專利名稱：用于治療病理性眼內(nèi)血管生成的非甾體類抗炎藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及預(yù)防和治療以病理性眼內(nèi)血管生成和/或視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下水腫為特征的眼部疾病。具體而言，本發(fā)明涉及非甾體類抗炎藥(NSAIs)單獨(dú)使用和與乙酸阿奈可他聯(lián)合使用的某些制劑用于治療此類眼內(nèi)血管生成和相關(guān)的視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下水腫的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
已知許多藥物能夠抑制新血管形成(血管生成或新血管化)。例如，Crum等在“一類在肝素或肝素片段存在下抑制血管生成的新類固醇”(Science，第230卷，第1375-1378頁，1985年12月20日)中公開揭示了在肝素或特殊的肝素片段存在下類固醇具有抑制血管生成的功能。作者稱此類類固醇為“血管生成抑制性(angiostatic)”類固醇。已發(fā)現(xiàn)具有血管生成抑制性的此類類固醇中包括皮質(zhì)醇和脫氧皮醇的二氫和四氫代謝物。在隨后的實(shí)驗(yàn)中涉及驗(yàn)證此類類固醇抑制血管生成機(jī)制的假說，研究表明肝素/血管生成抑制性類固醇組合物使得附著依賴性內(nèi)皮上的基底膜支架溶解，從而導(dǎo)致毛細(xì)血管退化(capillary involution)；參見Ingber等的“血管生成抑制性類固醇抑制血管生成的可能機(jī)制誘導(dǎo)毛細(xì)血管基底膜溶解”，Endocrinology，第119卷，第1768-1775頁，1986。
用于抑制血管生成的一組四氫類固醇公開于美國專利No.4,975，537(Aristoff等)。公開的化合物用于治療頭部創(chuàng)傷、脊椎創(chuàng)傷、感染性或創(chuàng)傷性休克、中風(fēng)和出血性休克。另外，該專利討論了這些化合物在胚胎植入和在癌癥、關(guān)節(jié)炎和動脈硬化治療中的應(yīng)用。公開于美國專利No.4,771，042(Aristoff等)中的某些類固醇與肝素或肝素片段可以用于溫血動物中抑制血管生成。
已經(jīng)證明氫化可的松、“四氫皮質(zhì)醇-S”和U-72,745G(每一個均與β-環(huán)糊精結(jié)合)的組合物能夠抑制角膜新血管化Li等的“硫酸化環(huán)糊精可以增強(qiáng)血管生成抑制性類固醇的角膜新血管化抑制作用”，CornealNeovascularization，Investigative Ophthalmology and Visual Science，第32(11)卷，第2898-2905頁，10月，1991年。類固醇自身可以在一定程度上減慢新血管化，但單獨(dú)使用不能有效的使新血管化消退。
四氫皮質(zhì)醇(THF)作為血管生成抑制性類固醇已經(jīng)公開于Folkman等的“血管生成抑制性類固醇”，Ann.Surg.，第206卷(3)，1987中，文章中提出血管生成抑制性類固醇能夠用于異常新生血管化導(dǎo)致的疾病，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、新生血管性青光眼和晶狀體后纖維組織生成。
滲出性即濕性老年性黃斑變性(AMD)和增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病(PDR)以病理性眼內(nèi)血管生成為特征，在發(fā)達(dá)國家是導(dǎo)致獲得性失明的最常見的原因。在滲出性AMD中異常的新血管生長源自視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(RPE)和感覺神經(jīng)視網(wǎng)膜下面的脈絡(luò)膜血管層。該種新血管形成被稱為脈絡(luò)膜新血管生成或CNV。此類血管生成可以生長通過Bruch′s膜并進(jìn)入RPE和光感受器之間的空間。通常脆弱的CNV滲漏出液體、血液成分并導(dǎo)致明顯的出血。所以，在CNV期間，液體聚積稱為視網(wǎng)膜下水腫。相反，在PDR中異常的新血管生長自視網(wǎng)膜毛細(xì)血管并自內(nèi)視網(wǎng)膜進(jìn)入玻璃體，即視網(wǎng)膜前NV。同滲出性AMD一樣，這些病理性血管也能夠滲出液體并導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)和玻璃體出血。另外，與正常人視網(wǎng)膜毛細(xì)血管相比，糖尿病患者的血管滲透性可能更強(qiáng)，導(dǎo)致稱為黃斑水腫的疾病。
糖尿病以持續(xù)的高血糖癥為特征，在各種器官的微血管系統(tǒng)產(chǎn)生可逆和不可逆的病理改變。所以，糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)是視網(wǎng)膜微血管病變，它顯示出一連串逐漸加重的癥狀并使視力逐步惡化。已報(bào)道的形成糖尿病性視網(wǎng)膜病的某些主要危險(xiǎn)因素包括糖尿病的持續(xù)時間、血糖控制的質(zhì)量和系統(tǒng)性高血壓的存在。廣義上而言，DR可分為2個主要臨床階段單純型糖尿病視網(wǎng)膜病(NPDR)和增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)，其中術(shù)語“增生性”是指存在視網(wǎng)膜前新血管化(NV)。NPDR包括一系列臨床亞類，包括初始階段的“初步(background)”DR，此階段在視網(wǎng)膜內(nèi)可觀察到小的多灶改變(如微動脈瘤、“圓斑”性出血和神經(jīng)纖維層梗塞)，經(jīng)過前增生性(preproliferative)DR階段，立即發(fā)展成視網(wǎng)膜前NV。在NPDR或PDR期間均可見到糖尿病性黃斑水腫，然而在NPDR晚期階段就經(jīng)?？梢杂^察到水腫，所以它成為向最嚴(yán)重的階段(PDR)發(fā)展的預(yù)兆指標(biāo)。
黃斑性水腫是糖尿病患者視力喪失的主要原因，然而視網(wǎng)膜前新血管化(PDR)是法律意義上的(legal)失明的主要原因，隨后而來的黃斑水腫與視網(wǎng)膜缺血部分相關(guān)，上述缺血是由于持續(xù)的高血糖所誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜微血管病變導(dǎo)致的。自動物模型和人類經(jīng)驗(yàn)研究所積累的數(shù)據(jù)表明，視網(wǎng)膜缺血與促炎性和/或促血管生成性生長因子和細(xì)胞因子的局部水平的增加有關(guān)。例如前列腺素E2、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、胰島素樣生長因子(IGF-1)等。這些分子可以改變視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)并導(dǎo)致病理性改變，如毛細(xì)血管細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)、導(dǎo)致水腫的視網(wǎng)膜血管滲漏和血管生成。
現(xiàn)在，尚未批準(zhǔn)藥物用于DR和/或黃斑水腫的治療。當(dāng)前流行的標(biāo)準(zhǔn)治療是激光凝固療法，它被用來穩(wěn)定或消除黃斑水腫并阻止病變向視網(wǎng)膜前NV發(fā)展。激光凝固療法通過破壞健康組織減輕視網(wǎng)膜缺血并從而減少代謝需要；它也可以調(diào)整各種細(xì)胞因子和營養(yǎng)因子的表達(dá)和產(chǎn)生。不幸的是，激光凝固療法是一個細(xì)胞破壞性方法，被治療眼睛的視野被不可逆轉(zhuǎn)地?fù)p害了。除了糖尿病性黃斑水腫，在各種其它后段疾病中都可以觀察到視網(wǎng)膜水腫，如后色素層炎、視網(wǎng)膜分枝靜脈閉塞、外科手術(shù)誘導(dǎo)的炎癥、眼內(nèi)炎(細(xì)菌性和非細(xì)菌性)、鞏膜炎和鞏膜外層炎等。
醫(yī)學(xué)界已經(jīng)用糖皮質(zhì)激素治療眼睛后部的疾病特別是Kenalog(去炎松丙酮化物)、Celestone Soluspan(倍他米松磷酸鈉)、Depo-Medrol(醋酸甲基強(qiáng)的松龍)、Decadron(地塞米松磷酸鈉)、Decadron L.A.(醋酸地塞米松)和Aristocort(去炎松二醋酸鹽)。這些產(chǎn)品通常通過眼周注射給藥用于治療炎性疾病。由于缺少有效和安全的治療方法，通過玻璃體給藥，采用糖皮質(zhì)激素治療如視網(wǎng)膜水腫和老年性黃斑變性(AMD)越來越引起人們的興趣。Bausch & Lomb和Control Delivery Systems對氟輕松經(jīng)玻璃體內(nèi)植入給藥以治療黃斑水腫進(jìn)行了評價(jià)。Oculex Pharmaceuticals也對玻璃體內(nèi)植入地塞米松治療持續(xù)性黃斑水腫進(jìn)行了研究。另外，眼科專家正在進(jìn)行Kenalog的玻璃體注射實(shí)驗(yàn)，用于治療頑固囊性黃斑水腫和滲出性AMD。
盡管糖皮質(zhì)激素在治療許多眼部疾病中是非常有效的，但它也會產(chǎn)生與目前可用的產(chǎn)品有關(guān)的同樣的嚴(yán)重副作用。副作用包括眼內(nèi)炎、白內(nèi)障和眼內(nèi)壓升高(IOP)。盡管有些副作用是糖皮質(zhì)激素本身產(chǎn)生的，但有些則是由于制劑中的賦形劑和遞藥方法所導(dǎo)致或被加重的。
NSAIs的眼睛局部應(yīng)用包括在外科手術(shù)中維持瞳孔擴(kuò)大、白內(nèi)障摘除后和氬激光小梁成形術(shù)后炎癥控制。它們也用于眼睛非外科手術(shù)導(dǎo)致的炎性疾病，如過敏性結(jié)膜炎和放射狀角膜切開術(shù)或近視矯正手術(shù)(excimerlaser procedure)后的疼痛。目前可得到一些局部眼用制劑氟比洛芬(Ocufen，Allergan)、雙氯芬酸(Voltaren，Ciba Vision)和酮咯酸(Acular，Allergan)，參見Ophthalmic Drug Facts，1999，第82-83和90-93頁。
所以，人們?nèi)匀恍枰行е委煵±硇匝蹆?nèi)新血管生成疾病的NSAI，特別是在后段，同時它沒有或較少副反應(yīng)。另外，尚無NSAIs被研發(fā)出來用于治療飽受眼部水腫和/或NPDR之苦的患者。本發(fā)明的制劑滿足了所有這些要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及采用NSAIs單獨(dú)和與乙酸阿奈可他聯(lián)合的制劑，所述制劑可以用于預(yù)防和治療包括眼內(nèi)血管生成在內(nèi)的眼部疾病和不適。本發(fā)明還涉及NSAIs用于治療飽受視網(wǎng)膜水腫和/或NPDR之苦的患者的應(yīng)用。


下列附圖為本申請說明書的一部分，并包括在說明書內(nèi)用于進(jìn)一步證明本發(fā)明的某些方面。參照該圖及對具體實(shí)施方案的詳細(xì)說明，可以更好地理解本發(fā)明。
圖1.在氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病變大鼠模型中乙酸阿奈可他的局部給藥抑制了視網(wǎng)膜前新血管化(新血管生成分?jǐn)?shù))。
本發(fā)明祥述眼后段新血管化(NV)是在發(fā)達(dá)國家中導(dǎo)致獲得性失明的兩個最常見的原因的危害視力的病理變化滲出性老年性黃斑變性(AMD)和增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病(PDR)。目前對于發(fā)生在滲出性AMD中眼后段NV的被批準(zhǔn)的治療方法僅是激光凝固療法或用Visudyne進(jìn)行的光力學(xué)治療，兩種治療方法均使得受影響的脈管系統(tǒng)閉塞，從而對視網(wǎng)膜導(dǎo)致局部激光誘導(dǎo)的損害。對PDR患者而言，采用玻璃體切除術(shù)和視網(wǎng)膜前膜切除的外科處置是目前可用的唯一選擇。沒有嚴(yán)格意義上的藥物治療被批準(zhǔn)用于對抗眼后段NV，盡管幾種不同的化合物正在臨床進(jìn)行評價(jià)，包括，例如，用于AMD的乙酸阿奈可他(Alcon Research，Ltd.)、EYE 001(Eyetech)和rhuFabV2(Genentech)，和用于滲出性AMD和/或糖尿病性黃斑水腫的LY333531(Lilly)和氟輕松(Bausch & Lomb)。
病理性眼內(nèi)血管生成(包括眼后段NV)是作為系列事件逐步向前發(fā)生的，從最初的刺激到異常新毛細(xì)血管的形成。在滲出性AMD和PDR中刺激的原因仍然未知，然而各種血管生成生長因子看來是最常見的刺激因素。已經(jīng)在病理性眼內(nèi)血管生成患者的分離的組織和體液中發(fā)現(xiàn)了可溶性生長因子，例如，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF或FGF-2)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)等。血管生成級聯(lián)激發(fā)后，毛細(xì)血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生退化，出現(xiàn)了毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移。內(nèi)皮芽聯(lián)結(jié)形成管道并隨后形成伸展的內(nèi)腔。由于不成熟的屏障作用，新毛細(xì)血管通常具有增加的通透性或易滲透，所以能夠?qū)е陆M織水腫。在AMD中，由于高滲透性脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和CNV產(chǎn)生的液體的聚積導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)和/或下水腫，即視網(wǎng)膜下水腫，而在DR中，增加的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的血管通透性導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)水腫。分化為成熟毛細(xì)血管的特征在于在其它內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞之間存在連續(xù)的基底膜和正常的內(nèi)皮連接，然而，在病理情況下，這種分化過程經(jīng)常受損。
對病理性眼內(nèi)血管生成及其任何相關(guān)水腫的有效的藥理治療方法為患者提供了可靠的效果，從而避免了侵入性手術(shù)或破壞性激光治療。病理性眼內(nèi)血管生成和水腫的有效治療能改善患者生活質(zhì)量，提高社會生產(chǎn)力。同時，與為失明者提供幫助和健康關(guān)懷相關(guān)的社會成本將大為降低。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將用于局部給藥的組合物給藥于需要它的哺乳動物，該組合物在藥學(xué)上可接受的載體中含有NSAI單獨(dú)或與乙酸阿奈可他的聯(lián)合。根據(jù)本領(lǐng)域中已知的方法，配制組合物用于期望給藥的特殊途徑。
優(yōu)選用于治療視網(wǎng)膜水腫、PPDR和NPDR的NSAIs包括所有非商業(yè)途徑和商業(yè)途徑得到的適用于眼科的NSAIs，包括但不限于氨芬酸、奈帕芬胺以及公開于美國專利No.5,475,034和美國專利No.4,910,225(在此引入作為參考)的相關(guān)的化合物、酮咯酸、二氯芬酸和氟比洛芬。
本制劑可以通過以下途徑給藥眼睛局部給藥、玻璃體給藥、近鞏膜后給藥或結(jié)膜下注射給藥以及后面所述通過植入裝置給藥。所有引用的專利和出版物均在此作為參考。
特別優(yōu)選的植入裝置包括各種固體和半固體藥物傳遞植入物，包括非溶蝕性、非降解性植入物(如采用乙烯醋酸乙烯酯所制成的)和溶蝕性或生物可降解植入物(如采用聚酐或聚乳酸所制成的)兩種。藥物傳遞植入物，特別是眼用藥物傳遞植入物通常以含有至少一種聚合物成分為特征。在許多情況下，藥物傳遞植入物含有多于一種聚合物成分。
例如，美國專利No.5,773,019公開了用于將藥物傳遞到眼部的可植入的控釋裝置，其中該可植入裝置具有含有效量的低溶解度藥物的內(nèi)核，上述藥物被一種非生物可溶蝕性聚合物包衣層所覆蓋，該包衣層可允許低溶解度藥物透過。
美國專利No.5,378,475公開了具有內(nèi)核或儲庫的緩釋藥物傳遞裝置，該內(nèi)核或儲庫含有藥物、第一包衣層(藥物基本上不能滲透)和第二包衣層(藥物可以透過)。第一包衣層至少覆蓋一部分內(nèi)核但至少一小部分內(nèi)核沒有被第一包衣層所覆蓋。第二包衣層基本上將第一包衣層和內(nèi)核未包衣部分完全覆蓋。
美國專利No.4,853,224公開了生物可降解的眼用植入物，它包含用于植入眼房前部和/或后部的微囊化的藥物。聚合物成囊劑或脂質(zhì)成囊劑是囊的主要成分。
美國專利5,164,188公開了生物可降解植入物在眼部脈絡(luò)膜上的用途。該植入物通常是囊化的。大部分膠囊為聚合物成囊劑。也可以使用能夠被置于脈絡(luò)膜指定區(qū)域而不移動的物質(zhì)如“氧化纖維素、明膠、硅酮等”。
美國專利No.6,120,789公開了可在動物中用于固體基質(zhì)的原位形成的非聚合組合物的用途，和該組合物作為醫(yī)用裝置或作為生物活性成分的緩釋傳遞系統(tǒng)的的用途，還包括其它用途。該組合物由生物相容性的非聚合物質(zhì)和藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑組成。非聚合組合物是生物可降解的和/或生物可溶蝕的，并基本上不溶于水或體液。有機(jī)溶劑可溶解非聚合材料，并在水或其它水介質(zhì)中具有自混容到可分散的溶解性。當(dāng)置于動物植入位置時，該非聚合組合物最終轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w結(jié)構(gòu)。所得植入物提供了將藥學(xué)上有效的活性成分向動物傳遞的系統(tǒng)。根據(jù)上述`789專利，適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑為那些具有生物相容性的、藥學(xué)上可接受的并至少可以部分溶解上述非聚合材料的溶劑。該有機(jī)溶劑在水中具有自混容到可分散的溶解性。該溶劑能夠自組合物原位擴(kuò)散、分散或滲出到植入位置的水性組織液中，如血清、淋巴、腦脊液(CSF)、唾液等。根據(jù)`789專利，優(yōu)選的溶劑具有約9-13(cal/cm3)1/2的Hildebrand(HLB)溶解性比值，并優(yōu)選溶劑的極性程度為至少在水中有約5％的溶解性。
在溶蝕性或生物可降解性植入物中的聚合成分必須能溶蝕或降解以便于能通過眼部組織傳輸并消除。低分子量分子(4000或更小)可以通過眼部組織傳輸并不需要生物降解或溶蝕而消除。
其它可用于傳遞本發(fā)明制劑的可植入裝置為美國專利No.5,869,079中所述的生物可降解性植入物。
對于本發(fā)明制劑近鞏膜后部的傳遞，優(yōu)選的裝置公開于共同擁有的美國專利6,413,245B1(cannula)中。其它優(yōu)選的傳遞裝置公開于其它共同擁有的專利和專利申請U.S.6,416,777B1和6,413,540B1鞏膜外表面植入裝置)。
本發(fā)明的示例性NSAI制劑在后面實(shí)施例1-3中明確給出。該制劑可以如前所述傳遞。本發(fā)明制劑可以包括濃度為約0.001到4(優(yōu)選0.01到0.5)的NSAI、非離子表面活性劑，如聚山梨醇酯(也稱為吐溫)、普朗尼克和司盤。也可以采用離子型表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉或陰離子膽鹽。也可以采用兩性表面活性劑如卵磷脂和氫化卵磷脂。pH可以自5.0到8.4，但優(yōu)選約6.8到7.8。在本發(fā)明的制劑中可以應(yīng)用適當(dāng)?shù)木彌_體系，如檸檬酸鹽或硼酸鹽。也可以使用不同的滲透壓調(diào)節(jié)劑如氯化鉀、氯化鈣、甘油、葡萄糖或甘露醇?？梢钥隙ǎ⒉皇撬械腘SAIs都可以局部給藥用于治療視網(wǎng)膜水腫、前增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PPDR)和/或單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變(NPDR)，特別是奈帕芬胺。
下列實(shí)施例用于說明本發(fā)明優(yōu)選的具體實(shí)施方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，下面的實(shí)施例中公開的技術(shù)代表本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)的用于實(shí)施本發(fā)明的運(yùn)行良好的技術(shù)，所以被認(rèn)為是實(shí)施本發(fā)明的優(yōu)選方式。然而本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，根據(jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容，在具體公開的實(shí)施方案中可以有進(jìn)行許多改變但仍然可以獲得相同或相似的結(jié)果，這并不背離本發(fā)明的精神和范圍。
實(shí)施例1

實(shí)施例2


本發(fā)明也包括NSAIs與血管生成抑制劑乙酸阿奈可他或其它血管生成抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用。如在此處所用，乙酸阿奈可他是指4，9(11)-孕甾二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮-21-乙酸酯及其相應(yīng)的醇(4，9(11)-孕甾二烯-17α，21-二醇-3，20-二酮)。目前，乙酸阿奈可他正在進(jìn)行用于與AMD有關(guān)的眼底中心近區(qū)脈絡(luò)膜新血管化患者的臨床試驗(yàn)。乙酸阿奈可他可以通過近鞏膜注射以含有3-30mg乙酸阿奈可他的長效制劑給藥，優(yōu)選15mg乙酸阿奈可他。它也可以0.1％-6％的濃度范圍局部給藥。NSAIs可單獨(dú)或與乙酸阿奈可他聯(lián)合用于治療視網(wǎng)膜水腫、PPDR和/或NPDR的患者。NSAIs和乙酸阿奈可他可以一起制成制劑并給藥，或者分別制成制劑和給藥。下列實(shí)施例優(yōu)選經(jīng)近鞏膜給藥。
實(shí)施例3

實(shí)施例4在早期視網(wǎng)膜病大鼠幼崽模型中實(shí)驗(yàn)乙酸阿奈可他的血管生成抑制效果(Penn等，Investigative Ophthalmology & Visual Science，“血管生成抑制性類固醇對早期視網(wǎng)膜病大鼠模型的新血管化的作用”，第Vol卷，42(1)283-290，2001年1月)。將新生大鼠幼崽置于不同氧含量的環(huán)境中。當(dāng)將其放回室內(nèi)空氣中(第14天)或2天后(第16天)，給予大鼠單次玻璃體內(nèi)注射載體或乙酸阿奈可他(500μg)。在接收載體注射的大鼠中，出現(xiàn)了嚴(yán)重的視網(wǎng)膜新血管化。在第14天和16天(分別)，乙酸阿奈可他明顯地抑制了視網(wǎng)膜新血管化。見圖1。
根據(jù)本申請公開的內(nèi)容，完全可以制備并實(shí)施在此公開并要求保護(hù)的所有組合物和/或方法，而無須進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。盡管申請人在此以優(yōu)選的實(shí)施方案的方式闡述了本發(fā)明組合物和方法，但是，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，可以對本發(fā)明的組合物和/或方法進(jìn)行改變，并且在此所述的步驟或方法中的步驟進(jìn)行各種變化，這些并不背離本發(fā)明的思想、精神和范圍。更具體地講，某些化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上相關(guān)的成分可以代替在此所述的成分獲得相似的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，所有此類代替和修改均可認(rèn)為是包括在本申請權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神、范圍和思想內(nèi)。
權(quán)利要求
1.治療病理性眼內(nèi)血管生成和任何相關(guān)的水腫的方法，該方法包括給予含有效量的非甾體類抗炎劑和血管生成抑制劑的組合物。
2.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的方法，其中血管生成抑制劑為乙酸阿奈可他。
3.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的方法，其中抗炎劑為奈帕芬胺。
4.治療患有視網(wǎng)膜水腫和單純型糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的方法，該方法包括給予有效量的非甾體抗炎劑。
5.權(quán)利要求4所要求保護(hù)的方法，該方法還包括給予有效量的血管生成抑制劑。
6.權(quán)利要求5所要求保護(hù)的方法，其中血管生成抑制劑為乙酸阿奈可他。
7.權(quán)利要求4所要求保護(hù)的方法，其中非甾體抗炎劑為奈帕芬胺。
全文摘要
本發(fā)明公開NSAIs與乙酸阿奈可他聯(lián)合應(yīng)用的方法，可以用于治療病理性眼內(nèi)血管生成和相關(guān)的水腫、視網(wǎng)膜水腫、PPDR或NPDR。
文檔編號A61K31/19GK1802151SQ200480015771
公開日2006年7月12日 申請日期2004年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月13日
發(fā)明者D·P·賓加曼 申請人:愛爾康公司