專利名稱：作為誘導(dǎo)型no－合酶抑制劑的咪唑并吡啶類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的咪唑并吡啶類衍生物，其可用在制藥工業(yè)中用于生產(chǎn)藥物組合物。
背景技術(shù)：
在德國(guó)專利申請(qǐng)DE 2504252和歐洲專利申請(qǐng)EP 0125756中，公開(kāi)了具有抗?jié)兓钚缘?H-咪唑并[4，5-b]吡啶類衍生物。
在國(guó)際公開(kāi)WO 0049015中描述了具有NO生成抑制活性的吡啶類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新型的雜芳基取代的咪唑并吡啶類衍生物，其在下文中被更詳細(xì)描述，具有出人意料的和特別有利的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及下式I所示化合物， 其中R1為1-4C-烷氧基，A為1-4C-亞烷基，R2為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1任選被R3和/或R4取代并且為含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮、氧和硫，其中R3為1-4C-烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯基、單(1-4C-烷基)氨基-或二(1-4C-烷基)氨基、甲?；?、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4為1-4C-烷基或鹵素，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
值得提及的本發(fā)明的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮、氧和硫，其中R3為1-4C-烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯基、單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲?；?-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4為1-4C-烷基或鹵素，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
1-4C-烷基為含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其例子為丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基，特別是乙基和甲基。
1-4C-亞烷基為含1-4個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，其在上下文中可提及的例子為亞甲基(-CH2-)、1，2-亞乙基(-CH2-CH2-)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)。
1-4C-烷氧基為除了含氧原子還包括含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。含1-4個(gè)碳原子的烷氧基的例子為例如丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基，特別是乙氧基和甲氧基。
單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基除了含氮原子還含有一個(gè)或兩個(gè)上述的1-4C-烷基。優(yōu)選二(1-4C-烷基)氨基。特別是二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
1-4C-烷基羰基表示除了含羰基外還含有上述1-4C-烷基之一的基團(tuán)，其例子為乙?；?br> 本發(fā)明所述鹵素為溴，或優(yōu)選氯或氟。
N-氧化物表示被R1取代的吡啶上的N-氧化物。
Het1任選被R3和/或R4取代并且是指含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮、氧和硫。特別地，Het1任選被R3和/或R4取代，并且是指含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和雜芳基(雜芳香基團(tuán))，所述雜原子各自選自氮、氧和硫。
示例性的Het1基可任選被R3和/或R4取代，并且可包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、異唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基和嘧啶基以及苯并咪唑基。
更詳細(xì)的示例性的Het1基可為，例如但不限于噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、4-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-苯基-噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并唑-5-基、苯并噻唑-5-基、1-甲基-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、6-三氟甲基-吲哚-2-基、7-三氟甲基-吲哚-2-基、5-甲氧基-吲哚-2-基、1H-吡咯-2-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、5-氰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、3-羧基-噻吩-2-基、5-二甲基氨基-噻吩-2-基、2-乙?；?噻吩-3-基、5-乙?；?噻吩-2-基、3，5-二甲基異唑-4-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、3-氟-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、2-氯-3-氟-吡啶-4-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2，3-二氯-吡啶-4-基、3，5-二氟-吡啶-4-基、2，6-二氯-吡啶-3-基、2-氟-6-甲基-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、6-氟-5-甲基-吡啶-3-基、6-氯-5-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、5，6-二氟-吲哚-2-基、或5-氯-吲哚-2-基，以及苯并咪唑-2-基或5-甲基-苯并咪唑-2-基。
在本發(fā)明的第一方面(方面a)，
Het1任選被R3和/或R4取代并且是指含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮、氧和硫；或者，特別地，Het1任選被R3和/或R4取代并且是指含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和雜芳基(雜芳香基團(tuán))，所述雜原子各自選自氮、氧和硫；在每種情況下的前提條件是，在方面a的第一亞方面，Het1不是吡啶-3-基，和/或在方面a的第二亞方面，Het1不是吡啶基，和/或在方面a的第三亞方面，Het1不是被R5取代的吡啶-3-基，其中R5是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，和/或在方面a的第四亞方面，Het不是被R5取代的吡啶基，其中R5是鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基。
在本發(fā)明的第二特定方面(方面b)，Het1任選被R3和/或R4取代并且是包括1-3個(gè)、特別是1或2個(gè)雜原子的單環(huán)的5元不飽和雜芳基(雜芳香基團(tuán))，所述雜原子各自選自氮、氧和硫。
在本發(fā)明的第三特定方面(方面c)，Het1任選被R3和/或R4取代并且是包括兩個(gè)氮原子的單環(huán)的6元不飽和雜芳基(雜芳香基團(tuán))。
在本發(fā)明的第四特定方面(方面d)，Het1任選被R3和/或R4取代并且是包括1-3個(gè)、特別是1或2個(gè)雜原子的稠合雙環(huán)的9元或10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮、氧和硫。
在本發(fā)明的第五特定方面(方面e)，Het是R3-和R4-取代的吡啶基，其中R3為1-4C-烷基或鹵素，和R4為1-4C-烷基或鹵素，或者，特別地，R3為1-4C-烷基或鹵素，和
R4為鹵素。
在本發(fā)明的第六特定方面(方面f)，Het1任選被R3和/或R4取代并且是噻吩基，其中R3為1-4C-烷基、氯、氰基、苯基、二甲基氨基、甲酰基、乙?；螋然?，和R4為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且是呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，或苯并咪唑基。
在本發(fā)明的第七特定方面(方面g)，Het1任選被R3和/或R4取代并且是噻吩基，其中R3為1-4C-烷基、氯、氰基或苯基，和R4為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且是呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，或苯并咪唑基。
在本發(fā)明的第八特定方面(方面h)，Het1任選被R3和/或R4取代并且是噻吩基，其中R3為甲基、氯、氰基或苯基，和R4為甲基，或者Het1任選被R3取代并且是呋喃基，其中R3為甲基，或者Het1為吲哚基或苯并咪唑基。
在本發(fā)明的第九特定方面(方面i)，
本特定方面a的Het1基可包括例如R3-和R4-取代的吡啶基；或可任選被R3和/或R4取代并且可包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、異唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基和嘧啶基以及苯并咪唑基。
在本發(fā)明的第十特定方面(方面j)，按照特定方面a的更詳細(xì)Het1實(shí)例可以提及的為例如噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、3-甲基-噻吩-2-基、4-甲基-噻吩-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、5-乙基-噻吩-2-基、4-甲基-呋喃-2-基、5-甲基-呋喃-2-基、5-苯基-噻吩-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并唑-5-基、苯并噻唑-5-基、1-甲基-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、6-三氟甲基-吲哚-2-基、7-三氟甲基-吲哚-2-基、5-甲氧基-吲哚-2-基、1H-吡咯-2-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-嘧啶-5-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、5-氰基-噻吩-2-基、5-羧基-噻吩-2-基、3-羧基-噻吩-2-基、5-二甲基氨基-噻吩-2-基、2-乙?；?噻吩-3-基、5-乙?；?噻吩-2-基、3，5-二甲基異唑-4-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、2-氯-3-氟-吡啶-4-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、2，3-二氯-吡啶-4-基、3，5-二氟-吡啶-4-基、2，6-二氯-吡啶-3-基、2-氟-6-甲基-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、6-氟-5-甲基-吡啶-3-基、6-氯-5-甲基-吡啶-3-基、2-氯-6-甲基-吡啶-3-基、5，6-二氟-吲哚-2-基，或5-氯-吲哚-2-基以及苯并咪唑-2-基或5-甲基-苯并咪唑-2-基。
在本發(fā)明的第十一特定方面(方面k)，按照特定方面a的更詳細(xì)Het1實(shí)例可以提及的為例如噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并唑-5-基、苯并噻唑-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吡咯-2-基、吡唑-4-基、咪唑-4-基、嘧啶-5-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-8-基、異喹啉-4-基或異喹啉-5-基以及苯并咪唑-2-基或5-甲基-苯并咪唑-2-基。
根據(jù)取代情況，本發(fā)明化合物的適當(dāng)?shù)柠}都是酸加成鹽或都是與堿形成的鹽。特別提及的是在藥學(xué)領(lǐng)域中常用的藥理學(xué)可耐受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸以及堿。一方面，適當(dāng)?shù)柠}是水溶性鹽，特別是與酸形成的水溶性酸加成鹽，所述酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、恩貝酸(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘酸，在鹽制備中使用的酸為等摩爾定量比或不同摩爾定量比，隨著所關(guān)心的是一元酸還是多元酸而變化并隨著需要哪種鹽而變化。
另一方面，根據(jù)取代情況，與堿形成的鹽也是適當(dāng)?shù)?。與堿形成的鹽的例子為與鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺或胍形成的鹽，在本文中，在鹽制備中使用的堿也為等摩爾定量比或不同摩爾定量比。
可獲得的藥理學(xué)不可耐受的鹽，例如，作為以工業(yè)規(guī)模制備本發(fā)明化合物過(guò)程中的加工產(chǎn)物，其通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)可耐受的鹽。
根據(jù)專業(yè)人員所掌握的知識(shí)，本發(fā)明的化合物及其鹽，例如當(dāng)以結(jié)晶形式分離時(shí)，可含有不同量的溶劑。因此本發(fā)明化合物的所有溶劑化物特別是所有的水合物，以及本發(fā)明化合物的鹽的所有溶劑化物特別是所有的水合物可處在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其所掌握的專業(yè)知識(shí)，知道本發(fā)明的化合物就稠合咪唑并環(huán)方面可存在不同的互變異構(gòu)體，諸如例如為1-H形式，或者，優(yōu)選為3-H形式，這些形式在式I中示出。本發(fā)明包括所有能想到的、純的或以任何混合比存在的互變異構(gòu)體。特別地，本發(fā)明包括純的1-H-互變異構(gòu)體，優(yōu)選3-H-互變異構(gòu)體，及其任何混合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案(實(shí)施方案a)包括定義如下的式I所示的化合物，其中R1為1-4C-烷氧基，特別是甲氧基，A為1-4C-亞烷基，特別是亞乙基，R2為鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者，特別是氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮、氧和硫，其中R3為1-4C-烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯基、單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲?；?、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4為1-4C-烷基或鹵素，前提條件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更值得提及的實(shí)施方案a的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為噻吩基，其中R3為1-4C-烷基、氯、氰基、苯基、二甲基氨基、甲?；?、乙?；螋然?，和R4為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3和/或R4取代并且為吡啶基，其中R3為1-4C-烷基、氯、氟、1-4C-烷氧基或羧基，和R4為1-4C-烷基或氯，或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，前提條件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
特別值得提及的實(shí)施方案a的化合物為定義如下的式I所示化合物，
其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為噻吩基，其中R3為1-4C-烷基、氯、氰基或苯基，和R4為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3和/或R4取代并且為吡啶基，其中R3為1-4C-烷基、氯、氟或1-4C-烷氧基，和R4為1-4C-烷基或氯，或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，前提條件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
特別值得提及的實(shí)施方案a的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為噻吩基，其中R3為甲基、氯、氰基或苯基，和R4為甲基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為甲基，
或者Het1任選被R3和/或R4取代并且為吡啶基，其中R3為甲基、氯、氟或甲氧基，和R4為甲基或氯，或者Het1為吲哚基，前提條件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
強(qiáng)調(diào)指出的實(shí)施方案a的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1為噻吩基、呋喃基，吡啶基或吲哚基，前提條件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案b)包括定義如下的式I所示化合物，其中R1為1-4C-烷氧基，特別是甲氧基，A為1-4C-亞烷基，特別是亞乙基，R2為鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者特別是氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮、氧和硫，其中R3為1-4C-烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯基、單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲?；?、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4為1-4C-烷基或鹵素，第一前提條件是Het1不是吡啶基，以及第二前提條件是Het1不是被R5取代的吡啶基，其中R5為鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案c)包括定義如下的式I所示化合物，其中R1為1-4C-烷氧基，特別是甲氧基，A為1-4C-亞烷基，特別是亞乙基，R2為鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者，特別是氫；Het1任選被R3和/或R4取代并且為包括1-3個(gè)、特別是1或2個(gè)雜原子的單環(huán)的5元不飽和雜芳基(雜芳香基團(tuán))，所述雜原子各自選自氮、氧和硫，或者Het1任選被R3和/或R4取代并且為包括兩個(gè)氮原子的單環(huán)的6元不飽和雜芳基(雜芳香基團(tuán))，或者Het1任選被R3和/或R4取代并且為包括1-3個(gè)、特別是1或2個(gè)雜原子的稠合雙環(huán)的9元或10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮、氧和硫，其中R3為1-4C-烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯基、單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲?；?、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，和R4為1-4C-烷基或鹵素；或者Het為R3-和R4-取代的吡啶基，其中R3為1-4C-烷基或鹵素，和R4為1-4C-烷基或鹵素，或者，特別地，R3為1-4C-烷基或鹵素，和R4為鹵素；
以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
值得提及的實(shí)施方案c的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為噻吩基，其中R3為1-4C-烷基、氯、氰基、苯基、二甲基氨基、甲?；?、乙?；螋然?，和R4為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het為R3-和R4-取代的吡啶基，其中R3為1-4C-烷基、氯或氟，和R4為氯，或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更值得提及的實(shí)施方案c的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為噻吩基，其中R3為1-4C-烷基、氯、氰基或苯基，和R4為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，
或者Het為R3-和R4-取代的吡啶基，其中R3為1-4C-烷基、氯或氟，和R4為氯，或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
值得提及的實(shí)施方案c的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為噻吩基，其中R3為甲基、氯、氰基或苯基，和R4為甲基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為甲基，或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基或異喹啉基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更特別值得提及的實(shí)施方案c的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為噻吩基，其中R3為甲基、氯、氰基或苯基，和R4為甲基，
或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為甲基，或者Het1為吲哚基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
強(qiáng)調(diào)指出的實(shí)施方案c的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1為噻吩基、呋喃基或吲哚基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案d)包括定義如下的式I所示化合物，其中R1為1-4C-烷氧基，特別是甲氧基，A為1-4C-亞烷基，特別是亞乙基，R2為鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者，特別是氫，Het1任選被R3取代并且為噻吩基，其中R3為1-4C-烷基或苯基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且為吡啶基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且為稠合雙環(huán)的9元不飽和雜芳基，其包括1或2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子，并且其含有苯環(huán)，諸如例如苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
值得提及的實(shí)施方案d的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3取代并且為噻吩基，其中R3為1-4C-烷基或苯基，或者Het1為呋喃基，或者Het1為吡啶基，或者Het1任選被R3取代并且為苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
更值得提及的實(shí)施方案d的化合物為定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫Het1任選被R3取代并且為噻吩-2-基或噻吩-3-基，其中R3為甲基或苯基，或者Het1為呋喃-2-基或呋喃-3-基，或者Het1為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，或者Het1任選被R3取代并且為苯并咪唑基諸如例如苯并咪唑-2-基，其中R3為甲基，
或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，諸如例如吲哚-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基或苯并噻吩-3-基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案(實(shí)施方案e)包括定義如下的式I所示的化合物，其中R1為1-4C-烷氧基，A為1-4C-亞烷基，R2為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1為吡啶基、或被R3取代的吡啶基，其中R3為鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，前提條件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的實(shí)施方案e的第一子實(shí)施方案包括定義如下的式I所示的化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫或甲基，Het1為吡啶-2-基或吡啶-4-基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的實(shí)施方案e的第二子實(shí)施方案包括定義如下的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1為被R3取代的吡啶基，其中R3為1-4C-烷基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的實(shí)施方案e的第三子實(shí)施方案包括定義如下的式I所示化合物，其中R1為1-4C-烷氧基，
A為1-4C-亞烷基，R2為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1為被R3取代的吡啶基，其中R3為鹵素或1-4C-烷氧基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)施方案包括其中R1為甲氧基的式I所示的那些化合物。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中A為亞乙基的式I所示的那些化合物。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中R2為氫的式I所示的那些化合物。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中R1為甲氧基并且A為亞乙基的式I所示的那些化合物。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中R1為甲氧基并且A為亞乙基并且R2為氫的式I所示的那些化合物。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中Het1部分與咪唑并吡啶環(huán)的6-位結(jié)合的下式Ia所示的那些化合物， 本發(fā)明化合物的另一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中R1為甲氧基、A為亞乙基、R2為氫并且Het1與咪唑并吡啶環(huán)的6-位結(jié)合的式I所示的那些化合物。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)具體實(shí)施方案包括定義如下的式I所示的那些化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1與咪唑并吡啶環(huán)的6-位連接并且為吡啶-4-基、吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基或6-甲氧基-吡啶-3-基。
式I化合物的制備方法在下面描述并在以下的反應(yīng)流程圖中示出，或者通過(guò)以下實(shí)施例為例子或其類似或近似例子進(jìn)行具體說(shuō)明。
因此，如反應(yīng)流程

圖1所示，式II的化合物(其中R1、R2和A的定義如上，X為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，優(yōu)選溴，或者，特別是碘)與式Y(jié)-Het1表示的硼酸酯(如頻哪醇酯)反應(yīng)，或者，特別是與硼酸(其中Het1的定義如上并且Y為硼酸基團(tuán)或硼酸酯基團(tuán))反應(yīng)，反應(yīng)條件為適合進(jìn)行Suzuki反應(yīng)的條件，從而給出式I表示的化合物(其中R1、R2、A和Het1的定義如上)。
反應(yīng)流程圖1 具體而言，所述Suzuki反應(yīng)可只在有機(jī)溶劑，例如甲苯、苯、二甲基甲酰胺或醚(例如二甲氧基乙烷，或者，特別是二烷)或醇溶劑、或其混合物中反應(yīng)，或者，優(yōu)選在含有機(jī)溶劑(特別是二烷)和水的混合物中反應(yīng)，存在有機(jī)堿(如三乙胺)或優(yōu)選無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鉀、氫氧化鉈、碳酸氫鈉、碳酸銫、氟化銫，或者特別是碳酸鉀)，在過(guò)渡金屬催化劑例如鎳催化劑，或者特別是鈀催化劑(如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2，或者特別是Pd(PPh3)4)的存在下，在任選的氯化鋰的存在下反應(yīng)。反應(yīng)溫度為20-160℃，通常為60-130℃，反應(yīng)時(shí)間為10分鐘到5天，通常為30分鐘到24小時(shí)。有利地是，使用的溶劑經(jīng)過(guò)脫氣處理，并且反應(yīng)在保護(hù)氣體下進(jìn)行。
Suzuki反應(yīng)為例如在Tetrahedron Lett.1998，39，4467，J.Org.Chem.，1999，64，1372或Heterocycles 1992，34，1395中所述。關(guān)于硼酸和芳基鹵之間的Suzuki交聯(lián)-偶合反應(yīng)的綜述在Miyaura，N；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457中有述。
式Y(jié)-Het1所示的硼酸或硼酸酯(其中Y和Het1的定義如上)是已知的，例如，是市售的，或者可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法或通過(guò)已知化合物制備方法的近似或類似方法獲得。
式II的化合物(其中R1、R2、X和A的定義如上)可以下面例子中的示例性方法和/或以下反應(yīng)流程圖2或其類似或近似的方法獲得。
在以下反應(yīng)流程圖2中，示例性地描述了式II的化合物(其中R1、R2和X的定義如上并且A為亞乙基)的合成。
反應(yīng)流程圖2 a.)丙二酸單甲酯鉀鹽/哌啶/吡啶b.)H2/Pd/C(10％)c.)NaOHd.)多聚磷酸式VII化合物的2-位碳鏈通過(guò)例如縮合(與丙二酸衍生物縮合)然后經(jīng)過(guò)氫化反應(yīng)被延長(zhǎng)?；蛘撸墒褂梦禾驽a(wittig)反應(yīng)然后通過(guò)氫化反應(yīng)進(jìn)行碳鏈的延長(zhǎng)。
3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式V的化合物)或相應(yīng)的酸(式IV化合物)與2，3-二氨基吡啶衍生物(式III化合物)反應(yīng)，得到所需的式II化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-甲醛(式VII化合物)的合成在例如Ashimori等人的Chem Pharm Bull 38，2446-2458(1990)中有述。
也可從市售的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物通過(guò)用1-4C-烷氧基交換硝基制備式VII的化合物，然后使得到的4-(1-4C)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物經(jīng)過(guò)重排和氧化步驟，轉(zhuǎn)化成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-甲醛(式VII化合物)。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式IV化合物)的合成在原料合成段落中有述。
式III的化合物(其中R2和X的定義如上)為已知的并且可以近似或類似的本領(lǐng)域已知化合物的已知方法制備。
任選地，式I的化合物可轉(zhuǎn)化成其鹽，或者任選地，式I化合物的鹽可轉(zhuǎn)化成游離的化合物。相應(yīng)的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
本發(fā)明式I的化合物可任選地轉(zhuǎn)變成其N-氧化物，例如，借助于過(guò)氧化氫在甲醇中、或借助于間氯過(guò)氧苯甲酸在二氯甲烷中進(jìn)行轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其所掌握的專業(yè)知識(shí)，對(duì)于進(jìn)行N-氧化反應(yīng)的特別必要的反應(yīng)條件是熟悉的。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的是，如果在原料或中間化合物上具有多個(gè)活性中心，則有必要使用保護(hù)基將一個(gè)或多個(gè)活性中心臨時(shí)封閉，從而使反應(yīng)特異性地在所需的反應(yīng)中心上進(jìn)行。眾多經(jīng)證明有效的保護(hù)基的使用的詳細(xì)描述在例如T.W.Greene的Protective Groups inOrganic Synthesis、John Wiley & Sons，1999，第三版中，或在P.Kociens ki，Protecting Groups，Thieme Medical Publishers，2000中有述。
本發(fā)明的物質(zhì)通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行分離和純化，如真空蒸餾溶劑并將所得殘余物從適當(dāng)?shù)娜軇┲兄亟Y(jié)晶，或者使所述物質(zhì)經(jīng)歷常規(guī)的純化方法之一，如在適當(dāng)?shù)妮d體材料上的柱色譜法。
通過(guò)將游離的化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?如，酮類如丙酮、甲基乙基酮、或甲基異丁基酮，醚類如乙醚、四氫呋喃或二烷，氯化烴如二氯甲烷或氯仿，或低分子量的脂族醇類如乙醇、異丙醇)中制備鹽，所述溶劑含有所需的酸，或者該溶劑中加入有所需的酸。通過(guò)過(guò)濾、再沉淀、使用對(duì)于加成鹽為非溶劑的溶劑或通過(guò)蒸發(fā)溶劑進(jìn)行沉淀。得到的鹽通過(guò)堿化處理可轉(zhuǎn)化為游離的化合物，該游離化合物又可轉(zhuǎn)化為鹽。以這種方式，藥理學(xué)不可耐受的鹽可轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)可耐受的鹽。
適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明所述的上述轉(zhuǎn)化可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的近似或類似的方法實(shí)現(xiàn)，例如通過(guò)下面例子中示例性的方法實(shí)現(xiàn)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)其所掌握的知識(shí)并且根據(jù)那些已知并在本發(fā)明中描述的合成路線，知道如何找到其他可能的合成本發(fā)明化合物的方法。所有這些其他可能的合成路線也作為本發(fā)明的一部分。
雖然已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不僅僅限于所述的特征或?qū)嵤┓桨浮１绢I(lǐng)域的技術(shù)人員顯然可知，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的和/或公開(kāi)文獻(xiàn)(明確的、暗示的或固有的公開(kāi))的知識(shí)對(duì)本發(fā)明方法進(jìn)行任何的修飾、類似物、改變、衍生、相同體和適應(yīng)性變體，而不脫離由權(quán)利要求的范圍所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
以下實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明，而并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。并且，本發(fā)明其他的未明確公開(kāi)其制備方法的那些化合物可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)類似或已知方法使用常用的制備方法和工藝技術(shù)制備而成。
實(shí)施例中所述的化合物及其鹽是本發(fā)明的優(yōu)選目的。
在實(shí)施例中，m.p.表示熔點(diǎn)，h表示小時(shí)，d表示天，min表示分鐘，TLC表示薄層色譜法，Rf表示保留因子，MS表示質(zhì)譜，M表示分子離子，其他縮寫具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常用含義。
實(shí)施例最終產(chǎn)物1.6-呋喃-2-基-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.76g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.45g的2-呋喃基硼酸溶于30ml經(jīng)脫氣的二烷中，然后加入0.55g的碳酸鉀和0.17g的氯化鋰在26ml的經(jīng)脫氣的水中的溶液、以及0.23g的四(三苯基膦)鈀(0)。混合物在N2下加熱至回流，反應(yīng)24小時(shí)，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取3次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，將殘余物溶于熱甲苯，冷卻后，加入少量乙醚，形成的沉淀物經(jīng)分離并真空干燥，得到0.445g的標(biāo)題化合物，m.p.147-148℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在321.3Da。
2.6-呋喃-3-基-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.57g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.25g的3-呋喃基硼酸溶于12ml經(jīng)脫氣的二烷，然后加入0.415g的碳酸鉀和0.13g的氯化鋰在8ml經(jīng)脫氣的水中的溶液、以及0.17g的四(三苯基膦)鈀(0)，混合物在N2下加熱至回流20小時(shí)，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取3次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物從熱甲苯結(jié)晶，得到0.35g的標(biāo)題化合物，m.p.193-194℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在321.3Da。
3.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-4-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶將0.38g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.31g的2-(4-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼戊烷溶于5ml經(jīng)脫氣的二烷，然后加入0.276g的碳酸鉀和0.085g的氯化鋰在5ml經(jīng)脫氣的水中的溶液和0.115g的四(三苯基膦)鈀(0)，混合物在N2下加熱至回流24小時(shí)，冷卻后，加入水，并用二氯甲烷提取3次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇25-151+1％ NH4OH)，經(jīng)過(guò)色譜純化的純級(jí)分經(jīng)過(guò)濃縮，從乙腈結(jié)晶，得到0.16g的標(biāo)題化合物，m.p.237-238℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在332.3Da。
4.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(噻吩-2-基)-3H-咪唑并[45-b]吡啶將0.38g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.192g的2-噻吩硼酸溶于16ml經(jīng)脫氣的二烷，然后加入0.276g的碳酸鉀和0.85g的氯化鋰在13ml經(jīng)脫氣的水中的溶液和0.115g的四(三苯基膦)鈀(0)，混合物在N2下加熱至回流18小時(shí)，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取3次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物從乙酸乙酯/乙腈(2∶1)重結(jié)晶，最后從1-丙醇重結(jié)晶，得到0.185g的標(biāo)題化合物，m.p.132-133℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在337.3Da。
5.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(噻吩-3-基)-3H-咪唑-[4，5-b]吡啶將0.38g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.192g的3-噻吩硼酸溶于16ml經(jīng)脫氣的二烷，然后加入0.276g的碳酸鉀和0.85g的氯化鋰在13ml經(jīng)脫氣的水中的溶液和0.115g的四(三苯基膦)鈀(0)，混合物在N2下加熱至回流18小時(shí)，冷卻后，加入水并調(diào)節(jié)pH到7，用二氯甲烷提取3次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物從1-丙醇結(jié)晶，得到0.205g的標(biāo)題化合物，m.p.154-155℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在337.3Da。
6.6-(1H-吲哚-5-基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.76g的2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(原料A1)和0.483g的5-吲哚硼酸溶于13ml經(jīng)脫氣的二烷，然后加入0.55g的碳酸鉀和0.17g的氯化鋰在13ml經(jīng)脫氣的水中的溶液和0.23g的四(三苯基膦)鈀(0)，混合物在N2下加熱至回流24小時(shí)，冷卻后，加入水，用二氯甲烷提取3次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(二氯甲烷/甲醇25-15∶1)，經(jīng)過(guò)色譜純化的純級(jí)分經(jīng)過(guò)濃縮，從乙酸乙酯結(jié)晶，得到0.55g的標(biāo)題化合物，m.p.241-242℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在370.3Da。
從適當(dāng)?shù)脑?如下面所述的化合物A1)、和適當(dāng)?shù)呐鹚峄蚺鹚狨パ苌?其通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或本文的近似或類似的方法制備)開(kāi)始，根據(jù)上述實(shí)施例中的例子或其近似或類似的例子制備下面的化合物。
7.6-(1H-苯并咪唑-2-基)-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC21H18N6O；MW計(jì)算值370.42MS實(shí)測(cè)值371.3(MH+)8.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC22H20N6O；MW計(jì)算值384.44MS實(shí)測(cè)值385.3(MH+)9.6-苯并[b]噻吩-3-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC22H18N4OS；MW計(jì)算值386.48MS實(shí)測(cè)值387.3(MH+)10.6-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC22H18N4O2；MW計(jì)算值370.41MS實(shí)測(cè)值371.3(MH+)11.6-苯并[b]噻吩-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC22H18N4OS；MW計(jì)算值386.48MS實(shí)測(cè)值387.3(MH+)12.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)-乙基]-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC19H18N4OS；MW計(jì)算值350.45MS實(shí)測(cè)值351.2(MH+)13.2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-6-(5-苯基-噻吩-2-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶EFC24H20N4OS；MW計(jì)算值412.52
MS實(shí)測(cè)值413.3(MH+)原料A1.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶攪拌下在140℃加熱8.06g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料B1)、9.5g的2，3-二氨基-5-碘吡啶(Cugola等，Bioorg.Med.Chem.Lett.22，2749-2754(1996))和150g的多聚磷酸(PPA)的混合物22小時(shí)，冷卻后，將混合物傾入約1000ml的冰-水中，然后用6N氫氧化鈉水溶液中和(pH 7-8)，混合物用乙酸乙酯提取四次，合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干燥，殘余物從乙酸乙酯結(jié)晶，然后從甲醇結(jié)晶，得到9.4g的標(biāo)題化合物，為淺褐色粉末，m.p.207-208℃；質(zhì)譜顯示分子峰MH+在381.2Da。
B1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸將41.95g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料C1)溶于700ml四氫呋喃，加入217ml的1N氫氧化鈉溶液，混合物在室溫?cái)嚢柚钡酵ㄟ^(guò)(TLC)檢測(cè)不到原料，混合物使用217ml的1N鹽酸溶液中和，蒸發(fā)至干，真空干燥，無(wú)色殘余物研磨，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)提取四次，合并的提取液蒸發(fā)至干，得到33.2g的標(biāo)題化合物，為無(wú)色粉末，m.p.131-132℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在182Da。
C1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯將43.1g的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(原料D1)在600ml甲醇中在3.0g的Pd/C(10％濃度)下氫化，直到通過(guò)(TLC)檢測(cè)原料消失，濾除催化劑，然后濃縮混合物，真空干燥，得到41.95g的標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物，質(zhì)譜顯示分子峰MH+在196Da。
D1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯攪拌下將45g的4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人的Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))、75.80g的鹽酸吡啶、102.45g的丙二酸單甲酯鉀鹽和4.1ml哌啶在700ml吡啶中的混合物緩慢加熱到120℃，當(dāng)開(kāi)始放出氣體時(shí)，暫時(shí)除去加熱源，使反應(yīng)不至于太劇烈，當(dāng)反應(yīng)平息下來(lái)時(shí)，在120℃進(jìn)一步攪拌混合物2.5小時(shí)，減壓蒸除吡啶，殘余物在乙酸乙酯/水中分配，有機(jī)相用水洗并干燥，濃縮后的殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(乙酸乙酯/石油醚2∶1)，最初得到43.2g的標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，其靜置結(jié)晶，m.p.80-82℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在194Da。
商業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的化合物具有重要的藥理學(xué)性質(zhì)，使得其可用于商業(yè)應(yīng)用。它們是誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的選擇性抑制劑。一氧化氮合酶(NO-合酶、NOSs)是從氨基酸精氨酸產(chǎn)生NO和瓜氨酸的酶。在某些病理生理學(xué)情況例如精氨酸耗盡或四氫生物蝶呤耗盡情況下，已經(jīng)報(bào)告了從NO-合酶產(chǎn)生O2-或者和NO一起產(chǎn)生O2-。很久以來(lái)已知NO在大多數(shù)生物機(jī)體包括哺乳動(dòng)物和人中是信號(hào)傳輸分子。NO最突出的作用是其平滑肌松弛作用，在分子水平通過(guò)活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶引起平滑肌松弛作用。近年來(lái)，已經(jīng)表明許多其它的酶通過(guò)NO或NO的反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行調(diào)節(jié)。存在三種同工型NO-合酶，其被分成兩類并且它們?cè)谏砉δ芎头肿有再|(zhì)上有區(qū)別。第一類已知為結(jié)構(gòu)型NO-合酶，包括內(nèi)皮NO-合酶和神經(jīng)元NO-合酶。這兩種同工酶在不同的細(xì)胞類型中進(jìn)行結(jié)構(gòu)性表達(dá)，但是最常見(jiàn)于血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞中(因此被叫作內(nèi)皮NO-合酶、eNOS或NOS-III)和神經(jīng)元細(xì)胞中(因此被叫作神經(jīng)元NO-合酶、nNOS或NOS-I)。這兩種酶的活化依靠Ca2+/鈣調(diào)素，其通過(guò)細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+濃度的瞬時(shí)增加產(chǎn)生。結(jié)構(gòu)型同工酶的活化引起導(dǎo)致納摩爾的細(xì)胞或組織NO濃度的一氧化氮的瞬時(shí)爆發(fā)。內(nèi)皮同工酶參與血壓的生理調(diào)節(jié)。由神經(jīng)元同工酶產(chǎn)生的NO看似具有神經(jīng)遞質(zhì)功能，并且神經(jīng)元同工酶特別參與記憶功能(長(zhǎng)期增強(qiáng))中的調(diào)節(jié)過(guò)程。
與結(jié)構(gòu)型同工酶相比，誘導(dǎo)型NO合酶(iNOS、NOS-II)即惟一的第二類成員的活化通過(guò)iNOS-啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活進(jìn)行。促炎性物刺激引起誘導(dǎo)型NO-合酶所需的基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)型NO-合酶具有催化活性，不引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加。由于誘導(dǎo)型NO-合酶的半衰期長(zhǎng)和酶的不受控制的活性，在較長(zhǎng)周期內(nèi)產(chǎn)生高微摩爾級(jí)濃度的NO。這些高NO濃度單獨(dú)地、或與其它活性基團(tuán)例如O2-一起具有細(xì)胞毒性。因此，在微生物感染部位，iNOS參與由巨噬細(xì)胞和在早期非特異性免疫應(yīng)答期間其它免疫細(xì)胞所進(jìn)行的細(xì)胞殺死過(guò)程。
有許多病理生理學(xué)情況，其特征尤其在于誘導(dǎo)型NO合酶的高度表達(dá)和伴隨的高的NO或O2-濃度。已經(jīng)表明這些高NO濃度單獨(dú)地、或與其它基團(tuán)物質(zhì)一起引起組織和器官破壞，并以因果性的方式參與這些病理生理學(xué)。由于炎癥的特征在于促炎性酶(包括誘導(dǎo)型NO-合酶)的表達(dá)，因此，對(duì)于誘導(dǎo)型NO-合酶的選擇性抑制劑的治療應(yīng)用而言，急性和慢性炎性過(guò)程是可能進(jìn)行治療的疾病。其它具有由誘導(dǎo)型NO-合酶所致的高NO生成的病理生理學(xué)形式為幾種形式的休克(膿毒性休克、缺血性休克和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的休克)。已經(jīng)清楚，非選擇性NO-合酶抑制劑由于伴隨的結(jié)構(gòu)型NO-合酶同工型的抑制將引起心血管和神經(jīng)元的副作用。
在膿毒性休克的體內(nèi)動(dòng)物模型中已經(jīng)表明通過(guò)NO清除劑、或通過(guò)抑制誘導(dǎo)型NO-合酶減少NO的循環(huán)血漿水平，可恢復(fù)全身血壓，減少器官破壞和增加存活性(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人，Shock 8、Suppl.51，1997；Strand等人，Crit.CareMed.26，1490-1499、1998)。已經(jīng)表明在膿毒性休克期間增加的NO的生成有助于心臟抑制和心肌機(jī)能障礙(Sun等人，J.Mol.Cell Cardiol.30，989-997，1998)。此外還有報(bào)告表明在NO-合酶抑制劑的存在下左側(cè)前冠狀動(dòng)脈閉塞后的梗塞面積減少(Wang等人，Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)。顯著的誘導(dǎo)型NO-合酶活性在人的心肌病和心肌炎中發(fā)現(xiàn)，這支持了在這些病理生理學(xué)中NO至少部分地參與擴(kuò)張和收縮變?nèi)?de Belder等人，Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性炎癥的動(dòng)物模型中，通過(guò)同工酶的選擇性或非選擇性抑制劑或基因剔除阻礙誘導(dǎo)型NO-合酶，可改善治療結(jié)果。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了，通過(guò)抑制誘導(dǎo)型NO合酶或在iNOS-剔除小鼠中，實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎(Connor等人，Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨關(guān)節(jié)炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、胃腸道實(shí)驗(yàn)性炎癥(Zingarelli等人，Gut 45，199-209，1999)、實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎(Narita等人，Lab.Invest.72，17-24，1995)、實(shí)驗(yàn)性糖尿病(Corbett等人，PNAS 90，8992-8995，1993)、LPS-誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肺損傷(Kristof等人，Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889、1998)減少。源于NO或O2-的誘導(dǎo)型NO-合酶的病理生理學(xué)還在慢性炎性疾病如哮喘、支氣管炎和COPD中被討論。
另外，在CNS神經(jīng)變性疾病如MPTP誘導(dǎo)的帕金森病、β-淀粉樣肽誘導(dǎo)的阿爾茨海默氏病的模型中(Ishii等人，F(xiàn)ASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸誘導(dǎo)的亨廷頓舞蹈病(Connop等人，Neuropharmacol.35，459-465，1996)、實(shí)驗(yàn)性腦膜炎(nhibit eo)(Korytko & Boje Neuropharmacol.35，231-237，1996)和實(shí)驗(yàn)性腦炎(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)中，已經(jīng)表明了NO和誘導(dǎo)型NO-合酶的因果性參與。
已經(jīng)在AIDS死者的腦中發(fā)現(xiàn)了增加的iNOS表達(dá)，因此有理由假定iNOS在AIDS相關(guān)的癡呆中起作用(Bagasra等人，J.Neurovirol.3153-167，1997)。
其它研究暗示了一氧化氮作為小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞依賴性原發(fā)性脫髓鞘、多發(fā)性nhibit e的標(biāo)志的潛在遞質(zhì)(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
炎癥反應(yīng)和伴隨的誘導(dǎo)型NO-合酶的表達(dá)也在腦缺血和再灌注期間發(fā)生(ladecola等人，Stroke 27，1373-1380，1996)。認(rèn)為NO與得自浸潤(rùn)嗜中性粒細(xì)胞的O2-一起參與細(xì)胞和器官破壞。
另外，在外傷性腦損傷模型中(Mesenge等人，J.Neurotrauma 13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，已經(jīng)表明NO-合酶抑制劑具有保護(hù)性。已經(jīng)在各種腫瘤細(xì)胞系中報(bào)導(dǎo)了誘導(dǎo)型NO-合酶的調(diào)節(jié)作用(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)。
由于本發(fā)明的化合物具有誘導(dǎo)型NO-合酶抑制性質(zhì)，因此它們可用于人和獸類醫(yī)學(xué)和治療學(xué)中，在這些過(guò)程中由于誘導(dǎo)型NO-合酶活性的增加而存在過(guò)量的NO或O2-。因此本發(fā)明的組分可用于但不限于治療和預(yù)防以下疾病急性炎性疾病膿毒性休克、敗血癥、SIRS、出血性休克、由細(xì)胞因子治療(IL-2、TNF)、器官移植和移植排斥所致的休克狀態(tài)、頭創(chuàng)傷、急性肺損傷、ARDS、炎性皮膚狀況如日曬病、炎性眼疾如眼色素層炎、青光眼和結(jié)膜炎。
外周器官和CNS的慢性炎性疾病胃腸炎性疾病如克羅恩氏病(crohn’s disease)、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎，肺炎性疾病如哮喘和COPD，關(guān)節(jié)炎病癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，心臟病如心肌病和心肌炎、動(dòng)脈粥樣硬化，神經(jīng)性炎癥，皮膚病如牛皮癬、皮炎和濕疹，糖尿病，腎小球性腎炎；癡呆如阿爾茨海默病型癡呆、血管性癡呆、由一般醫(yī)學(xué)狀況如AIDS疾病、帕金森病所致的癡呆、亨廷頓舞蹈病所致的癡呆、ALS、多發(fā)性nhibit e；壞死性血管炎如結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎、血清病、Wegener’s肉芽腫病、Kawasaki’snhibit；頭痛如偏頭痛、慢性張力性頭痛、集束性頭痛和脈管性頭痛，創(chuàng)傷性應(yīng)激后疾??；痛病如神經(jīng)性疼痛；心肌和腦的缺血性/再灌注損傷。
所述化合物也可用于治療表達(dá)一氧化氮合酶的癌癥。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療正在遭受上述疾病之一的哺乳動(dòng)物(包括人)的方法。該方法的特征在于對(duì)患病哺乳動(dòng)物施用治療活性的和藥理學(xué)有效的和可耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防疾病特別是上述疾病中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備具有iNOS抑制活性的藥物組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物，其含有一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明另外涉及具有iNOS抑制活性的本發(fā)明的藥物組合物。
所述藥物組合物通過(guò)本領(lǐng)域已知的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法制備。作為藥物組合物，本發(fā)明的化合物(即活性物質(zhì))或直接使用、或優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)助劑和/或賦形劑結(jié)合，例如作為片劑、包衣片、膠囊、囊片、栓劑、貼片(如TTS)、乳劑、懸浮劑、凝膠或溶液的形式使用。有利地，活性化合物的含量為0.1到95％，并且通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇助劑和/或賦形劑，可得到完全適合活性化合物和/或發(fā)揮所需作用所需的藥學(xué)給藥形式(如緩釋形式和腸溶形式)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員基于其所掌握的專業(yè)知識(shí)熟悉那些適合于所需藥學(xué)制劑的助劑或賦形劑。除了溶劑外，可使用凝膠形成物、膏劑基質(zhì)和其它活性化合物賦形劑，如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、絡(luò)合劑或滲透增強(qiáng)劑。
本發(fā)明藥物組合物的給藥可以本領(lǐng)域熟知的公認(rèn)給藥方式進(jìn)行。適當(dāng)?shù)慕o藥方式的說(shuō)明性例子包括靜脈內(nèi)、口、鼻、腸胃外、局部、透皮和直腸給藥途徑。優(yōu)選口和靜脈內(nèi)給藥途徑。
對(duì)于呼吸道病癥的治療，本發(fā)明的化合物還優(yōu)選以氣霧劑形式進(jìn)行吸入給藥；固體、液體或混合組合物的氣溶膠粒子的直徑優(yōu)選為0.5-10μm，特別為2-6μm。
氣霧劑的產(chǎn)生可通過(guò)壓力驅(qū)動(dòng)的噴射型噴霧器或超聲型噴霧器實(shí)現(xiàn)，但優(yōu)選通過(guò)推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量式氣霧劑或無(wú)推進(jìn)劑的從吸入膠囊給藥微?；钚晕镔|(zhì)實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)使用的吸入器系統(tǒng)，除了含有活性物質(zhì)外，給藥形式另外含有所需的賦形劑，諸如例如推進(jìn)劑(如在計(jì)量式氣霧劑情況中為氟利昂)、表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、矯味劑、填料(如在粉末式吸入器情況中為乳糖)、或如果適當(dāng)?shù)脑掃€有其它的活性物質(zhì)。
對(duì)于吸入目的，使用對(duì)患者盡可能好的吸入技術(shù)，采用可產(chǎn)生和給藥最佳粒度氣霧劑的各種裝置。除了使用適配器(間隔裝置、膨脹器)和梨型容器外(如Nebulator，Volumatic)以及自動(dòng)發(fā)射吹氣噴霧的裝置(Autohaler)之外，對(duì)于計(jì)量式氣霧劑，特別是在粉末吸入器情況下，可采用多種技術(shù)性溶液(如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或在歐洲專利申請(qǐng)EP 0 505 321中所述的吸入器)，使用這些裝置，可實(shí)現(xiàn)活性化合物的最佳給藥。
對(duì)于皮膚病的治療，本發(fā)明的化合物特別地以適合于局部施用的藥物組合物的形式給藥。對(duì)于藥物組合物的制備，本發(fā)明的化合物(即活性物質(zhì))優(yōu)選與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)助劑混合并進(jìn)一步經(jīng)過(guò)加工，從而得到適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)制劑。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)制劑為例如粉末、乳劑、懸浮劑、噴霧劑、油劑、膏劑、脂肪膏劑、霜?jiǎng)?、糊劑、凝膠劑或溶液。
本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制備而成?；钚曰衔锏膭┝恳酝ǔＳ糜趇NOS抑制劑的數(shù)量級(jí)進(jìn)行。因此，用于皮膚病治療的局部施用形式(如膏劑)含有濃度為如0.1-99％的活性化合物。用于吸入給藥的劑量通常為每天0.1-10毫克。在全身治療(口服(p.o.))情況中的劑量通常為每天0.3到30毫克/公斤，靜脈內(nèi)注射((i.v.))為每天0.3到30毫克/公斤。
生物學(xué)研究誘導(dǎo)型NO-合酶活性的測(cè)量該試驗(yàn)在總體積為100μl的96孔微量滴定F-板(Greiner，F(xiàn)rickenhausen，F(xiàn)RG)中進(jìn)行，存在100nM鈣調(diào)素、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM核黃素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黃素單核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES(pH 7.2)。用于酶抑制實(shí)驗(yàn)的精氨酸濃度為0.1μM，向試驗(yàn)混合物中加入150000dpm[3H]精氨酸。通過(guò)加入4μg的含有人誘導(dǎo)型NO-合酶的細(xì)胞溶質(zhì)級(jí)分粗品、并將反應(yīng)混合物在37℃下培養(yǎng)45-60分鐘開(kāi)始進(jìn)行酶反應(yīng)。通過(guò)加入10μl的2M MES-緩沖液(pH 5.0)使反應(yīng)停止。將50μl的培養(yǎng)混合物轉(zhuǎn)移到MADP N65過(guò)濾用微量滴定板中(Millipore，Eschborn，F(xiàn)RG)，該微量滴定板中已經(jīng)含有50μl的AG-50W-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂(Biorad，München，F(xiàn)RG)。所述裝載Na形式的樹(shù)脂在水中經(jīng)過(guò)預(yù)平衡處理并將70μl(相當(dāng)于50μl的干燥小珠)在劇烈攪拌下用8槽移液管移液到過(guò)濾板中。將50μl酶反應(yīng)混合物移液到過(guò)濾板上后，將該板置于多頭過(guò)濾器(Porvair，Shepperton，UK)中，在Pico閃爍板(Packard，Meriden，CT)中收集流過(guò)量。過(guò)濾板中的樹(shù)脂用75μl水(1×50μl和1×25μl)洗滌，洗滌后的水也作為樣品收集在同一板中。125μl總流過(guò)量與175μl的Microscint-40閃爍混合物(Packard)混合，將閃爍板用TopSeal P-箔(sPackard)密封。在閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)閃爍板進(jìn)行計(jì)數(shù)。
對(duì)于化合物的誘導(dǎo)型NO-合酶抑制效力的測(cè)量，將增量濃度的抑制劑引入到培養(yǎng)混合物中。通過(guò)非線性最小平方擬合，從給定濃度下的抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算IC50值。
所述化合物的抑制百分?jǐn)?shù)的值在下表A中示出，其中化合物編號(hào)對(duì)應(yīng)于實(shí)施例編號(hào)。
表AiNOS活性的抑制[測(cè)量結(jié)果表示以-logIC50(mol/l)]

權(quán)利要求
1.下式I所示的化合物， 其中R1為1-4C-烷氧基，A為1-4C-亞烷基，R2為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1任選被R3和/或R4取代并且為含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮，氧和硫，其中R3為1-4C-烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯基、單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲?；?、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4為1-4C-烷基或鹵素，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
2.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為含1-3個(gè)雜原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的5-10元不飽和或部分飽和的雜芳基，所述雜原子各自選自氮，氧和硫，其中R3為1-4C-烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、苯基、單(1-4C-烷基)氨基或二(1-4C-烷基)氨基、甲?；?、1-4C-烷基羰基、羧基或1-4C-烷氧基，R4為1-4C-烷基或鹵素，以及所述化合物的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽。
3.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為1-4C-烷氧基，如甲氧基，A為1-4C-亞烷基，如亞乙基，R2為鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或者為氫，Het1任選被R3取代并且為噻吩基，其中R3為1-4C-烷基或苯基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且為吡啶基，其中R3為1-4C-烷基，或者Het1任選被R3取代并且為稠合雙環(huán)的9元不飽和雜芳基，其包括1或2個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子，并且其含有苯環(huán)，諸如例如苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
4.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3取代并且為噻吩基，其中R3為1-4C-烷基或苯基，或者Het1為呋喃基，或者Het1為吡啶基，或者Het1任選被R3取代并且為苯并咪唑基、吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，其中R3為1-4C-烷基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
5.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫Het1任選被R3取代并且為噻吩-2-基或噻吩-3-基，其中R3為甲基或苯基，或者Het1為呋喃-2-基或呋喃-3-基，或者Het1為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，或者Het1任選被R3取代并且為苯并咪唑基諸如例如苯并咪唑-2-基，其中R3為甲基，或者Het1為吲哚基、苯并噻吩基或苯并呋喃基，諸如例如吲哚-5-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基或苯并噻吩-3-基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的化合物，以及所述化合物的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽，前提條件是不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，第一前提條件是Het1不是吡啶基，以及第二前提條件是Het1不是被R5取代的吡啶基，其中R5為鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，以及所述化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
8.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1任選被R3和/或R4取代并且為噻吩基，其中R3為甲基、氯、氰基或苯基，和R4為甲基，或者Het1任選被R3取代并且為呋喃基，其中R3為甲基，或者Het1為吲哚基，以及所述化合物的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽。
9.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，其中R1為1-4C-烷氧基，A為1-4C-亞烷基，R2為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，Het1為吡啶基、或被R3取代的吡啶基，其中R3為鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基，前提條件是，不包括2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶，以及所述化合物的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式Ia結(jié)構(gòu)， 其中R1為甲氧基，A為亞乙基，R2為氫，Het1為吡啶-4-基、吡啶-2-基、3-氟-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-4-基、6-氟-吡啶-3-基、6-氯-吡啶-3-基、2-氟-吡啶-3-基、2-氯-吡啶-3-基、4-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-3-基、2-甲基-吡啶-4-基、3-甲基-吡啶-4-基、6-甲氧基-吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基或6-甲氧基-吡啶-3-基，以及所述化合物的鹽，N-氧化物和N-氧化物的鹽。
11.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物，用于治療疾病。
12.藥物組合物，包括一種或多種權(quán)利要求1所述的式I所示化合物以及常用的藥學(xué)助劑和/或賦形劑。
13.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物在制備用于治療急性炎性疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
14.權(quán)利要求1所述的式I所示化合物在制備用于治療外周器官和CNS的慢性炎性疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
15.治療患者的急性炎性疾病的方法，包括對(duì)所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的式I所示化合物。
16.治療患者的外周器官和CNS的慢性炎性疾病的方法，包括對(duì)所述患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的式I所示化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)所示化合物，其中R1、R2、Het1和A的定義參見(jiàn)說(shuō)明書(shū)，它們是新型的有效的iNOS抑制劑。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1856494SQ200480027819
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月1日
發(fā)明者T·福赫斯, T·馬丁, R·貝爾, A·斯特拉布, M·埃爾策, M·勒納, D·馬克斯, W·-R·烏爾里希 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司