專利名稱：4－(4－反式－羥基環(huán)己基)氨基－2－苯基－7H－吡咯并[2,3d]嘧啶氫甲磺酸鹽及其多 ...的制作方法
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本發(fā)明涉及新的化合物4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，其不同的多晶型物和制備所述化合物的方法。
4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶公開于WO 99/62518(53頁的化合物18)，并且是選擇性的腺苷-1受體激動劑，其可用于治療原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。
對上述化合物的進一步開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，WO 99/62518公開的化合物具有嚴重的缺點，即在胃腸內(nèi)流體中的溶解度低。
本發(fā)明的目的是提供4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶的鹽，其是結晶態(tài)的、均勻的和穩(wěn)定的產(chǎn)物，并且具有優(yōu)異的溶解性能。
根據(jù)本發(fā)明，通過4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶的氫甲磺酸鹽可實現(xiàn)所述目的。在本申請范圍內(nèi)，該化合物還被稱為4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽。該化合物具有如下結構 與樟腦磺酸鹽、單乙烷二磺酸鹽、單羥乙基磺酸鹽、磷酸鹽和硫酸鹽不同，所述甲磺酸鹽在水中是高度可溶的。而且4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽在環(huán)境條件下似乎是非常穩(wěn)定的。
已發(fā)現(xiàn)結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽以兩種多晶型物形式存在，所述兩種多晶型物進一步被指定為多晶型物α和β。兩種多晶型物都具有改善的溶解性，盡管α型具有比β型更好的溶解性。相對于β型而言，α型是亞穩(wěn)態(tài)的。β型是目前已知的穩(wěn)定的形式。
在實驗室裝置中，通過將甲磺酸的甲醇溶液加入到4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶在甲醇中的懸浮液中，然后加入異丙醇，可以得到基本上純的α型。通過將甲磺酸的乙醇溶液加入到4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶在乙醇中的溶液中，然后加入水并攪拌，可以得到基本上純的β型。還可以通過將純的α型的樣品在乙醇和水的混合物中攪拌來得到純的β型。
術語“基本上純的”是指至少90％的純度，優(yōu)選至少95％的純度，更優(yōu)選至少97％的純度，最優(yōu)選至少99％的純度。
本發(fā)明的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物α由如下理化特性定義(i)X-射線粉末衍射(＝XRPD)圖在9.0，10.0，12.8，15.9，18.1，18.8，19.8，20.1，21.8，23.7處有特征的反射(以2θ衍射角的度數(shù)表示)。衍射角是六次獨立測量的平均值(±0.1°)。多晶型物α的完整的XRPD圖示于

圖1。
(ii)以衰減全反射(＝ATR)方式記錄的紅外(＝IR)譜圖在大約3246，1644，1455，1381，1368，1292，1117，1092，1042，743cm-1處具有特征的吸收帶。多晶型物α的完整的IR譜圖示于圖2。
(iii)用DSC測定的熔點為約248℃(開始溫度)。多晶型物α的完整的DSC曲線示于圖3。
本發(fā)明的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物β由如下理化特性定義(i)X-射線粉末衍射(＝XRPD)圖在9.3，11.6，12.2，17.6，18.0，18.6，19.3，20.8，23.4，26.5處有特征的反射(以2θ衍射角的度數(shù)表示)。衍射角是四次獨立測量的平均值(±0.1°)。多晶型物β的完整的XRPD圖示于圖4。
(ii)以衰減全反射(＝ATR)方式記錄的紅外(＝IR)譜圖在大約3338，3279，1602，1564，1389，1219，1154，1134，1034，732cm-1處具有特征的吸收帶。多晶型物β的完整的IR譜圖示于圖5。
(iii)用DSC測定的熔點為約220℃(開始溫度)。多晶型物β的完整的DSC曲線示于圖6。
4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶已知可用于治療和/或預防哺乳動物原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。還可以以其氫甲磺酸鹽的形式給藥。其在寬的劑量范圍內(nèi)都是有效的。在本發(fā)明中，術語“治療有效量”是指能夠減輕受治療者的特定疾病的不利癥狀的量。“受治療者”是指任何性別和任何年齡的人類受治療者，也指任何非人類動物，特別是家養(yǎng)或配伴動物(例如貓、狗、猴、?；蝰R)。優(yōu)選的劑量范圍為約0.01至約200mg體重/天。在治療成人時，單劑或多劑形式的約0.1至約100mg的范圍是特別優(yōu)選的。但是，按照本發(fā)明給藥的化合物的具體劑量將取決于病例的具體情況，包括體重、年齡、癥狀的嚴重度和病人的個體反應，并且還取決于給藥途徑。因此，上述劑量范圍不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽可以以不同的方式給藥，例如口服、經(jīng)皮和/或腸胃外給藥。在急性心力衰竭的情況下，所述化合物優(yōu)選腸胃外給藥。用于口服、經(jīng)皮和/或腸胃外應用的組合物可以按照任何本領域已知的制備藥物組合物的方法制備。這類組合物可以包含選自下組的一種或多種材料著色劑、增香劑、甜味劑和防腐劑?？诜玫闹苿┛梢允瞧瑒?，該片劑可以含有與藥學上可接受的賦形劑，例如粘結劑(例如淀粉、金合歡膠、明膠)，潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石)，成粒劑和崩解劑(例如玉米淀粉、藻酸)和惰性稀釋劑(例如磷酸鈣、磷酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖)混合的活性成分?？诜玫闹苿┻€可以是軟膠囊，其中活性成分與水或油類介質(zhì)如液體石蠟、花生油或橄欖油混合，或者是硬膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如高嶺土、碳酸鈣或磷酸鈣混合。
下列實施例僅是為了進一步更詳細地舉例說明本發(fā)明，因此這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例1.4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物α的制備將按照WO 99/62518中描述的方法制備的701g 4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶懸浮在4.5L甲醇中。在攪拌下，將240g甲磺酸在750mL甲醇中的溶液加入其中，得到澄清的溶液。將該混合物濃縮到1900g，然后在室溫下加入5.5L異丙醇，并將混合物攪拌44小時。將產(chǎn)物過濾，用異丙醇洗滌四次，每次用0.5L。將產(chǎn)物在95℃下，在真空干燥烘箱中干燥40小時，得到780g標題化合物，為晶體變型α。
實施例2.4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物α的制備將2.00g 4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶(＝6.50毫摩爾)在回流溫度下溶解在70ml丙酮中。在回流溫度和攪拌下，向其中加入0.62g甲磺酸(＝6.50毫摩爾)在7ml丙酮中的溶液。將該反應混合物在回流溫度下攪拌10分鐘。然后通過移走加熱套而將該反應混合物冷卻到室溫。將得到的懸浮液在2℃攪拌1小時。通過過濾收集產(chǎn)物，用5mL丙酮洗滌兩次，并在50℃下真空干燥24小時。得到2.49g晶體變型α(＝95％c/c).
按照類似的程序，還從乙腈和2-丁酮溶劑中得到多晶型物α。
實施例3.4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物β的制備將2.00g 4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶(＝6.50毫摩爾)在回流溫度下溶解在45ml丙酮和5ml水的混合物中。在回流溫度和攪拌下，向其中加入0.62g甲磺酸(＝6.50毫摩爾)在5ml丙酮中的溶液。將該反應混合物在回流溫度下攪拌10分鐘。然后通過移走加熱套而將該反應混合物冷卻到室溫。將得到的懸浮液在室溫下攪拌45小時。通過過濾收集產(chǎn)物，用5mL丙酮洗滌兩次，并在50℃下真空干燥24小時。得到2.26g晶體變型β(＝86％)。
按照類似的程序，還從乙腈/水混合物和2-丁酮/水混合物中得到多晶型物β。
實施例4.4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽的多晶型物α重排成其多晶型物β在室溫下，將5302g 4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶甲磺酸鹽的變型α在20L乙醇和5L水中攪拌5天。過濾產(chǎn)物，并在循環(huán)空氣干燥器中在70℃下干燥40小時，得到3444g標題化合物，為晶體變型β。
實施例5.分析方法XRPD圖在使用單色CuKα輻射(管電壓為40kV，管電流為40mA)的衍射儀上測定。IR譜圖在衰減全反射方式(硅晶體)的傅立葉變換IR分光計上記錄，光譜分辨率為2cm-1，采用氘化的三甘氨酸硫酸酯檢測器。
熔點在DSC儀器上測定，為熔化吸熱的開始溫度，采用具有帶孔蓋子的40μL鋁坩堝。溫度程序以10K min-1速率從25℃加熱至300℃。在60mL/分鐘流速的氮氣氣氛下。
按照OECD指南，25℃(化學品測試的OECD指南，No.105(1981年5月12日出版))，采用搖蕩燒瓶法進行溶解度測定。
實施例6.4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶及其甲磺酸鹽的多晶型物α和β的溶解度4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶及其甲磺酸鹽的多晶型物α和β在純水中的溶解度的測定結果如下
權利要求
1.4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽。
2.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(α)的形式，其顯示的X-射線粉末衍射(＝XRPD)圖在9.0，10.0，12.8，15.9，18.1，18.8，19.8，20.1，21.8，23.7處有特征反射(以2θ衍射角的度數(shù)表示)。
3.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(α)的形式，其特征在于圖1所示的X-射線粉末衍射(＝XRPD)圖。
4.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(α)的形式，其以衰減全反射(＝ATR)方式記錄的紅外(＝IR)譜圖在大約3246，1644，1455，1381，1368，1292，1117，1092，1042，743cm-1處具有特征吸收帶。
5.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(α)的形式，其特征在于圖2所示的完整的IR譜圖。
6.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(α)的形式，其熔點為約248℃。
7.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(α)的形式，其特征在于圖3所示的全DSC曲線。
8.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(β)的形式，其顯示的X-射線粉末衍射(＝XRPD)圖在9.3，11.6，12.2，17.6，18.0，18.6，19.3，20.8，23.4，26.5處有特征反射(以2θ衍射角的度數(shù)表示)。
9.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(β)的形式，其特征在于圖4所示的X-射線粉末衍射(＝XRPD)圖。
10.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(β)的形式，其以衰減全反射(＝ATR)方式記錄的紅外(＝IR)譜圖在大約3338，3279，1602，1564，1389，1219，1154，1134，1034，732cm-1處具有特征吸收帶。
11.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(β)的形式，其特征在于圖5所示的完整的IR譜圖。
12.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(β)的形式，其熔點為約220℃。
13.權利要求1的結晶態(tài)的4-(4-反式-羥基環(huán)己基)氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，呈多晶型物(β)的形式，其特征在于圖6所示的全DSC曲線。
14.包含有效量的權利要求1-13所述化合物的藥物組合物。
15.權利要求14的藥物組合物，用于腸胃外應用。
16.用于藥物的權利要求1-13中任意一項所述的化合物。
17.權利要求1-13所述的化合物在制備用于治療原發(fā)性高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型化合物4－(4－反式－羥基環(huán)己基)氨基－2－苯基－7H－吡咯并[2，3d]嘧啶氫甲磺酸鹽，其多晶型物α和β，和制備所述化合物的方法。
文檔編號A61K31/519GK1777606SQ200480010690
公開日2006年5月24日 申請日期2004年4月21日 優(yōu)先權日2003年4月22日
發(fā)明者T·海恩里奇, A·帕爾, B-M·魯特延斯, E·芬納, P·C·沃維爾, J·佐戈德拉格 申請人:索爾瓦藥物有限公司