專利名稱：：?；已苌锘蚱潲}的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品、特別是過敏性腸綜合征的治療藥和/或偏頭痛的預防藥有用的酰基胍衍生物。
背景技術：
：血清素(5-HT)是單胺神經遞質，通過5-HT受體發(fā)揮各種生理作用。5-HT受體被分為5-HL5-HT7的7個家族。特別是5-HT2受體己知有5-HT2A、5-HLb和5-HT2C這三種亞型(非專利文獻l)。過敏性腸綜合征(IBS)是腹痛或腹部不適長時間持續(xù)的疾病。IBS根據其癥狀被分為腹瀉型、便秘型、腹瀉和便秘的交替型。不論是哪一種類型，都被指出病情和血中的5-HT量之間存在因果關系。例如，有文獻指出腹瀉型IBS的患者出現(xiàn)飯后的血中5-HT濃度的上升，這與病情密切相關(非專利文獻2)。現(xiàn)在，作為IBS的治療藥，日本處于臨床階段，但歐美己經在使用5-HT受體拮抗藥或5-HT受體激動藥。作為腹瀉型的治療藥，臨床上采用阿洛司瓊(7口ir卜口y)(5-HT3受體拮抗藥)，但有報告稱存在缺血性結腸炎和便秘等副作用。此外，作為便秘型的治療藥，在歐美臨床上采用替加色羅(x力'ir口、_yK)(5-HT4受體激動藥)，但也有報告稱存在副作用(非專利文獻3和4)。近年來，也進行著其它5-HT受體亞型的藥理學研究(非專利文獻5)。關于5-HT2B受體和5-HT7受體，有文獻指出了所述受體與在消化道中的作用。例如，有報道稱，5-HT2B受體局部地存在于人回腸縱肌，5-HT2B受體拮抗化合物抑制5-HT引發(fā)的收縮(非專利文獻6)，局部地存在于人結腸的5-HT2B受體與電刺激時的5-HT誘發(fā)收縮相關，5-HT2B受體拮抗化合物抑制該收縮(非專利文獻7)。此外，有報道稱，5-HT7受體存在于豚鼠小腸(非專利文獻8)和大鼠小腸(非專利文獻9)，與豚鼠回腸的蠕動運動相關(非專利文獻IO)。由于以上的報道，對5-HT2B和5-HT7受體具有拮抗活性的化合物被期待用作IBS治療藥。另一方面，偏頭痛是周期性地發(fā)生的搏動性頭痛，它是在頭的一側或兩側發(fā)生劇烈的頭痛并持續(xù)數小時到3天左右的疾病。偏頭痛被認為病情以如下的發(fā)病機理發(fā)展。即，硬膜血管因5-HT等神經遞質的作用而一度收縮后，再次發(fā)生擴張，這時釋放出降鈣素基因相關肽(CGRP)等血管激動性肽和血漿蛋白，發(fā)生炎癥，導致頭痛的發(fā)生。針對偏頭痛的醫(yī)藥品，分為預防藥和治療藥。前者的目的是通過在發(fā)病前預防性地連續(xù)投與來降低發(fā)作頻率，后者的目的是在出現(xiàn)發(fā)作后服用來抑制疼痛。作為偏頭痛的預防藥，在部分國家臨床上使用洛美利嗪、氟桂利嗪等Ca拮抗藥，苯噻啶、美西麥角等5-HT拮抗藥，普萘洛爾等3阻滯藥，但都報道存在大量的副作用，未獲得足夠的臨床效果。關于上述預防藥中的作為5-HT拮抗藥的苯噻啶，雖然有效性比其它藥劑高，但存在在有效給藥量下出現(xiàn)疲勞感、困倦、眩暈、體重增加等副作用(非專利文獻ll)。己知該化合物對于5-HT受體的所有亞型都具有親和性，而且對于a,腎上腺素受體(a》、毒蕈堿l受體(M》和多巴胺2受體(D2)等各種受體的親和性也高。近年來，5-HT受體亞型的藥理學研究不斷推進。報道稱，5-HT2B受體拮抗藥抑制豚鼠間氯苯基哌嗪(raCPP)誘發(fā)的硬膜血管外蛋白漏出(非專利文獻12)，并且局部地存在于血管平滑肌上的5-HT2B受體引起一氧化氮(N0)游離，NO促進來自三叉神經的CGRP和P物質等神經肽的游離(非專利文獻13和14)。另外，在采用對5-HT2B受體具有選擇性的拮抗藥的動物模型中，獲得了暗示具有偏頭痛的預防作用的結果(非專利文獻15)。此外，有報道稱，5-HT7受體存在于三叉神經(非專利文獻16)，與腦血管平滑肌中的5-HT引起的血管擴張相關(非專利文獻17)，或者與硬膜血管外蛋白漏出的促進作用相關(非專利文獻18)。此外，在由本申請人提交的本申請的優(yōu)先權日后公開的專利文獻1和2中報道了選擇性的5-HT2B和5-HT7受體雙重拮抗劑對于偏頭痛的預防是有效的。由于以上的報道，對5-HLb和5-HT7受體具有拮抗活性且對其它受體具有選擇性的化合物被期待用作副作用少的偏頭痛預防藥。作為對5-HLb和5-HT7受體具有拮抗活性的化合物，報道有專利文獻1和2中所示的化合物。在由本申請人提交的本申請的優(yōu)先權日后公開的專利文獻1和2中報道了，以下述式(A)表示的芴衍生物對5-HT2B和5-HT7受體具有拮抗活性，對偏頭痛預防是有效的。(A)作為具有三環(huán)類結構的?；已苌?，己知專利文獻3和4。專利文獻3中記載了，以下述式(B)表示的化合物對中樞性疾病的治療是有效的。然而，這些化合物在胍部分通過連接部X結合有環(huán)基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(B)式中，R為環(huán)垸基、芳基或13環(huán)類的雜芳基等，R'和R2獨立地為H、垸基或鏈烯基，X表示單鍵、亞垸基或亞鏈烯基，且R3為環(huán)烷基、芳基或雜芳基等。具體參照所述公報。專利文獻4中報道了，以下述式(C)表示的化合物具有NO合成酶抑制活性和/或活性氧物質捕獲活性。然而，所述公報中完全沒有對小為鍵的化合物或作為-NR"R"具有-NH2的化合物的具體揭示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>烷基、芳基或NR"R"等，其中的R，口A—X—Y—①一N(C)式中，4)為單鍵或亞苯基，B為-CH2-N02R"獨立地為氫原子、垸基、氰基等，X為單鍵、-O-、-S-或CO-等，Y為單鍵、-(CH丄-等，W不存在或為單鍵、S原子或服15，WR5為氫或鹵素等。具體參照所述公報。非專利文獻l:PharmacologicalReviews,美國，1994年，第46巻，p.157-203非專利文獻2:Gut，英國，1998年，第42巻，p.42-46非專禾lJ文獻3:TheAmericanJournalofGastroenterology,美國，2000年，第95巻，p.2698-2709非專禾U文獻4:TheAmericanJournalofGastroenterology,美國，2003年，第98巻，p.750-758非專利文獻5:Drugs，新西蘭，2001年，第61巻，第3號，p.317-332非專利文獻6:BritishJournalofPharmacology,英國，1995年，第114巻p.1525-1527非專利文獻7:BritishJournalofPharmacology,英國，2002年，第135巻p.1144-1151非專利文獻8:EuropeanJournalofPharmacology,荷蘭，1995年，第280巻，p.243-250非專利文獻9:LifeScience,荷蘭,2001年,第69巻，p.2467-2475非專利文獻10:BritishJournalofPharmacology,英國，2003年，第138巻，p,1210-1214非專利文獻ll:JournalofNeurology,德國，1991年，第238巻，p.S45-S52非專利文獻12:C印halalgia，英國，2003年，第23巻，p.117-123非專利文獻13:TheJournalofBiologicalChemistry,美國，2000年，第275巻，p.9324-9331非專利文獻14:CirculationResearch,美國，1992年，第70巻，p.1313-1319非專利文獻15:D.W.Bonhaus著，《叢集性頭痛及相關情況(ClustarHeadacheandRelatedConditions")，第9巻，英國，牛津大學出版社(OxfordUniversityPress)，1999年，p,278-286非專利文獻16:NeuroscienceLetters,荷蘭，2001年，第302巻，p.9-12非專利文獻17:EuropeanJournalofPharmacology,荷蘭，2002年，第439巻，p.1-11非專利文獻18:RegionalAnesthesia,英國，1996年，第21巻，p.219-225專利文獻l:國際公開第2005/79845號文本專利文獻2:國際公開第2005/80322號文本專利文獻3:國際公開第99/20599號文本專利文獻4:國際公開第00/17191號文本發(fā)明的揭示如上所述，現(xiàn)有的IBS的治療藥和偏頭痛的預防藥在有效性、安全性等方面無法令人滿意，迫切希望提供有效性、安全性良好的IBS治療藥和偏頭痛預防藥。如上所述，可以期待對5-HT2B和5-HT7受體具有拮抗活性的化合物成為副作用少、有效性良好的IBS治療藥和/或偏頭痛預防藥。因此，本發(fā)明人以提供作為IBS治療藥和/或偏頭痛預防藥有用的化合物為目的，對于對5-HLb和5-HL受體具有拮抗活性的化合物進行了認真研究。結果發(fā)現(xiàn)，以具有下述通式(I)表示的三環(huán)類的結構為特征的新的?；已苌飳τ?-HT2B和5-HT7受體都具有拮抗作用。另外，發(fā)現(xiàn)這些?；已苌锞哂斜葍H對5-HT2B和5-HL受體中的一方具有拮抗活性的以往的化合物更好的IBS的治療效果和/或偏頭痛的預防效果，從而完成了本發(fā)明。艮P，本發(fā)明涉及以通式(I)表示的?；已苌锘蚱渲扑帉W上可接受的鹽。式中符號的含義如下所述。R'和R2:相同或不同，可被取代的低級垸基、低級鏈烯基、鹵素、-CN、-N02、-0R°、-0-鹵代低級烷基、-0C(0)R0、-NR。R°a、-NR°-C(0)R°a、-NR°-S(0)2R°a、-SH、-S(0)p-低級垸基、-S(0)2-NR。R。a、-C(0)R。、-C02R。、-C(0)NR。R。3、環(huán)垸基、芳基或雜環(huán)基。其中，R'和R2中的芳基和雜環(huán)基都可以被取代。R"和R,相同或不同，-H或低級烷基。m、n和p:相同或不同，0、l或2。X:-C(R3)(R4)-或-N(R5)-。Y:(i)X為-C(R3)(R4)-時單鍵。(ii)X為-N(R5)-時單鍵或-0-。R3和R4:相同或不同，-H、可被取代的低級垸基、鹵素、-0R°、-NRflR°a、-NR°-C(0)Rfla、-SH或-S(0)p-低級垸基。或者，R3和W可以形成一體，形成為氧代、低級亞烷基-o-、-o-低級亞垸基-0-、低級亞垸基-S-、-S-低級亞烷基-S-或者可在其中介以選自-O-、-NRL和-S(0)p-的1或2個基團的低級亞垸基。R5:-H、可被取代的低級烷基、-C(O)R0、-C02R。、-C(0)NR。R。a、-S(0)p-低級烷基、-S(0)p-芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、低級亞烷基-環(huán)烷基、低級亞烷基-芳基、低級亞垸基-雜環(huán)基、-c(o)-芳基或-C(0)-雜環(huán)基。其中，R5中的芳基和雜環(huán)基都可以被取代。A環(huán)(i)X為-C(R3)(R4)-時環(huán)烯環(huán)或58元的單環(huán)雜環(huán)。(ii)X為-N(R5)-時苯環(huán)、環(huán)烯環(huán)或58元的單環(huán)雜環(huán)。下同。此外，本發(fā)明還涉及由前述酰基胍衍生物或其制藥學上可接受的鹽和制藥上可接受的載體形成的醫(yī)藥組合物，特別是作為5-HT2B和5-HT7受體拮抗藥、偏頭痛預防藥和/或IBS治療藥的醫(yī)藥組合物。艮P，(1)由式(I)所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽和制藥學上可接受的載體形成的醫(yī)藥組合物。(2)作為5-HT2B和5-HT7受體拮抗藥的(1)所述的醫(yī)藥組合物。(3)作為偏頭痛預防藥的(1)所述的醫(yī)藥組合物。(4)作為IBS治療藥的(1)所述的醫(yī)藥組合物。(5)由式(I)所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽在5-HT2B和5-HT7受體拮抗藥、偏頭痛預防藥和/或IBS治療藥的制造中的應用。(7)包括向患者給予治療有效量的式(I)所示的化合物或其鹽的步驟的偏頭痛的預防方法和/或IBS的治療方法。本發(fā)明化合物對于5-HT2B和5-HT7受體都表現(xiàn)出良好的拮抗活性。此外，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出比現(xiàn)有的僅對5-HT2B和5-HT7受體中的一方具有拮抗活性的化合物更好的IBS的治療效果和/或偏頭痛的預防效果，所以作為IBS的治療藥和/或偏頭痛的預防藥是有用的。附圖的簡單說明圖1為表示試驗方法(4)的大鼠拘禁壓力排便模型中投與RS-127445時的排便個數的測定結果的圖，1、3、10mg/kg的各投與組與未投與組相比沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異(N40)。圖2為表示試驗方法(4)的大鼠拘禁壓力排便模型中投與SB-269970時的排便個數的測定結果的圖，1、3、10mg/kg的各投與組與未投與組相比沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異(N40)。圖3為表示試驗方法(4)的大鼠拘禁壓力排便模型中同時投與RS-127445和SB-269970時的排便個數的測定結果的圖，統(tǒng)計學測驗通過杜納(Dunnett)法進行，*表示顯著水平5%，**表示1%，***表示0.1%(N=10)圖4為表示試驗方法(4)的大鼠拘禁壓力排便模型中實施例84的投與時的排便個數的測定結果的圖，統(tǒng)計學測驗通過杜納法進行，**表示1%，***表示0.1%(N=10)。圖5為表示試驗方法(5)的豚鼠偏頭痛模型中投與RS-127445時的蛋白漏出量的測定結果的圖，統(tǒng)計學測驗通過杜納法進行，*表示顯著水平5%，**表示1%。圖6為表示試驗方法(5)的豚鼠偏頭痛模型中投與SB-269970時的蛋白漏出量的測定結果的圖，統(tǒng)計學測驗通過杜納法進行，**表示顯著水平1%。圖7為表示試驗方法(5)的豚鼠偏頭痛模型中同時投與RS-127445和SB-269970時的蛋白漏出量的測定結果的圖，統(tǒng)計學測驗通過T測驗進行，*表示顯著水平5%。圖8為表示試驗方法(5)的豚鼠偏頭痛模型中投與實施例1的化合物時的蛋白漏出量的測定結果的圖，統(tǒng)計學測驗通過T測驗進行，*表示顯著水平5%。實施發(fā)明的最佳方式以下，對本發(fā)明進行詳細說明。本說明書中，在沒有特別說明的情況下，"低級"這個詞是指碳原子數為16個的直鏈或支鏈狀的烴鏈。"低級垸基"是指Cw的烷基。具體來說，可以例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。狡好是Ch的垸基，特別好是甲基、乙基、正丙基、異丙基。"低級鏈烯基"是指C2-6的鏈烯基。雙鍵可位于任意位置，可具有多個雙鍵。具體來說，例如可以例舉乙烯基、l-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、l-己烯基等。較好是CM的鏈烯基，特別好是乙烯基、l-丙烯基、烯丙基、異丙烯基。"低級亞烷基"是指C卜6的垸基除去了1個任意位置的氫而形成的2價基團。具體來說，可以例舉亞甲基、亞乙基、甲基亞甲基、二甲基亞甲基、三亞甲基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基等。較好是CH的異戊基，特別好是亞甲基、亞乙基。"鹵素"是指鹵素原子。具體來說，可以例舉氟、氯、溴、碘。較好是氟、氯。"鹵代低級烷基"是指前述"低級烷基"的l個以上的任意氫原子被相同或不同的前述"鹵素"取代而得的基團。具體來說，可以例舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、六氟丙基等。較好是被15個氟取代的d-2的烷基，特別好是三氟甲基。"環(huán)烷基"是指Cw。的非芳族烴環(huán)基，可形成橋環(huán)或螺環(huán)，可以部分不飽和。具體來說，可以例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、降冰片烷基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。較好是C3-7的環(huán)垸基，特別好是環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。A環(huán)中的"環(huán)烯基"是指在與包含X和Y的環(huán)的稠合部位具有雙鍵的CV8的單環(huán)的非芳族烴環(huán)，還可以具有雙鍵。具體來說，可以例舉環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯等。較好是環(huán)戊烯、環(huán)己烯。"芳基"是指單環(huán)三環(huán)式的CV,4的芳族烴環(huán)基。具體來說，例如可以例舉苯基、萘基、蒽基等。較好是苯基、萘基。此外，可以是Cs—8的非芳族烴環(huán)稠合成的基團，例如可以例舉2，3-二氫化茚基、四氫萘基。"雜環(huán)基"是指含有14個選自0、S及N的雜原子的飽和、不飽和或部分不飽和的38元的單環(huán)雜環(huán)基、814元的二環(huán)式雜環(huán)基或1120元的三環(huán)式雜環(huán)基。作為環(huán)原子的S或N可以被氧化形成氧化物或二氧化物，也可以形成為橋環(huán)或螺環(huán)。作為單環(huán)雜環(huán)基，具體可以例舉氮雜環(huán)丁垸基、環(huán)氧乙垸基、氧雜環(huán)丁垸基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、二氫呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、四氫呋喃基、四氫吡喃基等。作為二環(huán)式雜環(huán)基，具體可以例舉吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。作為三環(huán)式雜環(huán)基，具體可以例舉咔唑基、吖啶基等。較好是氮雜環(huán)丁烷基、環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丁垸基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基，特別好是吡咯垸基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基。A環(huán)中的"58元的單環(huán)雜環(huán)"是指含有14個選自0、S及N的雜原子的在與包含X和Y的環(huán)的稠合部位具有雙鍵的不飽和或部分不飽和的58元的單環(huán)雜環(huán)。具體來說，可以例舉吡啶、噠嗪、嘧啶、咪唑、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、四氫吡啶等。較好是56元的單環(huán)雜環(huán)，特別好是噻吩、吡啶、四氫吡啶。R3和R4形成一體而得的"可在其中介以選自-0-、-NR°-和-S(0)p-的1或2個基團的低級亞烷基"是指低級亞烷基的碳-碳鍵中插入l2個選自-0-、-NR°-和-S(O)p-的基團而形成的基團。其中，插入2個基團的情況下，這2個基團可以相同或不同。具體來說，可以例舉-CH2-0-CH2CH2-、-CH2-S-CH2CH「、-CH2-NH-CH2CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2CH2-、-CH2CH2-0-CH2CH2-、-CH2CH2-S—CH2CH2-、-CH2CH2-NH—CH2CH「、—CH2CH2—N(CH3)—CH2CH2—、—CH2—0—(CH2)3—、—CH2-S—(CH2)3—、—CH2—NH一(CH2)3-、-CH2-N(CH3)-(CH2)3-、-CH2-0-CH廠0-CH2-等。"可被取代"是指"未被取代"或"被相同或不同的15個取代基取代"。本說明書中，"可被取代"這個詞的可使用的取代基只要是作為各基團的取代基在本
技術領域：
通常被使用的取代基即可，可以是任意的。此外，像-c(o),(低級垸基)2的低級垸基那樣，基團為多個時，各基團可以相同也可以不同。作為R'、R2、R3、14和15中的"可被取代的低級烷基"的取代基，較好是鹵素、-0R。、-O-低級亞烷基-芳基、-0C(0)R。、-NR°R°a、-服°-C(0)R°a、-NR°-S(0)2R°a、-SH、-S(0)p-低級垸基、-S(0)2-NR。R。a、-C(0)R。、-C02R?；?C(0)NR°R°a。特別好是鹵素、-OR?；?NR°R°a。作為R1、R2和R5中的可分別被取代的"芳基"和"雜環(huán)基"的取代基，較好是鹵素、可被鹵素或芳基取代的低級烷基、-OR?；?0-鹵代低級烷基。特別好是鹵素或低級烷基。本發(fā)明中的優(yōu)選形態(tài)如下所示。作為R1，較好是鹵素、低級烷基、-0-低級烷基、-麗2、低級亞垸基-OR?；?C(O)H，更好是鹵素、低級垸基、-O-低級烷基、低級亞垸基-OH或-C(O)H。作為R2，較好是鹵素或低級垸基。作為m，較好是0或1，更好是O。作為n，較好是O。作為R3和R4，較好是相同或不同的低級垸基或-0R°，或者R3和R4形成一體，形成為氧代、低級亞垸基-0-或-S-低級亞垸基-S-。作為W和R4，更好是低級垸基或-OR。，或者R3和R4形成一體，形成低級亞烷基-0-或-S-低級亞垸基-S-，特別好是W和I^形成一體，形成低級亞垸基-o-。在Y為單鍵的情況下，R5較好是-H、低級烷基、低級亞烷基-0R°、環(huán)烷基、低級亞烷基-環(huán)烷基、雜環(huán)基、低級亞烷基-(可被低級垸基取代的雜環(huán)基)、-C(O)-低級烷基、-3(0)2-低級烷基或-C(0)-N(低級烷基)2，更好是低級垸基、環(huán)垸基、低級亞烷基-環(huán)垸基、雜環(huán)基、低級亞垸基-(可被低級垸基取代的雜環(huán)基)、-(:(0)-低級垸基或-5(0)2-低級垸基，特別好是低級垸基。在Y為-O-的情況下，R5較好是-H、低級垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或低級亞烷基-(可被低級垸基取代的雜環(huán)基)，更好是低級烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)基或低級亞垸基-(可被低級垸基取代的雜環(huán)基)，特別好是低級烷基。X為-C(R3)(R4)-的情況下，A環(huán)較好是噻吩或吡啶，更好是噻吩。X為-N(R5)-的情況下，A環(huán)較好是苯環(huán)、噻吩環(huán)或吡啶環(huán)，更好是苯環(huán)。作為X，較好是-C(R3)(RV或-N(R5)-。作為Y，較好是單鍵。作為由A環(huán)、包含X和Y的環(huán)以及苯環(huán)構成的三環(huán)體系，較好是咔唑、吩噁嗪、茚并[2，1-b]噻吩或茚并[2，l-c]吡啶，更好是茚并[2，l-b]噻吩或茚并[2，l-c]吡啶，特別好是茚并[2,1-b]噻吩。前述的三環(huán)體系中，作為胍基羰基的取代位置，較好是相對于Y為對位。具體來說，咔唑和吩嗯嗪時為2位，茚并[2，l-b]噻吩時為6位，茚并[2，l-c]吡啶時為7位。另外，由上述的優(yōu)選基團的組合形成的化合物是更加理想的。此外，以通式(I)表示的本發(fā)明化合物的其它優(yōu)選形態(tài)如下所示。(1)X為-C(R3)(R4)-的通式(I)所示的化合物。(2)A環(huán)為噻吩環(huán)或吡啶環(huán)的(l)所述的化合物。(3)由A環(huán)、包含X和Y的環(huán)以及苯環(huán)構成的三環(huán)體系為茚并[2，l-b]噻吩或茚并[2，l-c]吡啶的(2)所述的化合物。(4)胍基羰基的取代位置相對于Y為對位的(3)所述的化合物。(5)R3和R4為相同或不同的低級垸基或-0R。，或者R3和R4形成一體，形成為氧代、低級亞垸基-0-或-S-低級亞垸基-S-的(4)所述的化合物。(6)X為-N(R5)-的通式U)所示的化合物。(7)Y為單鍵的(6)所述的化合物。(8)A環(huán)為苯環(huán)的(7)所述的化合物。(9)胍基羰基的取代位置相對于Y為對位的(8)所述的化合物。(10)R5為低級垸基、環(huán)垸基、低級亞烷基-環(huán)垸基、雜環(huán)基、低級亞垸基-(可被低級烷基取代的雜環(huán)基)、-C(0)-低級垸基或-S(0)2-低級垸基的(9)所述的化合物。(11)Y為-0-的(6)所述的化合物。(12)A環(huán)為苯環(huán)的(ll)所述的化合物。(13)胍基羰基的取代位置相對于Y為對位的(12)所述的化合物。(14)R5為低級烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)基或低級亞垸基-(可被低級烷基取代的雜環(huán)基)的(13)所述的化合物。(15)選自N-(二氨基亞甲基)-4，5-二氫-3H-螺[呋喃-2，4'-茚并[1,2-b]噻吩]-6'-羧酰胺、N-(二氨基亞甲基)-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酰胺、N-(二氨基亞甲基)-10-異丙基-10H-吩噁嗪-2-羧酰胺、N-(二氨基亞甲基)螺[l,3-二硫戊環(huán)-2，4'-茚并[1，2-b]噻吩]-6，-羧酰胺、N-(二氨基亞甲基)-4-甲氧基-4-甲基-4H-茚并[l，2-b]噻吩-6-羧酰胺的通式(I)所示的化合物或其制藥學上可接受的鹽。此外，本說明書中，"結合親和性"是指可與部分受體結合的能力，其評價通過如試驗方法中所記載的那樣將由體外的受體結合試驗算出的Ki值與根據情況在同樣的條件下進行的受體結合試驗中的ICs。值進行比較來實施。另外，受體的結合試驗中，在一定的濃度下不顯示充分的抑制作用而無法算出ICs。值的情況下，將該化合物的ICs。值視作該濃度以上。本發(fā)明化合物對5-HT2B和5-HT7受體的結合親和性與其它受體相比"具有選擇性"是指對該受體的結合親和性比對"其它受體"的結合親和性高的情況。本發(fā)明中，"具有選擇性"是指顯示對該受體的結合親和性的Ki值或IC5。值與對于"其它受體"的值相比在1/10以下的情況，較好是該值l/50以下，更好是1/100以下，特別好是l/500以下，最好是1/1000以下。在這里，"其它受體"是指現(xiàn)有的非選擇性5-HT受體拮抗藥中所報道的其它受體，特別是與不良作用相關的受體。因此，作為本發(fā)明化合物，較好是對5-HT2B和5-HT7受體的結合親和性比a^M:和D,受體更具有選擇性的化合物，更好是對5-HT2B和5-HT7受體的結合親和性比a"M"5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2e、5-HT3、5-肌4和5-HT6受體更具有選擇性的化合物。本發(fā)明化合物(I)可能會存在幾何異構體或互變異構體。例如，存在以下的互變異構體。本發(fā)明包含這樣的互變異構體的一方或混合物。此外，本發(fā)明化合物可能會存在基于不對稱碳原子的異構體。本發(fā)明包含這些旋光異構體的混合物或分離得到的純凈物。另外，本發(fā)明化合物(I)也包括在生物體內被代謝而轉化為化合物(I)或其鹽的化合物、即所謂的前藥。作為形成該前藥的基團，可以例舉《醫(yī)藥工藝(ProgressinMedicine)》，生命科學傳媒出版社(歹<7廿<工乂只.乂于V力社)，1985年，5巻，p.2157-2161中記載的基團和廣川書店1990年刊《醫(yī)藥品的開發(fā)(醫(yī)薬品O開発)》第7巻分子設計163-198中記載的基團。作為本發(fā)明化合物(I)的制藥學上可接受的鹽，具體可以例舉與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸或甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機酸的酸加成鹽等。此外，根據取代基的種類，也有形成與堿的鹽的情況，例如可以例舉與包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等金屬的無機堿或甲胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機堿的鹽，或者銨鹽等。另外，本發(fā)明還包括化合物(I)及其鹽的各種水合物和溶劑合物以及它們的各種多晶形物質。(制造方法)本發(fā)明化合物(I)及其制藥學上可接受的鹽可以利用基于其基本骨架或取代基種類的特征，使用各種公知的合成方法來制造。這時，根據官能團種類的不同，將該官能團在原料至中間體的階段以適當的保護基團保護或預先轉換成可容易地轉化為該官能團的基團，這在制造技術上可能會是有效的。作為這樣的官能團，例如有氨基、羥基、羧基等，它們的保護基團例如可以例舉T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，《有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsin0rganicSynthesis)》，美國，第3版，約翰威立國際出版公司(JohnWiley&SonsInc.)，1999年中記載的保護基團，根據反應條件對它們適當選擇使用即可。這樣的方法中，通過在引入該保護基團進行反應后，根據需要除去保護基團或轉化為所需的基團，可以獲得所需的化合物。以下，對本發(fā)明化合物的代表性的制造方法進行說明。(第一種制法)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>L/表示-0H或離去基團。本制造方法是通過使羧酸或其反應性衍生物(1)與胍(2)或其鹽酰胺化，從而制造本發(fā)明化合物(I)的方法。反應可以使用等量的羧酸或其反應性衍生物(1)和胍(2)進行，或者使用過量的胍進行。可以在對反應呈惰性的溶劑中或它們的混合液中，于冷卻下加熱下、較好是-2(TC6(TC下進行，所述溶劑包括苯、甲苯或二甲苯等芳烴類，二氯甲垸、1，2-二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類，乙醚、四氫呋喃(THF)、二噁垸或二甲氧基乙烷(DME)等醚類，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，乙酸乙酯、乙腈或者水等。作為原料化合物(l)，使用L'為OH的游離羧酸的情況下，較好是在縮合劑的存在下進行反應。該情況下，作為縮合劑，較好是使用N，N'-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(WSC)、l，l，-碳酰二咪唑(CDI)、2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、三氯氧化磷等，根據情況再使用添加劑(例如，N-羥基琥珀酰亞胺(HONSu)或l-羥基苯并三唑(HOBt)等)?？s合劑相對于羧酸使用等量或過量來進行反應。原料化合物(l)中，作為I^為離去基團的羧酸的反應性衍生物，可以例舉酰鹵(酰氯、酰溴等)、酸酐(與氯甲酸苯酯、對甲苯磺酸、異戊酸等的混合酸酐或對稱酸酐)、活性酯(可以使用可被硝基或氟原子等吸電子基團取代的酚、H0Bt、HONSu等調制的酯)、低級烷基酯等，它們都可以利用本領域的技術人員熟知的反應由羧酸制造。根據反應性衍生物種類的不同，在堿(三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶或4-(N，N-二甲基氨基)吡啶等有機堿類，或者碳酸氫鈉等無機堿等)的存在下使之反應，這在使反應順利地進行方面可能會是有利的。吡啶也可以兼作溶劑。另外，反應性衍生物使用低級烷基酯的情況下，較好是在室溫下加熱回流下進行反應。(第二種制法)(I-a)(I-b)本發(fā)明化合物(I)中，-CR3R4-以-CH(0H)-表示的化合物(I-b)可以通過將該部位為羰基的本發(fā)明化合物(I-a)進行還原反應來制造。反應通過用等量或過量的還原劑處理化合物(I-a)來實施。作為還原劑，可以使用硼氫化鈉或氫化二異丁基鋁等氫化物還原劑，或者RichardC.Larock著，《有機變換詳角率(ComprehensiveOrganicTransformations")，美國，VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.)，1989年中記載的還原劑。反應以芳烴類、醚類、薩F、DMS0、醇類(甲醇、乙醇等)或水或者它們的混合物作為溶劑，在冷卻下加熱下、較好是-2(TC室溫下進行。(第三種制法其它制法)具有例如氨基、羧基、酰胺基、羥基、烷氨基等各種官能團的本發(fā)明化合物可以通過將具有對應的硝基、酯基、羧基、氨基等的本發(fā)明化合物作為原料，使用本領域的技術人員熟知的方法或其改進法來容易地進行合成。例如，可以通過以下的反應來制造。3-a:還原(1)通過還原具有硝基的化合物，可以制造具有氨基的化合物。例如，可以利用將鈀/碳、阮內鎳等作為催化劑的氫化反應來進行反應。3-b:還原(2)通過還原具有酯基的化合物，可以制造具有羥烷基的化合物。例如，可以使用氫化鋰鋁、硼氫化鈉等作為還原劑來進行反應。3-c:水解通過水解具有酯基的化合物，可以制造具有羧基的化合物。例如，可以按照前述的《有機合成中的保護基團》中記載的脫保護反應進行。3-d:酰胺化通過將具有羧基或氨基的化合物酰胺化，可以制造具有酰胺基的化合物。可以按照前述的第一種制法進行。3-e:垸基化通過將具有氨基的化合物垸基化，可以制造具有烷氨基的化合物。作為烷基化反應，可以使用各種垸基化劑(例如，烷基鹵或垸基磺酸酯等)通過常規(guī)方法使其反應。此外，通過將具有氨基的化合物與羰基化合物進行還原垸基化，可以制造具有烷氨基的化合物。反應可以使用日本化學會編《實驗化學講座(20巻)有機合成2》，第4版，丸善，1992年，p.300等中記載的方法。(原料化合物的制造)上述制造方法中的原料化合物(l)例如可以使用下述的方法、公知的方法或其改進法進行制造。(原料合成l)式中，Q和U中的一方表示-Br、-Cl、-1或-0-S02-CF3，另一方表示-B(OH)2或-B(0-低級烷基)2。R"表示低級垸基或芐基等保護基團。下同。以式(l)表示的原料化合物中，X為NH、Y為單鍵的化合物(la)可以通過上述反應路徑制造。在這里，偶聯(lián)反應可以通過SyntheticCommunications,英國，1981年，第ll巻，p.513-519、Synlett,德國，2000年，第6巻，p.829-831或者ChemistryLetters,1989年，p.1405-1408中記載的方法進行。環(huán)化反應可以使用亞磷酸三乙酯或三苯膦等，在苯或甲苯等溶劑中或在沒有溶劑的條件下，在室溫加熱下進行。(原料合成2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(1a)(1b)L2表示-0H或者鹵素、-O-甲磺?；?O-對甲苯磺?；入x去基團。原料化合物(l)中，X為NR5、Y為單鍵的化合物(lb)可以通過垸基化、?；?、磺?；确磻苫衔?la)制造。在使用L2為離去基團的化合物(6)的情況下，烷基化可以在氫化鈉、氫化鉀或叔丁醇鉀等堿的存在下進行反應。此外，在使用L2為-0H的化合物(6)的情況下，可以采用光延反應的常規(guī)方法實施，例如按照TetrahedronLetters,荷蘭，2002年，第43巻，p.2187記載的方法進行即可。酰基化、磺?；梢允褂肔2的離去基團為鹵素的酰鹵等作為化合物(6)，在氫化鉀或叔丁醇鉀等堿的存在下進行反應。(原料合成3)(1c)(1d)以(l)表示的原料化合物中，-CRY-以-C(O)-表示的化合物(lc)和(ld)可以通過上述反應路徑來制造。偶聯(lián)反應與原料合成l的偶聯(lián)反應同樣地進行。水解和酯化按照前述的《有機合成中的保護基團》中記載的水解反應、酯化反應進行。環(huán)化反應使用分子內弗瑞德-克來福特反應的常規(guī)方法即可，例如可以例舉JournaloftheAmericanChemicalSociety,美國,1941年，第63巻，p.1948中記載的方法。(原料合成4)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>式中，R"表示低級烷基，Ri2表示低級垸基或兩個R'2形成一體表示低級亞垸基，M表示鋰離子或鎂離子等有機金屬試劑的平衡陽離子，E表示0或S，R"表示低級亞垸基。原料化合物(1)中，R3和R4中的至少一方具有各種取代基的化合物(le)(lh)可以分別使用烷基化、醚化、縮酮化、環(huán)化等各種反應或它們的組合由化合物(ld)容易地進行制造。垸基化可以使用格利雅試劑、有機鋰試劑或有機鈰試劑等有機金屬試劑進行。醚化在氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀或氧化銀等堿的存在下使用L2為離去基團的烷基化劑進行。有時使用L2為-0H的化合物在酸性條件下實施，使用鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸等酸催化劑或硝酸鐵、高氯酸鐵等路易斯酸在甲醇、乙醇、苯、甲苯或二甲苯等溶劑中于室溫加熱下進行?？s酮化使用鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸等酸催化劑或硝酸鐵、高氯酸鐵等路易斯酸在苯、甲苯或二甲苯等溶劑中于室溫加熱下進行。或者，可以將R3的羥基轉化為鹵素、磺酸酯等離去基團后，在氫化鈉、氫化鉀、叔丁醇鉀或氧化銀等堿的存在下進行。對于以上的制造方法中的各制造產物，可以通過-C0JT基的脫保護而衍生為對應的羧基體。例如，可以使用前述的《有機合成中的保護基團》中記載的脫保護反應。(原料合成5)(水解)(li)原料化合物(li)也可以通過具有氰基的化合物(10)的水解來制造?；衔?10)可以通過公知的方法或者與原料合成14的制造方法同樣的方法使用將對應的-C02R"基替換為氰基的原料制造。水解可以在鹽酸、硫酸等酸和乙酸、水等對反應呈惰性的溶劑中于室溫加熱下進行。此外，也可以氫氧化鉀等堿和乙醇等醇、水等溶劑中于室溫加熱下進行反應。這樣制成的化合物(I)可以保持游離，或實施采用常規(guī)方法的成鹽處理，作為其鹽分離純化。分離純化可以采用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作進行。各種異構體可以利用異構體間的物理化學性質的差異通過常規(guī)方法進行分離。例如，旋光異構體可以通過將外消旋化合物衍生為與旋光性的有機酸(酒石酸等)的非對映異構體鹽后進行分步重結晶的方法或者使用手性填充材料的柱色譜法等方法分別進行分離純化?；蛘撸庑曰衔镆部梢酝ㄟ^使用適當的旋光性化合物作為原料來制造。另外，對于非對映異構體的混合物，也可以通過分步結晶或色譜法等進行分離。通過上述各制法得到的反應生成物可以作為游離混合物、其鹽或水合物等各種溶劑合物分離純化。鹽可以通過實施通常的成鹽處理來制造。分離純化可以采用萃取、濃縮、蒸餾、結晶、過濾、重結晶、各種色譜法等通常的化學操作進行。各種異構體可以利用異構體間的物理化學性質的差異通過常規(guī)方法進行分離。旋光異構體可以通過例如分步結晶或色譜法等一般的光學離析法來進行分離。此外，旋光性異構體也可以通過使用適當的旋光性的原料化合物來制造。包含1種或2種以上的本發(fā)明化合物或其鹽作為有效成分的制劑使用通常制劑化所用的載體或賦形劑、其它添加劑調制。給藥可以是釆用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、溶液劑等的口服給藥，或者靜脈注射或肌肉注射等采用注射劑、栓劑、經皮給藥制劑、經鼻給藥制劑或吸入劑等的非口服給藥中的任意形式。給藥量考慮癥狀、給藥對象的年齡和性別等根據個體的情況適當決定，通常在口服的情況下，成人每天0.001mg/kg100rag/kg左右，將其l次或分24次給予。此外，靜脈給藥的情況下，通常在成人每次0.0001mg/kg10mg/kg的范圍內l天給藥l次數次。此外，經鼻給藥的情況下，通常在成人每次0.0001mg/kg10mg/kg的范圍內l天給藥1次數次。此外，吸入的情況下，通常在成人每次O.0001mg/kglmg/kg的范圍內1天給藥1次數次。作為本發(fā)明的用于口服的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組合物中，一種以上的活性物質與至少一種惰性的賦形劑混合，所述賦形劑有例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸鋁鎂等。組合物可以按照常規(guī)方法含有惰性的添加劑，例如硬脂酸鎂等潤滑劑和羧甲基淀粉鈉等崩解劑、溶解助劑。片劑或丸劑可以根據需要以糖衣或者胃溶性或腸溶性包覆劑被膜。用于口服的液體組合物包括作為藥劑可接受的乳劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、酏劑，含有常用的惰性溶劑，例如精制水、乙醇。該組合物除了惰性溶劑之外，還可以含有增溶劑、濕潤劑、懸浮劑等助劑和甜味劑、調味劑、芳香劑、防腐劑。作為用于非口服給藥的注射劑，包括無菌的水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳劑。作為水性的溶劑，例如包括注射用蒸餾水和生理鹽水。作為非水性的溶劑，例如有丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類、吐溫80(藥典名)等。這樣的組合物可以再含有等滲劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、溶解助劑。它們用例如通過細菌濾器的過濾、殺菌劑的摻入或照射而被無菌化。此外，它們也可以制造成無菌的固體組合物，使用前溶解、懸浮于無菌水或無菌的注射用溶劑后使用。吸入劑和經鼻給藥制劑等經粘膜給藥制劑可以使用固體、液體、半固體狀的制劑，可以按照以往公知的方法制造。例如，可以適當添加乳糖或淀粉等賦形劑以及pH調整劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑、穩(wěn)定劑和增粘劑等。給藥可以使用適當的用于吸入或吹送的裝置。例如，可以使用計量給藥吸入裝置等公知的裝置或噴霧器，將化合物單獨或制成按配方得到的混合物的粉末，或者與醫(yī)藥方面可接受的載體組合制成溶液或懸浮液后進行給藥。干燥粉末吸入器可以是單次或多次給藥用的裝置，可以利用干燥粉末或含粉末的膠囊?；蛘撸梢允鞘褂美绾确溮鶡N、氫氟化鏈烷烴或二氧化碳等優(yōu)選的氣體等適當的推進劑的加壓噴霧器等形態(tài)。(試驗方法)本發(fā)明化合物(I)的效果通過以下的藥理試驗得到確認。試驗方法(1)5-HT2B受體結合實驗(i)膜樣品制備將培養(yǎng)的人5-HT2B受體表達HEK293-EBNA細胞用磷酸緩沖液(PBS)(-)洗滌。在PBS(-)存在下用刮刀剝離細胞，通過離心處理(1000rpm，IO分鐘，4。C)回收細胞。5mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液存在下用勻漿器(注冊商標Polytron(PTAIO-TS))勻漿，進行離心處理(40000Xg，IO分鐘，4°C)。50raMTris-HCl(pH7.4)緩沖液存在下用夕'，7—于7口y(注冊商標)勻漿器使其懸浮。進行離心處理(40000Xg，IO分鐘，4°C)，懸浮于50raMTris-HCl(pH7.4)中，在-80。C保存。(ii)受體結合實驗將包含50mMTris-HCl，4mMCaCl2(pH7.4)緩沖液、人5-HT2B受體表達HEK293-EBNA細胞膜樣品、放射配體[3H]美舒麥角(Mesulergine)(3.1TBq/mmo1)的總量500u1的懸浮液在25'C孵育1小時?；衔锶芙庥?00XDMSO，稀釋為各濃度。非特異性結合采用lyM利坦色林(ritanserin)存在下的結合量，從總結合量減去非特異性結合量而得的差作為特異性結合量。加入4mL的50raMTris-HCl緩沖液(pH7.4)，通過GF/B玻璃過濾器減壓過濾，將過濾器用同樣的緩沖液洗滌(4mLX3)。將玻璃過濾器浸于5mL液體閃爍劑(商品名Aquaso1-2)中，通過液體閃爍計數器測定放射能量。抑制受體結合50%的化合物濃度、ICs。值使用統(tǒng)計分析軟件(注冊商標SAS(版本6.ll))通過非線性回歸分析求得，表示對于受體的親和性的Ki值使用Cheng&Prussoff的式子Ki-IC5。/(l+[L]/[Kd])([L]:配體濃度，[Kd]:離解常數)算出。結果示于下述表l。Ex表示后述實施例化合物編號。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>試驗方法(2)5-HT7受體結合實驗(i)膜樣品制備將培養(yǎng)的人5-HT7受體表達CH0細胞用PBS(-)洗滌。在PBS(-)存在下用刮刀剝離細胞，通過離心處理(1000rpra，IO分鐘，4。C)回收細胞。5mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液存在下用勻槳器(注冊商標Polytron(PTAIO-TS))勻漿，進行離心處理(40000Xg，IO分鐘，4°C)。50mMTris-HCl(pH7.4)緩沖液存在下用夕"，7—亍7口乂(注冊商標)勻漿器使其懸浮。進行離心處理(40000Xg，IO分鐘，4°C)，懸浮于50raMTris-HCl(pH7.4)中，在-80。C保存。(ii)受體結合實驗將包含50mMTris-HCl，4mMCaCl2(pH7.4)緩沖液、人5-HT7受體表達CH0細胞膜樣品、放射配體[3H]5-HT(3.40TBq/mmol)的總量500y1的懸浮液在25。C孵育1小時?；衔锶芙庥?00XDMSO，稀釋為各濃度。非特異性結合采用10uM甲麥角林(metergoline)存在下的結合量，從總結合量減去非特異性結合量而得的差作為特異性結合量。加入4raL的50raMTris-HC1緩沖液(pH7.4)，通過GF/B玻璃過濾器減壓過濾，將過濾器用同樣的緩沖液洗滌(4mLX3)。將玻璃過濾器浸于5mL液體閃爍劑(Aquasol-2)中，通過液體閃爍計數器測定放射能量。抑制受體結合50%的化合物濃度、ICs。值使用SAS(版本6.ll)通過非線性回歸分析求得，表示對于受體的親和性的Ki值使用Cheng&Prussoff的式子Ki^C5。/(1+[門/[1((1])(^]:配體濃度，[Kd]:離解常數)算出。結果示于下述表2。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>試驗方法(3)對其它受體的親和性對5-HTu、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、alN1^和02受體的親和性可以使用公知的方法(JournalofNeurochemistry,英國，1986年，第47巻,p.529-540;MolecularPharmacology,美國，1982年，第21巻，p.301-314;EuropeanJournalofPharmacology,荷蘭，1985年，第106巻，p.539-546;TheJournalofPharmacologyExperimentalTherapeutics,美國,1992年,第263巻，p.1127-1132;BritishJournalofPharmacology,英國，1993年，第109巻，p.618-624;MolecularPharmacology,美國，1993年，第43巻，p.320-327;MolecularPharmacology,美國，1989年，第35巻，p.324-330;CellularandMolecularNeurobiology,德國，1988年，第8巻，p.181-191;EuropeanJournalofPha函cology，荷蘭，1988年，第173巻,p.177-182)確認。另外，下述試驗方法(4)中記載的RS-127445(2-氨基-4-(4-氟萘-l-基)-6-異丙基嘧啶;制造方法參照W097/44326)和SB-269970((R)-3-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)吡咯烷-1-磺?；?苯酚；制造方法參照W097/48681)對各受體的親和性是公知的。關于RS-127445，根據BritishJournalofPharmacology,英國，1999年，第127巻，p.1075-1082的報道，該化合物對5-HT2B受體的pKi為9.5，具有相對于5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、5-HT7、a,、1^和02受體等1000倍以上的5-HT2B受體選擇性。此外，關于SB-269970，根據JournalofMedicinalChemistry,美國，2000年，第43巻，p.342-345的報道，該化合物對5-HT7受體的pKi為8.9，具有相對于5-HTu、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT4、5-HT6、a!和D2受體等250倍以上的5-HT7受體選擇性。試驗方法(4)拘禁壓力負荷時的對排便的抑制效果本發(fā)明化合物(I)的IBS治療效果使用使大鼠負荷拘禁壓力并測定排便量的試驗方法來進行評價(參照TheJournalofPharmacologyExperimentalTherapeutics,美國'1992年,第261巻，p.297-303)。本試驗采用已知作為腹瀉型IBS治療藥的5-HT3受體拮抗藥顯示出有效性的動物模型。試驗方法向雄性Wister大鼠(體重250-320g，各組10只)投與受試藥，30分鐘后施加拘禁壓力負荷。對于拘禁壓力負荷，使用拘禁籠(商品名KN-468，長265ramX寬95mmX高200ram，夏目制作所(夏目製作所)，東京)，計數負荷壓力后l小時的排便個數。如圖l所示，作為5-HT2B選擇性拮抗化合物的RS-127445在口服(p.Q.)10mg/kg的給藥量的情況下也未顯示出排便的抑制作用。此外，如圖2所示，作為5-HT7選擇性拮抗化合物的SB-269970在10mg/kg(p.o.)的給藥量下也未顯示出排便的抑制作用。另一方面，如圖3所示，同時投與RS-127445和SB-269970這兩種化合物的情況下，確認可獲得疊加的效果。即，如圖1和2所示，RS-127445和SB-269970各自單獨在10mg/kg(p.o.)時也顯示出作用，但發(fā)現(xiàn)同時投與兩種化合物的情況下，從lmg/kg(p.o.)的給藥量開始就表現(xiàn)出顯著的抑制作用。該效果即使選擇性地使用兼具5-HT2B受體拮抗作用和5-HT7受體拮抗作用的本發(fā)明化合物也是同樣的。即，如圖4所示，后述實施例84的化合物表現(xiàn)出EDs。(50%有效用量)為O.72mg/kg(p.o.)的良好的抑制作用。由以上的結果可知，由于本發(fā)明化合物兼具5-HT2B受體拮抗作用和5-HL受體拮抗作用，可以期待其顯示出比針對一種的選擇性受體拮抗藥更好的IBS的病情改善效果。試驗方法(5)豚鼠偏頭痛模型中的預防效果偏頭痛發(fā)病中，由于5-HT而從硬膜血管漏出的炎癥性蛋白被認為參與其中。本試驗體系通過在受試化合物的存在下測定該漏出蛋白量來評價偏頭痛的預防效果，將RachelA.Spokes,VickiC.Middlefel1，EuropeanJournalofPharmacology,荷蘭，1995年，第281巻，p.75-79記載的方法稍加改變后實施。向Hartley雄性豚鼠(250-350g)腹腔內投與(i.p.)氨基甲酸乙酯(l.5g/kg),進行麻醉。在隱靜脈實施簡易套管插入術，靜脈內投與50mg/kg熒光蛋白(FITC-BSA)，5分鐘后靜脈內投與lumol/ml/kg生理鹽水或5-HT。15分鐘后，用生理鹽水進行環(huán)流，洗去血液。在熒光蛋白投與30分鐘前，RS-127445和SB-269970投與至腹腔內，實施例l的化合物經口投與。取下頭蓋骨，取出硬膜，在微量離心管中在調整至pHll的生理鹽水的存在下于37r孵育16小時。進行離心操作，將上清分注到孔板。通過熒光平板閱讀儀(激發(fā)波長485nm，吸收波長53Omn)測定熒光強度。稱量硬膜重量，計算每毫克硬膜蛋白的熒光強度。各化合物的投與時和未投與時測定的熒光強度的值示于圖4圖7。所有圖中，橫軸表示化合物的投與量，縱軸表示每毫克硬膜血管的熒光強度。對照表示未添加5-HT時的熒光強度，即基準值。如圖5所示，作為5-HT2B選擇性拮抗化合物的RS-127445在3mg/kg時顯示漏出蛋白量的減少作用，但是即使將投與量從3mg/kg增加至10mg/kg，也未減低至基準值。此外，如圖6所示，作為5-HT7選擇性拮抗化合物的SB-269970也從10mg/kg開始顯示出作用，但是即使將其投與量增加至30mg/kg，也未將漏出蛋白量減低至基準值。另一方面，如圖7所示，同時投與RS-127445和SB-269970這兩種化合物的情況下，確認可獲得疊加的效果。即，如圖5和圖6所示，本模型中兩種化合物顯示出最大藥效的最低量，RS-127445為3mg/kg，SB-269970為10mg/kg，但以相同的投與量同時投與兩種化合物的情況下，確認漏出蛋白量幾乎被完全抑制至基準值。該結果顯示，同時抑制5-HT2B受體和5-HT7受體這兩種的機能的情況下，可以獲得通過一種選擇性受體的抑制所無法得到的良好效果。該效果即使選擇性地使用兼具5-HT2B受體拮抗作用和5-HT7受體拮抗作用的本發(fā)明化合物也是同樣的。即，如圖8所示，后述實施例l的化合物以30mg/kg的經口投與幾乎完全抑制了漏出蛋白量。由以上的結果可知，由于本發(fā)明化合物兼具5-HT2B受體拮抗作用和5-HT7受體拮抗作用，可以完全抑制炎癥性蛋白的漏出量。因此，本發(fā)明化合物存在可以有效地抑制偏頭痛的發(fā)病的可能性，確認具有比針對一種的選擇性受體拮抗藥更好的偏頭痛預防效果。實施例以下，例舉本發(fā)明化合物的制造例，對本發(fā)明化合物的制造方法進行具體說明，但本發(fā)明并不受到這些實施例的任何限定。另外，本發(fā)明化合物的原料化合物也包含新的化合物，將這些化合物的制造方法作為參考例進行說明。另外，參考例、實施例中和后述表中的記號表示如下的含義(下同)。REx:參考例編號，Ex:實施例編號，No:化合物編號，Str:結構式，Dat:物理學數據(EI:EI-MS;ESI:ESI-MS;APCI:APCI-MS;FAB:FAB-MS;賺:DMSO-d6中的'H-NMR的特征峰的S(ppm))，Sal:鹽(空欄或無記載表示游離體，酸成分前的數字表示摩爾比，例如記載為2HC1時表示該化合物為二鹽酸鹽)，Me:甲基，Et:乙基，nPr:正丙基，cPr:環(huán)丙基，iPr:異丙基，nBu:正丁基，cBu:環(huán)丁基，nPen:正戊基，cPen:環(huán)戊基，cHex:環(huán)己基，Ph:苯基，Bn:節(jié)基，Ac:乙?；?，Boc:叔丁氧基羰基，null:無取代。取代基前的數字表示取代位置，例如5^表示5-氟。RSyn和Syn:制造方法(數字分別表示與具有該編號作為參考例編號、實施例編號的化合物同樣地使用對應的原料制造)。參考例l通過使3-硝基-4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯甲酸甲酯與苯基硼酸、磷酸鉀、四(三苯膦)鈀在DMF中于加熱下反應，從而獲得2-硝基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯。FAB:258(M+H)+。參考例2通過使2-硝基聯(lián)苯-4-羧酸甲酯與亞磷酸三乙酯在加熱下反應，從而獲得9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB:226(M+H)+。參考例3通過使9H-咔唑-2-羧酸甲酯與2-丙醇、(三丁基正磷亞基)乙腈在甲苯中于加熱下反應，從而獲得9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。ESI:268(M+H)+。參考例4通過使9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯與lM氫氧化鈉水溶液在乙醇中于加熱下反應，從而獲得9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸。ESI:252(M-H)—。參考例5通過使9-異丙基-5-甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯與N-溴琥珀酰亞胺、2，2'-偶氮二異丁腈在四氯化碳中于加熱下反應，從而獲得5-溴甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB:360、362(M+H)+。參考例6通過使5-溴甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯與二甲胺(2M，甲醇溶液)、碳酸鉀在THF中于室溫下反應，從而獲得5-二甲氨基甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB:325(M+H)+。參考例7通過使5-溴甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯與乙酸鉀在DMF中于室溫下反應，從而獲得5-乙酰氧基甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。EI:339(M)參考例8通過使5-乙酰氧基甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯與碳酸鉀在甲醇-THF中于室溫下反應，從而獲得5-羥甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB:297(M)+。參考例9通過使5-羥甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯與碘甲烷、氧化銀在乙腈中于加熱下反應，從而獲得9-異丙基-5-甲氧基甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB:311(M)+。通過使9H-咔唑-2-羧酸芐酯與2-甲基丙酰氯在氫化鈉的存在下在DMF中于室溫下反應，從而獲得9-異丁酰基-9H-咔唑-2-羧酸芐酯。ESI:372(M+H)+。參考例ll通過使9-異丁?；?9H-咔唑-2-羧酸芐酯與鈀碳在氫氣氣氛下在乙醇-DMF中于室溫下反應，從而獲得9-異丁?；?犯-咔唑-2-羧酸。ESI:282(M+H)+。參考例12通過使9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯與濃硝酸在乙酸中于室溫下反應，從而獲得9-異丙基-6-硝基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB:313(M+H)+。參考例13通過使5-羥甲基-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯與二氧化錳在氯仿中于室溫下反應，從而獲得5-甲?；?9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯。FAB:296(M+H)+。參考例14通過使9H-咔唑-2-羧酸甲酯與碘甲烷、氫氧化鉀在DMF中于室溫下反應，從而獲得9-甲基-9H-咔唑-2-羧酸。FAB:226(M+H)+。參考例15通過使9H-咔唑-2-羧酸甲酯與碘乙烷、氫氧化鉀在DMF中于加熱下反應，從而獲得9-乙基-9H-咔唑-2-羧酸乙酯。ESI:268(M+H)+。參考例16a、參考例16b通過使環(huán)己酮與3-肼基苯甲酸在乙酸中于加熱下反應，從而獲得2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-7-羧酸和2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-5-羧酸的混合物。將該混合物用硅膠柱色譜法進行分離純化，獲得2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-5-羧酸[參考例16a:FAB:216(M+H)+]和2，3,4，9-四氫-1H-咔唑-7-羧酸[參考例16b:FAB:216(M+H)+]。參考例17a、參考例17b通過在2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-7-羧酸和2，3，4，9-四氫-1H-咔唑-5-羧酸的混合物的甲醇溶液中于-l(TC加入亞硫酰氯，然后在加熱下反應后，用柱色譜法進行分離純化，獲得2，3,4，9-四氫-lH-咔唑-7-羧酸甲酯[參考例17a:ESI:230(M+H)+]和2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-5-羧酸甲酯[參考例17b:ESI:230(M+H)+]。參考例18通過使4-氧代哌啶-1-羧酸乙酯與3-肼基苯甲酸在乙酸中于加熱下反應，從而獲得3-{2-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-亞基]肼基}苯甲酸。ESI:306(M+H)+。參考例19通過使3-{2-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-亞基]肼基}苯甲酸與濃鹽酸在乙醇中于加熱下反應，從而獲得l,3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2，7-二羧酸二乙酯和l，3,4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，9-二羧酸二乙酯的混合物。ESI:317(M+H)+。參考例20通過使l,3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，7-二羧酸二乙酯和1，3,4,5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2，9-二羧酸二乙酯的混合物與氫氧化鉀在甲醇-水中于加熱下反應，從而獲得2-(乙氧基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4,3-b]卩引哚-7-羧酸和2-(乙氧基羰基)-2，3，4，5-四氫-1H-吡啶并[4，3-b]吲哚-9-羧酸的混合物。ESI:287(M-H)—。參考例21通過使按照NewJournalofChemistry,英國，2001年，第25巻，第3號，p.385制成的10H-吩噁嗪-3-腈與濃鹽酸在乙酸中于加熱下反應，從而獲得10H-吩噁嗪-3-羧酸。FAB:227(M)+。參考例22通過使按照NewJournalofChemistry,英國，2001年，第25巻，第3號，p.385制成的10H-吩噁嗪-3-腈與碘甲烷、氫化鈉在THF中于室溫下反應，從而獲得10-甲基-10H-吩嚼嗪-3-腈。FAB:223(M+H)+。參考例23通過將10-甲基-10H-吩噁嗪-3-腈在乙醇中于加熱下用8M氫氧化鉀水溶液進行處理，從而獲得10-甲基-lOH-吩噁嗪-3-羧酸。FAB:241(M)+。參考例24按照NewJournalofChemistry,英國，2001年，第25巻，第3號，p.385制造，獲得10H-吩噁嗪-2-腈。參考例25按照JournalofOrganicChemistry,1960年，第25巻，p.747制造，獲得10H-吩嗯嗪-2-羧酸。參考例26按照JournalofOrganicChemistry,1960年，第25巻，p.747制造，獲得10H-吩嗯嗪-2-羧酸乙酯。參考例27通過使4-溴間苯二酸二乙酯與2-噻吩基硼酸、碳酸鈉、四(三苯膦)鈀在甲苯-乙醇-水中于加熱下反應，從而獲得4-(2-噻吩基)間苯二酸二乙酯。FAB:305(M+H)+。參考例28通過將4-(2-噻吩基)間苯二酸二乙酯的乙醇溶液用5M氫氧化鈉水溶液進行處理，從而獲得4-(2-噻吩基)間苯二酸。FAB:248(M)+。參考例29通過使4-(2-噻吩基)間苯二酸與三氟乙酸酐在三氟乙酸中于加熱下反應，從而獲得4-氧代-4H-茚并[1,2-b]噻吩-6-羧酸。FAB:230(M)—。參考例30通過使4-氧代-4H-茚并[l，2-b]噻吩-6-羧酸與濃硫酸在乙醇中于加熱下反應，從而獲得4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸乙酯。EI:258(M)+。參考例31通過使4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸乙酯與1，2-乙二硫醇、三氟化硼乙醚配合物在乙酸中于加熱下反應，從而獲得螺[1，3-二硫戊環(huán)-2，4'-茚并[1，2-b]噻吩]-6，-羧酸乙酯。FAB:334(M)+。參考例32通過使4-氧代-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸與甲基鎂化溴在THF中于(TC下反應，從而獲得4-羥基-4-甲基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸。FAB:245(M-H)參考例33通過使4-羥基-4-甲基-4H-茚并[l，2-b]噻吩-6-羧酸與碘甲烷、氫化鈉在DMF中于室溫下反應，從而獲得4-甲氧基-4-甲基-4H-茚并[l，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯。FAB:275(M+H)+。參考例34通過使用4-氧代-4H-茚并[l，2-b]噻吩-6-羧酸和烯丙基鎂化溴進行與參考例32同樣的操作，使所合成的4-烯丙基-4-羥基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸[ESI:273(M+H)+]與碘甲烷、碳酸氫鈉在面F中于5(TC下反應，從而獲得4-烯丙基-4-羥基-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯。ESI:287(M+H)+。參考例35通過使4-烯丙基-4-羥基-4H-茚并[l，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯與BH廠THF配合物在THF中于(TC下反應后，再加入過氧化氫水溶液、氫氧化鈉水溶液，在6(TC使其反應，從而獲得4-羥基-4-(3-羥基丙基)-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯。ESI:305(M+H)+。參考例36通過使4-羥基-4-(3-羥基丙基)-4H-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯與4-甲基苯磺酰氯在吡啶中于(TC下反應，將所得的4-羥基-4-(3-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基}丙基)-幼-茚并[1，2-b]噻吩-6-羧酸甲酯用lM氫氧化鈉水溶液進行處理，從而獲得4，5-二氫-3H-螺[呋喃-2,4，-茚并[1，2-b]噻吩]-6，-羧酸。ESI:273(M+H)+。參考例37通過使用4-溴間苯二酸二乙酯和4-吡啶硼酸進行與參考例27、28同樣的操作，使所合成的4-吡卩定-4-基間苯二酸[FAB:244(M+H)+]與2，2，6,6-四甲基哌啶鋰(Lithiumtetramethylpiperidide)在THF中于0。C反應，從而獲得9-氧代-9H-茚并[2,l-c]吡啶-7-羧酸。將該化合物通過與參考例30同樣的方法進行反應，獲得9-氧代-9H-茚并[2，l-c]吡啶-7-羧酸乙酯。FAB:254(M+H)+。與上述參考例137的方法同樣進行操作，分別使用對應的原料制造后述表310中所示的參考例化合物。實施例l在140mg9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酸的4mlDMF溶液中加入134mgCDI，在5(TC攪拌1小時。放冷至室溫后，加入238mg碳酸胍，在室溫下攪拌整晚。餾去溶劑后，加水，將析出的固體用硅膠柱色譜法(CHROMATOREX(注冊商標)，甲醇/氯仿)純化，從而獲得157rag呈淡黃色固體的N-(二氨基亞甲基)-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酰胺。實施例2在573mg鹽酸胍的6.5mlDMF溶液中加入192rag氫化鈉(60%)，在室溫下攪拌1小時。向該溶液中加入270rag9H-咔唑-2-羧酸甲酯的6.5mlDMF溶液，在70。C攪拌2.5小時。放冷至室溫，餾去溶劑后，加水，將析出的固體用CHROMATOREX(甲醇/氯仿)純化，從而獲得236mg呈淡黃色固體的N-(二氨基亞甲基)-9H-咔唑-2-羧酰胺。實施例3在300mgN-(二氨基亞甲基)-9-[l-(二苯基甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]-9H-咔唑-2-羧酰胺的乙醇的9ml溶液中加入1.26ml1M鹽酸、30rag20%氫氧化鈀，在氫氣氣氛下于室溫攪拌4天。加入1M氫氧化鈉水溶液，用硅藻土過濾后，餾去溶劑，用C服OMATOREX(甲醇/氯仿)純化，從而獲得89mg9-氮雜環(huán)丁垸-3-基-N-(二氨基亞甲基)-9H-咔唑-2-羧酰胺。實施例4在393mgN-(二氨基亞甲基)-9-[2-(芐氧基)乙基]-9H-咔唑-2-羧酰胺的乙醇9ml-THF3ml溶液中加入1.Oml1M鹽酸、40rag10%鈀碳，在氫氣氣氛下于室溫攪拌3天。加入1M氫氧化鈉水溶液，用硅藻土過濾后，餾去有機溶劑，將水層用氯仿萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。餾去溶劑，獲得140mgN-(二氨基亞甲基)-9-(2-羥基乙基)-9H-咔唑-2-羧酰胺。實施例5在106mgN-(二氨基亞甲基)-9-異丙基-6-硝基-9H-咔唑-2-羧酰胺的乙醇5ml-THF3ml溶液中加入20mg10%鈀碳，在氫氣氣氛下于室溫攪拌4小時。用硅藻土過濾后，餾去有機溶劑，從而獲得128mg6-氨基-N-(二氨基亞甲基)-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酰胺。實施例6在201mg與實施例l同樣地合成的4-(2-{[(二氨基亞甲基)氨基]羰基}-9H-咔唑-9-基)哌啶-l-羧酸叔丁酯的4.4ml乙醇溶液中加入0.6ml4M氯化氫/乙酸乙酯，室溫下攪拌整晚。濾取析出的固體，用EtOH洗滌，從而獲得125rag呈淡黃色固體的N-(二氨基亞甲基)-9-哌啶-4-基-9H-咔唑-2-羧酰胺二鹽酸鹽。實施例7在280mgN-(二氨基亞甲基)-8-氧代-8H-茚并[2，1-b]噻吩-6-羧酰胺的10ml甲醇懸浮液中加入156mg硼氫化鈉，在室溫下攪拌30分鐘。餾去溶劑后，加水，將析出的固體用CHROMATOREX(DMF/氯仿)純化，從而獲得284mg呈淡綠色固體的N-(二氨基亞甲基)-8-羥基-8H-茚并[2，1-b]噻吩-6-羧酰胺。與上述實施例17的方法同樣進行操作，分別使用對應的原料制造后述表1119中所示的實施例化合物(其中，實施例61使用羥基通過乙?；Ｗo了的原料)。此外，本發(fā)明的其它化合物的結構示于表2024。它們可以通過使用上述的制造方法或實施例中記載的方法以及本領域技術人員熟知的方法或者其改進法容易地進行合成。[表3]<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>[表7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>[表io][表ll]<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>[表12]<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>[表13]<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>[表15]<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>[表18]<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>[表17][表19]<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>[表24]<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>產業(yè)上利用的可能性本發(fā)明化合物對5-HT2B和5-HT7受體這兩者具有良好的拮抗活性，所以作為醫(yī)藥品、特別是IBS的治療藥和/或偏頭痛的預防藥是有用的。權利要求1.以通式(I)表示的?；已苌锘蚱渲扑帉W上可接受的鹽；式中符號的含義如下所述R1和R2相同或不同，可被取代的低級烷基、低級鏈烯基、鹵素、-CN、-NO2、-OR0、-O-鹵代低級烷基、-OC(O)R0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-NR0-S(O)2R0a、-SH、-S(O)p-低級烷基、-S(O)2-NR0R0a、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，R1和R2中的芳基和雜環(huán)基都可以被取代；R0和R0a相同或不同，-H或低級烷基；m、n和p相同或不同，0、1或2；X-C(R3)(R4)-或-N(R5)-；Y(i)X為-C(R3)(R4)-時單鍵；(ii)X為-N(R5)-時單鍵或-O-；R3和R4相同或不同，-H、可被取代的低級烷基、鹵素、-OR0、-NR0R0a、-NR0-C(O)R0a、-SH或-S(O)p-低級烷基，或者，R3和R4可以形成一體，形成為氧代、低級亞烷基-O-、-O-低級亞烷基-O-、低級亞烷基-S-、-S-低級亞烷基-S-或者可在其中介以選自-O-、-NR0-和-S(O)p-的1或2個基團的低級亞烷基；R5-H、可被取代的低級烷基、-C(O)R0、-CO2R0、-C(O)NR0R0a、-S(O)p-低級烷基、-S(O)p-芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、低級亞烷基-環(huán)烷基、低級亞烷基-芳基、低級亞烷基-雜環(huán)基、-C(O)-芳基或-C(O)-雜環(huán)基，其中，R5中的芳基和雜環(huán)基都可以被取代；A環(huán)(i)X為-C(R3)(R4)-時環(huán)烯環(huán)或5～8元的單環(huán)雜環(huán)，(ii)X為-N(R5)-時苯環(huán)、環(huán)烯環(huán)或5～8元的單環(huán)雜環(huán)。2.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，X為-C(R3)(R4)-。3.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，A環(huán)為噻吩環(huán)或吡啶環(huán)。4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于，由A環(huán)、包含X和Y的環(huán)以及苯環(huán)構成的三環(huán)體系為茚并[2，l-b]噻吩或茚并[2，l-c]吡啶。5.如權利要求4所述的化合物，其特征在于，胍基羰基的取代位置相對于Y為對位。6.如權利要求5所述的化合物，其特征在于，R3和R4為相同或不同的低級烷基或-0Rfl，或者R3和R4形成一體，形成為氧代、低級亞垸基-0-或-S-低級亞烷基-S-。7.如權利要求l所述的化合物，其特征在于，X為-N(R5)-。8，如權利要求7所述的化合物，其特征在于，Y為單鍵。9.如權利要求8所述的化合物，其特征在于，A環(huán)為苯環(huán)。10.如權利要求9所述的化合物，其特征在于，胍基羰基的取代位置相對于Y為對位。11.如權利要求10所述的化合物，其特征在于，R5為低級烷基、環(huán)烷基、低級亞垸基-環(huán)垸基、雜環(huán)基、低級亞烷基-(可被低級垸基取代的雜環(huán)基)、-c(0)-低級烷基或-s(0)2-低級垸基。12.如權利要求7所述的化合物，其特征在于，Y為-O-。13.如權利要求12所述的化合物，其特征在于，A環(huán)為苯環(huán)。14.如權利要求13所述的化合物，其特征在于，胍基羰基的取代位置相對于Y為對位。15.如權利要求14所述的化合物，其特征在于，R5為低級烷基、環(huán)院基、雜環(huán)基或低級亞烷基-(可被低級垸基取代的雜環(huán)基)。16.如權利要求l所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述化合物選自N-(二氨基亞甲基)-4，5-二氫-3H-螺[呋喃-2，4'-茚并[1，2-b]噻吩]-6'-羧酰胺、N-(二氨基亞甲基)-9-異丙基-9H-咔唑-2-羧酰胺、N-(二氨基亞甲基)-lO-異丙基-10H-吩嗯嗪-2-羧酰胺、N-(二氨基亞甲基)螺[1,3-二硫戊環(huán)-2，4'-茚并[1，2-b]噻吩]-6'-羧酰胺、N-(二氨基亞甲基)-4-甲氧基-4-甲基-4H-茚并[1,2-b]噻吩-6-羧酰胺。17.醫(yī)藥組合物，其特征在于，包括權利要求l所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽以及制藥學上可接受的載體。18.如權利要求17所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物是5-HLb和5-HT7受體拮抗藥。19.如權利要求17所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物是偏頭痛預防藥。20.如權利要求17所述的醫(yī)藥組合物，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物是IBS治療藥。21.權利要求1所述的化合物或其制藥學上可接受的鹽在5-HT2B和5-HL受體拮抗藥、偏頭痛預防藥和/或IBS治療藥的制造中的應用。22.偏頭痛的預防方法和/或IBS的治療方法，其特征在于，包括向患者給予治療有效量的權利要求l所述的化合物或其鹽的步驟。全文摘要本發(fā)明提供可用于與5-HT_2B受體和5-HT₇受體相關的疾病的預防和/或治療，特別是過敏性腸綜合征(IBS)的治療和/或偏頭痛的預防的化合物。發(fā)現(xiàn)以具有三環(huán)類結構為特征的酰基胍衍生物或其制藥學上可接受的鹽對于5-HT_2B受體和5-HT₇受體都具有強力的拮抗作用。此外，對兩種受體具有拮抗活性的本發(fā)明化合物顯示出比單獨使用對其中一種受體具有選擇性的拮抗藥的情況更好的藥理作用。因此，本發(fā)明化合物對于與5-HT_2B受體和5-HT₇受體相關的疾病的預防和/或治療，特別是過敏性腸綜合征(IBS)的治療和/或偏頭痛的預防是有用的。文檔編號A61K31/435GK101243046SQ20068002958公開日2008年8月13日申請日期2006年8月7日優(yōu)先權日2005年8月8日發(fā)明者原田幸一郎,山田弘美,松澤崇穗,板鼻弘恒,森友紋子,野澤栄典,阿久沢忍申請人:安斯泰來制藥有限公司