專利名稱：提高s－[2－([[1－(2－乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]－2－甲基丙硫代酸酯口服 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防心血管疾病的方法。
背景技術(shù)：
對(duì)于冠心病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化癥而言，與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇的濃度升高有關(guān)的高脂血性疾癥是主要的危險(xiǎn)因素。另外，大量的研究已證實(shí)高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的低血漿濃度對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化癥的發(fā)展是強(qiáng)大的危險(xiǎn)因素。
膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)是促進(jìn)膽固醇酯和甘油三酯在血液中的各種脂蛋白之間運(yùn)動(dòng)的一種血漿蛋白。借助CETP的膽固醇酯從HDL向LDL的運(yùn)動(dòng)具有降低HDL膽固醇和增加LDL膽固醇的作用。CETP活性的抑制作用已經(jīng)顯示出能通過升高血漿HDL膽固醇和降低血漿LDL膽固醇而有效地改變血漿HDL/LDL比率。
已經(jīng)證明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(thioate)是人(de Grooth等，Circulation，105，2159-2165(2002))和兔(Shinkai等，J.Med.Chem.，43，3566-3572(2000)；Kobayahi等，Atherosclerosis，162，131-135(2002)；和Okamoto等，Nature，406(13)，203-207(2000))的CETP活性抑制劑。已經(jīng)證明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯提高人(de Grooth等，上文)和兔(Shinkai等，上文；Kobayashi等，上文，Okamoto等，上文)的血漿HDL膽固醇。此外，已經(jīng)證明S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯降低人(de Grooth等，上文)和兔(Okamoto等，上文)的LDL膽固醇。另外，S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯抑制兔(Okamoto等，上文)的動(dòng)脈粥樣硬化癥發(fā)展。S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯以及制備和使用該化合物的方法描述于美國(guó)專利6,426,365中。
需要提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度，以提高對(duì)使用者的治療效果的程度。還需要這樣的方法，例如，一種使用S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治療心血管疾病的方法，該方法已經(jīng)提高了其活性形式的生物利用度，因而改善了對(duì)患者口服給藥后的療效。本發(fā)明提供這樣的方法以及一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和藥用載體，其中藥方信息包括提供給患者的關(guān)于給藥藥物以提高生物利用度的建議。從本發(fā)明在其中提供的說明書，本發(fā)明的這些和其它益處，以及另外的發(fā)明特征將是明顯的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種對(duì)接受S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治療的患者提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度的方法，其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯包含于藥物組合物中，該方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥治療有效量的藥物。由活性形式的最大血漿濃度的提高表明活性形式生物利用度的提高。
本發(fā)明還提供一種提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式吸收度的方法，所述的吸收度是通過在接受口服劑型的藥物的患者中隨著時(shí)間的流逝在血流中獲得的活性形式的濃度測(cè)量得到的。該方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
本發(fā)明還提供一種降低患者的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性的方法。該方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
本發(fā)明另外提供一種治療或預(yù)防患者的心血管疾病的方法。該方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
此外，本發(fā)明提供一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和藥用載體。所述的藥方信息包括提供給患者的關(guān)于在有食物的條件下，給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的建議。


圖1是在有食物或沒有食物的條件下，口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中，36小時(shí)內(nèi)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的幾何平均血漿濃度(μg/mL)的線性圖。
圖2是在有食物或沒有食物的條件下，口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中，36小時(shí)內(nèi)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的幾何平均血漿濃度(μg/mL)的半對(duì)數(shù)圖。
圖3是在有食物或沒有食物的條件下，口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的高加索男性患者中，24小時(shí)內(nèi)CETP活性從基準(zhǔn)線(給藥前)的平均改變。
圖4是在有食物的條件下，在口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯后，高加索男性患者中24小時(shí)內(nèi)的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均CETP活性和平均血漿濃度的曲線圖。
圖5是在沒有食物的條件下，在口服給藥900mg S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯后，高加索男性患者中24小時(shí)內(nèi)的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的平均CETP活性和平均血漿濃度的曲線圖。
本發(fā)明涉及提高給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(此處稱作化合物I)的效率的方法和/或治療或預(yù)防某些心血管疾病的方法。這些疾病包括但不限于心血管病、冠心病、冠狀動(dòng)脈病、α低脂蛋白血癥(低水平的HDL膽固醇)、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥。可以由本發(fā)明方法治療或預(yù)防的另外的疾病包括但不限于高脂血癥、高血壓、高甘油三酯血癥和高脂蛋白血癥。
化合物I的結(jié)構(gòu)式如下 早先未進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究以評(píng)估食物對(duì)化合物I活性形式的藥代動(dòng)力學(xué)的作用。一般而言，食物對(duì)活性藥劑的生物利用度具有可變的作用。藥物-食物的相互作用可以導(dǎo)致系統(tǒng)性藥物利用度的降低、延遲或提高。例如參見Welling，Clin.Pharmacokinet.，9(5)，404-34(1984)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以提高化合物I對(duì)這類患者的治療效率的服用方法，可以對(duì)患者給藥化合物I。有利的是，在有食物的條件下，口服給藥時(shí)，化合物I顯示在患者中化合物I活性形式的增加的生物利用度。
因而，本發(fā)明提供一種提高患者中化合物I活性形式的生物利用度的方法，該方法包含在有食物的條件下，對(duì)患者給藥治療有效量的化合物I。
如此處所用的，術(shù)語“生物利用度”通常是指吸收自藥物產(chǎn)物的活性組分或其活性形式并且在作用部位成為可獲得的速度和程度。參見U.S.Code of Federal Regulations，Title 21，Part 320.1(2001版)。對(duì)于口服劑型，生物利用度涉及這樣的過程，通過該過程，由口服劑型例如片劑釋放活性組分，轉(zhuǎn)化成活性形式(如果活性組分還不是活性形式)，并且移動(dòng)至作用部位，例如吸收入體循環(huán)中。
雖然不希望受到任何特殊理論的束縛，但是假定在患者的體內(nèi)，化合物I在血漿、肝和/或小腸中水解，生成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇(此處稱作化合物II)。已知低分子量的硫醇組分(即，R-SH)如半胱氨酸和谷胱甘肽，和高分子量的硫醇組分(即，Prot-SH)如肽和蛋白(例如，酶和細(xì)胞膜)，作為混合的二硫化物存在于體內(nèi)，所述的二硫化物在分子之間或分子中含有氧化的二硫鍵(S-S鍵)(例如參見，Shimade等，J.Chromatogr.B，659，227(1994))。因而，假設(shè)在患者的體內(nèi)，化合物II與低或高分子量的硫醇共軛，得到混合的二硫化物或得到化合物II的二聚體。由于這些形式是通過化合物II而彼此處于氧化-還原平衡，因此，所有的這些形式以及化合物II，共同地但不是排它地，在以下認(rèn)為和稱作是化合物I的活性形式。下面的路線描述的是上面所述的假設(shè)。

雖然給藥化合物I是本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，但是本發(fā)明也關(guān)注給藥將產(chǎn)生化合物I的活性形式的其它化合物，即化合物I活性形式的其它前體藥物。例如，這種前體藥物可以是含有不同疏基保護(hù)基的化合物，但是其仍然導(dǎo)致在患者體內(nèi)(即，體內(nèi))形成化合物I的活性形式(例如，化合物II)。術(shù)語“疏基保護(hù)基”是指通常使用的疏基保護(hù)基(例如，如Wolman，The Chemistry of the Thiol Group，D.Patai，編輯.，Wiley-Interscience，NewYork，1974所述)。可以沒有特別限制地使用可以在體內(nèi)解離的有機(jī)殘基。特別適宜的疏基保護(hù)基的實(shí)例描述于美國(guó)專利6,426,365中。本發(fā)明還關(guān)注化合物I’(其中R’表示除異丙基外的有機(jī)殘基)的給藥，以得到化合物I的活性形式。
化合物I’此外，化合物III、IV和V(其中R表示有機(jī)殘基且Prot表示肽或蛋白)，被認(rèn)為是與化合物II在體內(nèi)處于平衡狀態(tài)，類似地可以直接給藥于患者。
如此處所用的，術(shù)語“在有食物的條件下”通常被限定為表示在從給藥化合物I之前的約1小時(shí)至給藥化合物I之后的約2小時(shí)之間的期間進(jìn)食食物的條件。優(yōu)選地，食物是固體食物，其體積足夠大且脂肪含量足夠多，使得其在胃中不被快速地溶解和吸收。更優(yōu)選地，食物是膳食，如早餐、午餐或晚餐。
有利的是，化合物I在有食物的條件下在一天的任何時(shí)間給藥。在從給藥化合物I之前的約1小時(shí)至給藥化合物I之后的約2小時(shí)之間的期間，可以在任何時(shí)間進(jìn)食食物。例如，食物可以在給藥化合物I之前的約1小時(shí)、約45分鐘、約30分鐘、約15分鐘、約10分鐘或約5分鐘的期限內(nèi)進(jìn)食。類似地，食物可以在給藥化合物I之后的約5分鐘、約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約1小時(shí)、約1.25小時(shí)、約1.5小時(shí)、約1.75小時(shí)或約2小時(shí)的期限內(nèi)進(jìn)食。更優(yōu)選地，對(duì)患者給藥化合物I是在進(jìn)食食物之后立即(即，進(jìn)食食物之后約1分鐘之內(nèi))至最多進(jìn)食食物之后約1小時(shí)進(jìn)行。理想的是，在與進(jìn)食食物基本上同時(shí)給藥化合物I。術(shù)語“沒有食物的條件下”或“禁食的”被限定為表示在從給藥化合物I之前的約1小時(shí)至給藥化合物I之后的約2小時(shí)之間的期間沒有進(jìn)食食物的條件。
術(shù)語“患者”是指“人類患者”。
本發(fā)明的方法涉及給藥治療有效量的化合物I或化合物I活性形式的前體藥物，如化合物II的前體藥物。通常，對(duì)患者給藥治療有效量的化合物I的適宜劑量為約100mg至約1800mg/天。適宜的劑量?jī)?yōu)選為約300mg至約900mg/天。優(yōu)選的劑量為約600mg/天如果需要，有效日劑量的化合物I可以在一天中以適宜的間隔作為二份、三份、四份、五份、六份或更多份亞劑量，任選以單位劑量的形式分別給藥。每一個(gè)亞劑量含有治療有效量的化合物I。根據(jù)本發(fā)明的方法，可以在有食物的條件下，一天多次給藥化合物I，或備選地，一天一次。當(dāng)一天多次給藥時(shí)，每個(gè)單一的劑量含有治療有效量的化合物I。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物I在有食物的條件下一天一次給藥。如此處所用的，術(shù)語“單位劑型”被限定為表示其中對(duì)患者給藥化合物I的形式。具體地，單位劑型可以是例如丸劑、膠囊或片劑。優(yōu)選地，單位劑型是片劑?？梢杂糜诒景l(fā)明的單位劑型中的化合物I的典型量為約100mg至約1800mg，優(yōu)選為約100mg至約900mg(例如，約100mg至約300mg)。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，單位劑型包含約300mg的化合物I并且是片劑形式。優(yōu)選地，每天給患者給藥兩顆或三顆片劑，每顆片劑包含約300mg化合物I(即，每天的總劑量分別為約600mg或約900mg)。
可以由任何適宜的方式證明化合物I活性形式對(duì)接受化合物I治療的患者生物利用度的提高。理想地，與在沒有食物的條件下給藥化合物I相比，在有食物的條件下，口服給藥化合物I導(dǎo)致化合物I活性形式生物利用度的提高，如由化合物I活性形式的最大血漿濃度的增加所證明的。
理想的是，將化合物I在容器中與藥方信息一起提供給患者，所述藥方信息告知患者在有食物的條件下，口服給藥化合物I，且還理想的是，解釋這樣做將提高化合物I活性形式的生物利用度。優(yōu)選地，將化合物I在容器中與藥方信息一起提供給患者，所述藥方信息告知患者與在禁食條件下給藥所述的藥物相比，在有食物的條件下，給藥在藥物組合物中的化合物I的劑量導(dǎo)致化合物I活性形式吸收度的提高，如由化合物I活性形式的最大血漿濃度所反映的。
本發(fā)明還提供一種提高化合物I活性形式吸收度的方法，所述的吸收度是通過在需要其治療效果的患者中隨著時(shí)間的流逝在血流中獲得的活性形式的濃度測(cè)量得到的。該方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的化合物I。血流中活性形式的濃度是作為化合物I活性形式的血漿濃度(μg/mL)測(cè)量得到的。在確定血漿濃度中涉及的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括觀察到的最大血漿濃度(Cmax)，從零時(shí)間的血漿濃度時(shí)間曲線(AUC)至最后可定量的濃度(AUC0-tz)下的面積，和零時(shí)間至無窮大的AUC(AUC0-∞)。在與在禁食條件下給藥該藥物相比時(shí)，在有食物的條件下，對(duì)患者給藥化合物I提高活性形式的生物利用度，如由一個(gè)或多個(gè)(且理想地，全部)上面所述的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)增加值所測(cè)量得到的。
本發(fā)明還提供一種降低患者的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性的方法，該方法包含在有食物的條件下，對(duì)患者口服給藥治療有效量的化合物I。與在禁食條件下相比，在有食物的條件下，給藥化合物I之后CETP活性的降低更大。
另外，本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防患者的心血管疾病的方法，該方法包含對(duì)患者給藥化合物I，包含在有食物的條件下，對(duì)患者口服給藥治療有效量的化合物I。這些疾病包括但不限于心血管病、冠心病、冠狀動(dòng)脈病、α低脂蛋白血癥(低水平的HDL膽固醇)、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥?？梢杂杀景l(fā)明方法治療或預(yù)防的另外的疾病包括但不限于高脂血癥、高血壓、高甘油三酯血癥和高脂蛋白血癥。
可以以任何常規(guī)的方法給藥化合物I，以治療患者。雖然可以將化合物I作為粗化學(xué)品給藥，但是優(yōu)選作為藥物組合物給藥。這種藥物組合物包含化合物I與一種或多種藥用載體或賦形劑，以及任選的其它治療藥劑和/或組分。載體或賦形劑必須在與其它組分相容和不對(duì)其受體有害的意義上是可接受的。用于口服給藥的載體或賦形劑的實(shí)例包括玉米淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、微晶纖維素、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣、羥基乙酸淀粉鈉、羥丙基纖維素(例如，低取代的羥丙基纖維素)、羥丙基甲基纖維素(例如，羥丙基甲基纖維素2910)和十二烷基硫酸鈉。
藥物組合物可以由任何適宜的方法制備，如在藥劑學(xué)領(lǐng)域周知的那些方法，例如在Gennaro等，Remington’s Pharmaceutical Sciences(18th版..MackPublishing Co.，1990)，特別是部分8Pharmaceutical Preparations and theirManufacture中所描述的那些方法。這樣的方法包括使化合物I與載體或賦形劑，以及任選的一種或多種輔助成分結(jié)合的步驟。這種輔助成分包括在本領(lǐng)域中常用的那些，如，填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、增香劑和濕潤(rùn)劑。
可以在預(yù)定的期限內(nèi)，提供受控的、緩釋或持續(xù)釋放化合物I的藥物組合物。該受控的、緩釋或持續(xù)釋放的治療化合物可以提供比常規(guī)制劑更長(zhǎng)時(shí)間保持在患者血流中的化合物I活性形式的濃度。這種藥物組合物包括包衣片劑、丸劑和膠囊，以及治療化合物在介質(zhì)中的分散體，所述的介質(zhì)不溶于生理流體，或其中治療化合物的釋放是在藥物組合物由機(jī)械、化學(xué)或酶活性而分解后。
在本發(fā)明上下文中的藥物組合物可以例如是丸劑、膠囊或片劑的形式，每一種含有預(yù)定量的化合物I，并且優(yōu)選是包衣的，以使吞咽容易，其形式為粉劑或顆粒，或其形式為溶液或混懸液。優(yōu)選地，藥物組合物為片劑形式，所述的片劑包含化合物I(或化合物I活性形式的前體藥物)和在此處的實(shí)施例中利用和描述的片劑組分。對(duì)于口服給藥，細(xì)粉或顆?？梢园♂寗?、分散劑和/或表面活性劑，并且可以以例如水或糖漿、膠囊或干燥狀態(tài)的小藥囊，或其中可以包含懸浮劑的非水性溶液或混懸液形式存在。藥物組合物中還可以存在組分，如甜味劑、增香劑、防腐劑(例如，抗菌防腐劑)、緩沖劑、溶劑和它們的混合物。制劑的一種組分可以起多于一種的功能。例如，適宜的緩沖劑也可以作為增香劑以及作為甜味劑。
適宜的甜味劑包括例如糖精鈉、蔗糖和甘露醇?？梢匀芜x使用兩種或多種甜味劑的混合物。甜味劑或其混合物的典型存在量為全部組合物的約0.001重量％至約70重量％。適宜的增香劑可以存在于藥物組合物中，以提供櫻味、棉花糖味或其它適宜的風(fēng)味，使藥物組合物對(duì)于患者攝取更容易。增香劑或其混合物的典型存在量為全部組合物的約0.0001重量％至約5重量％。
適宜的防腐劑包括例如羥苯甲酯、羥苯丙酯、苯甲酸鈉和苯扎氯銨。可以任選使用兩種或多種防腐劑的混合物。防腐劑或其混合物的典型存在量為全部組合物的約0.0001重量％至約2重量％。
適宜的緩沖劑包括例如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鉀和各種其它酸和鹽?？梢匀芜x使用兩種或多種緩沖劑的混合物。緩沖劑或其混合物的典型存在量為全部組合物的約0.001重量％至約4重量％。
用于液體溶液或混懸液的適宜溶劑包括例如山梨糖醇(sorbital)、甘油、丙二醇和水?？梢匀芜x使用兩種或多種溶劑的混合物。溶劑或溶劑體系的典型存在量為全部組合物的約1重量％至約90重量％。
口服遞送方法通常受到由身體施加的化學(xué)和物理障礙的限制，如在腸胃道中變化的pH、與酶接觸、和腸胃膜的不滲透性。藥物組合物的口服給藥可以還包括輔劑的共同給藥。例如，非離子表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚可以與藥物組合物一起給藥或者結(jié)合其中給藥，以人工地提高腸壁的滲透性?？梢詫⒚敢种苿┡c藥物組合物一起給藥或者結(jié)合其中給藥。
此外，本發(fā)明提供一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的化合物I和藥用載體。所述的藥方信息可以是依照本發(fā)明的方法和/或如此處所另外討論的藥方信息。所述的藥方信息優(yōu)選包括提供給患者的關(guān)于在有食物的條件下，給藥化合物I的建議，特別是改善化合物I活性形式的生物利用度。
下面的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明，但是，當(dāng)然不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是以任何方式對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1在設(shè)計(jì)的研究中，鑒別食物對(duì)患者的化合物I吸收的影響，以比較在有食物和沒有食物的條件下，對(duì)高加索男性志愿者口服給藥900mg化合物I的生物利用度。
對(duì)此研究，在每次兩個(gè)治療期中，每6個(gè)受試者在900mg的劑量水平下接受化合物I，一次在有食物的條件下(標(biāo)準(zhǔn)早餐后)且一次在禁食狀態(tài)，每個(gè)治療期之間最少7天。治療之間的7天間隔被認(rèn)為對(duì)于消除任何受試者內(nèi)的攜帶效果是適宜的。
受試者通過給藥3片每片300mg的片劑而接受900mg的化合物I。使用標(biāo)準(zhǔn)的制造片劑的程序來制備未包衣的白色片劑。片劑包含300mg的化合物I、18mg的羥丙基甲基纖維素2910作為粘合劑、18mg的滑石和1.2mg的硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑、和119.8mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和90mg低取代的羥丙基纖維素作為崩解劑。
在站立的同時(shí)，用150mL水口服給藥進(jìn)行治療。在劑量給藥后，不允許受試劑抑臥2小時(shí)，除非是研究的程序。
在每次治療期間，對(duì)每位受試劑，以類似的時(shí)間給藥劑量。劑量給藥開始于約08:30。在從劑量給藥前的一天22:00(第-1天)直到第1天的早餐(對(duì)于在進(jìn)食狀態(tài)下(即，有食物的條件下)接受化合物I的受試者而言)或第一天的午餐(對(duì)于禁食狀態(tài)下的受試者化合物I而言)，以及在后研究調(diào)查之前的晚上直到在后一天進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室安全評(píng)估期間，禁止所有的受試者進(jìn)食食物和流體(水除外)。在研究期間可以在任何時(shí)間飲用水，只是當(dāng)不允許進(jìn)食流體時(shí)，在定量給藥后2小時(shí)內(nèi)不可以喝水。
在進(jìn)食狀態(tài)下對(duì)受試者給藥化合物I時(shí)，他們?cè)趧┝拷o藥前約45分鐘接受標(biāo)準(zhǔn)的早餐。在15分鐘期限內(nèi)，以穩(wěn)定的速度進(jìn)餐，以在劑量給藥前30分鐘完成進(jìn)餐。標(biāo)準(zhǔn)早餐由以下組成200mL橙汁兩小包谷類食物(約60g)兩片全麥烤面包片10g低脂肪涂沫物(一小包)
20g果醬(一包)242mL全脂牛奶(約250g)總能量含量711Kcal總脂肪含量15.72g(19.9％的總卡路里)總蛋白20.82g(11.7％的總卡路里)在即將給藥前和給藥后的如下時(shí)間給藥后1，2，4，6，7，10，12，24，以及36小時(shí)，立即采集藥代動(dòng)力學(xué)分析用的血液樣品。
對(duì)于兩個(gè)方面(進(jìn)食物和禁食條件)，評(píng)估下面的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)tmax最大觀測(cè)血漿濃度的時(shí)間；Cmax最大觀測(cè)血漿濃度；t1/2化合物I活性形式血漿濃度的半衰期；AUC0-tz從零時(shí)間到最后可定量濃度(AUC(0-tz))的血漿濃度-時(shí)間曲線(AUC)下的面積；和AUC0-∞零時(shí)間至無窮大的AUC通過分析，將藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行對(duì)數(shù)變換，并使用衍生自受試者、治療和周期三途徑變量分析(ANOVA)擬合效果的SASLeast SquareMeans進(jìn)行評(píng)估。治療比較是通過計(jì)算對(duì)于相應(yīng)治療的參數(shù)之間的對(duì)數(shù)SASLeast Square Means的差值與該差值的95％置信區(qū)間(CIs)而進(jìn)行的。將差異和差異CIs轉(zhuǎn)變成原來形式用于報(bào)告。
化合物I活性形式的血漿濃度是通過如下試驗(yàn)測(cè)定的。從用化合物I治療的患者身上分離出血漿樣品。將血漿樣品用氫氧化鈉(Wako PureChemical Industries，Ltd.)處理，使血漿中的化合物I活性形式轉(zhuǎn)化成硫醇形式(即化合物II)。接著將血漿樣品用二硫蘇糖醇(DTT)(Wako PureChemical Industries，Ltd.)處理，以防止硫醇基的氧化(即將硫醇基保持在還原狀態(tài))。加入N-乙基馬來酰亞胺(NEM)(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)以穩(wěn)定硫醇形式(即化合物II)，據(jù)信NEM是通過衍生到NEM-加成物而封閉游離巰基的。然后用高效液相色譜(HPLC)分析樣品。最后，將血漿樣品的HPLC分析結(jié)果和已知標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，以確定化合物I活性形式的血漿濃度。已知濃度的標(biāo)準(zhǔn)是基本上如上所述制備的，不同之處在于從沒有用化合物I處理的人身上分離人血漿。將這些“空白血漿”樣品和已知數(shù)量的化合物I結(jié)合。
化合物I活性形式的血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，AUC0-∞(μg·h/mL)，AUC0-tz(μg·h/mL)，Cmax(μg/mL)，t1/2(h)和tmax(h)平均試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)于表1中。
表1[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

*＝幾何平均(變量％幾何系數(shù))+＝中值(最小-最大)NA＝不適用＝調(diào)和平均值(最小-最大)化合物I活性形式的吸收相對(duì)慢，其中最大觀測(cè)血漿濃度的時(shí)間發(fā)生在化合物I給藥后的4至5小時(shí)之間。如從表1明顯的是，在有食物和沒有食物的條件下，給藥化合物I后，最大觀測(cè)血漿濃度的時(shí)間相似。另外，在有食物和沒有食物的條件下，在藥物給藥后確定化合物I活性形式的半衰期是類似的。
但是，幾個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)受到在有食物的條件下給藥化合物I的影響。這些包括AUC0-tz、AUC0-∞和Cmax，當(dāng)與禁食狀態(tài)下給藥化合物I相比較時(shí)，有食物條件下給藥化合物I時(shí)分別高65％、57％和126％。當(dāng)將化合物I活性形式的幾何平均血漿濃度以線性形式繪制在圖1中和以半對(duì)數(shù)形式繪制在圖2中時(shí)，這些提高是引人注目地明顯的。
當(dāng)與在禁食條件下給藥藥物相比時(shí)，當(dāng)在有食物的條件下給藥化合物I時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)觀察到的提高表明藥物活性形式的生物利用度的提高。
實(shí)施例2在設(shè)計(jì)的研究中，鑒別食物對(duì)在高加索男性患者中的化合物I活性形式吸收的影響，以比較在有食物和沒有食物的條件下，口服給藥900mg化合物I之后的CETP活性。
給藥，劑量和取樣日程基本上類似于實(shí)施例1中所述的那些。
確定CETP活性的程序基本上類似于在Tollefson等，Methods Enzymol.，129，797-816(1986)和Kato等，J.Biol.Chem.，264，4082-4087(1989)中所述的程序。
測(cè)量CETP活性及從基準(zhǔn)線(給藥前)的變化，并且將測(cè)量結(jié)果作為從基準(zhǔn)線的變化百分比總結(jié)于表2中。將CETP活性隨著時(shí)間的從基準(zhǔn)線(給藥前)的平均變化陳列于圖3的曲線圖中。
表2-CETP活性中從基準(zhǔn)線(給藥前)的平均(S.D.)變化

當(dāng)在有或沒有食物的條件下給藥化合物I時(shí)，觀察到CETP活性的明顯差別。與禁食治療草案相比，在進(jìn)食治療草案中，CETP活性的抑制更加顯著。例如，在給藥后4至24小時(shí)之間，與禁食狀態(tài)相比，進(jìn)食條件下的CETP活性有顯著的降低。這種CETP活性的降低表明當(dāng)與沒有食物的條件下給藥藥物相比時(shí)，在有食物條件下給藥時(shí)藥物活性形式的生物利用度得到提高。
在進(jìn)食和禁食狀態(tài)下化合物I活性形式的血漿濃度和CETP活性抑制之間的關(guān)系分別由圖4和5的曲線示。隨著化合物I活性形式的血漿濃度增加，對(duì)CETP的抑制效果也增加(即，CETP活性降低)。
實(shí)施例3在與實(shí)施例2所述的類似研究中，在設(shè)計(jì)的研究中，鑒別食物對(duì)在日本男性患者中的化合物I活性形式吸收的影響，以比較在有食物和沒有食物的條件下，口服給藥600mg化合物I之后的相對(duì)CETP活性。
給藥，劑量和取樣日程與實(shí)施例1和2中所述的那些相當(dāng)。但是，在有和沒有食物的情況下，對(duì)患者給藥600mg(而不是900mg)化合物I。對(duì)患者給藥兩片片劑，每片300mg。根據(jù)實(shí)施例1所述制備片劑。
測(cè)量相對(duì)CETP活性(計(jì)算為基準(zhǔn)CETP活性的百分比)和標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)，并且得到的數(shù)據(jù)總結(jié)于表3中。
表3-相對(duì)CETP活性

在有和沒有食物的條件下給藥化合物I時(shí)，觀察到CETP相對(duì)活性的明顯差別，這與實(shí)施例2中討論的結(jié)果是一致的。與禁食治療草案相比，在進(jìn)食治療草案中對(duì)CETP活性的抑制更加顯著。例如，在給藥后4至24小時(shí)之間，相對(duì)于禁食狀態(tài)，進(jìn)食條件下的CETP活性顯著下降。具體地，在有食物的條件下，在給藥化合物I之后的CETP活性的抑制在給藥后的6小時(shí)達(dá)到其峰值，具有相對(duì)于基準(zhǔn)37.6％的CETP活性。相反，在沒有食物的條件下，在給藥化合物I之后的CETP活性的抑制在給藥后的8小時(shí)達(dá)到其峰值，具有相對(duì)于基準(zhǔn)87.8％的CETP活性。這種在有食物的條件下給藥化合物I之后的相對(duì)CETP活性的降低表明與沒有食物的條件下給藥藥物相比，在有食物條件下給藥時(shí)藥物活性形式生物利用度的提高。
實(shí)施例4在與實(shí)施例1所述的類似研究中，在設(shè)計(jì)的研究中，鑒別食物對(duì)患者中的化合物I活性形式吸收的影響，以比較在有食物和沒有食物的條件下，對(duì)日本男性志愿者口服給藥600mg化合物I的生物利用度。
給藥，劑量和取樣日程與實(shí)施例1中所述的那些相當(dāng)。但是，在有和沒有食物的情況下，對(duì)患者給藥600mg(而不是900mg)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。對(duì)患者給藥兩片片劑，每片300mg。根據(jù)實(shí)施例1所述制備片劑。
如實(shí)施例1中所觀察到的，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如最大觀測(cè)血漿濃度(Cmax)和從零時(shí)間至無窮大的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC0-∞)受到在有食物條件下給藥化合物I的影響。當(dāng)在有食物條件下給藥時(shí)，給藥600mg化合物I之后的Cmax(平均)值為1.029μg/mL，而在沒有食物的條件下給藥時(shí)僅為0.316μg/mL。當(dāng)在有食物條件下給藥時(shí)，給藥600mg化合物I之后的AUC0-∞(平均)值為10.458μg h/mL，而在沒有食物的條件下給藥時(shí)僅為5.395μg h/mL。因此，與沒有食物的條件下相比，在有食物條件下對(duì)患者給藥藥物時(shí)，Cmax和AUC0-∞分別為約3倍和2倍高。
當(dāng)在有食物的條件下給藥化合物I時(shí)觀察到的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的提高表明在有食物的條件下給藥時(shí)，如在進(jìn)餐后給藥時(shí)，藥物活性形式更容易被吸收。因而，當(dāng)與在禁食條件下給藥藥物相比，在有食物的條件下給藥化合物I導(dǎo)致該藥物活性形式的生物利用度的提高。
其中引用的所有的參考文獻(xiàn)，包括出版物、專利申請(qǐng)和專利，通過引用而結(jié)合在此，達(dá)到如同每一篇參考文獻(xiàn)單獨(dú)和具體地通過引用而結(jié)合在此并且如同其全文列出的相同程度。
在描述本發(fā)明的上下文(特別是在后附的權(quán)利要求書的內(nèi)容中)，使用術(shù)語“一個(gè)”、“一種”和“所述的”以及類似的表述意欲包括單數(shù)和復(fù)數(shù)，除非其中另有說明或由內(nèi)容清楚地表示相反的意義。術(shù)語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”意欲表示為開放式的術(shù)語(即，表示“包括但不限于”)，除非其中另有說明。其中數(shù)值范圍的引用僅僅想要用作單獨(dú)地涉及在該范圍內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)數(shù)值的簡(jiǎn)寫法，除非其中另有說明，并且每一個(gè)單獨(dú)的數(shù)值結(jié)合在說明書中，如同在其中單獨(dú)引用一樣。其中所述的方法可以以任何適宜的順序進(jìn)行，除非其中另有說明，或由內(nèi)容清楚地表示相反的意義。其中提供的任何和所有實(shí)施例，或示例性的語言(例如，“如”)僅僅想要更好地舉例說明本發(fā)明并且不對(duì)本發(fā)明的范圍施加限制，除非另有主張。在說明書的語言不應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是作為對(duì)本發(fā)明實(shí)踐的本質(zhì)的任何非要求的要素。
其中描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，包括本發(fā)明人已知的實(shí)施本發(fā)明的最佳方式。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通過閱讀上面的說明，那些優(yōu)選實(shí)施方案的變體可以是顯然的。本發(fā)明人預(yù)期技術(shù)人員適宜時(shí)采用這些變體，并且除了其中所具體描述的那些外，本發(fā)明人想要本發(fā)明要實(shí)可行的。因而，本發(fā)明包括在此附加的權(quán)利要求中所引用的主題的所有變體和等同替換，如由適用法律所允許的。而且，上面所述的要素在其所有可能的變體中的組合也包括在本發(fā)明中，除非其中另有說明，或由內(nèi)容清楚地表示相反的意義。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)接受S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯治療的患者提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度的方法，該方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
4.權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)患者給藥發(fā)生在進(jìn)食食物之前約1小時(shí)至進(jìn)食食物之后約2小時(shí)。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中對(duì)患者給藥基本上與進(jìn)食食物同時(shí)進(jìn)行。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中在進(jìn)食食物之后立即至最多在進(jìn)食食物之后約1小時(shí)，對(duì)患者給藥。
7.權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
9.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
10.權(quán)利要求1-9任何一項(xiàng)所述的方法，其中與在沒有食物的條件下給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯相比，所述的給藥導(dǎo)致S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式最大血漿濃度的增加。
11.權(quán)利要求1-10任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述的藥物組合物在容器中與藥方信息一起提供給患者，所述的藥方信息告知患者在有食物的條件下，給藥所述的藥物組合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中藥方信息還告知患者與禁食條件下給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯相比，在有食物的條件下，給藥在藥物組合物中的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯導(dǎo)致S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式的最大血漿濃度的增加。
13.權(quán)利要求11或12的方法，其中所述的藥方信息還告知患者在進(jìn)食食物之前約1小時(shí)至進(jìn)食食物之后約2小時(shí)，給藥所述的藥物組合物。
14.權(quán)利要求13的方法，所述的藥方信息還告知患者基本上在進(jìn)食食物的同時(shí)，給藥所述的藥物組合物。
15.權(quán)利要求13的方法，所述的藥方信息還告知患者在進(jìn)食食物之后立即至最多在進(jìn)食食物之后約1小時(shí)，給藥所述的藥物組合物。
16.一種提高S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯活性形式吸收度的方法，所述的吸收度是通過在需要其治療效果的患者中隨著時(shí)間的流逝在血流中獲得的活性形式的濃度測(cè)量得到的，該方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
19.權(quán)利要求16-18任何一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)患者給藥發(fā)生在進(jìn)食食物之前約1小時(shí)至進(jìn)食食物之后約2小時(shí)。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中對(duì)患者給藥基本上與進(jìn)食食物同時(shí)進(jìn)行。
21.權(quán)利要求19所述的方法，其中在進(jìn)食食物之后立即至最多在進(jìn)食食物之后約1小時(shí)，對(duì)患者給藥。
22.權(quán)利要求16-21任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
25.一種降低患者中的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性的方法，該方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
26.權(quán)利要求25所述的方法，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
27.權(quán)利要求26所述的方法，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
28.權(quán)利要求25-27任何一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)患者給藥發(fā)生在進(jìn)食食物之前約1小時(shí)至進(jìn)食食物之后約2小時(shí)。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其中對(duì)患者給藥基本上與進(jìn)食食物同時(shí)進(jìn)行。
30.權(quán)利要求28所述的方法，其中在進(jìn)食食物之后立即至最多在進(jìn)食食物之后約1小時(shí)，對(duì)患者給藥。
31.權(quán)利要求25-30任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
32.權(quán)利要求31所述的方法，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
33.權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
34.一種治療或預(yù)防患者的心血管疾病的方法，該方法包含對(duì)患者給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，所述方法包含在有食物的條件下，對(duì)所述的患者口服給藥在藥物組合物中的治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
35.權(quán)利要求34所述的方法，其中所述心血管疾病選自由心血管病、冠心病、冠狀動(dòng)脈病、α低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化癥組成的組。
36.權(quán)利要求34或35所述的方法，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
37.權(quán)利要求36所述的方法，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
38.權(quán)利要求34-37任何一項(xiàng)所述的方法，其中對(duì)患者給藥發(fā)生在進(jìn)食食物之前約1小時(shí)至進(jìn)食食物之后約2小時(shí)。
39.權(quán)利要求38所述的方法，其中對(duì)患者給藥基本上與進(jìn)食食物同時(shí)進(jìn)行。
40.權(quán)利要求38所述的方法，其中在進(jìn)食食物之后立即至最多在進(jìn)食食物之后約1小時(shí)，對(duì)患者給藥。
41.權(quán)利要求34-40任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
42.權(quán)利要求41所述的方法，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
43.權(quán)利要求42所述的方法，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
44.一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和藥用載體，其中所述藥方信息包括提供給患者的關(guān)于在有食物的條件下，給藥在藥物組合物中的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的建議。
45.權(quán)利要求44所述的試劑盒，其中所述的藥方信息表明在有食物的條件下，給藥S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯提高生物利用度。
46.權(quán)利要求44或45所述的試劑盒，其中治療有效量是約100mg至約1800mg。
47.權(quán)利要求46所述的試劑盒，其中治療有效量是約300mg至約900mg。
48.權(quán)利要求44-47任何一項(xiàng)所述的試劑盒，其中對(duì)患者給藥發(fā)生在進(jìn)食食物之前約1小時(shí)至進(jìn)食食物之后約2小時(shí)。
49.權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中對(duì)患者給藥基本上與進(jìn)食食物同時(shí)進(jìn)行。
50.權(quán)利要求48所述的試劑盒，其中在進(jìn)食食物之后立即至最多在座進(jìn)食食物之后約1小時(shí)，對(duì)患者給藥。
51.權(quán)利要求44-50任何一項(xiàng)所述的試劑盒，其中所述藥物組合物是單位劑型的片劑。
52.權(quán)利要求51所述的試劑盒，其中所述的片劑包含約100mg至約1800mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
53.權(quán)利要求52所述的試劑盒，其中所述的片劑包含約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯，且所述的治療有效量是約300mg至約900mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高S－[2－([[1－(2－乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯活性形式的生物利用度的方法，其特征在于，在有食物的條件下，給藥治療有效量的該藥物。本發(fā)明還提供一種包含藥物組合物、藥方信息和容器的試劑盒，所述的藥物組合物包含治療有效量的S－[2－([[1－(2－乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2－甲基丙硫代酸酯和藥用載體，其中藥方信息包括提供給患者的關(guān)于在有食物的條件下，給藥藥物以提高生物利用度的建議。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1761463SQ20048000744
公開日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月17日
發(fā)明者浦田泰生, 石川智弘 申請(qǐng)人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社