專利名稱：經(jīng)鼻給藥的吡貝地爾藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于吡貝地爾的鼻給藥的藥物組合物。
吡貝地爾是刺激多巴胺受體和腦以及外周多巴胺能途徑的多巴胺激動(dòng)劑。
迄今為止吡貝地爾一直通過口服途徑以用半杯水進(jìn)行吞咽的緩釋片劑的形式被給藥。所述的吡貝地爾片劑可用于治療老年患者慢性病理性認(rèn)識(shí)缺陷和感覺神經(jīng)缺陷、用于下肢慢性阻塞性動(dòng)脈病中間歇性跛行的輔助治療和用于治療帕金森氏病。
吡貝地爾還可以通過可注射的途徑進(jìn)行給藥以改善有時(shí)與手術(shù)治療有關(guān)的局部缺血發(fā)作中動(dòng)脈病的痛苦表現(xiàn)。
用人進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)研究已經(jīng)表明通過口服途徑被給藥的吡貝地爾的生物利用度比胃腸外途徑低并且在同一個(gè)個(gè)體中和各個(gè)體之間都有相當(dāng)大的差異。
吡貝地爾目前市售的形式是使得活性成分可以被逐漸吸收和釋放的緩釋形式。用人進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)研究表明對(duì)于50mg的劑量而言，治療水平可以持續(xù)24小時(shí)以上。
但是，尤其是對(duì)于帕金森氏病的治療而言，吡貝地爾的生物利用度低和其濃度的個(gè)體間以及個(gè)體內(nèi)差異使得需要研制一些可以解決這些問題的新制劑。此外，對(duì)于該類帕金森氏病而言，醫(yī)務(wù)人員尤其希望制劑能快速起效以對(duì)這些患者十分頻繁的急性發(fā)作進(jìn)行治療，尤其是希望其可迅速緩解運(yùn)動(dòng)不能。
本發(fā)明的藥物組合物使得不僅可解決緩釋形式已知的問題，而且還可以提供一種十分有利的醫(yī)療服務(wù)，這種服務(wù)尤其是可以改善患者的生活質(zhì)量。因?yàn)檠芎茇S富，所以只要所述的藥物形式與吡貝地爾的特性相匹配，鼻粘膜就尤其適于這種活性成分的迅速吸收。
更具體而言，本發(fā)明藥物組合物的特征在于其包含吡貝地爾或其可藥用的鹽、任選的環(huán)糊精和一種或多種可藥用的賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物是以水溶液或粉末的形式被提供的，可以用在每次噴霧時(shí)可以傳遞獲得適宜治療作用所需量的吡貝地爾的適宜裝置來將其給藥于人。
在本發(fā)明的藥物組合物中，吡貝地爾為堿或可藥用鹽的形式。
吡貝地爾優(yōu)選地是以堿的形式被使用的。
適用于本發(fā)明藥物組合物的環(huán)糊精更優(yōu)選是β-環(huán)糊精。在β-環(huán)糊精中，可非限制性地提及的有被甲基化或部分甲基化的β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精和磺基丁基醚-β-環(huán)糊精。優(yōu)選的環(huán)糊精是被部分和隨機(jī)甲基化的環(huán)糊精。部分和隨機(jī)被甲基化的環(huán)糊精優(yōu)選地是其中甲基的取代度為大約1.7的環(huán)糊精(RAMEB)。在經(jīng)鼻給藥的溶液中，優(yōu)選加入環(huán)糊精。
對(duì)于10ml的成品水溶液而言，溶液形式的本發(fā)明藥物組合物中的吡貝地爾的量(堿的當(dāng)量)為10至500mg，優(yōu)選100至400mg，環(huán)糊精的量為75至3750mg，優(yōu)選地為750至3000mg。
對(duì)于10ml的成品水溶液而言，吡貝地爾的量(堿的當(dāng)量)為100mg，被部分甲基化的環(huán)糊精(RAMEB)的量為750mg。
可以通過加入氯化鈉使該溶液等滲。優(yōu)選地通過加入鹽酸將該水溶液的pH調(diào)至6。
在粉末形式的本發(fā)明的藥物組合物中，吡貝地爾的量范圍為0.1至20mg，優(yōu)選地為1至10mg，環(huán)糊精的量為7.5至75mg。
與目前市售的口服形式相比，用本發(fā)明的藥物組合物對(duì)帕金森氏病患者進(jìn)行的臨床研究在人類患者中表現(xiàn)出了極佳的耐受性、更好的生物利用度和增加的功效。
用下面的實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行非限制性說明。
實(shí)施例1溶液制劑吡貝地爾堿…………………………………………100mgRAMEB…………………………………………………750mg氯化鈉…………………………………………………68mg
1N鹽酸，適量…………………………………………pH 6凈化水，適量……………………………………………10ml用每次噴霧時(shí)傳遞100μl溶液或者1mg吡貝地爾堿的計(jì)量泵將這種藥物組合物進(jìn)行給藥。
實(shí)施例2溶液制劑吡貝地爾堿………………………………………………400mgRAMEB……………………………………………………3000mg氯化鈉……………………………………………………65mg1N鹽酸，適量…………………………………………pH 6凈化水，適量……………………………………………10ml用每次噴霧時(shí)傳遞100μl溶液或者4mg吡貝地爾堿的計(jì)量泵將這種藥物組合物進(jìn)行給藥。
實(shí)施例3粉末制劑吡貝地爾堿………………………………………………2mgRAMEB……………………………………………………15mg甘露醇……………………………………………………3mg用每次噴霧時(shí)傳遞200mg粉末或2mg吡貝地爾堿的粉末噴霧器將這種藥物組合物進(jìn)行給藥。
實(shí)施例4粉末制劑被微粉化的吡貝地爾堿………………………………10mg甘露醇…………………………………………………5mg用每次噴霧時(shí)傳遞15mg粉末或10mg吡貝地爾堿的粉末噴霧器將這種藥物組合物進(jìn)行給藥。
實(shí)施例5粉末制劑吡貝地爾單甲磺酸鹽………………………………2.65mg
乳糖…………………………………………………17.35mg用每次噴霧時(shí)傳遞20mg粉末或2mg吡貝地爾堿的粉末噴霧器將這種藥物組合物進(jìn)行給藥。
臨床研究用健康志愿者進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)、耐受性和生物利用度研究用24名健康志愿者進(jìn)行研究以對(duì)本發(fā)明藥物組合物的局部耐受性以及該制劑的動(dòng)力學(xué)進(jìn)行評(píng)估。
本研究是用實(shí)施例1所述的制劑進(jìn)行的，用每次噴霧時(shí)傳遞100μl溶液的計(jì)量泵來進(jìn)行給藥。進(jìn)行試驗(yàn)的吡貝地爾劑量如下0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg和2mg，用每次噴霧100μl的兩次噴霧來進(jìn)行給藥。
這種研究表明本發(fā)明組合物在高至2mg的劑量時(shí)也具有十分良好的局部耐受性。所得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下所示-2mg劑量下的最大濃度(C max)為約14ng/ml。這種劑量相當(dāng)于當(dāng)通過可注射途徑對(duì)帕金森氏病患者的震顫進(jìn)行治療時(shí)發(fā)現(xiàn)具有治療作用的最小有效血漿濃度。
-在給藥后15至25分鐘達(dá)到了所述的最大濃度。
-由這些結(jié)果可以推導(dǎo)出通過鼻途徑進(jìn)行給藥的吡貝地爾的生物利用度為50至70％。
權(quán)利要求
1.用于吡貝地爾的鼻給藥的水溶液或粉末形式的藥物組合物，其特征在于其包含-吡貝地爾或其可藥用的鹽，-任選的環(huán)糊精，-一種或多種可藥用的賦形劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的吡貝地爾為堿形式。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的環(huán)糊精是被部分甲基化的β-環(huán)糊精。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所述的環(huán)糊精是其中甲基的取代度為大約1.7的β-環(huán)糊精。
5.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于對(duì)于10ml的成品水溶液而言，吡貝地爾的量為10至500mg，環(huán)糊精的量為75至3750mg。
6.如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其特征在于當(dāng)所述的組合物為粉末形式時(shí)，吡貝地爾的量為0.1mg至20mg，環(huán)糊精的量為7.5至75mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及溶液或粉末形式的用于經(jīng)鼻給藥的吡貝地爾的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1819828SQ200480019749
公開日2006年8月16日 申請(qǐng)日期2004年7月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月17日
發(fā)明者H·羅蘭, P·武特里希 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室