專利名稱：藥物組合物和使用左旋多巴和卡比多巴的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)定組合物。
背景技術(shù)：
帕金森氏病是以腦中多巴胺能通路的進(jìn)行性退化為特征的神經(jīng)變性疾病。帕金森氏病患者通常有運(yùn)動(dòng)遲緩、強(qiáng)直、震顫、平衡性差和行進(jìn)困難的癥狀。對(duì)于帕金森氏病患者來(lái)說(shuō)，簡(jiǎn)單的運(yùn)動(dòng)例如做早餐或泡咖啡都會(huì)是十分困難的。特別地，操作小的物品例如藥丸可能非常困難。對(duì)帕金森氏病最通常的治療方法之一是給予左旋多巴。左旋多巴起穿過(guò)血腦屏障，轉(zhuǎn)化成多巴胺，代替或補(bǔ)充腦中低水平的多巴胺的作用。帕金森氏病患者通常每天服用200mg至2g左旋多巴，晚期帕金森氏病患者服用該范圍的后端劑量。左旋多巴的單一療法通常伴隨有令人不快的副作用，例如惡心和嘔吐。左旋多巴和多巴脫羧酶抑制劑例如卡比多巴的聯(lián)合給藥降低了患者的副作用，同時(shí)增強(qiáng)了藥效。左旋多巴/卡比多巴片劑的缺點(diǎn)之一是帕金森氏病患者經(jīng)常經(jīng)歷“逐漸減弱”的事件。在這些事件期間，患者變得僵硬或運(yùn)動(dòng)僵直。這種僵硬狀況對(duì)帕金森氏病患者的生活質(zhì)量造成了十分有害的后果?；颊呓?jīng)常在舌下施用左旋多巴/卡比多巴片劑以從僵硬狀況中恢復(fù)。在患者舌下施用藥物通常將不使患者從僵硬狀況中緩解1小時(shí)。左旋多巴/卡比多巴的控釋片(商標(biāo)，“息寧控釋片(Sinemet CR)”)也給患者提供。息寧控釋片并未帶來(lái)更好的臨床效果。因此，服用息寧控釋片的患者仍然會(huì)有“逐漸減弱”和僵硬的情況。患者已經(jīng)用于避免或治療這些“逐漸減弱”情況的方法之一是制造左旋多巴/卡比多巴液體制劑。穩(wěn)定的左旋多巴/卡比多巴液體制劑并不存在。不穩(wěn)定的左旋多巴/卡比多巴液體混懸劑是帕金森氏病患者已經(jīng)采用的家庭療法。當(dāng)患者感覺(jué)到他們的左旋多巴水平降低時(shí)，他們就啜飲一口不穩(wěn)定的左旋多巴/卡比多巴液體混懸劑。因此，患者自己配制他們的左旋多巴濃度，并控制他們的帕金森氏病的癥狀。文獻(xiàn)中已經(jīng)提供了不穩(wěn)定的左旋多巴/卡比多巴液體制劑的制造方法。典型地，患者將左旋多巴/卡比多巴藥丸碾成粉，并添加液體例如橙汁或姜麥酒。這種方法的缺點(diǎn)之一在于研磨的過(guò)程。進(jìn)入“逐漸減弱”狀態(tài)的患者對(duì)于研磨藥丸有很大的困難。在逐漸減弱狀態(tài)的過(guò)程中，研磨藥丸所必需的強(qiáng)度和手指操作會(huì)缺失或不足。另外，這種未經(jīng)批準(zhǔn)的混合會(huì)導(dǎo)致左旋多巴或卡比多巴的生物利用度不完全或穩(wěn)定性差。卡比多巴和左旋多巴長(zhǎng)時(shí)間在液體中是不穩(wěn)定的化合物，目前還沒(méi)有穩(wěn)定的卡比多巴和左旋多巴液體制劑。因此，需要更安全的、更穩(wěn)定的、而且比現(xiàn)有的混懸劑更易于使用的卡比多巴和左旋多巴的液體制劑。
發(fā)明概述令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以獲得新的卡比多巴和左旋多巴的穩(wěn)定制劑，它可以容易地與液體組合，用于治療帕金森氏病患者。
一方面，本發(fā)明提供了卡比多巴和左旋多巴的干燥的、固體的片劑或散劑，它可以與液體混合，形成穩(wěn)定的藥物產(chǎn)品。
另一方面，本發(fā)明提供了用卡比多巴和左旋多巴的液體制劑治療帕金森氏病患者的方法。
在更具體的實(shí)施方案中，藥物組合物包含左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑。金屬鰲合劑的例子包括EDTA和甲磺酸去鐵胺。EDTA可以是它的鹽或游離堿的形式。一方面，EDTA的濃度是至少0.01mg/ml。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，酸可以選自羧酸、無(wú)機(jī)酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、脫氫抗壞血酸、醋酸、甲酸、甲酸、丁酸、醋酸、苯甲酸、丁酸、蘋果酸、丙酸、環(huán)氧琥珀酸、粘康酸、呋喃丙烯酸、檸蘋酸、癸酸、硬脂酸、己酸(caprioc acid)、丙二酸、琥珀酸、二乙基乙酸、甲基丁酸(methylbutryic acid)、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸或硫酸。
在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物是左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)定液體。一方面，穩(wěn)定液體在25℃下7天后具有小于10％的卡比多巴降解。另一方面，穩(wěn)定液體在25℃下7天后具有小于5％的卡比多巴降解。再一方面，穩(wěn)定液體在25℃下30天后具有小于10％的卡比多巴降解。又一方面，穩(wěn)定液體在25℃下4天后具有小于5％的卡比多巴降解。另一方面，穩(wěn)定液體在4℃下30天后具有小于5％的卡比多巴降解。一方面，穩(wěn)定液體在25℃下250天后具有小于5％的卡比多巴降解。另一方面，穩(wěn)定液體在4℃下360天后具有小于5％的卡比多巴降解。又一方面，穩(wěn)定液體在25℃下9天后具有小于10％的卡比多巴降解。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸，其中，所述組合物的pH小于或是大約3.0。一方面，該組合物在25℃下7天后具有小于10％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在25℃下7天后具有小于5％的卡比多巴降解。再一方面，該組合物在25℃下30天后具有小于10％的卡比多巴降解。又一方面，該組合物在25℃下4天后具有小于5％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在4℃下30天后具有小于5％的卡比多巴降解。一方面，該組合物在25℃下250天后具有小于5％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在4℃下360天后具有小于5％的卡比多巴降解。又一方面，該組合物在25℃下9天后具有小于10％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物還包含另外的人造甜味劑或防腐劑。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，水性組合物包含左旋多巴和卡比多巴，其中，左旋多巴的濃度是2.5mg/ml至9mg/ml。在又一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴的濃度是約4mg/ml。一方面，該組合物在25℃下7天后具有小于10％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在25℃下7天后具有小于5％的卡比多巴降解。再一方面，該組合物在25℃下30天后具有小于10％的卡比多巴降解。又一方面，該組合物在25℃下4天后具有小于5％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在4℃下30天后具有小于5％的卡比多巴降解。一方面，該組合物在25℃下250天后具有小于5％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在4℃下360天后具有小于5％的卡比多巴降解。又一方面，該組合物在25℃下9天后具有小于10％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物還包含另外的人造甜味劑或防腐劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑，其中，在25℃下經(jīng)過(guò)24小時(shí)后小于1.2％的卡比多巴降解了。金屬鰲合劑的例子包括EDTA和甲磺酸去鐵胺。
又一個(gè)實(shí)施方案包括左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑的組合物，其中，在25℃下48小時(shí)后小于2.4％的卡比多巴降解了。
本發(fā)明的再一個(gè)組合物包括具有低水平降解物(degradant)的穩(wěn)定制劑。一方面，肼的降解物低于目前提供的左旋多巴/卡比多巴混懸劑。一方面，液體藥物組合物包含約0.4至1.5mg/ml的左旋多巴和卡比多巴，其中，在25℃下24小時(shí)后肼的水平小于0.07μg/ml。另一方面，液體藥物組合物包含約0.4至1.5mg/ml的左旋多巴和卡比多巴，其中，在25℃下3天后肼的水平小于0.32μg/ml。又一方面，液體藥物組合物包含約0.4至1.5mg/ml的左旋多巴和卡比多巴，其中，在25℃下7天后肼的水平小于1.6μg/ml。再一方面，液體藥物組合物包含約0.4至1.5 mg/ml的左旋多巴和卡比多巴，其中，在4℃下7天后肼的水平小于0.06μg/ml。
在一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑的液體制劑是澄清的或半透明的。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含左旋多巴、卡比多巴、酸和硫醚化合物。一方面，硫醚起穩(wěn)定卡比多巴的作用。硫醚的例子包括甲硫氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、硫代甘油、硫代硫酸鈉和正-乙酰甲硫氨酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含左旋多巴、卡比多巴、酸、硫醚和金屬鰲合劑。
一個(gè)實(shí)施方案包括一種藥物組合物，它包含約2.5至6mg/ml左旋多巴、約0.625至1.5mg/ml卡比多巴、約5mg/ml至10mg/ml檸檬酸和大于約0.25mg/ml EDTA。該組合物還可另外包含約0.1mg/ml至約1mg/ml的阿司帕坦，或約0.01mg/ml至約1mg/ml的苯甲酸鈉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含約2.5至6mg/ml左旋多巴、約0.25至0.6mg/ml卡比多巴、約5mg/ml至10mg/ml檸檬酸和大于約0.25mg/ml EDTA。該組合物還可另外包含水、約0.1mg/ml至約1mg/ml阿司帕坦或約0.01mg/ml至約1mg/ml苯甲酸鈉。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含約500mg至約1500mg左旋多巴、約125mg至約375mg卡比多巴、約1065mg至約3195mg檸檬酸和約13mg至約41mg EDTA。該組合物可以呈分散片的形式或者呈用于與液體混合的散劑或顆粒的形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含約1000mg左旋多巴、約250mg卡比多巴、約2130mg檸檬酸和約27mg EDTA。組合物還可以包含水、阿司帕坦或苯甲酸鈉。
一個(gè)實(shí)施方案包括左旋多巴、卡比多巴、酸、金屬鰲合劑和糖的藥物組合物，其中，糖占組合物小于1％。
一個(gè)實(shí)施方案包括給予左旋多巴和卡比多巴的方法，其中，將左旋多巴和卡比多巴的干燥或固體制劑加到液體中；混合制劑小于10分鐘，將制劑給患者施用。本發(fā)明的一個(gè)方面是，制劑的給藥是帕金森氏病患者的第一個(gè)早晨劑量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，液體組合物能夠溶解約2.5至6mg/ml左旋多巴和約0.25至0.6mg/ml卡比多巴。一方面，該組合物在25℃下7天后具有小于10％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在25℃下7天后具有小于5％的卡比多巴降解。再一方面，該組合物在25℃下30天后具有小于10％的卡比多巴降解。又一方面，該組合物在25℃下4天后具有小于5％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在4℃下30天后具有小于5％的卡比多巴降解。一方面，該組合物在25℃下250天后具有小于5％的卡比多巴降解。另一方面，該組合物在4℃下360天后具有小于5％的卡比多巴降解。又一方面，該組合物在25℃下9天后具有小于10％的卡比多巴降解。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是制備治療多巴胺障礙的藥物組合物的方法，它包括將左旋多巴、卡比多巴、酸、金屬鰲合劑和水混合的步驟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，液體組合物包含左旋多巴和卡比多巴，其中，金屬離子的總濃度小于1ppm。另一方面，游離金屬離子濃度小于1ppm。一方面，組合物還包含酸。相關(guān)的酸的一個(gè)例子是鹽酸。在其它組合物中，金屬離子的總濃度可小于0.1ppm、0.1ppm、0.01ppm或1ppb。
在本發(fā)明的一個(gè)方法中，左旋多巴和卡比多巴制劑包含一種或多種輔料或活性劑，并將這些輔料或活性劑進(jìn)行色譜法以去除金屬離子。適于待去除的金屬離子的例子包括鐵、鉛、鋅或鋁。
本發(fā)明的其它方面包括對(duì)患者施用本發(fā)明的組合物。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1證明了左旋多巴在檸檬酸鹽緩沖液中的溶解度是pH和左旋多巴濃度的函數(shù)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了包含卡比多巴和左旋多巴的穩(wěn)定藥物組合物。先前的左旋多巴和卡比多巴組合物不夠穩(wěn)定，或者不足以對(duì)帕金森氏病患者起作用。相對(duì)于目前上市的左旋多巴和卡比多巴制劑以及目前家庭配制的左旋多巴/卡比多巴液體制劑，本發(fā)明組合物可以提供優(yōu)點(diǎn)。
“液體左旋多巴/卡比多巴”被定義為左旋多巴、卡比多巴和液體的制劑，其中，一個(gè)或多個(gè)左旋多巴/卡比多巴片劑與液體相混合。
“帕金森氏病患者”被定義為由醫(yī)師診斷患有帕金森氏病的任何人，或者被診斷患有多巴胺障礙、能夠得益于左旋多巴治療的任何人。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了使左旋多巴和卡比多巴組合物穩(wěn)定的改進(jìn)方法。改進(jìn)穩(wěn)定性的一種方法包括降低左旋多巴和卡比多巴組合物中的游離金屬濃度。改進(jìn)穩(wěn)定性的另一種方法包括降低左旋多巴和卡比多巴液體組合物的pH。改進(jìn)穩(wěn)定性的又一種方法包括選擇對(duì)于左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)定性優(yōu)選的酸。
本發(fā)明提供了卡比多巴和左旋多巴制劑，它在穩(wěn)定性和易于使用方面具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了目前使用的家庭配制的左旋多巴/卡比多巴液體制劑產(chǎn)生了多種降解產(chǎn)物。這些降解產(chǎn)物中的至少一種是肼，一種潛在致癌物。每天服用左旋多巴/卡比多巴的液體形式的1g左旋多巴的晚期帕金森氏病患者的目前實(shí)踐可能導(dǎo)致肼的中毒水平。盡管目前的左旋多巴/卡比多巴液體制劑給晚期帕金森氏病患者提供了顯著的益處，然而這種家庭配制的制劑卻將患者暴露于潛在致癌物之下。這種潛在致癌物與癌癥相關(guān)聯(lián)(″Toxological Profile forHydrazines，″美國(guó)Department of Health and Human Services，September 1997)。另外，卡比多巴降解成肼導(dǎo)致卡比多巴效力的喪失，從而降低了產(chǎn)品的儲(chǔ)存期限。
需要穩(wěn)定的、對(duì)于帕金森氏病患者來(lái)說(shuō)易于使用的、同時(shí)仍然提供左旋多巴和卡比多巴的液體制劑的優(yōu)點(diǎn)的制劑。作出了很多努力來(lái)創(chuàng)造包含左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)定的液體制劑。經(jīng)過(guò)很多試驗(yàn)以后，發(fā)現(xiàn)金屬使得卡比多巴不穩(wěn)定。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包含左旋多巴、卡比多巴和金屬鰲合劑。不受任何理論所約束，認(rèn)為金屬離子引起了卡比多巴降解(實(shí)施例12)。鰲合劑的例子包括但并不限于EDTA、甲磺酸去鐵胺、EGTA、富馬酸和蘋果酸。包括在EDTA的定義內(nèi)的既有EDTA的游離酸，又有它的鹽的形式。EDTA的游離酸或鹽的形式的例子包括依地酸、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉和依地酸三鈉。任何依地酸、依地酸二鈉、依地酸二鉀、依地酸鈣二鈉、依地酸鈉和依地酸三鈉可從本發(fā)明的一些實(shí)施方案中排除。在一個(gè)實(shí)施方案中，EDTA濃度是至少0.01mg/ml、至少0.05mg/ml、至少0.1mg/ml、0.01至0.5mg/ml、0.05mg/ml至0.3mg/ml、0.05mg/ml至0.2mg/ml或約0.1mg/ml。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含低水平的金屬或不合可檢測(cè)出的金屬。低水平的金屬是小于1ppm金屬離子、小于0.5ppm金屬離子、小于0.01ppm金屬離子或小于1ppb金屬離子?？梢詮谋景l(fā)明組合物中排除或使之最小化的特定金屬離子包括但并不限于鐵、鈣、鎂、鈷、銅、鐵、錳、鉬、硒、鋅、鋁、砷、鋇、鎘、鉻、鉛、汞、硒和銀。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，左旋多巴和卡比多巴組合物包含小于1ppm的金屬離子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴、卡比多巴和酸的組合物包含小于1ppm的金屬離子。在又一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴和卡比多巴組合物包含小于0.1ppm的金屬離子。在再一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴、卡比多巴和酸的組合物包含小于0.1ppm的金屬離子。在一些實(shí)施方案中，總金屬濃度低于特定水平，在另一些實(shí)施方案中，游離金屬離子總濃度低于特定水平。游離金屬離子是不與其它分子(不包括水)化學(xué)鍵合的離子。
在很多制劑包括左旋多巴和卡比多巴的商購(gòu)制劑中，金屬離子是以痕量存在的。另外，金屬離子存在于可以用于制備左旋多巴和卡比多巴液體制劑的液體中。本發(fā)明的方法從活性成分、賦形劑例如粘合劑、酸、調(diào)味劑以及稀釋劑例如水中去除了金屬離子。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物是通過(guò)色譜法去除金屬離子而制備的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物是通過(guò)將所有或部分賦形劑和活性劑進(jìn)行色譜法而制備的。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物是通過(guò)將所有或部分賦形劑和活性劑進(jìn)行色譜法使得所得到的組合物的總金屬離子濃度小于1ppm、小于0.5ppm、小于0.1ppm、小于0.01ppm或小于1ppb而制備的。在再一個(gè)實(shí)施方案中，將左旋多巴和卡比多巴組合物進(jìn)行色譜法以去除金屬離子。金屬離子可以從最終組合物中去除，或者從組合物的各個(gè)單獨(dú)的賦形劑或活性劑中去除。例如，金屬離子可以從左旋多巴、卡比多巴和鹽酸的制劑中去除，或者單獨(dú)地從左旋多巴、卡比多巴和鹽酸中去除金屬離子。
另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)硫醚化合物使卡比多巴分子穩(wěn)定，從而減少降解物的形成。硫醚的例子包括但并不限于甲硫氨酸、半胱氨酸、谷胱甘肽、硫代甘油、硫代硫酸鈉和正-乙?；琢虬彼帷?br> 本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案既包含硫醚，又包含鰲合劑。硫醚和鰲合劑的聯(lián)合起顯著降低卡比多巴和左旋多巴組合物中卡比多巴的降解水平的作用。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含卡比多巴、左旋多巴和一種或多種選自金屬鰲合劑或硫醚的物質(zhì)。本發(fā)明的其它方面是卡比多巴、左旋多巴和一種或多種選自金屬鰲合劑或硫醚的物質(zhì)的制劑，其中，在25℃下7天后小于10％卡比多巴降解了。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物是穩(wěn)定的。穩(wěn)定組合物在25℃下7天后具有小于10％的卡比多巴降解，在25℃下7天后具有小于5％的卡比多巴降解，在25℃下30天后具有小于10％的卡比多巴降解，在25℃下4天后具有小于5％的卡比多巴降解，在4℃下30天后具有小于5％的卡比多巴降解，在25℃下250天后具有小于5％的卡比多巴降解，在4℃下360天后具有小于5％的卡比多巴降解，或在25℃下9天后具有小于10％的卡比多巴降解。本發(fā)明的實(shí)施方案能夠使制劑在室溫下儲(chǔ)存24小時(shí)以后具有小于百萬(wàn)分之一(ppm)、小于0.5ppm、小于0.2ppm、小于0.1ppm、小于0.05ppm或小于0.01ppm的降解物水平。本發(fā)明的實(shí)施方案能夠使制劑在室溫下儲(chǔ)存48小時(shí)以后，一種特定的降解物例如肼具有小于百萬(wàn)分之一(ppm)、小于0.5ppm、小于0.2ppm、小于0.1ppm、小于0.05ppm或小于0.01ppm的水平。本發(fā)明的實(shí)施方案能夠使制劑在4℃下儲(chǔ)存一周以后，肼的水平小于百萬(wàn)分之一(ppm)、小于0.5ppm、小于0.2ppm、小于0.1ppm、小于0.05ppm或小于0.01ppm。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑在25℃下儲(chǔ)存一天以后，具有小于15％、10％、5％、3％、2％、1％、0.5％或0.25％的卡比多巴降解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑在25℃下儲(chǔ)存三天以后，具有小于15％、10％、5％、3％、2％、1％、0.5％或0.25％的卡比多巴降解。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑在25℃下儲(chǔ)存一周以后，具有小于15％、10％、5％、3％、2％、1％、0.5％或0.25％的卡比多巴降解。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的液體制劑在25℃下儲(chǔ)存一個(gè)月以后，具有小于15％、10％、5％、3％、2％、1％、0.5％或0.25％的卡比多巴降解。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含左旋多巴的組合物對(duì)于藥物使用來(lái)說(shuō)是適當(dāng)穩(wěn)定的。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明液體形式的左旋多巴、卡比多巴或其制劑是穩(wěn)定的，以至于當(dāng)在室溫下儲(chǔ)存24小時(shí)時(shí)，形成的任何一種降解物都小于1％。術(shù)語(yǔ)降解物在本文中指的是單一類型的化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物。例如，如果發(fā)生了將一個(gè)分子裂解成兩個(gè)產(chǎn)物的水解反應(yīng)，就本發(fā)明來(lái)說(shuō)，將認(rèn)為是單一的降解物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)在4℃下儲(chǔ)存一周時(shí)，組合物中形成的任何一種降解物都小于5％。可替代地，當(dāng)在室溫下儲(chǔ)存24小時(shí)時(shí)，本發(fā)明組合物包含小于10％、小于5％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％的任何一種降解物。相對(duì)濕度(RH)可指定為環(huán)境RH、75％RH、或者介于1至99％RH之間的任意單個(gè)的整數(shù)。一個(gè)特定類型的降解物是肼。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物比目前采用的制劑具有改進(jìn)的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施例中，在25℃下儲(chǔ)存24小時(shí)以后，本發(fā)明組合物比目前采用的將姜麥酒與信尼麥(Sinemet)片混合制備的制劑(1mg/ml)具有小100倍的卡比多巴降解。在另一個(gè)實(shí)施例中，在25℃下儲(chǔ)存24小時(shí)以后，本發(fā)明組合物比目前采用的將橙汁與信尼麥片混合制備的制劑(1mg/ml)具有小3倍的卡比多巴降解。在另一個(gè)實(shí)施例中，在25℃下儲(chǔ)存3天以后，本發(fā)明組合物比目前采用的將橙汁與信尼麥片混合制備的制劑(1mg/ml)具有小15倍的卡比多巴降解。在又一個(gè)實(shí)施例中，在25℃下儲(chǔ)存7天以后，本發(fā)明組合物比目前采用的將橙汁與信尼麥片混合制備的制劑(1mg/ml)具有小60倍的卡比多巴降解。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，組合物比目前采用的制劑具有更低水平的卡比多巴降解。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，目前使用的液體左旋多巴/卡比多巴在家庭配制的制劑中含有卡比多巴降解物(參見(jiàn)實(shí)施例3和6)。例如，患者經(jīng)常受到鼓勵(lì)將左旋多巴/卡比多巴片劑與橙汁混合，它包含抗壞血酸以溶解左旋多巴/卡比多巴片劑。抗壞血酸可以引起產(chǎn)生卡比多巴降解物的反應(yīng)。這些降解物可引起負(fù)面的生物學(xué)影響，并降低藥物效力，因?yàn)榻到饬说乃幬锊辉儆泄δ堋Ｓ闷渌岬膶?shí)驗(yàn)已經(jīng)證明，其它卡比多巴降解物是可能存在的?？梢栽谝后w左旋多巴/卡比多巴制劑中形成的兩個(gè)特定的降解物是肼和3，4-二羥基苯丙酮(DHPA)。不受任何特殊的理論所約束，認(rèn)為卡比多巴降解成相等比例的DHPA和肼。因此，DHPA的存在可以指示肼的存在。本發(fā)明組合物降低了這些降解物的水平。例如，本發(fā)明組合物可防止這些降解物的形成，或在25℃下儲(chǔ)存一周以后，保持這些降解物的形成小于0.05％、小于0.1％、小于0.2％、小于0.3％、小于0.5％、小于1％、小于2％、小于5％或小于10％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包含左旋多巴的組合物對(duì)于藥物使用來(lái)說(shuō)是適當(dāng)穩(wěn)定的。優(yōu)選地，本發(fā)明的固體劑型的左旋多巴、卡比多巴或其固體形式的制劑是穩(wěn)定的，以至于當(dāng)在30℃下儲(chǔ)存2年時(shí)，形成的任何一種降解物都小于0.2％。術(shù)語(yǔ)降解物在本文中指的是單一類型的化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)物。例如，如果發(fā)生了將一個(gè)分子裂解成兩個(gè)產(chǎn)物的水解反應(yīng)，就本發(fā)明來(lái)說(shuō)，認(rèn)為是單一的降解物。更優(yōu)選地，當(dāng)在40℃下儲(chǔ)存2年時(shí)，形成的任何一種降解物都小于0.2％。可替代地，當(dāng)在30℃下儲(chǔ)存3個(gè)月時(shí)，形成的任何一種降解物都小于0.2％、或0.15％、或0.1％，或者當(dāng)在40℃下儲(chǔ)存3個(gè)月時(shí)，形成的任何一種降解物都小于0.2％、或0.15％、或0.1％。更可替代地，當(dāng)在60℃下儲(chǔ)存4周時(shí)，形成的任何一種降解物都小于0.2％、或0.15％、或0.1％。相對(duì)濕度(RH)可指定為環(huán)境RH、75％RH、或者介于1至99％RH之間的任意單個(gè)的整數(shù)。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括卡比多巴、左旋多巴和一種或多種酸的組合物。酸的例子包括但并不限于羧酸、無(wú)機(jī)酸鹽、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、脫氫抗壞血酸、乙酸、蟻酸、甲酸、丁酸、醋酸、苯甲酸、丁酸、蘋果酸、丙酸、環(huán)氧琥珀酸、粘康酸、呋喃丙烯酸、檸蘋酸、癸酸、硬脂酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、二乙基乙酸、甲基丁酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸和硫酸。可以按照約0.5摩爾左旋多巴比約20摩爾酸、約0.5摩爾左旋多巴比約2摩爾酸、約1摩爾左旋多巴比約5摩爾酸、約1摩爾左旋多巴比約7摩爾酸、約1摩爾左旋多巴比約10摩爾酸、約1摩爾左旋多巴比約3摩爾酸、或約1摩爾左旋多巴比約4摩爾酸的摩爾比例加入酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以增加酸的濃度以提高可以溶于液體中的卡比多巴或左旋多巴的水平。包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的是增大離子強(qiáng)度以提高卡比多巴或左旋多巴的溶解度的應(yīng)用。例如，將HCl加到左旋多巴、卡比多巴和檸檬酸的組合物中可以進(jìn)一步增溶左旋多巴，或者可讓增溶更高水平的左旋多巴。
在一些實(shí)施方案中，任何特定的酸可以從本發(fā)明中排除?？梢蕴貏e排除的酸的例子包括但并不限于羧酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、脫氫抗壞血酸、乙酸、蟻酸、甲酸、丁酸、醋酸、苯甲酸、丁酸、蘋果酸、丙酸、環(huán)氧琥珀酸、粘康酸、呋喃丙烯酸、檸蘋酸、癸酸、硬脂酸、己酸、二乙基乙酸、甲基丁酸、鹽酸、丙二酸、琥珀酸、磷酸和硫酸。
可以進(jìn)行離子強(qiáng)度的調(diào)節(jié)以影響溶解度。實(shí)施例7表明，鹽對(duì)卡比多巴穩(wěn)定性有少許負(fù)面影響。因此，在一些實(shí)施方案中，調(diào)節(jié)離子強(qiáng)度以維持最佳穩(wěn)定性。例如，某些組合物中的鹽濃度小于1M、小于0.75M、小于0.5M、小于0.3M、小于0.2M、或小于0.1M。
液體左旋多巴/卡比多巴制劑的pH可以影響制劑的穩(wěn)定性。如實(shí)施例8所證明的那樣，降低pH可以提高制劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物可以具有1至10、1至8、2至8、2至6、2至4、2.5至4.5、2.5至4、2.5至3.5、3至8、3至6、3至5、3至4、1至4、1.5至3.5、2至3、或小于5、小于4、小于3、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、或小于2的pH。
本發(fā)明藥物組合物可包含左旋多巴，卡比多巴，一種、兩種、三種、四種或更多種另外的輔料或添加劑。輔料或添加劑可以是惰性的，或者可以是有活性的，可影響組合物的其它組分。輔料或添加劑可以包括但并不限于酸、堿、鹽、表面活性劑、乳化劑、洗滌劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、鹽、聚合物、溶劑、抗微生物劑、防腐劑、填充劑、糖、醇、著色劑、調(diào)味劑和緩沖劑。輔料可以起穩(wěn)定制劑的作用或者降低或消除活性劑的降解的作用。作為實(shí)施方案包括在本發(fā)明中的是，含任何已知輔料的組合物，包括在由Michael和Irene Ash編輯的，GowerPublishing，1995，Handbook of Pharmaceutical Additives中公開(kāi)的那些輔料。
在一些實(shí)施方案中，可以排除任何一種或多種特定的物質(zhì)。可以被排除的物質(zhì)的例子包括但并不限于酸、堿、鹽、表面活性劑、乳化劑、洗滌劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、鹽、聚合物、溶劑、抗微生物劑、防腐劑、填充劑、糖、醇、或在Handbook of Pharmaceutical Additives中公開(kāi)的添加劑。
其它輔料可包括顆粒粘合劑。特定的顆粒粘合劑包括但并不限于羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素，以及聚乙烯吡咯烷酮。在一個(gè)實(shí)施方案中，水溶性的顆粒粘合劑用于本發(fā)明的制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，采用按重量計(jì)3至10％、4至6％、或4至5％的粘合劑。
在一些實(shí)施方案中，將其它物質(zhì)加到組合物中，以防止降解物的形成。滿足限制、減少或抑制本發(fā)明組合物中的降解物形成的條件的任何物質(zhì)都是可以想象的。特定的例子包括但并不限于亞硫酸氫銨、亞硫酸銨、硫代硫酸銨、硫化砷、三硫化二砷、連二亞硫酸鈣、氯化亞鉻、氯化亞鐵、草酸亞鐵、β-巰基乙醇、二硫蘇糖醇、維生素E、維生素C、β-胡蘿卜素、番茄紅素和黃酮類化合物。
本發(fā)明一方面提供了卡比多巴和左旋多巴組合物，它可以用于治療帕金森氏病患者。對(duì)于某些帕金森氏病患者來(lái)說(shuō)，卡比多巴和左旋多巴的液體制劑比其它劑型更有利。當(dāng)帕金森氏病不斷發(fā)展時(shí)，患者經(jīng)常不斷地需要更高的左旋多巴劑量，以維持運(yùn)動(dòng)能力。這些高水平的給藥需求經(jīng)常使患者對(duì)僵硬狀況更敏感。因此，晚期帕金森氏病患者經(jīng)常需要高水平的左旋多巴以避免僵硬狀況。本發(fā)明的一些實(shí)施方案將特別適用于晚期帕金森氏病患者避免僵硬狀況，或通過(guò)給患者迅速提供高濃度的左旋多巴以使患者從僵硬狀況中迅速擺脫出來(lái)。
本發(fā)明涉及的左旋多巴和卡比多巴的制劑，可以被制成散劑、片劑或顆粒劑，與液體混合以制備穩(wěn)定的液體制劑?？梢允褂眠@些制劑例如對(duì)帕金森氏病患者進(jìn)行給藥。本發(fā)明的藥物組合物可采用數(shù)種不同實(shí)施方案的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴和卡比多巴被制成干燥的包袋形式，它可以和液體混合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴和卡比多巴被制成藥丸或片劑，它可以和液體混合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴和卡比多巴可以被制成可以混合到液體中的任何劑型。適用的劑型的例子包括但并不限于散劑、顆粒劑、片劑、膠囊、分散劑、溶液和凝膠。
目前上市的左旋多巴和卡比多巴藥物產(chǎn)品呈固體劑型。帕金森氏病患者可能會(huì)進(jìn)入僵硬狀況，不得不等待一段長(zhǎng)時(shí)間，使藥物產(chǎn)品發(fā)揮它的作用。這種等待和僵硬階段嚴(yán)重制約了帕金森氏病患者的自由和安全。本發(fā)明組合物可提供更快的開(kāi)始作用，從而減少僵硬時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，80％或更多的本發(fā)明組合物可通過(guò)胃，在1、2、3、4、5、10、15、20、25或30分鐘內(nèi)，或者在1至30、1至20、3至20、3至15、5至10、10至30、10至20或20至30分鐘內(nèi)開(kāi)始腸吸收，從而加速吸收到體內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，90％或更多的本發(fā)明組合物可通過(guò)胃，在1、2、3、4、5、10、15、20、25或30分鐘內(nèi)，或者在1至30、1至20、3至20、3至15、5至10、10至30、10至20或20至30分鐘內(nèi)開(kāi)始腸吸收，從而加速吸收到體內(nèi)。
另外，本發(fā)明組合物也可包括增強(qiáng)胃動(dòng)力的藥劑。帕金森氏病或帕金森氏病藥物治療的一個(gè)副作用是減弱胃動(dòng)力。左旋多巴、卡比多巴和胃動(dòng)力調(diào)節(jié)劑的制劑能夠給帕金森氏病患者提供快速起效的藥物。適用的藥物的例子包括但并不限于多巴胺拮抗劑例如西沙必利和多潘立酮。一類胃動(dòng)力調(diào)節(jié)劑可以起松弛幽門括約肌并允許胃內(nèi)容物進(jìn)入腸的作用。增強(qiáng)胃動(dòng)力的藥物制劑能夠允許左旋多巴和卡比多巴與食物一起給藥。很多帕金森氏病患者在接近他們的左旋多巴給藥方案的時(shí)間都避免吃食物。已知食物降低左旋多巴的吸收。左旋多巴和卡比多巴與胃動(dòng)力劑的制劑可以允許患者在服用他們必需的藥物劑量時(shí)吃食物。因此，一個(gè)實(shí)施方案需要在吃飯前1、2、3、4、5、10、20、25或30分鐘施用包含左旋多巴、卡比多巴和胃動(dòng)力劑的本發(fā)明制劑，以降低食物可能對(duì)左旋多巴生物利用度的影響。
含和不含胃動(dòng)力劑的本發(fā)明的實(shí)施方案可提供更快和更可預(yù)期的左旋多巴在消化系統(tǒng)中的吸收。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面需要將本發(fā)明的實(shí)施方案與食物一起進(jìn)行給藥，或在接近進(jìn)食階段的時(shí)間給藥。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，左旋多巴的吸收可能不受食物影響。另一個(gè)實(shí)施方案包括與食物一起給藥或在進(jìn)食時(shí)間內(nèi)給藥的組合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物的生物利用度可高于目前上市的產(chǎn)品。更高的生物利用度可以導(dǎo)致更快起作用。例如，本發(fā)明組合物可使血漿中左旋多巴濃度增加至大于1納摩爾/毫升、大于2納摩爾/毫升、大于3納摩爾/毫升、大于4納摩爾/毫升、大于5納摩爾/毫升、大于6納摩爾/毫升、或大于10納摩爾/毫升。組合物的左旋多巴大于1納摩爾/毫升、大于2納摩爾/毫升、大于3納摩爾/毫升、大于4納摩爾/毫升、大于5納摩爾/毫升、大于6納摩爾/毫升、或大于10納摩爾/毫升可預(yù)防、減少或阻止僵硬狀況。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，組合物可以減少或阻止僵硬狀況。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可以在攝入組合物的10分鐘內(nèi)血漿左旋多巴達(dá)到3納摩爾/毫升的水平，可以在攝入組合物的15分鐘內(nèi)血漿左旋多巴達(dá)到3納摩爾/毫升的水平，可以在攝入組合物的20分鐘內(nèi)血漿左旋多巴達(dá)到3納摩爾/毫升的水平，可以在攝入組合物的10分鐘內(nèi)血漿左旋多巴達(dá)到4納摩爾/毫升的水平，可以在攝入組合物的15分鐘內(nèi)血漿左旋多巴達(dá)到4納摩爾/毫升的水平，或者可以在攝入組合物的20分鐘內(nèi)血漿左旋多巴達(dá)到4納摩爾/毫升的水平?；颊邔?duì)左旋多巴的信賴不同。因此，通過(guò)給藥產(chǎn)生足夠的左旋多巴血漿濃度，本發(fā)明組合物可以預(yù)防、減少或阻止僵硬狀況。醫(yī)生、藥師或患者可以根據(jù)帕金森氏病患者的具體情況調(diào)節(jié)本發(fā)明制劑的劑量。
帕金森氏病患者經(jīng)常有吞咽藥丸的困難。左旋多巴和卡比多巴的液體制劑可以起減少或消除給藥的困難的作用。目前的液體左旋多巴/卡比多巴家庭配制劑沒(méi)有像本領(lǐng)域所描述的那樣很好地溶于液體中。因此，患者不知道卡比多巴和左旋多巴是否完全溶解。另外，目前所述的液體左旋多巴/卡比多巴制劑通常以1mg/ml左旋多巴給藥，每天需要帕金森氏病患者飲用1升或更多的左旋多巴/卡比多巴液體。大體積的液體對(duì)于帕金森氏病患者的吞咽可能是困難的。本發(fā)明組合物可以滿足這些需求。本發(fā)明組合物可以比本領(lǐng)域描述的家庭配制的液體左旋多巴/卡比多巴劑包含更高水平的左旋多巴或卡比多巴。
在一些實(shí)施方案中，液體制劑可包含左旋多巴的濃度至多約0.5mg/ml、至多約1mg/ml、至多約2mg/ml、至多約3mg/ml、至多約4mg/ml、至多約5mg/ml、至多約10mg/ml、至多約20mg/ml、至多約30mg/ml、或約0.5mg/ml至30mg/ml、約0.5mg/ml至1mg/ml、約1mg/ml至5mg/ml、約1mg/ml至4mg/ml、約1.5mg/ml至2mg/ml、約1.5mg/ml至4mg/ml、約2mg/ml至5mg/ml、約2mg/ml至7mg/ml、約3mg/ml至8mg/ml、約5mg/ml至10mg/ml、約4mg/ml至10mg/ml、約4.5mg/ml至10mg/ml、約4mg/ml至8mg/ml、約4mg/ml至7mg/ml、約4.5mg/ml至6mg/ml、約4.5mg/ml至7mg/ml、約4.5mg/ml至8mg/ml、約7mg/ml至20mg/ml、約10mg/ml至30mg/ml、約15mg/ml至20mg/ml、或約20mg/ml至30mg/ml。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明液體制劑可包含卡比多巴的濃度至多0.5mg/ml、至多約1mg/ml、至多約2mg/ml、至多約3mg/ml、至多約4g/ml、至多約5mg/ml、至多約10mg/ml、至多約20mg/ml、至多約30mg/ml、或約0.5mg/ml至30mg/ml、約0.5mg/ml至1mg/ml、約1mg/ml至5mg/ml、約1mg/ml至4mg/ml、約1.5 mg/ml至2mg/ml、約1.5mg/ml至4mg/ml、約2mg/ml至5mg/ml、約2mg/ml至7mg/ml、約3mg/ml至8mg/ml、約5mg/ml至10mg/m、約7mg/ml至20mg/ml、約10mg/ml至30mg/ml、約15mg/ml至20mg/ml、或約20mg/ml至30mg/ml。
溶解的左旋多巴或卡比多巴的量可以根據(jù)患者的需求進(jìn)行調(diào)整。熟練的從業(yè)醫(yī)生可以確定需要的劑量。另外，卡比多巴與左旋多巴的比例會(huì)影響穩(wěn)定性。本發(fā)明組合物可以改變卡比多巴與左旋多巴的比例來(lái)減少或消除制劑中的降解物，增強(qiáng)穩(wěn)定性(參見(jiàn)實(shí)施例5)。卡比多巴與左旋多巴的比例可以起穩(wěn)定卡比多巴的作用。先前的產(chǎn)品包含1∶4和1∶10比例的卡比多巴∶左旋多巴。本發(fā)明組合物可以使用其它比例，起給制劑提供更大的穩(wěn)定性的作用。在一些實(shí)施方案中，卡比多巴與左旋多巴的比例將是1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比3摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比4摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比5摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比6摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比7摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比8摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比9摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比10摩爾當(dāng)量的左旋多巴、2摩爾當(dāng)量的卡比多巴比5摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比15摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比20摩爾當(dāng)量的左旋多巴、1摩爾當(dāng)量的卡比多巴比25摩爾當(dāng)量的左旋多巴、或2摩爾當(dāng)量的卡比多巴比9摩爾當(dāng)量的左旋多巴。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物還包含增稠劑或膠凝劑。增稠劑或膠凝劑可以使帕金森氏病患者易于吞咽。增稠劑或膠凝劑的例子包括但并不限于糊精、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、果膠、黃原膠或硬脂酸鋅。
本發(fā)明組合物使得制劑易于吞咽。組合物可與水性或基于水的液體混合。液體的例子包括但并不限于水、汁液、茶、奶、碳酸化飲料、鹽水和葡萄糖溶液。通常在家庭中可得的液體提供了易于混合和使用。另外，本發(fā)明組合物可要求最小的給藥體積。在一個(gè)實(shí)施方案中，液體不含糖或含小于1％的糖。糖的例子包括果糖和蔗糖。在一些實(shí)施方案中，患者可以飲用約5ml至500ml、約5ml至100ml、約10ml至75ml、約15ml至50ml、約20ml至30ml、約10ml至25ml、約25ml至50ml、約50ml至250ml、約25ml至100ml、約50ml至100ml、約75ml至200ml、或約100ml至400ml體積內(nèi)的100mg左旋多巴。
本發(fā)明組合物提供了超出液體左旋多巴/卡比多巴的額外的穩(wěn)定性。實(shí)施例3和6表明了與先前的液體左旋多巴/卡比多巴制劑有關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題。穩(wěn)定的液體制劑不包含相分離、藥物或賦形劑分離，具有最小的藥物降解。本發(fā)明組合物可以在4℃下保持穩(wěn)定至少2小時(shí)、至少4小時(shí)、至少6小時(shí)、至少12小時(shí)、至少24小時(shí)、至少36小時(shí)、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少一周或至少一個(gè)月。另外，某些本發(fā)明組合物可以在室溫下(22℃)穩(wěn)定至少2小時(shí)、至少4小時(shí)、至少6小時(shí)、至少12小時(shí)、至少24小時(shí)、至少36小時(shí)、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少一周或至少一個(gè)月。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括另外包含防腐劑、抗菌劑、抗微生物劑或抑菌劑的組合物。防腐劑、抗菌劑、抗微生物劑或抑菌劑可以起在液體中混合之前以及在液體中混合之后保護(hù)組合物的作用。防腐劑、抗菌劑、抗微生物劑或抑菌劑的例子包括但并不限于苯甲醇、偏亞硫酸氫鹽、苯甲酸、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、氯甲酚、二甲亞砜、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、水醋酸、咪脲、對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包含防腐劑苯甲酸鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物不含任何抗菌劑或抗微生物劑。
在一些實(shí)施方案中，可以加入其它物質(zhì)以改善組合物的味道。人造甜味劑可以用于改善組合物的味道。如實(shí)施例9所示，糖可以降低卡比多巴和左旋多巴液體制劑的穩(wěn)定性。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物使用小于1％的糖。一些人造甜味劑可以用于改善本發(fā)明制劑的味道而不引起糖的穩(wěn)定性問(wèn)題。人造甜味劑的例子包括阿司帕坦、糖精、sucralose、neotame和乙酰舒泛鉀。一個(gè)實(shí)施方案包括含阿司帕坦的組合物。
包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是左旋多巴和卡比多巴的不同物理形式的組合物?？ū榷喟秃妥笮喟偷牟煌锢硇问降睦影ǖ⒉幌抻谒帉W(xué)可接受的鹽、溶劑化物、共結(jié)晶、多晶型物、水合物、鹽的溶劑化物、鹽的共結(jié)晶、無(wú)定形物和藥物的游離形式。依據(jù)卡比多巴或左旋多巴的物理形式，制劑中可需要不同組的輔料。本發(fā)明組合物可包括左旋多巴或卡比多巴的鹽以提高制劑的穩(wěn)定性。如實(shí)施例11所示，鹽例如HCl鹽可以起降低制劑的pH的作用，從而提高制劑的穩(wěn)定性。左旋多巴或卡比多巴的無(wú)機(jī)酸加成鹽的例子包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、磷酸鹽和硝酸鹽。左旋多巴或卡比多巴的有機(jī)酸加成鹽的例子包括馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、雙亞甲基水楊酸鹽、甲磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、酒石酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、肉桂酸鹽、檸康酸鹽、天冬氨酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚酸鹽、衣康酸鹽、乙醇酸鹽、對(duì)氨基苯甲酸鹽、谷氨酸鹽和苯磺酸鹽。
本發(fā)明組合物還可包含第三種、第四種、第五種或更多種活性成分。另外的活性成分可以起增強(qiáng)或改善與帕金森氏病有關(guān)的治療或狀況。另外的活性成分的例子包括司來(lái)吉蘭，COMT抑制劑例如恩他卡朋或托卡朋，多巴胺激動(dòng)劑例如溴隱亭、羅匹尼羅、培高利特、羅替戈汀或普拉克索，多巴胺脫羧酶抑制劑例如芐絲肼，以及胃動(dòng)力調(diào)節(jié)劑例如西沙必利或多潘立酮。
卡比多巴用作外周多巴胺脫羧酶抑制劑。因此，卡比多巴防止或限制身體的外周系統(tǒng)的左旋多巴脫羧，從而允許大多數(shù)左旋多巴穿過(guò)血腦屏障。包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)的是用芐絲肼(另一種多巴胺脫羧酶抑制劑)取代卡比多巴的制劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可以包含左旋多巴和/或卡比多巴衍生物。組合物可以包含前藥例如左旋多巴和/或卡比多巴酯衍生物。左旋多巴衍生物的例子包括但并不限于左旋多巴酯，包括左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯等?？ū榷喟脱苌锏睦影ǖ⒉幌抻诳ū榷喟图柞ズ涂ū榷喟鸵阴ァ?br> 本發(fā)明的另一方面提供了不含任何卡比多巴的左旋多巴的組合物。對(duì)于某些帕金森氏病患者來(lái)說(shuō)，血漿卡比多巴的水平可能是足夠的，或者患者可能服用含卡比多巴的其它藥物。因此，可以從任何本發(fā)明組合物中去除卡比多巴?；颊呖梢苑每ū榷喟突蚱S絲肼的藥丸，并使用左旋多巴的液體制劑。其它實(shí)施方案包括不含左旋多巴的卡比多巴的組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包含左旋多巴、卡比多巴和硫醚。這種硫醚的特定例子包括但并不限于甲硫氨酸或半胱氨酸。
另一個(gè)實(shí)施方案包含左旋多巴、卡比多巴和金屬鰲合劑。金屬鰲合劑的特定例子可包括但并不限于EDTA和甲磺酸去鐵胺。
另一個(gè)實(shí)施方案包含左旋多巴、卡比多巴、硫醚和鰲合劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸，其中，所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸或苯磺酸。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包含左旋多巴、卡比多巴、酸和硫醚。另一個(gè)實(shí)施方案包括左旋多巴、卡比多巴、酸和鰲合劑的組合物。再一個(gè)實(shí)施方案包含左旋多巴、卡比多巴、酸、硫醚和鰲合劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸a.其中所述的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸或苯磺酸；和
b.在25℃下7天后，降解的卡比多巴的水平小于0.05％、小于0.1％、小于0.2％、小于0.3％、小于0.5％、小于1％、小于2％、小于5％、或小于10％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸a.其中所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸或苯磺酸；b.在25℃下7天后，降解的卡比多巴的水平小于0.05％、小于0.1％、小于0.2％、小于0.3％、小于0.5％、小于1％、小于2％、小于5％、或小于10％；和c.制劑還包含防腐劑例如苯甲酸鈉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸a.其中所述酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸或苯磺酸；b.在25℃下7天后，降解了的卡比多巴的水平小于0.05％、小于0.1％、小于0.2％、小于0.3％、小于0.5％、小于1％、小于2％、小于5％、或小于10％；和c.所述卡比多巴或左旋多巴呈鹽的形式。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸a.其中所述的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸或苯磺酸；和b.其中，pH是1至10、1至8、2至8、2至6、2至4、2.5至4.5、2.5至4、2.5至3.5、3至8、3至6、3至5、3至4、1至4、1.5至3.5、2至3、或小于5、小于4、小于3、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、或小于2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸a.其中所述的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸或苯磺酸；和b.其中，左旋多巴的濃度大于2.5mg/ml、大于3mg/ml、大于4mg/ml、大于5mg/ml、大于6mg/ml、大于7mg/ml、大于8mg/ml、或大于10g/ml。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸a.其中所述的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸或苯磺酸；和b.其中，在室溫下(25℃)經(jīng)過(guò)12小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)、一周或一個(gè)月，組合物中任何活性成分的降解小于10％。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含左旋多巴、卡比多巴和酸
a.其中所述的酸是鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸或苯磺酸；和b.其中，在4℃下經(jīng)過(guò)12小時(shí)、24小時(shí)、36小時(shí)、48小時(shí)、一周或一個(gè)月，組合物中任何活性成分的降解小于10％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含1至5mg/ml左旋多巴、0.25至1.25mg/ml卡比多巴、酸和EDTA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含1至5mg/ml左旋多巴、0.25至1.25mg/ml卡比多巴、檸檬酸和EDTA。在又一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含1至5mg/ml左旋多巴、0.25至1.25mg/ml卡比多巴、3至10mg/ml檸檬酸和EDTA。在再一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含1至5mg/ml左旋多巴、0.25至1.25mg/ml卡比多巴、3至10mg/ml檸檬酸和至少0.025μg/ml EDTA。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含2.5至5mg/ml左旋多巴、0.625至1.25mg/ml卡比多巴、酸和EDTA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含2.5至5mg/ml左旋多巴、0.625至1.25mg/ml卡比多巴、檸檬酸和EDTA。在又一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含2.5至5mg/ml左旋多巴、0.625至1.25mg/ml卡比多巴、3至10mg/ml檸檬酸和EDTA。在再一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含2.5至5mg/ml左旋多巴、0.625至1.25mg/ml卡比多巴、3至10mg/ml檸檬酸和至少0.025μg/ml EDTA。
在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含約4mg/ml左旋多巴、約1mg/ml卡比多巴、酸和EDTA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含約4mg/ml左旋多巴、約1mg/ml卡比多巴、檸檬酸和EDTA。在又一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含約4mg/ml左旋多巴、約1mg/ml卡比多巴、3至10mg/ml檸檬酸和EDTA。在再一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含約4mg/ml左旋多巴、約1mg/ml卡比多巴、3至10mg/ml檸檬酸和至少0.025μg/ml EDTA。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含約4mg/ml左旋多巴、約1mg/ml卡比多巴、3至10mg/ml檸檬酸、至少0.025μg/ml EDTA和0.5至7％粘合劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，制劑包含約4mg/ml左旋多巴、約1mg/ml卡比多巴、3至10mg/ml檸檬酸、至少0.025μg/ml EDTA、0.5至7％粘合劑和風(fēng)味增強(qiáng)劑。
可以通過(guò)將不同的物質(zhì)組合在一起并混合來(lái)制備本發(fā)明組合物。本發(fā)明的物質(zhì)來(lái)自商業(yè)渠道?？ū榷喟涂梢再?gòu)自Sigma-Aldrich(2002-2003 Biochemicals and Reagents Catalog，第368頁(yè))。左旋多巴可以購(gòu)自Sigma-Aldrich(2002-2003 Biochemicals and ReagentsCatalog，第693頁(yè))。左旋多巴和卡比多巴的組合可以在目前上市的藥物制劑中找到。制備左旋多巴和卡比多巴的方法是本領(lǐng)域已知的。其它所述的物質(zhì)(活性劑和非活性劑)來(lái)自商業(yè)渠道。
本發(fā)明組合物在液體中的溶解可以用本領(lǐng)域任何已知的方法進(jìn)行。在某些情況下，溶解通過(guò)混合、攪拌、摻和或均一化來(lái)進(jìn)行。
本發(fā)明組合物的溶解可以給帕金森氏病患者提供顯著的優(yōu)點(diǎn)。組合物組分的快速溶解可以幫助遭受僵直、震顫和僵硬狀況痛苦的患者。通過(guò)改變組合物的顆粒尺寸和通過(guò)使某些組合物?；梢园l(fā)生更快的溶解。在一個(gè)實(shí)施方案中，左旋多巴、卡比多巴和粘合劑的組合物具有約5至20μm的顆粒大小直徑?？蓱?yīng)用的粘合劑的例子包括聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基纖維素。在粘合劑和某些實(shí)施方案中的液體的存在下，組合物通過(guò)制粒也獲得了更快的溶解。與干法制粒相反，濕法制粒導(dǎo)致了具有改進(jìn)的溶解速度的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物在5分鐘內(nèi)在液體中溶解了至少3mg/ml左旋多巴。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物在5分鐘內(nèi)在液體中溶解了至少4mg/ml左旋多巴。一種合適的液體是水。
可以用多種方法包裝本發(fā)明組合物。本發(fā)明組合物可以包裝在單獨(dú)的小包、多用途小瓶、多用途容器或不同大小的容器、構(gòu)造或材料中。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物特別排除洗滌劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可以形成只含左旋多巴且不含左旋多巴衍生物的穩(wěn)定制劑。在又一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物可以形成只含左旋多巴衍生物且不含左旋多巴的穩(wěn)定制劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物包含兩種、三種或四種不同物質(zhì)而不需要組合五種或更多種物質(zhì)的簡(jiǎn)單制劑。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物不需要任何類型的膠凝成分。膠凝成分的例子是但并不限于羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或明膠。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在不脫離本發(fā)明范圍的情況下，可以作出本申請(qǐng)中所描述的形式和細(xì)節(jié)的各種改變?，F(xiàn)在將只通過(guò)實(shí)施例來(lái)更詳細(xì)地描述本發(fā)明，參考所附的實(shí)施例。
實(shí)施例實(shí)施例1左旋多巴在不同pH和緩沖強(qiáng)度的檸檬酸鹽緩沖液中的溶解度樣品制備用檸檬酸和三代檸檬酸鈉二水合物制備溶液。通過(guò)稱量19.2g檸檬酸(FW 192.1)，放入100mL容量瓶中，用HPLC級(jí)的水稀釋，最初制備1.0M檸檬酸溶液。用檸檬酸鈉(FW 294.1)重復(fù)此項(xiàng)操作，即稱量29.4g檸檬酸鈉，放入100mL容量瓶中，用水稀釋至100mL。然后標(biāo)記一系列8只20mL閃爍瓶并制備如下制備1.0M pH1.5(純檸檬酸+HCl)、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.0的樣品。用檸檬酸鈉(也是1.0M)進(jìn)行這些pH的調(diào)整，以保持與檸檬酸鹽一致的摩爾濃度。從這些母液瓶中制備摩爾濃度0.45和0.15M的2套隨后的溶液。對(duì)于3∶1的緩沖液是0.45M，對(duì)于是1∶1的緩沖液是0.15M。也用摩爾濃度相等的溶液調(diào)節(jié)這些溶液的pH，以保持各稀釋過(guò)程中的pH值以及加入左旋多巴后的pH值一致。根據(jù)需要用1N HCl或1N NaOH調(diào)節(jié)pH。
結(jié)果
實(shí)施例2左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)定性樣品制備按摩爾比1∶3∶0.2∶1混合左旋多巴/檸檬酸/卡比多巴/蔗糖制劑。以5.5mg/ml左旋多巴的濃度將該粉末混合物溶于水。通過(guò)0.22微米過(guò)濾器(含PVDF膜)過(guò)濾該溶液，然后在4℃、25℃和40℃下保存。
按摩爾比1∶3∶0.25混合左旋多巴/抗壞血酸/卡比多巴制劑。以1.0mg/ml左旋多巴的濃度將該粉末混合物溶于水。通過(guò)0.22微米過(guò)濾器(含PVDF膜)過(guò)濾該溶液，然后在4℃、25℃和40℃下保存。
在各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行樣品溶液的HPLC效力試驗(yàn)。按相對(duì)于最初效力的百分?jǐn)?shù)改變監(jiān)測(cè)穩(wěn)定性。
實(shí)施例3卡比多巴降解物制備摩爾比為4∶1∶1的左旋多巴/卡比多巴/檸檬酸和左旋多巴/卡比多巴/抗壞血酸樣品。樣品在25℃下保存24小時(shí)。24小時(shí)后，用HPLC分析樣品。用裝配有2695分離組件和2996 PDA檢測(cè)器的Waters Alliance HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。反相HPLC方法利用在30℃下操作的Waters Atlantis dC18柱(4.6×150mm，5μm)和雙組分梯度流動(dòng)相。在1.0mL/min的流速下運(yùn)行時(shí)間是30min。用280nm處的吸光度檢測(cè)左旋多巴和卡比多巴雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并以它們相對(duì)于母峰的面積百分?jǐn)?shù)報(bào)告。通過(guò)HPLC/MS確定一個(gè)新峰是3，4-二羥基苯丙酮。3，4-二羥基苯丙酮(DHPA)是卡比多巴降解物。該降解物也存在于左旋多巴/卡比多巴/橙汁制劑和左旋多巴/卡比多巴/姜麥酒制劑中。
實(shí)施例4左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)定性制劑測(cè)試不同pH的左旋多巴、卡比多巴和酸制劑的卡比多巴穩(wěn)定性。將4克左旋多巴和1克卡比多巴用相對(duì)于左旋多巴3摩爾當(dāng)量的各種酸和水溶解，如下表所示。用1N HCl或1N NaOH調(diào)節(jié)各溶液的pH。計(jì)算左旋多巴面積、卡比多巴面積、％卡比多巴剩余和DHPA的面積％。
根據(jù)下列方程式計(jì)算“％卡比多巴剩余”Carb4C理論上＝carb4C*levT/lev4C“％卡比多巴剩余”＝carbT/carb4C理論上*100其中，carbT和levT指的是卡比多巴和左旋多巴對(duì)于所述酸、溫度和pH的面積值，lev4C和carb4C是4℃下左旋多巴和卡比多巴樣品對(duì)于所研究的pH和酸的面積值。
該數(shù)據(jù)表明，在左旋多巴和卡比多巴液體制劑中選擇特定的酸是重要的。這些不同的酸的組合能夠創(chuàng)造出更穩(wěn)定的液體制劑，這是可能的。
實(shí)施例5卡比多巴與左旋多巴的比例制備1/3/1的左旋多巴/檸檬酸/蔗糖樣品，左旋多巴濃度為4mg/ml并以相對(duì)于左旋多巴0.5、0.125和0.05的w/w比例加入卡比多巴。在4℃、25℃和40℃下保存24小時(shí)后稀釋樣品用于HPLC分析。
數(shù)據(jù)表明卡比多巴對(duì)左旋多巴的比例影響了卡比多巴的穩(wěn)定性。
實(shí)施例6姜麥酒中的左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)定性用姜麥酒測(cè)試左旋多巴和卡比多巴制劑的穩(wěn)定性。將4mg/ml左旋多巴和1mg/ml卡比多巴的制劑與100ml姜麥酒組合。制劑在4℃、25℃和40℃下保存24小時(shí)。24小時(shí)以后，稀釋樣品，并用HPLC進(jìn)行分析。保持HPLC樣品室在5℃。用裝配有2695分離組件和2996PDA檢測(cè)器的Waters Alliance HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。反相HPLC方法利用在30℃下操作的Waters Atlantis dC18柱(4.6×150mm，5μm)和雙組分梯度流動(dòng)相。在1.0mL/min的流速下運(yùn)行時(shí)間是30min。用280nm處的吸光度檢測(cè)左旋多巴和卡比多巴雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并以它們相對(duì)于母峰的面積百分?jǐn)?shù)報(bào)告。
姜麥酒在RT＝11.2min和19.3min處有兩個(gè)主峰，λ最大值分別是285和229.7nm。下表顯示了24小時(shí)后形成的3，4-二羥基苯丙酮降解物的量?？ū榷喟徒到獬?，4-二羥基苯丙酮。因此，測(cè)量該降解物是卡比多巴穩(wěn)定性的量度。
卡比多巴在25℃和40℃下經(jīng)過(guò)24小時(shí)有顯著水平的降解。在RT9.77min(在5℃和25℃是恒量)和RT＝14.27min處有其它更少的降解物。
實(shí)施例7離子強(qiáng)度的影響制備NaCl溶液中的摩爾比為1/0.25/3/1的左旋多巴/卡比多巴/檸檬酸/蔗糖制劑，左旋多巴的濃度為4mg/ml，[NaCl]的濃度為0.00、0.05、0.125、0.250和0.5M。24小時(shí)以后稀釋樣品，用HPLC進(jìn)行分析(如上所述)。HPLC樣品室維持在5℃。顯示了3，4-二羥基苯丙酮相對(duì)于卡比多巴面積的面積％，作為溫度和離子強(qiáng)度的函數(shù)，代表卡比多巴的穩(wěn)定性。
鹽似乎對(duì)卡比多巴穩(wěn)定性具有負(fù)面影響，這可能由于鹽中的重金屬污染物。
實(shí)施例8pH對(duì)穩(wěn)定性的影響制備卡比多巴和檸檬酸樣品。樣品在4℃、25℃和40℃下保存24小時(shí)。24小時(shí)以后，稀釋樣品，并用HPLC進(jìn)行分析。用裝配有2695分離組件和2996 PDA檢測(cè)器的Waters Alliance HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。反相HPLC方法利用在30℃下操作的Waters Atlantis dC18柱(4.6×150mm，5μm)和雙組分梯度流動(dòng)相。在1.0mL/min的流速下運(yùn)行時(shí)間是30min。用280nm處的吸光度檢測(cè)卡比多巴雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并以它們的面積相對(duì)于母峰的面積百分?jǐn)?shù)報(bào)告。
保持HPLC樣品室在5℃。顯示了3，4-二羥基苯丙酮相對(duì)于卡比多巴面積的面積％，作為溫度和pH的函數(shù)，代表卡比多巴的穩(wěn)定性。
該結(jié)果表明，降低制劑的pH增強(qiáng)了卡比多巴的穩(wěn)定性。
在水中制備1/0.25/3/1的左旋多巴/卡比多巴/檸檬酸/蔗糖樣品，左旋多巴的濃度為4.0mg/ml，如果需要的話，用HCl或NaOH將溶液的pH調(diào)節(jié)至1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0和3.2。每種溶液的三等份被轉(zhuǎn)移至小瓶中，在4℃、25℃和40℃下保存。24小時(shí)以后稀釋樣品，用HPLC進(jìn)行分析。顯示了3，4-二羥基苯丙酮相對(duì)于卡比多巴面積的面積％，作為溫度和pH的函數(shù)，代表卡比多巴的穩(wěn)定性。
實(shí)施例9糖對(duì)穩(wěn)定性的影響糖對(duì)在4、25和40℃下保存的4mg/ml左旋多巴+1mg/ml卡比多巴+3當(dāng)量檸檬酸(相對(duì)于左旋多巴)樣品在24小時(shí)內(nèi)DHPA形成的影響。所報(bào)道的值是相對(duì)于卡比多巴的“DHPA面積％”。
在4℃下沒(méi)有可檢測(cè)的降解。在RT下經(jīng)過(guò)24小時(shí)后，不含糖的樣品與含0.5％蔗糖的樣品沒(méi)有區(qū)別。但在40℃下，不含糖的制劑是有利的。隨著蔗糖濃度的增加，降解的量增加。用其它醛或酮也能出現(xiàn)相應(yīng)的效果。
實(shí)施例10防腐劑對(duì)穩(wěn)定性的影響在水中制備1/0.25/3/1的左旋多巴/卡比多巴/檸檬酸/蔗糖樣品，左旋多巴的濃度是5.0mg/ml，將防腐劑苯甲酸鈉和山梨酸鉀加到溶液中。各以最大允許濃度0.1％加入防腐劑。關(guān)于24小時(shí)穩(wěn)定性放置溶液，用HPLC進(jìn)行分析。用裝配有2695分離組件和2996 PDA檢測(cè)器的Waters Alliance HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。反相HPLC方法利用在30℃下操作的Waters Atlantis dC18柱(4.6×150mm，5μm)和雙組分梯度流動(dòng)相。在1.0mL/min的流速下運(yùn)行時(shí)間是30min。用280nm處的吸光度檢測(cè)左旋多巴和卡比多巴雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并以它們的面積相對(duì)于母峰的面積百分?jǐn)?shù)報(bào)告。
在25℃的山梨酸鉀樣品中，觀察到RT＝17.54min的新峰。峰具有321.9的λ最大值。峰的面積％值是0.04％。當(dāng)聯(lián)合使用苯甲酸鈉和山梨酸鉀時(shí)，也存在相同大小的峰。在不含任何山梨酸鉀的樣品中該峰不出現(xiàn)。在40℃下經(jīng)過(guò)24小時(shí)后，峰占面積的0.19％。
制備對(duì)照組，以確定新峰是否與山梨酸鉀本身有關(guān)，或是來(lái)自山梨酸鉀和左旋多巴或卡比多巴之間的相互作用。第一個(gè)對(duì)照組是在4℃、25℃和40℃下保存了24小時(shí)的山梨酸鉀水溶液。在4℃樣品中大約RT＝17.5min處有一個(gè)寬峰，但在25℃樣品中幾乎消失，在40℃的樣品中又部分出現(xiàn)。第二個(gè)對(duì)照組包含14.5mg/ml檸檬酸和1/3摩爾當(dāng)量的蔗糖(相對(duì)于檸檬酸)。在所研究的任何溫度下，該樣品中沒(méi)有出現(xiàn)RT＝17.5min峰。
在左旋多巴或卡比多巴和苯甲酸鈉之間沒(méi)有可觀察到的相互作用發(fā)生。當(dāng)山梨酸鉀與左旋多巴和卡比多巴聯(lián)用時(shí)，在RT＝17.5min處至少有一個(gè)新的降解物形成。
評(píng)價(jià)各個(gè)防腐劑對(duì)3，4-二羥基苯丙酮降解物的面積％的影響。在4℃樣品中，不存在可檢測(cè)的3，4-二羥基苯丙酮。在25℃，苯甲酸鈉對(duì)3，4-二羥基苯丙酮的面積％沒(méi)有影響至有少許負(fù)面影響(0.71％有與0.88％沒(méi)有)，而在包含山梨酸鉀的樣品中，降解物的大小卻加倍。在40℃保持傾向，不含防腐劑是2.69面積％，苯甲酸鈉是2.89％，山梨酸鉀導(dǎo)致了10.7％卡比多巴轉(zhuǎn)變成3，4-二羥基苯丙酮。
因此，相對(duì)于不含防腐劑或包含苯甲酸鈉的溶液，山梨酸鉀增加了3，4-二羥基苯丙酮的形成比率。
實(shí)施例11檸檬酸濃度的影響分析了檸檬酸含量和左旋多巴HCl鹽對(duì)卡比多巴降解成3，4-二羥基苯丙酮的比率的影響。制備4mg/ml左旋多巴HCl鹽或左旋多巴游離形式、1mg/ml卡比多巴和4mg/ml蔗糖的樣品。如下表中詳細(xì)所列，加入0至3當(dāng)量的檸檬酸(相對(duì)于左旋多巴)。通過(guò)察看3，4-二羥基苯丙酮的形成，分析檸檬酸濃度對(duì)卡比多巴24小時(shí)穩(wěn)定性的影響。下表列出了DHPA面積％。
用左旋多巴的游離形式重復(fù)以上過(guò)程，制劑不含蔗糖。
該數(shù)據(jù)證明，增加檸檬酸濃度導(dǎo)致卡比多巴穩(wěn)定性增加。另外，左旋多巴的HCl鹽增加了卡比多巴穩(wěn)定性。
實(shí)施例12開(kāi)發(fā)了一個(gè)分析方法來(lái)測(cè)試肼溶液。測(cè)試不含肼的一系列溶液。下列數(shù)據(jù)和圖顯示UV吸收和肼的量之間存在線性相關(guān)，該量以ppm表示介于0.27ppm和13.5ppm之間。
當(dāng)分析0.10ml樣品時(shí)，該肼分析方案具有0.27ppm水平的肼的檢測(cè)限。增加樣品的大小至0.50ml，以降低更低的定量限度至低于0.10ppm。更大樣品體積的檢測(cè)限是0.05ppm。下列數(shù)據(jù)表明UV吸收和被測(cè)試樣品溶液體積之間的線性相關(guān)性。
認(rèn)為卡比多巴是左旋多巴/卡比多巴制劑溶液中肼形成的來(lái)源。認(rèn)為DHPA是酸性溶液中卡比多巴的主要降解物，是肼形成的聯(lián)產(chǎn)物。通過(guò)HPLC分析可檢測(cè)到DHPA。下列數(shù)據(jù)表明，在DHPA％和以ppm表示的肼的量之間有良好的相關(guān)性。
已經(jīng)用HPLC測(cè)試和肼測(cè)試試驗(yàn)了數(shù)種左旋多巴/卡比多巴制劑溶液。
數(shù)據(jù)證明，硫醚和鰲合劑可以用于降低左旋多巴和卡比多巴制劑中存在的肼。
實(shí)施例13比較TPI-926制劑與帕金森氏病患者目前制備液體左旋多巴和卡比多巴飲料的沒(méi)有商標(biāo)的實(shí)踐。TPI-926包含4mg/ml左旋多巴1mg/ml卡比多巴7.8mg/ml檸檬酸0.1mg/ml Na EDTA0.5mg/ml阿司帕坦TPI-926的總體積是100ml水。通過(guò)研磨1片左旋多巴/卡比多巴片劑(100∶25)，并將其與100ml橙汁或姜麥酒混合，制備1mg/ml左旋多巴和0.25mg/ml卡比多巴在橙汁和姜麥酒中的液體制劑。通過(guò)研磨1片左旋多巴/卡比多巴片劑(100∶25)，并將其與100ml水以及2mg/ml抗壞血酸混合，制備左旋多巴、卡比多巴和抗壞血酸制劑。
樣品在4和25℃下放置24小時(shí)、3天和7天。用HPLC分析樣品中的肼和DHPA含量。DHPA是卡比多巴的降解產(chǎn)物。因此，DHPA相對(duì)于降解的卡比多巴是1∶1的比例。預(yù)期樣品中1％水平的DHPA與1％水平的卡比多巴降解有關(guān)。
通過(guò)將最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間樣品的肼或DHPA的量除以天數(shù)，計(jì)算每天的濃度。
4℃的肼(mcg/樣品)
25℃的肼(mcg/樣品)
25℃的DHPA(mcg/樣品)
該數(shù)據(jù)證明在4和25℃下，TPI-926防止或減少了肼的形成。
計(jì)算卡比多巴損失的百分?jǐn)?shù)。將DHPA的總mcg轉(zhuǎn)化成卡比多巴的mcg。
TPI-926100ml TPI-926每天產(chǎn)生3.7mcg DHPA。由于DHPA和卡比多巴摩爾當(dāng)量相等，這與每天5mcg卡比多巴降解一致。一片信尼麥包含25,000mcg卡比多巴。因此，對(duì)于每250mg，TPI-926具有每天0.02％卡比多巴的降解率。
左旋多巴/卡比多巴和抗壞血酸的水溶液100ml抗壞血酸樣品每天產(chǎn)生238mcg DHPA。由于DHPA和卡比多巴摩爾當(dāng)量相等，這與每天323mcg卡比多巴降解一致。一片信尼麥包含25,000mcg卡比多巴。因此，對(duì)于每250mg劑量，抗壞血酸具有每天1.2％卡比多巴的降解率。
左旋多巴/卡比多巴的橙汁溶液100ml橙汁樣品每天產(chǎn)生3013mcg DHPA。由于DHPA和卡比多巴摩爾當(dāng)量相等，這與每天4083mcg卡比多巴降解一致。一片信尼麥包含25,000mcg卡比多巴。因此，對(duì)于每250mg，該橙汁樣品具有每天16.3％卡比多巴的降解率。
實(shí)施例14測(cè)試左旋多巴在抗壞血酸濃度為3.5mg/ml的抗壞血酸溶液中的溶解度。通過(guò)將70.0mg抗壞血酸加到20ml水中，制備3.5mg/ml的抗壞血酸樣品。然后，在RT下攪拌24小時(shí)，將80.0mg左旋多巴粉末溶入3.5mg/ml的抗壞血酸樣品中。計(jì)劃的左旋多巴濃度是4mg/ml。樣品通過(guò)0.22μm PVDF過(guò)濾器過(guò)濾，去除未溶解的左旋多巴。用水稀釋10倍，用HPLC分析濾液。HPLC數(shù)據(jù)表明，濾液中左旋多巴的濃度是2.0mg/ml。因此，左旋多巴在3.5mg/ml抗壞血酸溶液中的最大溶解度是2mg/ml。
實(shí)施例15制備了具有低水平金屬離子含量的左旋多巴和卡比多巴制劑。
制劑是左旋多巴4mg/ml卡比多巴1mg/ml鹽酸0.02N脫水EDTA-Na 0.11mg/ml糖精0.5mg/ml苯甲酸鈉0.10mg/ml
去離子水加至1ml利用裝有陽(yáng)離子去除濾筒(購(gòu)自Barnstead International的HoseNipple Cartridge D8905)的去離子方法進(jìn)行水的純化。所有的組分都溶于純凈水以后，用Chelex-100進(jìn)行透析步驟。將溶液的pH調(diào)節(jié)至2.0-2.3。測(cè)量該制劑的卡比多巴降解水平。在0時(shí)刻，0.125％卡比多巴已經(jīng)降解了。在室溫(25℃)下兩周后，0.196％卡比多巴已經(jīng)降解了。在室溫下一個(gè)月后，0.233％卡比多巴已經(jīng)降解了。在40℃下兩周后，0.618％卡比多巴已經(jīng)降解了。在40℃下一個(gè)月后，1.276％卡比多巴已經(jīng)降解了。
實(shí)施例16測(cè)試了制劑溶解的速度。購(gòu)買的左旋多巴具有76μm的平均粒徑，其中50％的顆粒小于67μm，90％的顆粒小于146μm，100％的顆粒小于364μm。使用的固體制劑是左旋多巴100mg卡比多巴27mg檸檬酸一水合物213mg脫水EDTA-NA 2.75mg阿司帕坦12.5mg苯甲酸鈉2.5mg左旋多巴具有上述顆粒范圍，在24小時(shí)以內(nèi)左旋多巴沒(méi)有完全溶于去離子水中。混合制劑組分的方法是振搖。
使用相同的制劑，只不過(guò)所述左旋多巴被平均粒徑5.5μm的左旋多巴所代替，其中，50％的顆粒小于5.11μm，90％的顆粒小于10.4μm，100％的顆粒小于19.4μm(II粒徑批次)。測(cè)試平均粒徑17.3μm的另一個(gè)制劑，其中，50％的顆粒小于13.95μm，90％的顆粒小于37μm，100％的顆粒小于78μm(I6粒徑批次)。通過(guò)手工用水研磨將I9批次進(jìn)行制粒。該制劑在1小時(shí)內(nèi)完全溶解。如下所示，加入聚乙烯吡咯烷酮和乙醇也改善了溶解。
介于7到13μm的粒徑顯示出快溶解。加入粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基纖維素增加了溶解速度。
權(quán)利要求
1.包含左旋多巴、卡比多巴和酸的藥物組合物，其中所述組合物的金屬濃度小于1ppm。
2.包含左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑的藥物組合物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述金屬鰲合劑選自下組EDTA；和甲磺酸去鐵胺。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述EDTA呈游離堿的鹽的形式。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述EDTA的濃度是至少0.01mg/ml。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述酸選自羧酸、無(wú)機(jī)酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸、脫氫抗壞血酸、乙酸、蟻酸、甲酸、丁酸、醋酸、苯甲酸、丁酸、蘋果酸、丙酸、環(huán)氧琥珀酸、粘康酸、呋喃丙烯酸、檸蘋酸、癸酸、硬脂酸、己酸、丙二酸、琥珀酸、二乙基乙酸、甲基丁酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸和硫酸。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述酸不是抗壞血酸。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物不含糖。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是液體。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中在25℃下7天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
11.權(quán)利要求9的組合物，其中在25℃下7天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
12.權(quán)利要求9的組合物，其中在25℃下30天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
13.權(quán)利要求9的組合物，其中在25℃下4天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
14.權(quán)利要求9的組合物，其中在4℃下30天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
15.權(quán)利要求9的組合物，其中在25℃下250天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
16.權(quán)利要求9的組合物，其中在4℃下360天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
17.權(quán)利要求9的組合物，其中在25℃下9天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
18.權(quán)利要求1的組合物，還包含人造甜味劑。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中所述人造甜味劑是阿司帕坦。
20.權(quán)利要求1的組合物，還包含防腐劑。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中所述防腐劑是苯甲酸鈉。
22.包含左旋多巴、卡比多巴和酸的藥物組合物，其中所述組合物的pH小于或大約是3.0。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中在25℃下7天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
24.權(quán)利要求22的組合物，其中在25℃下7天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
25.權(quán)利要求22的組合物，其中在25℃下30天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
26.權(quán)利要求22的組合物，其中在25℃下4天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
27.權(quán)利要求22的組合物，其中在4℃下30天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
28.權(quán)利要求22的組合物，其中在25℃下250天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
29.權(quán)利要求22的組合物，其中在4℃下360天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
30.權(quán)利要求22的組合物，其中在25℃下9天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
31.權(quán)利要求22的組合物，還包含人造甜味劑。
32.權(quán)利要求22的組合物，其中所述人造甜味劑是阿司帕坦。
33.權(quán)利要求22的組合物，還包含防腐劑。
34.權(quán)利要求22的組合物，其中所述防腐劑是苯甲酸鈉。
35.左旋多巴和卡比多巴的水性組合物，其中所述左旋多巴的濃度是2.5mg/ml至5mg/ml。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中所述左旋多巴的濃度是約4mg/ml。
37.權(quán)利要求35的組合物，其中在25℃下7天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
38.權(quán)利要求35的組合物，其中在25℃下7天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
39.權(quán)利要求35的組合物，其中在25℃下30天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
40.權(quán)利要求35的組合物，其中在25℃下4天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
41.權(quán)利要求35的組合物，其中在4℃下30天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
42.權(quán)利要求35的組合物，其中在25℃下250天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
43.權(quán)利要求35的組合物，其中在4℃下360天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
44.權(quán)利要求35的組合物，其中在25℃下9天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
45.權(quán)利要求35的組合物，還包含人造甜味劑。
46.權(quán)利要求35的組合物，其中所述人造甜味劑是阿司帕坦。
47.權(quán)利要求35的組合物，還包含防腐劑。
48.權(quán)利要求35的組合物，其中所述防腐劑是苯甲酸鈉。
49.左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑的組合物，其中在25℃下24小時(shí)后，小于1.2％的所述卡比多巴降解。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述金屬鰲合劑選自下組EDTA；和甲磺酸去鐵胺。
51.權(quán)利要求50的組合物，其中所述金屬鰲合劑是EDTA。
52.左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑的組合物，其中在25℃下48小時(shí)后，小于2.4％的所述卡比多巴降解。
53.權(quán)利要求52的組合物，其中所述金屬鰲合劑選自下組EDTA；和甲磺酸去鐵胺。
54.權(quán)利要求53的組合物，其中所述金屬鰲合劑是EDTA。
55.包含約0.4至1.5mg/ml左旋多巴和卡比多巴的液體藥物組合物，其中在25℃下24小時(shí)后，肼的水平低于0.07μg/ml。
56.包含約0.4至1.5mg/ml左旋多巴和卡比多巴的液體藥物組合物，其中在25℃下3天后，肼的水平低于0.32μg/ml。
57.包含約0.4至1.5mg/ml左旋多巴和卡比多巴的液體藥物組合物，其中在25℃下7天后，肼的水平低于1.6μg/ml。
58.包含約0.4至1.5mg/ml左旋多巴和卡比多巴的液體藥物組合物，其中在4℃下7天后，肼的水平低于0.06μg/ml。
59.左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑的液體制劑，其中所述溶液是澄清的或半透明的。
60.包含左旋多巴、卡比多巴、酸和硫醚化合物的藥物組合物。
61.權(quán)利要求60的組合物，其中所述硫醚用于穩(wěn)定卡比多巴。
62.權(quán)利要求60的組合物，其中所述硫醚選自以下物質(zhì)甲硫氨酸；半胱氨酸；谷胱甘肽；硫代甘油；硫代硫酸鈉；和正-乙?；琢虬彼帷?br> 63.權(quán)利要求60的組合物，還包含金屬鰲合劑。
64.權(quán)利要求63的組合物，其中所述金屬鰲合劑是EDTA。
65.一種藥物組合物，它包含約2.5至6mg/ml左旋多巴；約0.625至1.5mg/ml卡比多巴；約5mg/ml至10mg/ml檸檬酸；和大于約0.25mg/ml EDTA。
66.權(quán)利要求65的組合物，還包含約0.1mg/ml至約1mg/ml阿司帕坦。
67.權(quán)利要求65的組合物，還包含約0.01mg/ml至約1mg/ml苯甲酸鈉。
68.一種藥物組合物，它包含約2.5至6mg/ml左旋多巴；約0.25至0.6mg/ml卡比多巴；約5mg/ml至10mg/ml檸檬酸；和大于約0.25mg/ml EDTA。
69.權(quán)利要求68的組合物，它還包含水。
70.權(quán)利要求68的組合物，它還包含約0.1mg/ml至約1mg/ml阿司帕坦。
71.權(quán)利要求68的組合物，它還包含約0.01mg/ml至約1mg/ml苯甲酸鈉。
72.一種藥物組合物，它包含約500mg至約1500mg左旋多巴；約125mg至約375mg卡比多巴；約1065mg至約3195mg檸檬酸；和約13mg至約41mg EDTA。
73.權(quán)利要求72的組合物，其中所述組合物呈分散片的形式。
74.權(quán)利要求72的組合物，其中所述組合物呈用于與液體混合的散劑或顆粒劑的形式。
75.一種藥物組合物，它包含約1000mg左旋多巴；約250mg卡比多巴；約2130mg檸檬酸；和約27mg EDTA。
76.權(quán)利要求75的組合物，它還包含水。
77.權(quán)利要求75的組合物，其中所述組合物呈分散片的形式。
78.權(quán)利要求75的組合物，其中所述組合物呈用于與液體混合的散劑或顆粒劑的形式。
79.權(quán)利要求75的組合物，它還包含約125mg阿司帕坦。
80.權(quán)利要求75的組合物，它還包含約25mg苯甲酸鈉。
81.左旋多巴、卡比多巴、酸、金屬鰲合劑和糖的藥物組合物，其中所述糖占組合物的小于1％。
82.給予左旋多巴和卡比多巴的方法，它包括如下步驟a.將左旋多巴和卡比多巴的干燥或固體制劑添加到液體中；b.混合制劑10分鐘以下；和c.對(duì)患者施用約100mg左旋多巴。
83.權(quán)利要求82的方法，其中所述左旋多巴的給藥是第一個(gè)早晨劑量。
84.能夠溶解約2.5至6mg/ml左旋多巴和約0.25至0.6mg/ml卡比多巴的液體制劑。
85.權(quán)利要求84的組合物，其中在25℃下7天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
86.權(quán)利要求84的組合物，其中在25℃下7天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
87.權(quán)利要求84的組合物，其中在25℃下30天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
88.權(quán)利要求84的組合物，其中在25℃下4天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
89.權(quán)利要求84的組合物，其中在4℃下30天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
90.權(quán)利要求84的組合物，其中在25℃下250天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
91.權(quán)利要求84的組合物，其中在4℃下360天后，小于5％的所述卡比多巴降解。
92.權(quán)利要求84的組合物，其中在25℃下9天后，小于10％的所述卡比多巴降解。
93.制備治療多巴胺障礙的藥物組合物的方法，該方法包括將左旋多巴、卡比多巴、酸、金屬鰲合劑；以及水混合的步驟。
94.權(quán)利要求93的方法，其中所述左旋多巴的濃度是2.5mg/ml至6mg/ml。
95.權(quán)利要求93的方法，其中所述金屬鰲合劑是EDTA。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述EDTA的濃度大于0.25mg/ml。
97.權(quán)利要求93的方法，其中所述水是自來(lái)水。
98.治療患者的方法，它包括施用權(quán)利要求1的組合物。
99.治療患者的方法，它包括施用權(quán)利要求22的組合物。
100.治療患者的方法，它包括施用權(quán)利要求35的組合物。
101.治療患者的方法，它包括施用權(quán)利要求68的組合物。
102.左旋多巴、卡比多巴、酸和金屬鰲合劑的組合物在制備作為治療多巴胺障礙的手段的藥物中的應(yīng)用。
103.約500mg至約1500mg左旋多巴、約125mg至約375mg卡比多巴、酸和金屬鰲合劑的組合物在制備作為治療多巴胺障礙的手段的藥物中的應(yīng)用。
104.約500mg至約1500mg左旋多巴、約125mg至約375mg卡比多巴、檸檬酸和EDTA的組合物在制備作為治療多巴胺障礙的手段的藥物中的應(yīng)用。
105.包含左旋多巴和卡比多巴的液體組合物，其中金屬離子濃度小于1ppm。
106.權(quán)利要求105的組合物，其中所述組合物還包含酸。
107.權(quán)利要求105的組合物，其中所述金屬離子是游離金屬離子。
108.權(quán)利要求106的組合物，其中所述酸不是檸檬酸。
109.權(quán)利要求105的組合物，其中所述金屬離子濃度小于0.1ppm。
110.制備左旋多巴和卡比多巴制劑的方法，其中將組合物的一種或多種賦形劑或活性劑進(jìn)行色譜法以去除金屬離子。
111.權(quán)利要求109的方法，其中所述金屬離子是鐵、鉛、鋅或鋁。
112.權(quán)利要求110的方法，其中所述方法還包括透析液體。
113.左旋多巴、卡比多巴和粘合劑的組合物，其中組合物的粒徑具有約5至20μm直徑。
114.權(quán)利要求113的組合物，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮和羥丙基纖維素。
115.權(quán)利要求113的組合物，其中組合物的一種或多種組分的組合物通過(guò)制粒法來(lái)制備。
116.權(quán)利要求115的組合物，其中所述制粒法是濕法制粒。
117.制備左旋多巴、卡比多巴、酸和粘合劑的組合物的方法，它包括將單獨(dú)的組分混合并與液體一起制粒的步驟。
118.權(quán)利要求117的方法，其中所述粘合劑按重量計(jì)占組合物的3至10％。
119.左旋多巴、卡比多巴、酸和粘合劑的組合物，其在5分鐘內(nèi)在液體中溶解了至少3mg/ml的左旋多巴。
120.權(quán)利要求119的組合物，其中所述液體是水。
121.左旋多巴、卡比多巴、酸和粘合劑的組合物，其在5分鐘內(nèi)在液體中溶解了至少4mg/ml的左旋多巴。
122.權(quán)利要求121的組合物，其中所述液體是水。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋多巴和卡比多巴的穩(wěn)定組合物，使用這些組合物治療患者的方法，以及制備這些組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K31/195GK1845728SQ200480024879
公開(kāi)日2006年10月11日 申請(qǐng)日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月29日
發(fā)明者J·雷梅納爾, O·阿爾馬松, A·J·米漢, 張忠 申請(qǐng)人:轉(zhuǎn)化醫(yī)藥公司