專利名稱：特別用于治療和/或預(yù)防過敏性腸綜合征的kappa激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物 其中A表示單-或雙環(huán)芳香或非-芳香碳-或雜環(huán)環(huán)系，其未被取代或被R1單-或多取代，R1表示H，Hal，NO2，NHR，NRR，OR，CO-R，SO3R，SO2R，SR，CF3，OCF3，SCF3，C1-C8烷基，C3-C14環(huán)烷基，R2表示H，Hal，NO2，NHR，NRR，OR，CO-R，SO3R，SO2R，SR，CF3，OCF3，SCF3，C1-C8烷基，C3-C14環(huán)烷基，R3表示C1-C8烷基，X表示CO，CS，SO2，Y表示單鍵，O，NH，CH2，R表示H或C1-C8烷基，C3-C14環(huán)烷基，C6-C10芳基或C7-C14芳烷基，其可以被R5單-或多取代且其烷基-C鏈可以被-O-間斷，Hal表示F，Cl，Br，或Im表示0，1，2，3或4且n表示0，1，2或3，和/或它們生理學(xué)上可接受的鹽和/或它們的糖基化衍生物。
具有相似結(jié)構(gòu)式的化合物和制備它們的適當(dāng)方法描述于DE-A 19849 650，DE 40 34 785和DE 42 15 213中。相似化合物用于治療炎性腸病的用途描述于EP 0 752 246中。本發(fā)明的目的在于提供藥學(xué)有效的化合物，其可用于并特別在治療和/或預(yù)防過敏性腸綜合征(IBS或結(jié)腸過敏)中有效，同時(shí)改善與該疾病相關(guān)疼痛并治愈該疾病。
同時(shí)，本發(fā)明的目的在于提供藥學(xué)有效的化合物，其對(duì)于正常的腸蠕動(dòng)沒有影響但有助于治療過敏性腸綜合征。IBS是腹痛綜合征的最常見原因。
優(yōu)選的式I化合物是kappa激動(dòng)劑，特別是外周作用的kappa激動(dòng)劑，并因此適用于治療已知可受kappa激動(dòng)劑影響的疾病，比如搔癢癥(U.S.6,004,964)。所述化合物同樣適用作鎮(zhèn)痛劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I化合物 其中A，R1，R2，R3，X，Y，m和n含義如上和/或其生理上可接受的鹽和/或其糖基化衍生物，是藥學(xué)活性化合物，其特別適用作kappa激動(dòng)劑以及作為活性成分用于治療過敏性腸綜合征的藥物中。特別地，優(yōu)選式IA化合物 其中A，R1，R2，R3，X，Y，m和n含義如上。
更特別優(yōu)選式I和IA化合物其中A表示苯基、吡啶基、噻吩基或環(huán)己基，其各自未被取代或被R1單-或多取代，R1表示HR2表示H或Hal。
還優(yōu)選式I和IA化合物，其中A表示苯基或萘基和/或X表示CO或SO2，特別是SO2和/或Y表示單鍵或NH。
Hal優(yōu)選表示F，Cl或Br，特別是Cl。
除了式I化合物，本發(fā)明還涉及式I化合物作為用于治療可受kappa激動(dòng)劑影響的疾病(特別是過敏性腸綜合征)的藥物的應(yīng)用。本申請(qǐng)還涉及包含式I化合物作為用于治療和/或預(yù)防過敏性腸綜合征的組分的組合物。
試驗(yàn)已表明本發(fā)明化合物在“扭體測(cè)試”(方法參見Siegmund等，Proc.SOC.Exp.Biol.95，(1957)，729-731)中作用于小鼠或大鼠。這樣的鎮(zhèn)痛作用可進(jìn)一步在“甩尾測(cè)試”(方法參見&Amour andSmith，J.Pharmacol.Exp.Ther.72，(1941)，74-79)中進(jìn)一步在“熱盤測(cè)試”(參見Schmauss and Yaksh，J.Pharmacol.Exp.Ther.228，(1984)，1-12以及其中所引用的文獻(xiàn))中對(duì)于小鼠或大鼠進(jìn)行測(cè)試而得以證明?？稍诮遣娌四z誘導(dǎo)的痛覺增敏模型(才能見Bartoszyk and Wild，Neuroscience Letters 101(1989)95)中在大鼠身上觀察到特別強(qiáng)的作用。在這里化合物沒有顯示生理依賴性或僅有輕微的傾向。
此外，根據(jù)常規(guī)方法所進(jìn)行的相應(yīng)試驗(yàn)已表面顯著的抗炎、利尿、抗驚厥、神經(jīng)保護(hù)作用。這些化合物顯示了與kappa受體相結(jié)合時(shí)具有高親和性。
與具有相似活性譜的其它化合物相反，式I化合物特別適用于治療過敏性腸綜合征的藥物組合物，因?yàn)槌随?zhèn)痛和抗炎活性外它們還適于修復(fù)由該疾病引起的腸動(dòng)力系統(tǒng)損傷。
此外，已證明本發(fā)明化合物因其結(jié)構(gòu)而具有特別的優(yōu)勢(shì)，明顯地，它們不能穿過血/腦屏障并因此沒有藥物依賴的可能。
此外，式I化合物因其藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)比如logD值＜-1.5或低于0.01mol/l的非常低溶解度而特殊，它們僅可吸收極低的比例或無法吸收。因此，它們注定在腸內(nèi)局部應(yīng)用。
此外，迄今未發(fā)現(xiàn)任何結(jié)果以任何方式限制對(duì)于所述癥狀具有出色效果的應(yīng)用。
通式I化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽因此可用于制備藥學(xué)制劑，制備時(shí)將它們與至少一種賦形劑或輔料，如果需要，與一種或多種其它活性成分一起制成合適劑型中。
本發(fā)明因此還涉及一種藥物組合物，特征在于含有至少一種式I化合物和/或一種其生理學(xué)上可接受鹽，用于治療過敏性腸綜合征。
這樣獲得的組合物可用作人藥或獸藥。合適的賦形物質(zhì)是有機(jī)物或無機(jī)物，其適于腸給藥(例如口服或直腸給藥)或胃腸外給藥且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明膠、大豆卵磷脂、碳水化合物比如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉或纖維素。
片劑、錠劑、膠囊、糖漿劑、飲料液或滴劑特別適于口服給藥。具有耐腸液的包衣或膠囊殼的膜-包衣片和膠囊具有特別的益處。栓劑適于直腸給藥。溶液劑適于胃腸外給藥，優(yōu)選油或水溶液，還優(yōu)選懸浮液、乳液或植入劑。
依照本發(fā)明所要求的活性成分還可經(jīng)凍干且所得凍干物例如用于制備注射制劑。
所述組合物可經(jīng)殺菌和/或包含一些輔劑比如防腐劑、殺菌劑和/或潤濕劑、乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖質(zhì)、染料和/或芳香物。如果需要，它們還可包含一種或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素、利尿劑、消炎藥。
本發(fā)明式I化合物的施用通常類似于其它商業(yè)上用于所述癥狀的已知制劑，優(yōu)選每劑量單位的劑量在約1mg至50mg之間，特別優(yōu)選5至30mg。日劑量優(yōu)選在0.02至20mg/kg體重之間，特別是0.2至0.4mg/kg體重。
但是，用于個(gè)體患者的具體劑量取決于許多因素，例如所應(yīng)用具體化合物的效能、年齡、體重、一般的健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和方法、排泄率、該治療所適用的藥物聯(lián)合以及特殊疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服給藥。
下面給出的實(shí)施例用于說明本發(fā)明，但本發(fā)明不限于所給實(shí)施例。
在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”意指如果需要加入水，如果需要調(diào)節(jié)pH值到2至10之間，取決于終產(chǎn)物的構(gòu)成，使用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，以及產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法和/或結(jié)晶而純化。
下面的所有溫度表示為℃。
下面參數(shù)經(jīng)HPLC MS觀測(cè)用于分析柱Chromolith SpeedROD，50×4.6mm2購自Merck(Order No.1.51450.0001)方法洗脫劑A水+0.1％的TFA(三氟乙酸)洗脫劑B乙腈+0.08％的TFA梯度(線性)t＝0min，A∶B＝80∶20，t＝3至t＝3.5minA∶B＝0∶100縮寫M+H質(zhì)譜的分子峰MW分子量RT保留時(shí)間實(shí)施例1
室溫下(RT)，攪拌25.0g氨甲基化聚苯乙烯樹脂(0.78mmol/g)、20mg二甲基氨基吡啶(DMAP)和5.85g琥珀酸酐在200ml吡啶中的混合物1天，經(jīng)常規(guī)后處理之后，得到相應(yīng)的單酰胺。
實(shí)施例2 攪拌下，將3.49g的1-(2，4，6-三甲基苯磺?；?-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(MSNT)和4ml的N-甲基咪唑加到7.91g實(shí)施例1的單酰胺和4.43g化合物1的120ml二氯甲烷的混合物中。攪拌該混合物2小時(shí)。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到化合物1的酯2。
實(shí)施例3 將9.8g實(shí)施例2的酯2在30ml哌啶和70ml二甲基甲酰胺(DMF)中攪拌30分鐘。經(jīng)常后處理之后得到化合物3。
實(shí)施例4
將9.9g的2-硝基-5-氯苯乙酸14.8g的四氟硼酸2-(1-H-苯并三唑-2基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU)和11.9g二異丙基乙基胺加到7.644mmol化合物3的130ml的DMF混合物中。于RT攪拌該反應(yīng)混合物5小時(shí)。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到酰胺4。
實(shí)施例5 將24.8g二氯化錫(II)加到9.4g化合物4的130ml的DMF混合物中，并于50℃攪拌該混合物6小時(shí)。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到化合物5。
實(shí)施例6 將0.24g異氰酸4-氯苯酯加到0.2g化合物5的2ml二氯甲烷懸浮液中，并于RT攪拌該混合物18小時(shí)。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到化合物6。
實(shí)施例7
將0.8ml 4N氫氧化鉀溶液加到200mg化合物6的4ml二氧六環(huán)和2ml甲醇溶液中，并于RT攪拌該混合物5小時(shí)。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到化合物7。
實(shí)施例8 將0.291ml的4-甲基苯甲酰氯和一勺尖的DMAP加到0.15g化合物8的1ml二氯甲烷和1ml吡啶中。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到化合物9。
實(shí)施例9 于室溫?cái)嚢?50mg化合物9、3.5ml二氧六環(huán)、1.8ml甲醇和0.7ml的4N氫氧化鉀溶液5小時(shí)。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到化合物10。
實(shí)施例11
將473mg的2，4，6-三異丙基苯磺酰氯和一勺尖DMAP加到0.20g化合物11的1ml二氯甲烷和1ml吡啶中。攪拌該混合物3小進(jìn)。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到化合物12。
實(shí)施例12 于室溫?cái)嚢?00mg化合物12、4ml二氧六環(huán)、2ml甲醇和0.8ml的4N氫氧化鉀溶液的混合物5小時(shí)。經(jīng)常規(guī)后處理之后得到化合物13。
使用相應(yīng)的前體得到本發(fā)明的下述化合物







本發(fā)明物質(zhì)在治療過敏性腸綜合征中的藥學(xué)效能可通過European J.of Pharmacology 271(1994)245-251中描述的方法證明。
如下實(shí)施例涉及藥物組合物實(shí)施例A注射小瓶使用2N鹽酸將100g式I活性成分和5g磷酸氫二鈉的31雙蒸水溶液調(diào)節(jié)至pH 6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射小瓶中，無菌條件下冷凍干燥并于無菌條件下密封。每一注射小瓶包含5mg的活性成分。
實(shí)施例B栓劑熔融20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物，傾入模具中并冷卻。每一栓劑包含20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液由1g式I活性成分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的氯芐烷銨的940ml雙蒸水制得溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，補(bǔ)足溶液至11并經(jīng)輻射滅菌。
實(shí)施例D軟膏無菌條件下混合500mg式I活性成分與99.5g凡士林。
實(shí)施例E片劑按常規(guī)方式壓制1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物得到片劑，每片包含10mg活性成分。
實(shí)施例F糖衣片劑類似于實(shí)施例E壓制片劑并隨后經(jīng)常規(guī)方法涂覆蔗糖、土豆淀粉、滑石粉、黃芪膠和染料的包衣層。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中A表示單-或雙環(huán)芳香或非-芳香碳-或雜環(huán)環(huán)系，其未被取代或被R1單-或多取代，R1表示H，Hal，NO2，NHR，NRR，OR，CO-R，SO3R，SO2R，SR，CF3，OCF3，SCF3，C1-C8烷基，C3-C14環(huán)烷基，R2表示H，Hal，NO2，NHR，NRR，OR，CO-R，SO3R，SO2R，SR，CF3，OCF3，SCF3，C1-C8烷基，C3-C14環(huán)烷基，R3表示C1-C8烷基，X表示CO，CS，SO2，Y表示單鍵，O，NH，CH2，R表示H或C1-C8烷基，C3-C14環(huán)烷基，C6-C10芳基或C7-C14芳烷基，其可以被R5單-或多取代且其烷基-C鏈可以被-O-間斷，Hal表示F，Cl，Br，或Im表示0，1，2，3或4且n表示0，1，2或3，及其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其任何比例的混合物。
2.式IA化合物 其中R1，R2，R3，X，Y，A，m和n含義如權(quán)利要求1中所示，及其藥理學(xué)上可用的衍生物、鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體以及其任何比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I和IA化合物，其中A表示苯基、吡啶基、噻吩基或環(huán)己基，其各自未被取代或被R1單-或多取代，R1表示HR2表示H或Hal。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I的藥物，其中A表示苯基或萘基和/或X表示CO或SO2和/或Y表示單鍵或NH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的式I和/或IA化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物用于制備治療和/或預(yù)防過敏性腸綜合征的藥物的應(yīng)用。
6.藥物組合物，特征在于含有用于治療和/或預(yù)防過敏性腸綜合征的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至4之一的式I和/或IA化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物。
7.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至4的式I化合物及其可接受的鹽、溶劑化物和衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至4的式I和/或IA化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和衍生物用于制備治療和/或預(yù)防可受kappa激動(dòng)劑影響疾病的藥物的應(yīng)用。
9.藥物制劑，包含至少一種根據(jù)一項(xiàng)或多項(xiàng)前述權(quán)利要求的式I和/或IA化合物和/或其藥學(xué)上可用的衍生物、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其任何比例的混合物。
全文摘要
式(I)化合物，其中A，R
文檔編號(hào)A61P1/00GK1819994SQ200480019779
公開日2006年8月16日 申請(qǐng)日期2004年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月11日
發(fā)明者W·施特勒, R·戈特施利希, J·哈廷, C·賽弗里德 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司