專利名稱：作為誘導(dǎo)型no－合酶抑制劑的咪唑并吡啶類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的咪唑并吡啶類衍生物，其可用在制藥工業(yè)中用于生產(chǎn)藥物組合物。
背景技術(shù)：
在德國專利申請DE 2504252和歐洲專利申請EP 0125756中，公開了具有抗?jié)兓钚缘?H-咪唑并[4，5-b]吡啶類衍生物。
在國際公開WO 0049015中描述了具有NO生成抑制活性的吡啶類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新型的氨基磺?；交〈倪溥虿⑦拎ゎ愌苌?，其在下文中被更詳細地描述，具有出人意料的和特別有利的性質(zhì)。
因此，在第一實施方案(實施方案a)中，本發(fā)明涉及下式I所示化合物， 其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中R11為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，R12為1-4C-烷基或鹵素，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為完全飽和或部分不飽和的單環(huán)或稠合雙環(huán)或由第一構(gòu)成單元與第二構(gòu)成單元構(gòu)成的環(huán)體系，第一構(gòu)成單元為3-7元單環(huán)全飽和非芳香雜環(huán)B，該雜環(huán)B含1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，并且該雜環(huán)B任選被1個或2個氧代基團取代，并且，任選與所述第一構(gòu)成單元稠合，第二構(gòu)成單元為苯環(huán)，并且該環(huán)Het在環(huán)碳原子上任選被R21取代，和/或該環(huán)Het在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代，和/或該環(huán)Het任選被亞乙二氧基取代，和/或該環(huán)Het在環(huán)氮原子上任選被R23取代，其中R21為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，R22為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、單(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲?；?、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和
R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R5為1-4C-烷基，A為1-4C-亞烷基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
在第二實施方案中(實施方案b)，本發(fā)明涉及定義如下的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中R11為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，R12為1-4C-烷基或鹵素，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為3-10元飽和或部分飽和的含總數(shù)為1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的雜環(huán)，并且在環(huán)碳原子上任選被R21取代和/或在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代和/或在環(huán)氮原子上任選被R23取代，其中R21為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，
R22為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、單(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲?；?、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R5為1-4C-烷基，A為1-4C-亞烷基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
1-4C-烷基為含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其例子為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，特別是乙基和甲基。
2-4C-烷基為含2-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其例子為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，特別是乙基。
1-4C-亞烷基為含1-4個碳原子的直鏈亞烷基，其例子為亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
1-4C-烷氧基為除了含氧原子還包括含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團。含1-4個碳原子的烷氧基的例子為例如丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，特別是乙氧基和甲氧基。
3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
3-7C-環(huán)烷基甲基代表可被上述3-7C-環(huán)烷基之一取代的甲基，其例子為環(huán)丙基甲基和環(huán)己基甲基。
本發(fā)明所述鹵素為溴，或優(yōu)選氯或氟。
全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基為例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中優(yōu)選二氟甲氧基。本定義中″主要″是指1-4C-烷氧基的多于一半的氫原子被氟原子取代。
1-4C-烷氧基-2-4C-烷基代表可被上述1-4C-烷氧基之一取代的上述2-4C-烷基之一，其例子為2-(甲氧基)乙基(-CH2-CH2-O-CH3)、3-(甲氧基)丙基(-CH2-CH2-CH2-O-CH3)、2-(乙氧基)乙基(-CH2-CH2-O-CH2-CH3)和2-(異丙氧基)乙基(-CH2-CH2-O-CH-(CH3)2)。
羥基-2-4C-烷基代表可被羥基取代的上述2-4C-烷基之一，可提及的例子為2-羥基乙基和3-羥基丙基。
單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基除了含氮原子還含有一個或兩個上述的1-4C-烷基。優(yōu)選二(1-4C-烷基)氨基。特別是二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
單(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基代表可被上述單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基之一取代的上述2-4C-烷基之一，可提及的例子為2-(二甲基氨基)乙基。
苯基-1-4C-烷基代表可被苯基取代的上述1-4C-烷基之一，其例子為苯乙基和芐基。
1-4C-烷基羰基為與上述1-4C-烷基之一連接的羰基，其例子為乙?；鵞CH3-C(O)-]。
N-氧化物是指被-OR5取代的吡啶上的N-氧化物。
在第一方面(方面a)，Het是指完全飽和或部分不飽和的單環(huán)或稠合雙環(huán)或由第一構(gòu)成單元與第二構(gòu)成單元構(gòu)成的環(huán)體系第一構(gòu)成單元為3-7元單環(huán)全飽和非芳香雜環(huán)B，該雜環(huán)B含1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，并且該雜環(huán)B任選被1個或2個氧代基團取代，并且，任選與所述第一構(gòu)成單元稠合，第二構(gòu)成單元為苯環(huán)，并且該環(huán)Het在環(huán)碳原子上任選被R21取代，和/或該環(huán)Het在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代，和/或該環(huán)Het任選被亞乙二氧基取代，和/或該環(huán)Het在環(huán)氮原子上任選被R23取代。
本方面的Het的例子可包括但不限于氮丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、嗎啉基或硫代嗎啉基，并且上述例子的氧代取代衍生物為諸如例如2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基、2，6-二氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、或5-氧代-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基，以及硫代嗎啉S-氧化物或硫代嗎啉S，S-二氧化物，并且上述例子的苯并稠合衍生物為諸如例如二氫吲哚基、異二氫吲哚基、1，2，3，4-四氫喹啉基或1，2，3，4-四氫異喹啉基。
如本文使用的，術(shù)語″氧代″當(dāng)與碳原子連接時形成羰基部分，當(dāng)與硫原子連接時形成亞砜部分，當(dāng)兩個所述“氧代”與硫原子連接時形成磺?；糠?。
在第二方面(方面b)，其是方面a的實施方案，Het是指含總數(shù)為1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的3-10元飽和或部分飽和的雜環(huán)基團，并且在環(huán)碳原子上任選被R21取代和/或在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代和/或在環(huán)氮原子上任選被R23取代。
本方面b的示例性Het基團可任選被R21和/或R22和/或R23取代，并且可包括但不限于氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、咪唑-1-基、硫代嗎啉-4-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、二氫吲哚-1-基、異二氫吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-1-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、哌嗪-3-酮-1-基、或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基。
在這種情況下，作為本方面b的Het的更詳細的例子可為但不限于，哌啶-1-基、嗎啉-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基。
另外，作為本方面b的Het的更詳細的例子可為但不限于，被R21取代的哌啶-1-基，優(yōu)選其中R21為1-4C-烷基或苯基羰基，諸如例如4-甲基-哌啶-1-基、或4-苯甲?；?哌啶-1-基；被R21和/或R22取代的1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，優(yōu)選其中R21為1-4C-烷氧基，和R22為1-4C-烷氧基，
諸如例如6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基、或6，7-二乙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基；在4-N上被R23取代的哌嗪-1-基，適當(dāng)?shù)?，其中R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、單(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲?；?、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，和R232為鹵素或1-4C-烷基，并且優(yōu)選其中R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，和R232為鹵素或1-4C-烷基，諸如例如4-N-甲基-哌嗪-1-基、4-N-乙基-哌嗪-1-基、4-N-芐基-哌嗪-1-基、4-N-(2-苯乙基)-哌嗪-1-基、4-N-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基、4-N-乙?；?哌嗪-1-基、4-N-苯基-哌嗪-1-基、4-N-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基、4-N-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基、4-N-(4-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-N-(2-甲基苯基)-哌嗪-1-基、4-N-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基、或4-N-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-基；在4-N上被R23取代的1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，優(yōu)選其中R23為1-4C-烷基或苯基-1-4C-烷基，諸如例如4-N-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、4-N-乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、或4-N-芐基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基；或在4-N上被R23取代的高哌嗪-1-基，優(yōu)選其中R23為1-4C-烷基，諸如例如4-N-甲基-高哌嗪-1-基。
根據(jù)取代情況，本發(fā)明式I所示化合物的適當(dāng)?shù)柠}都是酸加成鹽或都是與堿形成的鹽。特別提及的是在藥學(xué)領(lǐng)域中常用的藥理學(xué)可耐受的無機酸和有機酸以及堿。一方面，適當(dāng)?shù)柠}是水溶性鹽，特別是與酸形成的水溶性酸加成鹽，所述酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩貝酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘酸，在鹽制備中使用的酸為等摩爾定量比或不同摩爾定量比，隨著所關(guān)心的是一元酸還是多元酸而變化并隨著需要哪種鹽而變化。
另一方面，根據(jù)取代情況，與堿形成的鹽也是適當(dāng)?shù)?。與堿形成的鹽的例子為與鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍形成的鹽，在本文中，在鹽制備中使用的堿也為等摩爾定量比或不同摩爾定量比。
可獲得的藥理學(xué)不可耐受的鹽，例如，作為以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物過程中的加工產(chǎn)物，其通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)可耐受的鹽。
根據(jù)專業(yè)人員所掌握的知識，本發(fā)明的化合物及其鹽，例如當(dāng)以結(jié)晶形式分離時，可含有不同量的溶劑。因此本發(fā)明化合物的所有溶劑化物特別是所有的水合物，以及本發(fā)明化合物的鹽的所有溶劑化物特別是所有的水合物可處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其所掌握的專業(yè)知識，知道本發(fā)明的化合物就稠合咪唑并環(huán)方面可存在不同的互變異構(gòu)體，諸如例如為1-H形式，或者，優(yōu)選為3-H形式，這些形式在式I中示出。本發(fā)明包括所有能想到的、純的或以任何混合比存在的互變異構(gòu)體。特別地，本發(fā)明包括純的1-H-互變異構(gòu)體，優(yōu)選3-H-互變異構(gòu)體，及其任何混合物。
值得提及的本發(fā)明實施方案a的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；
或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中R11為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、或二-(1-4C-烷基)氨基，R12為1-4C-烷基或鹵素，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為完全飽和或部分不飽和的單環(huán)或稠合雙環(huán)或由第一構(gòu)成單元與第二構(gòu)成單元構(gòu)成的環(huán)體系第一構(gòu)成單元為3-7元單環(huán)全飽和非芳香雜環(huán)B，該雜環(huán)B為哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌嗪、哌啶、吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷，并且該雜環(huán)B任選被1個或2個氧代基團取代，并且，任選與所述第一構(gòu)成單元稠合，第二構(gòu)成單元為苯環(huán)，并且該環(huán)Het在環(huán)碳原子上任選被R21取代，和/或該環(huán)Het在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代，和/或該環(huán)Het任選被亞乙二氧基取代，和/或該環(huán)Het在環(huán)氮原子上任選被R23取代，其中R21為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，R22為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫、或1-4C-烷基，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
值得提及的本發(fā)明實施方案b的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為鹵素，或者R11為鹵素、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為1-4C-烷基，R2為氫、羥基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het在環(huán)碳原子上任選被R21取代和/或在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代和/或在環(huán)氮原子上任選被R23取代，并且為氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、硫代嗎啉-4-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、二氫吲哚-1-基、異二氫吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基，其中R21為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，R22為1-4C-烷氧基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更值得提及的本發(fā)明實施方案a的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中R11為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，R12為1-4C-烷基或鹵素，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基、或嗎啉基、硫代嗎啉基、S-氧代-硫代嗎啉基或S，S-二氧代-硫代嗎啉基，或1，2，3，4-四氫異喹啉基或二-(1-4C-烷氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉基，或被亞乙二氧基或R21取代的哌啶基，或4N-(R23)-哌嗪基或4N-(R23)-高哌嗪基，或4N-(H)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基或4N-(R23)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R21為1-4C-烷基、或苯基羰基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫或1-4C-烷基，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更值得提及的本發(fā)明實施方案b的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為鹵素，或者R11為鹵素、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為1-4C-烷基，R2為氫、羥基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基，或者，特別是氫；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶-1-基、或被R21取代的哌啶-1-基，其中R21為1-4C-烷基或苯基羰基，或者Het為被R21和R22取代的1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，其中R21為1-4C-烷氧基，R22為1-4C-烷氧基，或者Het為在4-N上被R23取代的哌嗪-1-基，其中R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，或者Het為1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、或在4-N上被R23取代的1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R23為1-4C-烷基或苯基-1-4C-烷基，或者Het為在4-N上被R23取代的高哌嗪-1-基，其中R23為1-4C-烷基，或者Het為嗎啉-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
特別值得提及的本發(fā)明實施方案a的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為鹵素，或者R11為鹵素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為1-4C-烷基，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基，或嗎啉基、硫代嗎啉基、S-氧代-硫代嗎啉基或S，S-二氧代-硫代嗎啉基，或1，2，3，4-四氫異喹啉基或二-(1-4C-烷氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉基，
或被亞乙二氧基或R21取代的哌啶基，或4N-(R23)-哌嗪基或4N-(1-4C-烷基)-高哌嗪基，或4N-(H)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、4N-(苯基-1-4C-烷基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基或4N-(1-4C-烷基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R21為1-4C-烷基、或苯基羰基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫或1-4C-烷基，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
特別值得提及的本發(fā)明實施方案b的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲基，R2為甲基，和R3為甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R1為環(huán)己基、芐基、2-羥基乙基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為甲基、甲氧基或二甲基氨基，和R12為氯或氟，或者R11為氯、氟、甲氧基或二甲基氨基，和
R12為甲基，R2為氫或甲基，或者R1和R2都是2-羥基乙基，和R3為氫；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶-1-基、或被R21取代的哌啶-1-基，其中R21為甲基或苯基羰基，或者Het為被R21和R22取代的1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，其中R21為甲氧基，R22為甲氧基，或者Het為在4-N上被R23取代的哌嗪-1-基，其中R23為甲基、乙基、芐基、苯乙基、乙?；?、2-甲氧基乙基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為氯、氰基或甲基，R232為氯或甲基，或者Het為1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、或在4-N上被R23取代的1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R23為甲基、乙基或芐基，或者Het為在4-N上被R23取代的高哌嗪-1-基，其中R23為甲基，或者Het為嗎啉-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基，和R3為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基；
所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更特別值得提及的本發(fā)明實施方案a的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲基，R2為甲基，和R3為甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；或者其中R1為環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、芐基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為甲基、甲氧基、或二甲基氨基，和R12為氟，或者R11為氟、氯、甲氧基、或二甲基氨基，和R12為甲基，R2為氫、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、或甲基，和R3為氫；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基，或嗎啉基、硫代嗎啉基、S-氧代-硫代嗎啉基或S，S-二氧代-硫代嗎啉基，或1，2，3，4-四氫異喹啉基、二-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基、或二-乙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基，或4，4-亞乙二氧基-哌啶基或4-(R21)-哌啶基，或4N-(R23)-哌嗪基或4N-甲基-高哌嗪基，或4N-(H)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、4N-芐基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、4N-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、或4N-乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R21為甲基、或苯基羰基，R23為甲基、乙基、芐基、苯乙基、乙?；?、2-甲氧基-乙基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中或者R231為氯、氰基或甲基，和R232為氯，或者R231為氯、氰基或甲基，和R232為甲基，和R3為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；并且其中R4為氫或甲基，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明化合物的具體實施方案包括其中R5為甲基的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的另一個具體實施方案包括其中A為亞乙基的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的另一個具體實施方案包括其中R5為甲基并且A為亞乙基的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的另一個具體實施方案包括其中R4為氫的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的另一個具體實施方案包括其中R4為甲基的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的另一個具體實施方案包括其中R4為氫、R5為甲基并且A為亞乙基的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的另一個具體實施方案包括其中R4為甲基、R5為甲基并且A為亞乙基的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的另一個具體實施方案包括其中氨基磺?；交糠峙c咪唑并吡啶環(huán)的6-位結(jié)合的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的取代基R3和氨基磺?；鄬τ诒江h(huán)與咪唑并吡啶環(huán)體系結(jié)合的連接位置可以為鄰、間或?qū)ξ贿B接，因此本發(fā)明化合物的具體實施方案包括其中氨基磺?；蚤g位、特別是對位連接的那些式I所示化合物。
在這種情況下，本發(fā)明化合物的另一個實施方案包括其中，相對于苯環(huán)與咪唑并吡啶環(huán)體系結(jié)合的連接位置，R3為鄰或間位連接并且氨基磺酰基為對位連接的那些式I所示化合物。
本發(fā)明化合物的取代基R11和R12，相對于苯環(huán)與氮原子結(jié)合的連接位置，可為鄰、間或?qū)ξ贿B接。
本發(fā)明化合物的取代基R231和R232，相對于苯環(huán)與環(huán)氮原子結(jié)合的連接位置，可為鄰、間或?qū)ξ贿B接。
式I化合物的制備方法在下面討論并在以下的反應(yīng)流程圖中示出，或者通過以下實施例為例子或其類似或近似例子進行具體說明。
因此，如下邊的反應(yīng)流程

圖1所示，式II的化合物(其中R4、R5和A的定義如上，X為適當(dāng)?shù)碾x去基團，優(yōu)選溴，或者，特別是碘)與式III表示的硼酸、或者特別是硼酸酯(如頻哪醇酯)反應(yīng)(其中R1、R2和R3的定義如上并且Y為硼酸基團、或特別是硼酸酯基團，適當(dāng)?shù)貫榄h(huán)狀硼酸酯基團，諸如例如硼酸頻哪醇酯基團)反應(yīng)，反應(yīng)條件為適合進行Suzuki反應(yīng)的條件，從而給出式I表示的化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5以及A的定義如上)。
反應(yīng)流程圖1 適當(dāng)?shù)?，Suzuki反應(yīng)可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和/或通過以下實施例為例子或其類似或近似例子進行。
具體而言，所述Suzuki反應(yīng)可只在有機溶劑，例如甲苯、苯、二甲基甲酰胺或醚(例如二甲氧基乙烷，或者，特別是二烷)或醇溶劑、或其混合物中反應(yīng)，或者，優(yōu)選在含有機溶劑(特別是二烷)和水的混合物中反應(yīng)，存在有機堿(如三乙胺)或優(yōu)選無機堿(如氫氧化鉀、氫氧化鉈、碳酸氫鈉、碳酸銫、氟化銫，或者特別是碳酸鉀)，在過渡金屬催化劑例如鎳催化劑，或者特別是鈀催化劑(如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2，或者特別是Pd(PPh3)4)的存在下，在任選的氯化鋰的存在下反應(yīng)。反應(yīng)溫度為20-160℃，通常為60-130℃，反應(yīng)時間為10分鐘到5天，通常為30分鐘到24小時。有利地是，使用的溶劑經(jīng)過脫氣處理，并且反應(yīng)在保護氣體下進行。
Suzuki反應(yīng)為例如在Tetrahedron Lett.1998，39，4467，J.Org.Chem.，1999，64，1372或Heterocycles 1992，34，1395中所述。關(guān)于硼酸和芳基鹵之間的Suzuki交聯(lián)-偶合反應(yīng)的綜述在Miyaura，N；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457中有述。
式III所示的硼酸或硼酸酯(例如頻哪醇酯，其中R1、R2、R3和Y的定義如上)的含義如上所述，并且是已知的或者可通過本領(lǐng)域已知的方法或通過已知化合物制備方法的近似或類似方法獲得。式III所示的硼酸酯(如頻哪醇酯)可通過例如以下例子中所述制備，從三氟甲磺酸苯基酯、或者特別是鹵代苯，優(yōu)選溴代苯或碘代苯開始，使用二-(頻哪醇根合(pinacolato))-二硼，在過渡金屬催化劑優(yōu)選鈀催化劑的存在下反應(yīng)。任選地，硼酸酯可經(jīng)過分離得到，或者優(yōu)選原位生成并無需分離即可用在隨后的Suzuki反應(yīng)中。
式II所示化合物(其中R4、R5、X和A的定義同上)可以下面例子中的示例性方法、或以下反應(yīng)流程圖2或其類似或近似的方法獲得。
在以下反應(yīng)流程圖2中，示例性地描述了式II的化合物(其中R4、R5和X的定義如上并且A為亞乙基)的合成。
a.)丙二酸單甲酯鉀鹽/哌啶/吡啶b.)H2/Pd/C(10％) c.)NaOH d.)多聚磷酸式VII化合物的2-位碳鏈通過例如縮合(與丙二酸衍生物縮合)然后經(jīng)過氫化反應(yīng)被延長?；蛘撸墒褂梦禾嫦?wittig)反應(yīng)然后通過氫化反應(yīng)進行碳鏈的延長。
3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式V的化合物)或相應(yīng)的酸(式IV化合物)(兩者都可以本領(lǐng)域已知的方法制備)與2，3-二氨基吡啶衍生物(式III化合物)反應(yīng)，得到所需的式II化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(式VII化合物)的合成在Ashimori等人的Chem Pharm Bull 38，2446-2458(1990)中有述。
也可從市售的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物通過用1-4C-烷氧基交換硝基制備式VII的化合物，然后使得到的4-(1-4C)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物經(jīng)過重排和氧化步驟，轉(zhuǎn)化成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-甲醛(式VII化合物)。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式化合物IV)的合成在起始化合物合成段落中有述。
式III的化合物(其中R4和X的定義如上)為已知的并且可以近似或類似的本領(lǐng)域已知化合物的已知方法制備。
任選地，式I的化合物可轉(zhuǎn)化成其鹽，或者任選地，式I化合物的鹽可轉(zhuǎn)化成游離的化合物。相應(yīng)的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本發(fā)明式I的化合物可任選地轉(zhuǎn)變成其N-氧化物，例如，借助于過氧化氫在甲醇中、或借助于間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中進行轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其所掌握的專業(yè)知識，對于進行N-氧化反應(yīng)的特別必要的反應(yīng)條件是熟悉的。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的是，如果在起始化合物或中間化合物上具有多個活性中心，則有必要使用保護基將一個或多個活性中心封閉，從而使反應(yīng)特異性地在所需的反應(yīng)中心上進行。眾多經(jīng)證明有效的保護基的使用的詳細描述在例如T.W.Greene的Protective Groupsin Organic Synthesis、John Wiley & Sons，1999，第三版中，或在P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000中有述。
本發(fā)明的物質(zhì)通過本領(lǐng)域已知的方法進行分離和純化，如真空蒸餾溶劑并將所得殘余物從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶，或者使所述物質(zhì)經(jīng)歷常規(guī)的純化方法之一，如在適當(dāng)?shù)妮d體材料上的柱色譜法。
通過將游離的化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?如，酮類如丙酮、甲基乙基酮、或甲基異丁基酮，醚類如乙醚、四氫呋喃或二烷，氯化烴如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂族醇類如乙醇、異丙醇)中制備鹽，所述溶劑含有所需的酸，或者該溶劑中加入有所需的酸。通過過濾、再沉淀、使用對于加成鹽為非溶劑的溶劑或通過蒸發(fā)溶劑進行沉淀。得到的鹽通過堿化處理可轉(zhuǎn)化為游離的化合物，該游離化合物又可轉(zhuǎn)化為鹽。以這種方式，藥理學(xué)不可耐受的鹽可轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)可耐受的鹽。
適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明所述的上述轉(zhuǎn)化可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的近似或類似的方法實現(xiàn)，例如通過下面例子中示例性的方法實現(xiàn)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其所掌握的知識并且根據(jù)那些已知并在本發(fā)明中描述的合成路線，知道如何找到其他可能的合成本發(fā)明化合物的方法。所有這些其他可能的合成路線也作為本發(fā)明的一部分。
雖然已經(jīng)詳細描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不僅僅限于所述的特征或?qū)嵤┓桨?。本領(lǐng)域的技術(shù)人員顯然可知，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的和/或公開文獻(明確的、暗示的或固有的公開)的知識對本發(fā)明方法進行任何的修飾、類似物、改變、衍生、相同體和適應(yīng)性變體，而不脫離由權(quán)利要求的范圍所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
以下實施例詳細描述本發(fā)明，而并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。并且，本發(fā)明其他的未明確公開其制備方法的那些化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)類似或已知方法使用常用的制備方法和工藝技術(shù)制備而成。
實施例中所述的化合物及其鹽是本發(fā)明的優(yōu)選目的。
在實施例中，m.p.表示熔點，h表示小時，d表示天，min表示分鐘，TLC表示薄層色譜法，Rf表示保留因子，MS表示質(zhì)譜，M表示分子離子，其它縮寫具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常用含義。
實施例最終產(chǎn)物1. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在N2下將1.12g的1-(4-溴-苯磺酰基)-4-甲基-哌嗪、0.978g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.06g的1，1′-二-(二苯基膦)-二茂鐵、0.077g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、1.03g的醋酸鉀在40ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)8小時，在N2下向所得混合物中加入15ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.931g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.283g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.678g的碳酸鉀和0.208g的氯化鋰在15ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液?；旌衔镌贜2下加熱至回流16小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇 15-10∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.545g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.193-195℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在493.4Da。
2. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-芐基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.593g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-芐基-哌嗪、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在8ml經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)16小時，在N2下向所得混合物中加入4ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)和0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在4ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到110℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇22-20∶1+1％ NEt3)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.128g的標(biāo)題化合物，為褐色固體，m.p.160-162℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在569.4Da。
3. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-苯基哌嗪-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.572g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-苯基-哌嗪、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在8ml經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)7小時。在N2下向所得混合物中加入4ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.399g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.121g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.29g的碳酸鉀和0.089g的氯化鋰在4ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，在N2下混合物加熱到115℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇 28-26∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮并從乙腈/甲醇(3∶1)結(jié)晶，得到0.27g的標(biāo)題化合物，為褐色固體，m.p.218-220℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在555.4Da。
4. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基-磺?；鵠-苯基}-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.406g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-(4-氰基苯基)-哌嗪、0.28g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.017g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.022g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.294g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到85℃反應(yīng)18小時，在N2下向所得混合物中加入4ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.228g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.069g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.165g的碳酸鉀和0.051g的氯化鋰在4ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，在N2下混合物加熱到110℃反應(yīng)5小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物從乙酸乙酯結(jié)晶。從乙酸乙酯中重結(jié)晶，然后從乙腈重結(jié)晶，得到0.295g的標(biāo)題化合物，為褐色固體，m.p.217-219℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在580.5Da。
5. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-對甲苯基-哌嗪-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.395g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-(對甲苯基)-哌嗪、0.28g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.017g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.022g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.294g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到85℃反應(yīng)16小時。在N2下向所得混合物中加入4ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.228g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.069g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.165g的碳酸鉀和0.051g的氯化鋰在4ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液。再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)7.5小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，并從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶，得到0.128g的標(biāo)題化合物，為褐色固體，m.p.150-154℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在569.5Da。
6. 6-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基-磺?；鵠苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.614g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在8ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)7小時，在N2下加入向所得混合物中加入10ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在10ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液。再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)23小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.27g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.208-209℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在583.5Da。
7. 6-{4-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基-磺?；鵠-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.675g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在8ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到85℃反應(yīng)6小時。在N2下向所得混合物中加入4ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.342g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.104g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.25g的碳酸鉀和0.076g的氯化鋰在4ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液。再次將試管密封，混合物在N2下加熱到110℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇28-24∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.047g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.220-222℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在623.5Da。
8. 6-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基-磺?；鵠-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.363g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪、0.28g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.017g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.022g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.294g的醋酸鉀在6ml經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到85℃反應(yīng)20小時。在N2下向所得混合物中加入4ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.228g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.69g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.165g的碳酸鉀和0.051g的氯化鋰在4ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液。再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)7小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮并從乙酸乙酯/乙醚(9∶1)結(jié)晶，得到0.16g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.206-208℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在537.4Da。
9. 6-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.347g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-乙?；?哌嗪、0.28g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.017g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.022g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.294g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷的混合物加熱到85℃反應(yīng)20小時。在N2下向所得混合物中加入4ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.228g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.069g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.165g的碳酸鉀和0.051g的氯化鋰在4ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)7小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮并從乙酸乙酯/乙醚(9∶1)結(jié)晶，得到0.175g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.138-140℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在521.4Da。
10. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(嗎啉-4-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.405g的4-(4-溴-苯磺酰基)-嗎啉、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在8ml經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)7小時。在N2下向所得混合物中加入4ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.399g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.121g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.29g的碳酸鉀和0.089g的氯化鋰在4ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用乙酸乙酯提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇30-24∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.073g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.210-212℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在480.3Da。
11. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.5g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到85℃反應(yīng)17小時。在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到120℃反應(yīng)7小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇22-15∶1+1％NH4OH)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，殘余物從乙酸乙酯結(jié)晶，并從乙酸乙酯/乙腈(4∶1)重結(jié)晶，得到0.275g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.160-162℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在507.3Da。
12. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基-哌啶-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.477g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-甲基-哌啶、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到85℃反應(yīng)6小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.342g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.104g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.25g的碳酸鉀和0.076g的氯化鋰在3ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到110℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物從乙酸乙酯結(jié)晶，從乙腈重結(jié)晶，得到0.185g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.186-188℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在492.4Da。
13. 6-[4-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.612g的1-(4-溴-苯磺?；?-4-苯甲?；?哌啶、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)6小時，在N2下向所得混合物中加入6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在6ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)19小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.21g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.174-175℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在582.3Da。
14. 6-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.543g的8-(4-溴-苯磺酰基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)7小時，在N2下向所得混合物中加入8ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在8ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.185g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.121-122℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在536.3Da。
15. 6-[4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.619g的2-(4-溴-苯磺酰基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-異喹啉、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在9ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)7小時，在N2下向所得混合物中加入15ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在10ml經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，并從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.396g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.207-208℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在586.3Da。
16. 6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基-磺?；?苯基)-2-[2-(4-甲氧基-吡啶2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在密封試管中在N2下將0.50g的1-(4-溴-苯磺酰基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基-膦)二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)17小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)7小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇20-12∶1+1％NH4OH)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，并從乙腈結(jié)晶，得到0.125g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.230-232℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在507.3Da。
17.N-(2-羥基乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.42g的N-(2-羥基乙基)-4-溴苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)7小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇15-8∶1+1％ NH4OH)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，從乙醇結(jié)晶，得到0.20g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.218-220℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在454.1Da。
18.N，N-雙-(2-羥基乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.486g的N，N-雙-(2-羥基乙基)-4-溴苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氧化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)6.5小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)、以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇15-8∶1+1％NH4OH)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，從乙醇結(jié)晶，得到0.29g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.127-128℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在498.3Da。
19.N-芐基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.49g的N-芐基-4-溴苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)6小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到120℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇22-15∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮和從乙酸乙酯/乙腈(1∶1)結(jié)晶，得到0.26g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.211-212℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在500.3Da。
20.N-環(huán)己基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.477g的N-環(huán)己基-4-溴苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)6小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到120℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇22-15∶1)經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮并從乙酸乙酯/乙腈(1∶1)結(jié)晶，得到0.27g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.199-200℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在492.4Da。
21. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.477g的N，N-二甲基-4-溴-2-三氟甲氧基苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到85℃反應(yīng)19小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到120℃反應(yīng)5.5小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇30-26∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，和從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.425g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.145-146℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在522.3Da。
22. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.480g的N，N-二甲基-4-溴-2-三氟甲基苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中加熱到90℃反應(yīng)17小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到120℃反應(yīng)7小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，和從乙酸乙酯結(jié)晶(兩次)，得到0.31g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.189-190℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在506.2Da。
23. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-3-甲基-苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.417g的N，N-二甲基-4-溴-3-甲基苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)6小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)、以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.19g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.179-180℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在452.2Da。
24. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-苯基-苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.468g的N-苯基-4-溴-苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)6小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到120℃反應(yīng)16小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇28-15∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮和從乙腈結(jié)晶，得到0.125g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.231-233℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在507.3Da。
25. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-對甲苯基-苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.489g的N-對甲苯基-4-溴-苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)17小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到120℃反應(yīng)6.5小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇25-15∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮和從乙酸乙酯/乙腈(1∶1)中結(jié)晶，得到0.22g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.219-220℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在500.3Da。
26. 4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基苯基)-苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.513g的N-(2-甲氧基苯基)-4-溴-苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃反應(yīng)17小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)19小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇28-20∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分濃縮和從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.14g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.215-216℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在516.3Da。
27.N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.400g的N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-溴-苯磺酰胺、0.315g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.019g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.025g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.332g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷的混合物加熱到90℃反應(yīng)17小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.278g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.085g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.202g的碳酸鉀和0.062g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)17小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇25-15∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.06g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.221-222℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在529.2Da。
28.N-(4-氯苯基)-N-甲基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]-吡啶-6-基}苯磺酰胺在密封試管中在N2下將0.541g的N-(4-氯苯基)-N-甲基-4-溴-苯磺酰胺、0.42g的雙-(頻哪醇根合)-二硼、0.025g的1，1′-雙-(二苯基膦)-二茂鐵、0.033g的[1，1′-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯化鈀(與CH2Cl2絡(luò)合)、0.442g的醋酸鉀在6ml的經(jīng)脫氣處理的二烷中的混合物加熱到90℃17小時，在N2下向所得混合物中加入5ml的經(jīng)脫氣處理的二烷、0.371g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)、0.113g的四(三苯基膦)-鈀(0)，以及0.27g的碳酸鉀和0.083g的氯化鋰在5ml的經(jīng)脫氣處理的水中的溶液，再次將試管密封，混合物在N2下加熱到115℃反應(yīng)6小時，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取三次，合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物通過硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇30-25∶1)，經(jīng)過色譜法純化的純級分經(jīng)濃縮，從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到0.17g的標(biāo)題化合物，為固體，m.p.191-192℃，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在534.3Da。
從2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和適當(dāng)?shù)呐鹚峄蚺鹚狨パ苌?其通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文上述實施例中的近似或類似的方法制備)諸如例如原位從適當(dāng)?shù)匿灞交酋０费苌镩_始，根據(jù)上述實施例中的例子或其近似或類似的例子制備下面的化合物。
29. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC32H34N6O3S；MW計算值582.73MS實測值583.5(MH+)30. 6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC26H30N6O3S；MW計算值506.63MS實測值507.4(MH+)31. 6-{4-[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC32H34N6O3S；MW計算值582.73MS實測值583.5(MH+)32. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC31H32N6O3S；MW計算值568.70MS實測值569.4(MH+)33. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC25H28N6O3S；MW計算值492.60MS實測值493.3(MH+)
34. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC25H27N5O3S；MW計算值477.59MS實測值478.3(MH+)35. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-苯基-苯磺酰胺EFC26H23N5O3S；MW計算值485.57MS實測值486.2(MH+)36. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3-三氟甲氧基-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC26H27F3N6O4S；MW計算值576.60MS實測值577.3(MH+)37. 6，7-二乙氧基-2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉EFC33H35N5O5S；MW計算值613.74MS實測值614.3(MH+)38. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-l-磺?；?-3-三氟甲基-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC26H27F3N6O3S；MW計算值560.60MS實測值561.2(MH+)39. 6-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC25H27FN6O3S；MW計算值510.59MS實測值511.4(MH+)40. 6-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC25H27ClN6O3S；MW計算值527.05MS實測值527.3(MH+)41. 6-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC25H27FN6O3S；MW計算值510.59MS實測值511.3(MH+)
42. 4-芐基-1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮EFC32H32N6O4S；MW計算值596.71MS實測值597.3(MH+)43. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺EFC27H25N5O3S；MW計算值499.60MS實測值500.20(MH+)44. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC26H30N6O3S；MW計算值506.63MS實測值507.4(MH+)45. 1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮EFC26H28N6O4S；MW計算值520.61MS實測值521.3(MH+)46. 4-乙基-1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮EFC27H30N6O4S；MW計算值534.64MS實測值535.3(MH+)47. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-鄰甲苯基-苯磺酰胺EFC27H25N5O3S；MW計算值499.60MS實測值500.2(MH+)48. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺EFC26H24N6O3S；MW計算值500.58MS實測值501.3(MH+)49. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-對甲苯基-苯磺酰胺EFC28H27N5O3S；MW計算值513.62MS實測值514.3(MH+)
50.N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺EFC29H30N6O3S；MW計算值542.66MS實測值543.2(MH+)51.N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺EFC27H24FN5O3S；MW計算值517.59MS實測值518.2(MH+)52.N-(4-甲氧基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺EFC27H25N5O4S；MW計算值515.60MS實測值516.3(MH+)53.N-(4-甲氧基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺EFC28H27N5O4S；MW計算值529.62MS實測值530.2(MH+)54. 4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-鄰甲苯基-苯磺酰胺EFC28H27N5O3S；MW計算值513.62MS實測值514.2(MH+)55.N-(4-氯-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺EFC26H22ClN5O3S；MW計算值520.01MS實測值520.1(MH+)56. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC24H25N5O3S；MW計算值463.56MS實測值464.3(MH+)57. 6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC23H23N5O3S；MW計算值449.54MS實測值450.2(MH+)
58.N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺EFC26H31N5O5S；MW計算值525.63MS實測值526.4(MH+)59.N-環(huán)丁基-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺EFC24H25N5O3S；MW計算值463.56MS實測值464.3(MH+)60.N-環(huán)丙基-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺EFC23H23N5O3S；MW計算值449.54MS實測值450.2(MH+)61. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC25H27N5O3S；MW計算值477.59MS實測值478.2(MH+)62. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC26H29N5O3S；MW計算值491.62MS實測值492.3(MH+)63. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC25H27N5O4S；MW計算值493.59MS實測值494.3(MH+)64. 6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶EFC24H25N5O3S；MW計算值463.56MS實測值464.3(MH+)65. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC24H25N5O3S2；MW計算值495.63MS實測值496.3(MH+)
66. 2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(1-氧代-1I(4)-硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC24H25N5O4S2；MW計算值511.63MS實測值512.2(MH+)67. 6-[4-(1，1-二氧代-1I(6)-硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC24H25N5O5S2；MW計算值527.63MS實測值528.2(MH+)68. 2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉EFC29H27N5O3S；MW計算值525.63MS實測值？原料A1. 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶攪拌下在140℃加熱8.06g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料B1)、9.5g的2，3-二氨基-5-碘吡啶(Cugola等，Bioorg.Med.Chem.Lett.22，2749-2754(1996))和150g的多聚磷酸(PPA)的混合物22小時，冷卻后，將混合物傾入約1000ml的冰-水中，然后用6N氫氧化鈉水溶液中和(pH7-8)，混合物用乙酸乙酯提取四次，合并的有機相蒸發(fā)至干燥，首先將殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，然后從甲醇中結(jié)晶，得到9.4g的標(biāo)題化合物，為淺褐色粉末，m.p.207-208℃；質(zhì)譜顯示分子峰MH+在381.2Da。
B1. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸將41.95g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料C1)溶于700ml四氫呋喃，加入217ml的1N氫氧化鈉溶液，混合物在RT攪拌直到通過(TLC)檢測不到原料，混合物使用217ml的1N鹽酸溶液中和，蒸發(fā)至干，高真空下干燥，無色殘余物研磨，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)提取四次，合并的提取液蒸發(fā)至干，得到33.2g的標(biāo)題化合物，為無色粉末，m.p.131-132℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在182Da。
C1. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯將43.1g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(原料D1)在600ml甲醇中在3.0g的Pd/C(10％濃度)下氫化，直到通過(TLC)檢測原料消失，濾除催化劑，然后濃縮混合物，高真空下干燥，得到41.95g的標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在196Da。
D1. 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯攪拌下將45g的4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人的Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))、75.80g的鹽酸吡啶、102.45g的丙二酸單甲酯鉀鹽和4.1ml哌啶在700ml吡啶中的混合物緩慢加熱到120℃，當(dāng)開始放出氣體時，暫時除去加熱源，使反應(yīng)不至于太劇烈，當(dāng)反應(yīng)平息下來時，在120℃進一步攪拌混合物2.5小時，減壓蒸除吡啶，殘余物在乙酸乙酯/水中分配，有機相用水洗并干燥，濃縮后的殘余物通過硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚2∶1)，最初得到43.2g的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，其靜置結(jié)晶，m.p.80-82℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在194Da。
商業(yè)實用性本發(fā)明的化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，使得其可用于商業(yè)應(yīng)用。它們是誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的選擇性抑制劑。一氧化氮合酶(NO-合酶、NOSs)是從氨基酸精氨酸產(chǎn)生NO和瓜氨酸(cltrulline)的酶。在某些病理生理學(xué)情況例如精氨酸耗盡或四氫生物蝶呤耗盡情況下，已經(jīng)報告了從NO-合酶產(chǎn)生O2-或和NO一起產(chǎn)生O2-。很久以來已知NO在大多數(shù)生物機體包括哺乳動物和人中是信號傳輸分子。NO最突出的作用是其平滑肌松弛作用，在分子水平通過活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶引起平滑肌松弛作用。近年來，已經(jīng)表明許多其它的酶通過NO或NO的反應(yīng)產(chǎn)物進行調(diào)節(jié)。存在三種同工型NO-合酶，其被分成兩類并且它們在生理功能和分子性質(zhì)上有區(qū)別。第一類已知為結(jié)構(gòu)型NO-合酶，包括內(nèi)皮NO-合酶和神經(jīng)元NO-合酶。這兩種同工酶在不同的細胞類型中進行結(jié)構(gòu)性表達，但是最常見于血管壁的內(nèi)皮細胞中(因此被叫作內(nèi)皮NO-合酶、eNOS或NOS-III)和神經(jīng)元細胞中(因此被叫作神經(jīng)元NO-合酶、nNOS或NOS-I)。這兩種酶的活化依靠Ca2+/鈣調(diào)素，其通過細胞內(nèi)游離的Ca2+濃度的瞬時增加產(chǎn)生。結(jié)構(gòu)型同工酶的活化引起導(dǎo)致納摩爾的細胞或組織NO濃度的一氧化氮的瞬時爆發(fā)。內(nèi)皮同工酶參與血壓的生理調(diào)節(jié)。由神經(jīng)元同工酶產(chǎn)生的NO看似具有神經(jīng)遞質(zhì)功能，并且神經(jīng)元同工酶特別參與記憶功能(長期增強)中的調(diào)節(jié)過程。
與結(jié)構(gòu)型同工酶相比，誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS、NOS-II)即惟一的第二類成員的活化通過iNOS-啟動子的轉(zhuǎn)錄激活進行。前炎癥刺激引起誘導(dǎo)型NO-合酶所需的基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)型NO-合酶具有催化活性，不引起細胞內(nèi)Ca2+濃度的增加。由于誘導(dǎo)型NO-合酶的半衰期長和酶的不受控制的活性，在較長周期內(nèi)產(chǎn)生高微摩爾級濃度的NO。這些高NO濃度單獨地、或與其它活性基團例如O2-一起具有細胞毒性。因此，在微生物感染部位，iNOS參與由巨噬細胞和在早期非特異性免疫應(yīng)答期間其它免疫細胞所進行的細胞殺死過程。
有許多病理生理學(xué)情況，其特征尤其在于誘導(dǎo)型NO合酶的高度表達和伴隨的高的NO或O2-濃度。已經(jīng)表明這些高NO濃度單獨地、或與其它基團物質(zhì)一起引起組織和器官破壞，并以因果性的方式參與這些病理生理學(xué)。由于炎癥的特征在于促炎性酶(包括誘導(dǎo)型NO-合酶)的表達，因此，對于誘導(dǎo)型NO-合酶的選擇性抑制劑的治療應(yīng)用而言，急性和慢性炎性過程是可能進行治療的疾病。其它幾種具有由誘導(dǎo)型NO-合酶所致的高NO生成的病理生理學(xué)形式為休克(膿毒性休克、出血性休克和細胞因子誘導(dǎo)的休克)。已經(jīng)清楚，非選擇性NO-合酶抑制劑由于伴隨的結(jié)構(gòu)型NO-合酶同工型的抑制將引起心血管和神經(jīng)元的副作用。
在膿毒性休克的體內(nèi)動物模型中已經(jīng)表明通過NO清除劑、或通過抑制誘導(dǎo)型NO-合酶減少NO的循環(huán)血漿水平，可恢復(fù)全身血壓，減少器官破壞和增加存活性(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人，Shock 8、Suppl.51，1997；Strand等人，Crit.CareMed.26，1490-1499、1998)。已經(jīng)表明在膿毒性休克期間增加的NO的生成有助于心臟抑制和心肌機能障礙(Sun等人，J.Mol.Cell Cardiol.30，989-997，1998)。此外還有報告表明在NO-合酶抑制劑的存在下左側(cè)前冠狀動脈閉塞后的梗塞面積減少(Wang等人，Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)。相當(dāng)程度的誘導(dǎo)型NO-合酶活性在人的心肌病和心肌炎中發(fā)現(xiàn)，這支持了在這些病理生理學(xué)中NO至少部分地參與擴張和收縮變?nèi)?de Belder等人，Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性炎癥的動物模型中，通過同工酶的選擇性或非選擇性抑制劑或基因剔除阻礙誘導(dǎo)型NO-合酶，可改善治療結(jié)果。已經(jīng)報導(dǎo)了，通過抑制誘導(dǎo)型NO合酶或在iNOS-剔除小鼠中，實驗性關(guān)節(jié)炎(Counor等人，Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨關(guān)節(jié)炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、胃腸道實驗性炎癥(Zingarelli等人，Gut 45，199-209，1999)、實驗性腎小球腎炎(Narita等人，Lab.Invest.72，17-24，1995)、實驗性糖尿病(Corbett等人，PNAS 90，8992-8995，1993)、LPS-誘導(dǎo)的實驗性肺損傷(Kristof等人，Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889、1998)減少。由誘導(dǎo)型NO-合酶衍生的NO或O2-的病理生理學(xué)還在慢性炎性疾病如哮喘、支氣管炎和COPD中被討論。
另外，在CNS神經(jīng)變性疾病如MPTP誘導(dǎo)的帕金森病、β-淀粉樣肽誘導(dǎo)的阿爾茨海默氏病的模型中(Ishii等人，F(xiàn)ASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸誘導(dǎo)的亨廷頓舞蹈病(Connop等人，Neuropharmacol.35，459-465，1996)、實驗性腦膜炎(Korytko & BojeNeuropharmacol.35，231-237，1996)和實驗性腦炎(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)中，已經(jīng)表明了NO和誘導(dǎo)型NO-合酶的因果性參與。
已經(jīng)在AIDS死者的腦中發(fā)現(xiàn)了增加的iNOS表達，因此有理由假定iNOS在AIDS相關(guān)的癡呆中起作用(Bagasra等人，J.Neurovirol.3153-167，1997)。
其它研究暗示了一氧化氮作為小神經(jīng)膠質(zhì)細胞依賴性原發(fā)性脫髓鞘的潛在遞質(zhì)、多發(fā)性鞏膜炎(sklerosis)的標(biāo)志(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
伴隨的誘導(dǎo)型NO-合酶的表達的炎癥反應(yīng)也在腦缺血和再灌注期間發(fā)生(ladecola等人，Stroke 27，1373-1380，1996)。認為得自浸潤嗜中性粒細胞的NO與O2-一起參與細胞和器官破壞。
另外，在外傷性腦損傷模型中(Mesenge等人，J.Neurotrauma 13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，已經(jīng)表明NO-合酶抑制劑具有保護性。已經(jīng)在各種腫瘤細胞系中報導(dǎo)了誘導(dǎo)型NO-合酶的調(diào)節(jié)作用(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)。
由于本發(fā)明的化合物具有誘導(dǎo)型NO-合酶抑制性質(zhì)，因此它們可用于人和獸類醫(yī)學(xué)和治療學(xué)中，在這些過程中由于誘導(dǎo)型NO-合醇活性的增加而存在過量的NO和O2-。因此本發(fā)明的化合物可用于但不限于治療和預(yù)防以下疾病急性炎性疾病膿毒性休克、敗血癥、SIRS、出血性休克、由細胞因子治療(IL-2、TNF)、器官移植和移植排斥所致的休克狀態(tài)、頭創(chuàng)傷、急性肺損傷、ARDS、炎性皮膚狀況如日曬病、炎性眼疾如眼色素層炎、青光眼和結(jié)膜炎。
外周器官和CNS的慢性炎性疾病胃腸炎性疾病如克羅恩氏病(crohn’s diseare)、炎性腸病、潰瘍性腸炎，肺炎性疾病如哮喘和COPD，關(guān)節(jié)炎病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，心臟病如心肌病和心肌炎、動脈粥樣硬化，神經(jīng)性炎癥，皮膚病如牛皮癬、皮炎和濕疹，糖尿病，腎小球性腎炎；癡呆如阿爾茨海默病型癡呆、血管性癡呆、由一般醫(yī)學(xué)病癥如AIDS疾病、帕金森病所致的癡呆、亨廷頓舞蹈病所致的癡呆、ALS、多發(fā)性鞏膜炎(sklerosis)；壞死性血管炎如結(jié)節(jié)性多動脈炎、血清病、Wegener’s肉芽腫病、Kawasak綜合癥；頭痛如偏頭痛、慢性張力性頭痛、集束性頭痛和脈管性頭痛，創(chuàng)傷性應(yīng)激后疾??；痛病如神經(jīng)性疼痛；心肌和腦的缺血性/再灌注損傷。
所述化合物也可用于治療表達一氧化氮合酶的癌癥。
本發(fā)明進一步涉及治療正在遭受上述疾病之一的哺乳動物(包括人)的方法。該方法的特征在于對患病哺乳動物施用治療活性的和藥理學(xué)有效的和可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防疾病特別是上述疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備具有iNOS抑制活性的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進一步涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物，其含有一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明另外涉及具有iNOS抑制活性的本發(fā)明的藥物組合物。
所述藥物組合物通過本領(lǐng)域已知的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。作為藥物組合物，本發(fā)明的化合物(既活性物質(zhì))或原樣使用、或優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)助劑和/或賦形劑結(jié)合，以片劑、包衣片、膠囊、囊片、栓劑、貼片(如TTS)、乳劑、懸浮劑、凝膠或溶液的形式使用。有利地，活性化合物的含量為0.1到95％，并且通過適當(dāng)?shù)剡x擇助劑和/或賦形劑，可得到完全適合活性化合物和/或發(fā)揮所需作用所需的藥學(xué)給藥形式(如緩釋形式和腸溶形式)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于其所掌握的專業(yè)知識熟悉那些適合于所需藥學(xué)制劑的助劑或賦形劑。除了溶劑外，可使用凝膠形成物、膏劑基質(zhì)和其它活性化合物賦形劑，如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、絡(luò)合劑或滲透增強劑。
本發(fā)明藥物組合物的給藥可以本領(lǐng)域熟知的公認給藥方式進行。適當(dāng)?shù)慕o藥方式的說明性例子包括靜脈內(nèi)、口、鼻、腸胃外、局部、透皮和直腸給藥途徑。優(yōu)選口和靜脈內(nèi)給藥途徑。
對于呼吸道病癥的治療，本發(fā)明的化合物還優(yōu)選以氣霧劑形式進行吸入給藥；固體、液體或混合組合物的氣溶膠粒子的直徑優(yōu)選為0.5-10μm，有利地為2-6μm。
氣霧劑的產(chǎn)生可通過壓力驅(qū)動的噴射型噴霧器或超聲型噴霧器實現(xiàn)，但優(yōu)選通過推進劑驅(qū)動的計量式氣霧劑或無推進劑的從吸入膠囊給藥微粒化活性物質(zhì)實現(xiàn)。
根據(jù)使用的吸入器系統(tǒng)，除了含有活性物質(zhì)外，給藥形式另外含有所需的賦形劑，諸如例如推進劑(如在計量式氣霧劑情況中為氟利昂)、表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、填料(如在粉末式吸入器情況中為乳糖)、或如果適當(dāng)?shù)脑掃€有其它的活性物質(zhì)。
對于吸入目的，使用對患者盡可能好的吸入技術(shù)，采用可產(chǎn)生和給藥最佳粒度氣霧劑的各種裝置。除了使用適配器(間隔裝置、膨脹器)和梨型容器外(如Nebulator，Volumatic)以及自動發(fā)射吹氣噴霧的裝置(Autohaler)之外，對于計量式氣霧劑，特別是在粉末吸入器情況下，可采用多種技術(shù)性溶液(如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或在歐洲專利中請EP 0 505 321中所述的吸入器)，使用這些裝置，可實現(xiàn)活性化合物的最佳給藥。
對于皮膚病的治療，本發(fā)明的化合物特別地以適合于局部施用的藥物組合物的形式給藥。對于藥物組合物的制備，本發(fā)明的化合物(即活性物質(zhì))優(yōu)選與藥學(xué)的助劑混合并進一步經(jīng)過加工，從而得到適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)制劑。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)制劑為例如粉末、乳劑、懸浮劑、噴霧劑、油劑、膏劑、脂肪膏劑、霜劑、糊劑、凝膠劑或溶液。
本發(fā)明的藥物組合物通過本領(lǐng)域已知方法制備而成?；钚曰衔锏膭┝恳酝ǔＳ糜趇NOS抑制劑的數(shù)量級進行。因此，用于皮膚病治療的局部施用形式(如膏劑)含有濃度為如0.1-99％的活性化合物。用于吸入給藥的劑量通常為每天0.1-10毫克。在全身治療(口服)情況中的劑量通常為每天0.3到30毫克/公斤，(靜脈內(nèi)注射)為0.3到30毫克/公斤/小時。
生物學(xué)研究誘導(dǎo)型NO-合酶活性的測量該試驗在總體積為100μl的96孔微量滴定F-板(Greiner，F(xiàn)rickenhausen，F(xiàn)RG)中進行，存在100nM鈣調(diào)素、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM核黃素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黃素單核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mMHEPES(pH7.2)。用于酶抑制實驗的精氨酸濃度為0.1μM，向試驗混合物中加入150000dpm[3H]精氨酸。通過加入4μg的含有人誘導(dǎo)型NO-合酶的細胞溶質(zhì)級分粗品、并將反應(yīng)混合物在37℃下培養(yǎng)45-60分鐘開始進行酶反應(yīng)。通過加入10μl的2M MES-緩沖液(pH5.0)使反應(yīng)停止。將50μl的培養(yǎng)混合物轉(zhuǎn)移到MADP N65過濾用微量滴定板中(Millipore，Eschborn，F(xiàn)RG)，該微量滴定板中已經(jīng)含有50μl的AG-50W-X8陽離子交換樹脂(Biorad，Miinchen，F(xiàn)RG)。所述裝載Na形式的樹脂在水中經(jīng)過預(yù)平衡處理并將70μl(相當(dāng)于50μl的干燥小珠)在劇烈攪拌下用8槽移液管移液到過濾板中。將50μl酶反應(yīng)混合物移液到過濾板上后，將該板置于多頭過濾器(Porvair，Shepperton，UK)中，在Pico閃爍板(Packard，Meriden，CT)中收集流過量。過濾板中的樹脂用75μl水(1×50μl和1×25μl)洗滌，洗滌后的水也作為樣品收集在同一板中。125μl總流過量與175μl的Microscint-40閃爍混合物(Packard)混合，將閃爍板用TopSeal P-箔(sPackard)密封。在閃爍計數(shù)器中對閃爍板進行計數(shù)。
對于化合物的誘導(dǎo)型NO-合酶抑制效力的測量，將增量濃度的抑制劑引入到培養(yǎng)混合物中。通過非線性最小平方擬合，從給定濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)計算IC50值。
所述化合物的抑制百分?jǐn)?shù)的值在下表A中示出，其中化合物編號對應(yīng)于實施例編號。
表AiNOS活性的抑制[測量結(jié)果以-logIC50(mol/l)表示]


權(quán)利要求
1.下式I所示化合物， 其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中R11為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，R12為1-4C-烷基或鹵素，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為完全飽和或部分不飽和的單或稠合雙環(huán)或由如上部分構(gòu)成的環(huán)體系，第一構(gòu)成單元為3-7元單環(huán)全飽和非芳香雜環(huán)B，該雜環(huán)B含1-3個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，并且該雜環(huán)B任選被1個或2個氧代基團取代，并且，任選與所述第一構(gòu)成單元稠合，第二構(gòu)成單元為苯環(huán)，并且該環(huán)Het在環(huán)碳原子上任選被R21取代，和/或該環(huán)Het在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代，和/或該環(huán)Het任選被亞乙二氧基取代，和/或該環(huán)Het在環(huán)氮原子上任選被R23取代，其中R21為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，R22為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、單(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲?；?-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R5為1-4C-烷基，A為1-4C-亞烷基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
2.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中R11為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，R12為1-4C-烷基或鹵素，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為完全飽和或部分不飽和的單或稠合雙環(huán)或由如下部分構(gòu)成的環(huán)體系，第一構(gòu)成單元為3-7元單環(huán)全飽和非芳香雜環(huán)B，該雜環(huán)B為哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、高哌嗪、哌啶、吡咯烷或氮雜環(huán)丁烷，并且該雜環(huán)B任選被1個或2個氧代基團取代，并且，任選與所述第一構(gòu)成單元稠合，第二構(gòu)成單元為苯環(huán)，并且該環(huán)Het在環(huán)碳原子上任選被R21取代，和/或該環(huán)Het在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代，和/或該環(huán)Het任選被亞乙二氧基取代，和/或該環(huán)Het在環(huán)氮原子上任選被R23取代，其中R21為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，R22為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫、或1-4C-烷基，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
3.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中R11為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，R12為1-4C-烷基或鹵素，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基，或嗎啉基、硫代嗎啉基、S-氧代-硫代嗎啉基或S，S-二氧代-硫代嗎啉基，或1，2，3，4-四氫異喹啉基或二-(1-4C-烷氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉基，或被亞乙二氧基或R21取代的哌啶基，或4N-(R23)-哌嗪基或4N-(R23)-高哌嗪基，或4N-(H)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基或4N-(R23)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R21為1-4C-烷基、或苯基羰基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫或1-4C-烷基，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
4.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者其中R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為鹵素，或者R11為鹵素、1-4C-烷氧基、或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為1-4C-烷基，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基，或嗎啉基、硫代嗎啉基、S-氧代-硫代嗎啉基或S，S-二氧代-硫代嗎啉基，或1，2，3，4-四氫異喹啉基或二-(1-4C-烷氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉基，或被亞乙二氧基或R21取代的哌啶基，或4N-(R23)-哌嗪基或4N-(1-4C-烷基)-高哌嗪基，或4N-(H)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、4N-(苯基-1-4C-烷基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基或4N-(1-4C-烷基)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R21為1-4C-烷基、或苯基羰基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；并且其中R4為氫或1-4C-烷基，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
5.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為甲基，R2為甲基，和R3為甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；或者其中R1為環(huán)己基、環(huán)丁基、環(huán)丙基、芐基、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為甲基、甲氧基、或二甲基氨基，和R12為氟，或者R11為氟、氯、甲氧基、或二甲基氨基，和R12為甲基，R2為氫、2-羥基-乙基、2-甲氧基-乙基、或甲基，和R3為氫；或者其中R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶基、吡咯烷基或氮雜環(huán)丁烷基，或嗎啉基、硫代嗎啉基、S-氧代-硫代嗎啉基或S，S-二氧代-硫代嗎啉基，或1，2，3，4-四氫異喹啉基、二-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基、或二-乙氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基，或4，4-亞乙二氧基-哌啶基或4-(R21)-哌啶基，或4N-(R23)-哌嗪基或4N-甲基-高哌嗪基，或4N-(H)-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、4N-芐基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、4N-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、或4N-乙基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R21為甲基、或苯基羰基，R23為甲基、乙基、芐基、苯乙基、乙?；?、2-甲氧基-乙基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中或者R231為氯、氰基或甲基，和R232為氯，或者R231為氯、氰基或甲基，和R232為甲基，和R3為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基；并且其中R4為氫或甲基，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
6.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中R11為1-4C-烷基、鹵素、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，R12為1-4C-烷基或鹵素，R2為氫、羥基-2-4C-烷基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為3-10元飽和或部分飽和的含總數(shù)為1-3個選自氧、硫和氮的雜原子的雜環(huán)，并且在環(huán)碳原子上任選被R21取代和/或在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代和/或在環(huán)氮原子上任選被R23取代，其中R21為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，R22為1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、單(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基或二(1-4C-烷基)氨基-2-4C-烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基、甲?；?、3-7C-環(huán)烷基、3-7C-環(huán)烷基甲基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；R4為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，R5為1-4C-烷基，A為1-4C-亞烷基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
7.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為氫或1-4C-烷基，R2為氫或1-4C-烷基，和R3為1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者R1為3-7C-環(huán)烷基、苯基-1-4C-烷基、羥基-2-4C-烷基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為鹵素，或者R11為鹵素、1-4C-烷氧基、或單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基，和R12為1-4C-烷基，R2為氫、羥基-2-4C-烷基或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為在環(huán)碳原子上任選被R21取代和/或在另外的環(huán)碳原子上任選被R22取代和/或在環(huán)氮原子上任選被R23取代，并且為氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、硫代嗎啉-4-基、高哌啶-1-基、高哌嗪-1-基、二氫吲哚-1-基、異二氫吲哚-1-基、1，2，3，4-四氫喹啉-2-基、哌啶-1-基、嗎啉-4-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基，其中R21為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基或苯基羰基，R22為1-4C-烷氧基，R23為1-4C-烷基、苯基-1-4C-烷基、1-4C-烷基羰基、1-4C-烷氧基-2-4C-烷基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為鹵素、氰基或1-4C-烷基，R232為鹵素或1-4C-烷基，和R3為氫、鹵素、1-4C-烷氧基、1-4C-烷基、三氟甲基、或全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
8.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為甲基，R2為甲基，和R3為甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R1為環(huán)己基、芐基、2-羥基乙基、苯基、吡啶基、或R11-和/或R12-取代的苯基，其中或者R11為甲基、甲氧基或二甲基氨基，和R12為氯或氟，或者R11為氯、氟、甲氧基或二甲基氨基，和R12為甲基，R2為氫或甲基，或者R1和R2都是2-羥基乙基，和R3為氫；或者R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)Het，其中Het為哌啶-1-基、或被R21取代的哌啶-1-基，其中R21為甲基或苯基羰基，或者Het為被R21和R22取代的1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基，其中R21為甲氧基，R22為甲氧基，或者Het為在4-N上被R23取代的哌嗪-1-基，其中R23為甲基、乙基、芐基、苯乙基、乙?；?-甲氧基乙基、苯基、或R231-和/或R232-取代的苯基，其中R231為氯、氰基或甲基，R232為氯或甲基，或者Het為1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基、或在4-N上被R23取代的1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基，其中R23為甲基、乙基或芐基，或者Het為在4-N上被R23取代的高哌嗪-1-基，其中R23為甲基，或者Het為嗎啉-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、或1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4，5]癸烷-8-基，和R3為氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；R4為氫，R5為甲基，A為亞乙基；所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
9.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其選自1.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶2.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-芐基哌嗪-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶3.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-苯基哌嗪-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶4.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-{4-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-基-磺?；鵠-苯基}-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶5.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-對甲苯基-哌嗪-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶6.6-{4-[4-(2，4-二甲基苯基)-哌嗪-1-基-磺?；鵠-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶7.6-{4-[4-(3，5-二氯苯基)-哌嗪-1-基-磺?；鵠-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶8.6-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基-磺?；鵠-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶9.6-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶10.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(嗎啉-4-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶11.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶12.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-[4-(4-甲基-哌啶-1-基-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶13.6-[4-(4-苯甲?；?哌啶-1-基-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶14.6-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶15.6-[4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶16.6-[4-(1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮-1-基-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶17.N-(2-羥基乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺18.N，N-雙-(2-羥基乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺19.N-芐基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺20.N-環(huán)己基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺21.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-2-三氟甲氧基-苯磺酰胺22.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-2-三氟甲基-苯磺酰胺23.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N，N-二甲基-3-甲基-苯磺酰胺24.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-苯基-苯磺酰胺25.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-對甲苯基-苯磺酰胺26.4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-(2-甲氧基苯基)-苯磺酰胺27.N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺28.N-(4-氯苯基)-N-甲基-4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-6-基}苯磺酰胺29.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶30.6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶31.6-{4-[4-(2，6-二甲基-苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠-苯基}-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶32.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-鄰甲苯基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶33.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶34.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶35.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-苯基-苯磺酰胺36-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-3-三氟甲氧基-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶37.6，7-二乙氧基-2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉38.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-3-三氟甲基-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶39.6-[3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶40.6-[3-氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶41.6-[2-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶42.4-芐基-1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮43.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-苯基-苯磺酰胺44.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[2-甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶45.1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮46.4-乙基-1-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮47.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-鄰甲苯基-苯磺酰胺48.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺49.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-對甲苯基-苯磺酰胺50.N-(4-二甲基氨基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺51.N-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺52.N-(4-甲氧基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺53.N-(4-甲氧基-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-苯磺酰胺54.4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-N-甲基-N-鄰甲苯基-苯磺酰胺55.N-(4-氯-苯基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺56.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶57.6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺酰基)-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶58.N，N-雙-(2-甲氧基-乙基)-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺59.N-環(huán)丁基-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺60.N-環(huán)丙基-4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺酰胺61.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶62.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶63.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-6-[4-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶64.6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-7-甲基-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶65.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶66.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-[4-(1-氧代-1I(4)-硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶67.6-[4-(1，1-二氧代-1I(6)-硫代嗎啉-4-磺?；?-苯基]-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，和68.2-(4-{2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-異喹啉，或其鹽、N-氧化物或N-氧化物的鹽。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，用于治療疾病。
11.藥物組合物，包括一種或多種權(quán)利要求1所述的式I所示化合物以及常用的藥學(xué)助劑和/或賦形劑。
12.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物在制備用于治療急性炎性疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物在制備用于治療外周器官和CNS的慢性炎性疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
14.治療患者的急性炎性疾病的方法，包括對所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的式I所示化合物。
15.治療患者的外周器官和CNS的慢性炎性疾病的方法，包括對所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的式I所示化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和A的定義參見說明書，它們是新型的有效的iNOS抑制劑。
文檔編號A61P31/00GK1856495SQ200480027833
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月1日
發(fā)明者T·福赫斯, T·馬丁, R·貝爾, A·斯特拉布, M·埃爾策, M·勒納, W·-R·烏爾里希 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司