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包括s-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和hmg...的制作方法

文檔序號:1042165閱讀:424來源:國知局
專利名稱:包括s-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和hmg ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防心血管病癥的組合、藥物組合物和方法。
背景技術(shù)
與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度升高相關(guān)的高脂血病癥是冠心病,且特別是動脈粥樣硬化的主要危險因素。另外大量研究已經(jīng)證實高密度脂蛋白(HDL)膽固醇的低血漿濃度是發(fā)展動脈粥樣硬化的強大危險因素。
羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(即HMG CoA還原酶)是肝臟中發(fā)揮產(chǎn)生膽固醇作用的酶。已經(jīng)證實用HMG CoA還原酶抑制劑(即″他汀類藥物(statins)″)抑制HMG CoA還原酶可通過減少膽固醇產(chǎn)生和加速膽固醇吸收而降低血液中的膽固醇水平。
膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)是促進血液中各種脂蛋白之間膽固醇酯類和甘油三酯類運動的血漿蛋白。CETP使膽固醇酯從HDL運動到含有ApoB的脂蛋白顆粒(包括VLDL、IDL和LDL)具有降低HDL膽固醇和增加LDL膽固醇的作用。已經(jīng)證實抑制CETP活性可通過升高血漿HDL膽固醇和降低血漿LDL膽固醇而有效改變血漿(plasmid)HDL/LDL之比。
已經(jīng)證實S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯為人(de Grooth等《循環(huán)》(Circulation),105,2159-2165(2002))和家兔(Shinkai等《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.),43,3566-3572(2000);Kobayashi等《動脈粥樣硬化》(Atherosclerosis),162,131-135(2002);和Okamoto等《自然》(Nature),406(13),203-207(2000))體內(nèi)CETP活性的抑制劑。已經(jīng)證實S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯可增加人(de Grooth等,文獻同上)和家兔(Shinkai等,文獻同上;Kobayashi等,文獻同上;Okamoto等,文獻同上)體內(nèi)的血漿HDL膽固醇。此外,已經(jīng)證實S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯可降低人(de Grooth等,文獻同上)和家兔(Okamoto等,文獻同上)體內(nèi)的LDL膽固醇。美國專利US 6,426,365中描述了S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯以及該化合物的制備和使用方法。
類似地,下列文獻中已經(jīng)描述了HMG CoA還原酶抑制劑、這些化合物的制備和使用方法、包括這些化合物的藥物組合物和這些化合物在治療心血管病癥中的應(yīng)用例如美國專利US 4,346,277;US 4,444,784;US4,681,893;US 5,011,930;US 5,030,447;US 5,180,589;US 5,260,440;US5,273,995;US 5,354,772;US 5,356,896;US 5,622,985;US 5,686,104;US5,916,595;US 5,969,156;US 6,080,778;US 6,126,971;US 6,242,003;RE36481;和RE36520。
盡管存在和使用了這類化合物治療或預(yù)防心血管病癥,但是仍然存在對改進的治療和預(yù)防心血管病癥的組合物和方法的需求。本發(fā)明提供了用于治療心血管病癥的組合物和方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種組合,它包括(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
本發(fā)明還提供了藥物組合物,它包括(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑;和(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明進一步提供了包括分開的劑量單位的包裝,其中(a)至少一種劑量單位包括S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;且(b)至少另一種劑量單位包括HMG CoA還原酶抑制劑。
本發(fā)明還提供了一種試劑盒,它包括(a)第一種藥物組合物,該組合物包括治療有效量的(i)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(b)第二種藥物組合物,該組合物包括(i)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(c)處方信息;和(d)容器,其中第一種和第二種藥物組合物可以相同或不同,且其中處方信息包括有關(guān)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物與HMG CoA還原酶抑制劑共同給藥的醫(yī)囑(advice to a patient)。
本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防患者心血管病癥的方法,該方法包括用治療有效量的(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物與(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合治療患者。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防心血管病癥的組合、藥物組合物、包裝、試劑盒和方法。所述的組合、藥物組合物、包裝、試劑盒和方法包含和/或涉及使用(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或其活性形式的前體藥物和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。兩種化合物的組合與用單獨的任何一種化合物治療相比提供了增強的效果。
所述的心血管病癥包括,但不限于心血管疾病、冠心病、冠狀動脈疾病、低α脂蛋白血癥(低水平的HDL膽固醇)、高β-脂蛋白血癥(高水平的LDL膽固醇)、高膽固醇血癥、脂血癥和動脈粥樣硬化??梢灾委熁蝾A(yù)防的其它心血管病癥包括,但不限于高血壓、高甘油三酯血癥、高脂蛋白血癥(hyperlipidoproteinemia)、外周血管病、心絞痛、局部缺血、原發(fā)性高膽固醇血癥(純合型和雜合型家族性和非家族性)、混合性脂血異常(mixeddylipidemis)(Frederickson IIa和IIb型)和心肌梗死。用上述組合治療后,患者體內(nèi)的粥樣硬化斑塊的發(fā)展優(yōu)選得到減緩或阻止(例如在冠狀動脈、頸動脈和/或外周動脈系統(tǒng)中)。優(yōu)選患者體內(nèi)的粥樣硬化斑塊在治療后消退(例如在冠狀動脈、頸動脈和/或外周動脈系統(tǒng)中)。
本文所用的術(shù)語″患者″指的是人類患者。
S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(本文稱作化合物I)具有如下結(jié)構(gòu)通式 盡管不希望受到任何特定的理論束縛,但是推定在患者體內(nèi),化合物I在血漿、肝臟和/或小腸中水解成S-[2([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇(本文稱作化合物II)。已知諸如半胱氨酸和谷胱甘肽這類低分子量硫醇成分(即R-SH)和諸如肽類和蛋白質(zhì)(例如酶和細胞膜)這類高分子量硫醇成分(即Prot-SH)作為含有分子間或分子內(nèi)氧化的二硫鍵(S-S鍵)的混合二硫化物存在于體內(nèi)(例如,參見Shimada等,J.Chromatogr.B,659,227(1994))。因此,推定在患者身體內(nèi)(即在體內(nèi)),化合物II與低分子量或高分子量硫醇類共軛成混合的二硫化物或共軛產(chǎn)生化合物II的二聚體。由于這些形式通過化合物II彼此保持氧化-還原平衡,所以將所有這些形式以及化合物II在下文中共同考慮為和稱作化合物I的活性形式,但不限于它們。下列方案描述了上述推定。

盡管化合物I與至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合的存在和/或給藥是本發(fā)明特別優(yōu)選的實施方案,但是本發(fā)明還考慮能夠產(chǎn)生化合物I的活性形式的其他化合物(即化合物I活性形式的其它前體藥物)與HMGCoA還原酶抑制劑的組合的給藥。例如,這類前體藥物可以為帶有不同巰基保護基,但仍然可以在患者身體內(nèi)(即體內(nèi))形成化合物I的活性形式(例如化合物II)的化合物。術(shù)語″巰基保護基″指的是通常使用的巰基保護基(例如,如Wolman在《巰基化學(xué)》(The Chemistry of the Thiol Group,D.Patai,Ed.,Wiley-Interscience,New York,1974)中所述。可以使用能夠在體內(nèi)解離的任何有機殘基,但沒有特別限定。特別合適的巰基保護基的實例描述在美國專利US 6,426,365中。本發(fā)明進一步考慮產(chǎn)生化合物I的活性形式的化合物I′(其中R′表示非異丙基的有機殘基)與HMG CoA還原酶抑制劑的組合的給藥。
化合物I’此外,類似地可以將認為在體內(nèi)與化合物II保持平衡的化合物III、IV和V(其中R表示有機殘基且Prot表示肽或蛋白質(zhì))與HMG CoA還原酶抑制劑聯(lián)合對患者直接給藥。
可以將可以為藥學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑合物(例如水合物)形式的任意合適的HMG CoA還原酶抑制劑與化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)聯(lián)用。HMG CoA還原酶抑制劑可以為鹽的形式(例如阿托伐他汀鈣),其又可以為無水形式或溶劑合物,諸如水合物(例如阿托伐他汀鈣(三水合物))或HMG CoA還原酶抑制劑可以為溶劑合物形式(例如水合物),它們可以為鹽形式,也可以不為鹽形式。合適的HMG CoA還原酶抑制劑包括,但不限于阿托伐他汀(例如阿托伐他汀鈣(三水合物);購自Parke-Davis的LipitorTM;購自Parke-Davis GmbH的SortisTM);普伐他汀(例如普伐他汀鈉;購自Bristol-Myers Squibb的PravacholTM;購自Bristol-Myers Squibb B.V.的SelektineTM);氟伐他汀(例如氟伐他汀鈉;購自Novartis的LescolTM和Lescol XLTM);辛伐他汀(購自Merck的ZocorTM);洛伐他汀(購自Merck的MevacorTM;購自AndrxLaboratories,Inc.的AltocorTM);羅蘇伐他汀(例如羅蘇伐他汀鈣;購自AstraZeneca的CrestorTM);和匹伐他汀(例如匹伐他汀鈣)。優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑包括阿托伐他汀鈣(例如作為阿托伐他汀鈣(三水合物))、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀鈣和匹伐他汀鈣。
本發(fā)明的組合包括(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。本發(fā)明的組合可以構(gòu)成一個劑量單位,該劑量單位包括(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。另一方面,本發(fā)明的組合可以構(gòu)成分開的劑量單位(諸如不同的藥物組合物),其中至少一種劑量單位包括化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物,且至少其他另一種劑量單位包括至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
本發(fā)明的藥物組合物包括本發(fā)明的組合和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。換句話說,所述的藥物組合物包括(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑;和(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的包裝含有分開的劑量單位,其中(a)至少一種劑量單位包括化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;且(b)至少其他另一種劑量單位包括HMG CoA還原酶抑制劑。分開的劑量單位各自可以包括上述含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的分開劑量單位中的活性組分。將″包裝″理解為用于穩(wěn)定貯存劑量單位的任意包裝。例如,所述的包裝可以為一般用于包裝和貯存片劑的玻璃或塑料(例如高密度聚乙烯)容器。另一種包裝形式為泡罩包(blister pack)。泡罩包在包裝工業(yè)中眾所周知且廣泛用于包裝單位藥物劑型(例如片劑、膠囊等)。泡罩包一般由一片相對堅硬的覆蓋有優(yōu)選透明塑料材料的箔的材料組成。在包裝過程中,在塑料箔上形成凹處。這些凹處具有所填充片劑或膠囊的大小和形狀。接下來,將片劑或膠囊放入凹處并將相對堅硬的材料片對在凹處形成的方向相對的箔表面上的塑料箔密封。結(jié)果,將片劑或膠囊密封在塑料箔與片之間的凹處中。優(yōu)選片的強度使得可以通過用手在凹處施壓,由此在片的凹處位置上形成開口而將片劑或膠囊從泡罩包中取出。然后,可以通過開口取出片劑或膠囊。
本發(fā)明的試劑盒包括(a)第一種藥物組合物,該組合物包括治療有效量的(i)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(b)第二種藥物組合物,該組合物包括(i)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(c)處方信息;和(d)容器。第一種和第二種藥物組合物可以相同(即單一藥物組合物)或不同(即兩種分開的藥物組合物)。處方信息包括有關(guān)(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(b)HMG CoA還原酶抑制劑共同給藥的醫(yī)囑。處方信息由此需要包括有關(guān)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物的給藥的醫(yī)囑。處方信息還理想地包括有關(guān)HMG CoA還原酶抑制劑的給藥的醫(yī)囑。處方信息需要對患者提供24小時期限內(nèi)(即18小時期限或12小時期限內(nèi))(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(b)HMG CoA還原酶抑制劑的給藥的醫(yī)囑。
這類試劑盒由此具有兩種主要的實施方案。第一個實施方案為試劑盒,包括(a)藥物組合物,該組合物包括治療有效量的(i)化合物I或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;(ii)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑;和(iii)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體;(b)處方信息;和(c)容器,處方信息包括有關(guān)化合物I或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和HMGCoA還原酶抑制劑共同給藥的醫(yī)囑。第二種實施方案為試劑盒,包括(a)第一種藥物組合物,該組合物包括治療有效量的(i)化合物I或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(b)第二種藥物組合物,該組合物包括(i)至少一種HMGCoA還原酶抑制劑和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(c)處方信息;和(d)容器,其中第一種和第二種藥物組合物不同,且其中處方信息包括有關(guān)化合物I或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物與HMG CoA還原酶抑制劑共同給藥的醫(yī)囑。
第一種和第二種藥物組合物優(yōu)選是不同的,即優(yōu)選將它們作為分開的劑量單位(例如片劑)給藥。試劑盒中的容器還優(yōu)選提供了將第一種和第二種藥物組合物分開的用具。例如,容器可以為分裝的小瓶或分裝的箔包(例如泡罩包)。一般來說,試劑盒包括各成分給藥的說明書。任選配有設(shè)計成根據(jù)使用要求調(diào)配一次一人每日劑量的配藥器。優(yōu)選在該配藥器上安裝有記憶輔助器,以便進一步有利于對方案的依從性。例如,記憶輔助器可以為表示已經(jīng)調(diào)配的每日劑量數(shù)量的機械計數(shù)器。這類記憶輔助器的另一個實例為配有液晶讀出器的電池供電的微芯片記憶器或可聽見的提醒信號器,例如,這種信號器可以讀出最后一次服用的每日劑量和/或提醒人需要服用下一次劑量。
本發(fā)明的方法用于治療或預(yù)防患者的心血管病癥。該方法包括用治療有效量的(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物,例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物與(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合治療患者。
本發(fā)明的組合、藥物組合物、包裝、試劑盒和方法理想地包括治療有效量的(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)和(b)HMG CoA還原酶抑制劑的組合。優(yōu)選所述化合物中的至少一種為治療有效量的。更優(yōu)選(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)和(b)HMG CoA還原酶抑制劑各自為治療有效量的。
化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)對患者的一般給藥量為約100mg-約1800mg/天,優(yōu)選約300mg-約900mg/天,更優(yōu)選約300mg、約600mg或約900mg/天,且最優(yōu)選約600mg/天。如果需要,可以對患者每天一次給予化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)的每日劑量,或可以任選在全天內(nèi)的合適的間隔以單位劑型形式分成兩次、三次、四次或多次亞劑量給藥。這類亞劑量各自優(yōu)選含有治療有效量的化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)。所述的組合、藥物組合物、包裝和試劑盒可以含有任意適量的化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)且一般含有上述每天對患者給予的總量或亞劑量。按照本發(fā)明的方法,可以將化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)與食物一起施用,或不與食物一起施用。當(dāng)全天內(nèi)以多次給藥時,各劑量需要含有治療有效量的化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中,將化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)與食物一起給予,例如每天與食物給予一次。將本文所用的術(shù)語″與食物一起″定義為一般指從給予所述化合物前約1小時到給予所述化合物后約2小時之間的期限中消費食物的情形。優(yōu)選所述的食物為具有足量體積和脂肪含量的在胃中無法快速溶解和吸收的固體食物。更優(yōu)選所述的食物為膳食,諸如早餐、午餐或晚餐。
HMG CoA還原酶抑制劑對患者的一般給藥量為約1mg-約100mg/天,更優(yōu)選約1mg-約80mg/天(例如約5mg-約80mg/天)。如果需要,可以對患者每天一次給予HMG CoA還原酶抑制劑的每日劑量,或可以任選在全天內(nèi)的合適的間隔以單位劑型形式分成兩次、三次、四次或多次亞劑量給藥。這類亞劑量各自優(yōu)選含有治療有效量的HMG CoA還原酶抑制劑。所述的組合、藥物組合物、包裝和試劑盒可以含有任意適量的HMGCoA還原酶抑制劑且一般含有上述每天對患者給予的總量或亞劑量。按照本發(fā)明的方法,可以將HMG CoA還原酶抑制劑與食物一起給予或不與食物一起給予。當(dāng)全天內(nèi)以多次給藥時,各劑量需要含有治療有效量的HMGCoA還原酶抑制劑。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中,每天一次在睡前給予所述的HMG CoA還原酶抑制劑。
可以將化合物I,或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)和至少一種HMG CoA還原酶抑制劑配制在一種劑量單位中或配成單獨的劑量單位(即不同的藥物組合物)。如果化合物在單獨的劑量單位中,可以在全天內(nèi)同時、基本上同時或單獨的時間時給予化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)和HMG CoA還原酶抑制劑。在本發(fā)明的一個實施方案中,可以將化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)與食物一起給予并在晚間,例如在睡前給予HMG CoA還原酶抑制劑。
將本文所用的術(shù)語″單位劑型″定義為指對患者給予化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)和/或HMG CoA還原酶抑制劑的形式。特別地,例如,單位劑型可以為丸劑、膠囊或片劑。優(yōu)選所述的單位劑型為片劑?;衔颕或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)在本發(fā)明上下文中單位劑型中的一般量為約100mg-約1800mg,優(yōu)選約100mg-約900mg(例如約100mg-約300mg)。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中,單位劑型包括約300mg化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)且為片劑形式。優(yōu)選每天一次對患者給予1片、2片或3片,它們各自包括約300mg化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物)(即分別為約300mg、約600mg或約900mg的總劑量/天)。HMG CoA還原酶抑制劑在本發(fā)明上下文中單位劑型中的一般量為約1mg-約100mg,優(yōu)選約1-約80mg(例如約5mg-約80mg)。
阿托伐他汀鈣(例如作為阿托伐他汀鈣(三水合物))在單位劑型中的一般量為約10mg、約20mg、約40mg或約80mg(例如,參見《臨床醫(yī)師參考書》(Physicians′Desk Reference),第57版,Thomson PDR,2003)。阿托伐他汀鈣(例如作為阿托伐他汀鈣(三水合物))的合適劑量為約10mg-約80mg/天。可以在當(dāng)天中的任意時間,優(yōu)選作為單劑量與或不與食物一起給予阿托伐他汀鈣(例如作為阿托伐他汀鈣(三水合物))。最優(yōu)選將約10mg-約80mg/天的阿托伐他汀鈣(例如作為阿托伐他汀鈣(三水合物))與約300mg-約900mg(例如約300mg或約600mg)/天的化合物I聯(lián)合對患者口服給藥。
普伐他汀鈉在單位劑型中的一般量為約10mg、約20mg或約40mg(例如,參見《臨床醫(yī)師參考書》(Physicians′Desk Reference),第57版,Thomson PDR,2003)。普伐他汀鈉的合適的總每日劑量為約20mg-約80mg/天。可以在當(dāng)天中的任意時間,優(yōu)選作為單劑量在晚間給予普伐他汀鈉。更優(yōu)選將約20mg-約80mg/天的普伐他汀鈉與約300mg-約900mg(例如約300mg或約600mg)/天的化合物I組合對患者口服給藥。最優(yōu)選將約30mg-約50mg(例如約40mg)/天的普伐他汀鈉與約300mg-約900mg(例如約300mg或約600mg)/天的化合物I一起對患者口服給藥。
氟伐他汀鈉在單位劑型中的一般量為約20mg、約40mg或約80mg(例如,參見《臨床醫(yī)師參考書》(Physicians′Desk Reference),第57版,Thomson PDR,2003)。氟伐他汀鈉的合適的總每日劑量為約20mg-約80mg/天。可以在當(dāng)天中的任意時間,優(yōu)選作為單劑量與或不與食物一起給予氟伐他汀鈉。最優(yōu)選將約20mg-約80mg/天的氟伐他汀鈉與約300mg-約900mg(例如約300mg或約600mg)/天的化合物I組合對患者口服給藥。
辛伐他汀在單位劑型中的一般量為約5mg、約10mg、約20mg、約40mg或約80mg(例如,參見《臨床醫(yī)師參考書》(Physicians′DeskReference),第57版,Thomson PDR,2003)。辛伐他汀鈉的合適的總每日劑量為約5mg-約80mg/天。可以在當(dāng)天中的任意時間,優(yōu)選以單劑量在睡前給予辛伐他汀。最優(yōu)選將約5mg-約80mg/天的辛伐他汀與約300mg-約900mg(例如約300mg或約600mg)/天的化合物I組合對患者口服給藥。
洛伐他汀在單位劑型中的一般量為約10mg、約20mg、約40mg或約60mg(例如,參見《臨床醫(yī)師參考書》(Physicians′Desk Reference),第57版,Thomson PDR,2003)。洛伐他汀的合適的總每日劑量為約10mg-約80mg/天??梢栽诋?dāng)天中的任意時間,優(yōu)選作為單劑量在晚間和食物一起給予洛伐他汀。最優(yōu)選將約10mg-約80mg洛伐他汀與約300mg-約900mg(例如約300mg或約600mg)/天的化合物I組合對患者口服給藥。
羅蘇伐他汀鈣在單位劑型中的一般量為約10mg、約20mg、約30mg、約40mg或約80mg(例如,參見《臨床醫(yī)師參考書》(Physicians′DeskReference),第57版,Thomson PDR,2003)。羅蘇伐他汀鈣的合適的總每日劑量為約10mg-約80mg/天??梢栽诋?dāng)天中的任意時間,優(yōu)選作為單劑量與或不與食物一起給予羅蘇伐他汀鈣。最優(yōu)選將約10mg-約80mg(例如約10mg-約40mg)/天的羅蘇伐他汀鈣與約300mg-約900mg(例如約300mg或約600mg)/天的化合物I組合對患者口服給藥。
匹伐他汀鈣在單位劑型中的一般量為約1mg、約2mg、約4mg、約8mg或約10mg。匹伐他汀鈣的合適的總每日劑量為約1mg-約80mg/天。最優(yōu)選將約1mg-約80mg(例如約1mg至約20mg)匹伐他汀鈣與約300mg-約900mg(例如約300mg或約600mg)/天的化合物I組合對患者口服給藥。
表1中列出了所考慮的本發(fā)明組合、藥物組合物、包裝和試劑盒中化合物I和HMG CoA還原酶抑制劑各自的量以及在本發(fā)明方法中每天對患者給予的量。表1中的標記″X″表示存在和/或每天與所示量化合物I組合給予的所示量的所示HMG CoA還原酶抑制劑。盡管化合物I和HMG CoA還原酶抑制劑的其它量未反映在表1中,但也包括在本發(fā)明中。
表1化合物I和HMG CoA還原酶抑制劑的組合
可以按照任意常規(guī)方式給予(a)化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合以便對患者進行治療或預(yù)防。對活性組分而言,即化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物)和HMG CoA還原酶抑制劑,盡管能夠?qū)⑺鼈冏鳛樵匣瘜W(xué)品給藥,但是優(yōu)選將各活性組分作為藥物組合物給藥。例如,這類藥物組合物包括化合物I或化合物I的活性形式的前體藥物(例如化合物II的前體藥物,尤其是在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物)和/或HMG CoA還原酶抑制劑與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和任選的其它治療劑和/或成分。載體或賦形劑必須在與其它組分相容上是可接受的且對其接受者而言無害??诜o藥用的載體或賦形劑的實例包括玉米淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、微晶纖維素、硬脂酸、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、磷酸氫鈣、羥基乙酸淀粉鈉、羥丙基纖維素(例如低取代的羥丙基纖維素)、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙基甲基纖維素2910)和十二烷基硫酸鈉。
可以通過任意合適的方法,諸如那些制藥領(lǐng)域眾所周知的方法,例如Gennaro等在《Remington氏藥物科學(xué)》(Remington′s PharmaceuticalSciences)(18版,Mack Publishing Co.,1990),尤其是第8部分藥物制劑及其制備(Pharmaceutical Preparations and their Manufacture)中所述的方法制備藥物組合物。這類方法包括將一種或多種活性化合物,例如化合物I(或化合物I活性形式的前體藥物)和/或HMG CoA還原酶抑制劑與載體或賦形劑和任選的一種或多種輔助組分混合的步驟。這類輔助組分包括那些本領(lǐng)域中常用的組分,諸如填充劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑。
所述的藥物組合物可以在預(yù)定的時間期限內(nèi)提供控釋、緩釋或持續(xù)釋放的一種或多種化合物,例如化合物I(或化合物I的活性形式的前體藥物)和/或HMG CoA還原酶抑制劑。治療化合物的控釋、緩慢釋放或持續(xù)釋放可以提供在患者血流中維持長于常用制劑的時間期限的濃度的活性化合物的活性形式,例如化合物I的活性形式中的一種或多種和/或HMG CoA還原酶抑制劑。這類藥物組合物可以為包衣片、丸劑或膠囊以及一種或多種活性化合物在不溶于生理流體或活性化合物的釋放隨藥物組合物因機械、化學(xué)或酶活性而降解的介質(zhì)中的分散體。
例如,本發(fā)明上下文中的藥物組合物可以為丸劑、膠囊或片劑形式,它們各自含有預(yù)定量的一種或多種活性化合物,例如化合物I(或化合物I的活性形式的前體藥物)和/或HMG CoA還原酶抑制劑,且就易于吞咽而言優(yōu)選包衣劑型;粉末或顆粒形式;或溶液或混懸液形式。優(yōu)選藥物組合物為片劑形式,它包括一種或多種活性化合物,例如化合物I(或化合物I的活性形式的前體藥物)和/或HMG CoA還原酶抑制劑和本文實施例中使用和描述的成分。就口服給藥而言,細粉或顆??梢院邢♂寗?、分散劑或表面活性劑且例如可以存在于水中或糖漿劑中、以干態(tài)存在于膠囊或小藥囊中或存在于可以包括懸浮劑的非水溶液或混懸液中或存在于可以包括粘合劑和潤滑劑的片劑中。藥物組合物中還可以存在諸如增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑(例如抗菌性防腐劑)、懸浮劑、增稠劑和/或乳化劑這類成分。當(dāng)以液體溶液或混懸液形式給藥時,制劑可以含有一種或多種活性化合物,例如化合物I(或化合物I的活性形式的前體藥物)和/或HMG CoA還原酶抑制劑和純水。液體溶液或混懸液中的任選成分包括合適的增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑(例如抗菌性防腐劑)、緩沖劑、溶劑及其混合物。制劑中的成分可以具有一種以上功能。例如,合適的緩沖劑還可以起調(diào)味劑和增甜劑的作用。
例如,合適的增甜劑包括糖精鈉、蔗糖和甘露糖醇??梢匀芜x使用兩種或多種增甜劑的混合物。增甜劑及其混合物一般以占總組合物重量約0.001%-約70%的用量存在。藥物組合物中可以存在合適的調(diào)味劑以提供櫻桃味道、棉花糖味道或其它使藥物組合物易于患者吞咽的適宜味道。調(diào)味劑或其混合物的用量一般占總組合物重量的約0.0001%-約5%。
例如,合適的防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉和苯扎氯銨??梢匀芜x使用兩種或多種防腐劑的混合物。防腐劑或其混合物的用量一般占總組合物重量的約0.0001%-約2%。
例如,合適的緩沖劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷酸鉀和各種其它酸和鹽??梢匀芜x使用兩種或多種緩沖劑的混合物。緩沖劑或其混合物的用量一般占總組合物重量的約0.001%-約4%。
例如,用于液體溶液或混懸液的合適的溶劑包括脫水山梨醇(sorbital)、甘油、丙二醇和水??梢匀芜x使用兩種或多種溶劑的混合物。溶劑或溶劑系統(tǒng)的用量一般占總組合物重量的約1%-約90%。
口服遞送方法通常受到身體施加的化學(xué)和物理屏障的限制,諸如在胃腸道中可變的pH、對酶的暴露和胃腸膜的不透過性。藥物組合物的口服給藥還可以包括共同給予輔劑。例如,可以使用藥物組合物給予非離子表面活性劑,諸如聚氧乙烯油基醚和正-十六烷基聚乙烯醚或?qū)⑺鼈兓烊胨幬锝M合物以便人工增加腸壁的滲透性。還可以使用藥物組合物給予酶抑制劑或?qū)⑵浠烊胨幬锝M合物。
當(dāng)基于每天對患者給藥時,本發(fā)明組合、藥物組合物、包裝、試劑盒和方法中的活性化合物理想地在患者體內(nèi)產(chǎn)生如下情況中的一種或多種(例如在開始治療后2周、4周、8周、12周和/或6個月時)(a)患者體內(nèi)的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性與治療前CETP活性相比得到抑制;(b)患者體內(nèi)的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平比治療前HDL-C水平增加;(c)患者體內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平比治療前LDL-C水平降低;(d)患者體內(nèi)總膽固醇與HDL-C水平(TC/HDL-C)之比比治療前TC/HDL-C下降;和/或(e)LDL-C水平與HDL-C水平(LDL-C/HDL-C)之比與治療前LDL-C/HDL-C之比相比下降。術(shù)語″治療前″指的是在對患者給予本發(fā)明組合、藥物組合物、包裝、試劑盒和方法中的活性化合物前的時間(理想的情況是在此前即刻)?;颊唧w內(nèi)上述條件與治療前相比各自的改變的理想程度如下所述。優(yōu)選在對患者給藥時,本發(fā)明組合、藥物組合物、包裝、試劑盒和方法中的活性化合物在患者體內(nèi)產(chǎn)生了(例如在開始治療后2周、4周、8周、12周和/或6個月時)上述情況中的兩種或多種(例如兩種、三種、四種或五種)。最優(yōu)選在對患者給藥時,本發(fā)明組合、藥物組合物、包裝、試劑盒和方法中的活性化合物在患者體內(nèi)產(chǎn)生了(例如在開始治療后2周、4周、8周、12周和/或6個月時)上述情況中的所有五種。
基本上如Tollefson等在《酶學(xué)方法》(Methods Enzymol.),129,797-816(1986)和Kato等在《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.),264,4082-4087(1989)所述測定CETP活性。優(yōu)選在治療開始后2周(或4周、8周、12周或6個月)時的CETP活性比治療前的CETP活性下降了約5%或5%以上(例如約7.5%或7.5%以上、約10%或10%以上、約15%或15%以上、約20%或20%以上、約25%或25%以上、約30%或30%以上、約35%或35%以上、約40%或40%以上、約45%或45%以上、約50%或50%以上、約55%或55%以上、約60%或60%以上或約65%或65%以上)。
使用本領(lǐng)域中公知的標準技術(shù)測定HDL-C水平。優(yōu)選在治療開始后2周(或4周、8周、12周或6個月)時的HDL-C水平比治療前的HDL-C水平增加了約5%或5%以上(例如約7.5%或7.5%以上、約10%或10%以上、約12.5%或12.5%以上、約15%或15%以上、約17.5%或17.5%以上、約20%或20%以上、約22.5%或22.5%以上、約25%或25%以上、約27.5%或27.5%以上、約30%或30%以上、約32.5%或32.5%以上、約35%或35%以上、約37.5%或37.5%以上、約40%或40%以上、約42.5%或42.5%以上、約45%或45%以上、約47.5%或47.5%以上、約50%或50%以上、約52.5%或52.5%以上、約55%或55%以上、約57.5%或57.5%以上或約60%或60%以上)。
使用本領(lǐng)域中公知的標準技術(shù)測定LDL-C水平。優(yōu)選在治療開始后2周(或4周、8周、12周或6個月)時的LDL-C水平比治療前的LDL-C水平下降了約5%或5%以上(例如約7.5%或7.5%以上、約10%或10%以上、約12.5%或12.5%以上、約15%或15%以上、約17.5%或17.5%以上、約20%或20%以上、約22.5%或22.5%以上、約25%或25%以上、約27.5%或27.5%以上、約30%或30%以上、約32.5%或32.5%以上、約35%或35%以上、約37.5%或37.5%以上、約40%或40%以上、約42.5%或42.5%以上、約45%或45%以上、約47.5%或47.5%以上、約50%或50%以上、約52.5%或52.5%以上、約55%或55%以上、約57.5%或57.5%以上或約60%或60%以上)。
使用本領(lǐng)域中公知的標準技術(shù)測定總膽固醇(TC)。優(yōu)選在治療開始后2周(或4周、8周、12周或6個月)時的TC/HDL-C之比比治療前的TC/HDL-C之比下降了約5%或5%以上(例如約7.5%或7.5%以上、約10%或10%以上、約12.5%或12.5%以上、約15%或15%以上、約17.5%或17.5%以上、約20%或20%以上、約22.5%或22.5%以上、約25%或25%以上、約27.5%或27.5%以上、約30%或30%以上、約32.5%或32.5%以上或約35%或35%以上)。
就LDL-C水平與HDL-C水平之比(LDL-C/HDL-C)而言,優(yōu)選在治療開始后2周(或4周、8周、12周或6個月)時的LDL-C/HDL-C比治療前的LDL-C/HDL-C下降了約5%或5%以上(例如約7.5%或7.5%以上、約10%或10%以上、約12.5%或12.5%以上、約15%或15%以上、約17.5%或17.5%以上、約20%或20%以上、約22.5%或22.5%以上、約25%或25%以上、約27.5%或27.5%以上、約30%或30%以上、約32.5%或32.5%以上或約35%或35%以上)。
給予化合物I和HMG CoA還原酶抑制劑的組合的患者可以為需要治療或預(yù)防心血管病癥的任意患者。例如,患者可以在使用所述組合開始治療或預(yù)防前表現(xiàn)出HDL-C水平為約60mg/dL或60mg/dL以下(例如約50mg/dL或50mg/dL以下或約40mg/dL或40mg/dL以下)。
另一方面或另外,患者可以具有冠心病或冠心病風(fēng)險等價物病史或當(dāng)前診斷有冠心病或冠心病風(fēng)險等價物(equivalent),所述冠心病風(fēng)險等價物如下列各項中至少之一所定義動脈粥樣硬化疾病(例如外周動脈疾病、腹主動脈瘤或有癥狀頸動脈病);II型糖尿病(其中患者需要降脂劑治療高膽固醇血癥和/或高β-脂蛋白血癥);和Framingham 10-年冠心病危險率為約20%或20%以上。
另一方面或另外,患者可以表現(xiàn)出下列危險因素中的至少一種吸煙;高血壓(血壓(BP)≥140/90mmHg或在使用高血壓藥物);早發(fā)性冠心病家族史(年齡低于55歲的男性一級親緣關(guān)系(父母、兄弟姐妹或后代)中的冠心??;年齡低于65歲的女性一級親緣關(guān)系中的冠心病);和年齡(男性≥5歲;女性≥55歲)。
另一方面或另外,患者可以具有的Framingham 10-年冠心病風(fēng)險率為約10%或10%以下。更優(yōu)選患者可以具有的Framingham 10-年冠心病風(fēng)險率為約10%-約20%。最優(yōu)選選患者可以具有的Framingham 10-年冠心病風(fēng)險率為約20%或20%以上。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知如何測定Framingham10-年冠心病風(fēng)險率值。
患者優(yōu)選在使用所述組合治療或預(yù)防前表現(xiàn)出的一種或多種風(fēng)險因素來自上述風(fēng)險類別中的至少一種。優(yōu)選患者表現(xiàn)出的一種或多種風(fēng)險因素來自上述危險類別中的至少兩種,且更優(yōu)選患者表現(xiàn)出的一種或多種風(fēng)險因素來自上述危險類別中的至少三種。理想的情況是,患者表現(xiàn)出的一種或多種風(fēng)險因素來自上述四種危險類別中的每一種。
下列實施例進一步解釋了本發(fā)明,不過,當(dāng)然不應(yīng)將它們看做以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
實施例1本實施例描述了用于評價S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(化合物I)和普伐他汀鈉的組合在患有高脂血癥的患者中的治療作用的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的平行小組研究。
在本研究中登記有約200位患有II型高脂血癥的患者以確保約150位患者(約50位患者/治療組)完成本研究?;颊邼M足下列標準(i)LDL-C>4.0mmol/L(160mg/dL);(ii)HDL-C<1.6mmol/L(60mg/dL);(iii)甘油三酯類<4.5mmol/L(400mg/dL);且(iv)年齡在18-65歲。
總研究期限為16周,由三個階段組成。在第1階段中,即研究的前8周,所有登記患者均每天一次在睡前服用40mg普伐他汀鈉。然后在接下來的4周期限中,患者在第2階段的早餐后,每天一次隨機接受安慰劑或300mg或600mg化合物I,同時繼續(xù)普伐他汀鈉治療。在第3階段中,即研究的最后4周,單獨給予普伐他汀鈉。
每片普伐他汀鈉包括40mg普伐他汀鈉,作為商品標記產(chǎn)品提供(SelektineTM,Bristol-Myers Squibb B.V.)。每片化合物I含有300mg化合物I且作為白色卵形片提供,在外觀上與安慰劑片相同。使用標準壓片步驟制備包括化合物I的不包衣白色片。這些片劑包括300mg化合物I、18mg作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素2910、作為潤滑劑的18mg滑石粉和1.2mg硬脂酸鎂和119.8mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和作為崩解劑的90mg低取代的羥丙基纖維素。
所有患者接受2片不包衣的白色片,使得每位患者在第2階段接受(a)1片300mg化合物I片和1片安慰劑片;(b)2片300mg化合物I片;或(c)2片安慰劑片。
在就診1時采血樣(用化合物I或安慰劑治療開始-10周)以測定合格條件并在就診2(-8周;用普伐他汀鈉治療開始)、就診3(-2周)、就診4(用化合物I或安慰劑治療開始)、就診5(用化合物I或安慰劑治療開始后+2周)、就診6(+4周;用化合物I或安慰劑治療結(jié)束)和就診7(+8周;用普伐他汀鈉治療結(jié)束)時采血樣。測試各血樣的脂質(zhì)參數(shù)水平(例如總膽固醇、甘油三酯類、HDL-C、LDL-C)、CETP活性和質(zhì)量、化合物I的血漿濃度(凹點水平)以及實驗室安全參數(shù)(例如尿液分析、生物化學(xué)和血液學(xué))。
基本上按照與Tollefson等在《酶學(xué)方法》(Methods Enzymol.),129,797-816(1986)和Kato等在《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.),264,4082-4087(1989)中所述類似的步驟測定用于確定CETP的步驟。
通過下列試驗測定化合物I活性形式的血漿濃度。血漿樣品分離自用化合物I治療的患者。用氫氧化鈉處理血漿樣品以便將血漿中化合物I的活性形式轉(zhuǎn)化成硫醇形式(即化合物II)。接下來用二硫蘇糖醇(DTT)處理血漿樣品以防止巰基氧化即維持還原狀態(tài)的巰基)。認為加入N-乙基馬來酰亞胺(NEM)以通過經(jīng)衍生化為NEM-加合物封閉游離硫氫基來穩(wěn)定巰基形式(即化合物II)。然后使用高效液相色譜法(HPLC)分析樣品。最終將對血漿樣品的HPLC分析結(jié)果與已知的標準品進行比較以測定化合物I的活性形式的血漿濃度?;旧先缟纤鲋苽湟阎獫舛鹊臉藴势罚搜獫{分離自未用化合物I治療的人。將這些″空白血漿″樣品與已知量的化合物I合并。
功效分析包括描述性概要和統(tǒng)計模型,諸如方差分析(ANOVA)或協(xié)方差分析(ANCOVA)。描述性統(tǒng)計概要包括用于分類變量的頻率和百分比,諸如可得到的所有變量的觀察結(jié)果、平均值、中位值、標準偏差、最小值和最大值的數(shù)量。
為了測定給予化合物I對接受HMG CoA還原酶抑制劑療法的患者的作用,比較給予化合物I前(在就診3和4時值的平均值)和給予化合物I后(就診5或6)的HDL-C、LDL-C、TC/HDL-C之比、LDL-C/HDL-C之比和CETP活性的平均值。使用含有治療和中心作用的ANOVA模型。使用下列步驟在2.5%顯著性水平(1-側(cè))下進行優(yōu)勢推定試驗1.高劑量組(接受600mg的化合物I)與安慰劑比較的優(yōu)勢試驗;且隨后2.低劑量組(接受300mg的化合物I)與安慰劑比較的優(yōu)勢試驗,條件是僅在步驟1中建立高劑量組優(yōu)勢;否則,則不進行進一步試驗。
對主要功效終點的其它分析涉及包含方差模型分析中的治療中心相互作用、包含作為ANCOVA模型中方相關(guān)變量的治療作用和相應(yīng)基線值和在ANCOVA模型中添加治療-相關(guān)變量相互作用。如果相互作用為定性的(治療差異并非均在相同方向上)且在0.2的顯著性水平下是顯著的(2-側(cè)),那么進行子群分析?;诮^對改變數(shù)據(jù)而非百分比改變計算初級分析值。如果違反了ANOVA/ANCOVA的假設(shè),那么用對數(shù)尺度分析最初端點。
表2描述了來自接受普伐他汀鈉療法的值(就診3和4值的平均值)與給予化合物I或安慰劑和普伐他汀鈉后的值(就診5或6)的HDL-C、LDL-C、TC/HDL-C之比、LDL-C/HDL-C之比和CETP活性的百分比改變。通過使用ANOVA模型將給予化合物I的組與安慰劑組進行比較確定P值,其中將百分比改變作為因變量并將治療和中心作為固定效應(yīng)。表2中的數(shù)據(jù)來自完成每一方案中的治療的患者。
表2給予化合物I或安慰劑后接受普伐他汀鈉療法的患者中參數(shù)的平均(S.D.)百分比改變
*p<0.001
p≤0.01 p<0.005正如表中所示的,對接受HMG CoA還原酶抑制劑療法的患者給予化合物I顯著影響了患者的HDL-C水平、CETP活性和TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C之比。正如所預(yù)計的,在接受安慰劑而非化合物I的患者組中的任意這些參數(shù)沒有顯著性改變。
表2中所列的數(shù)據(jù)證實對接受普伐他汀鈉療法的患者每日給予化合物I后可以使HDL-C水平比單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平增加至少約5%。例如,在給予化合物I后,與單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平相比,在300mg和600mg治療組中的HDL-C水平分別增加了約13%和約28%。
表2中所列的數(shù)據(jù)解釋了對接受普伐他汀鈉療法的患者每日給予化合物I后可以使TC/HDL-C之比比單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平降低至少約5%。例如,在給予化合物I后,與單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平相比,在300mg和600mg治療組中的TC/HDL-C之比分別降低了約8%和約19%。
表2中所列的數(shù)據(jù)證實對接受普伐他汀鈉療法的患者每日給予化合物I后可以使LDL-C/HDL-C之比比單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平降低至少約5%。例如,在給予化合物I后,與單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平相比,在300mg和600mg治療組中的LDL-C/HDL-C之比分別降低了約10%和約26%。
另外,表2中所列的數(shù)據(jù)證實對接受普伐他汀鈉療法的患者每日給予化合物I后可以使CETP活性比單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平降低至少約5%。例如,在給予化合物I后,與單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平相比,在300mg和600mg治療組中的CETP活性分別降低了約18%和約32%。
此外,正如從表2中所列數(shù)據(jù)中顯而易見的,對接受普伐他汀鈉療法的患者給予化合物I后可以使LDL-C水平比單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平降低至少約5%。例如,在給予化合物I后,與單獨給予普伐他汀鈉獲得的水平相比,在600mg治療組中的LDL-C水平降低了約8%。
實施例2本實施例描述了用于評價S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(化合物I)和托伐他汀鈣(三水合物)的組合在具有低HDL水平的患者中的治療作用的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的平行小組研究。
在本研究中登記有約80位滿足下列標準的患者(i)低HDL水平(記錄HDL-C水平≤1.0mmol(40mg/dL)和甘油三酯類(TG)≤4.5mmol/L(400mg/dL));(ii)年齡18-70歲;和(iii)具有冠心病(CHD)或CHD風(fēng)險等價物病史或當(dāng)前診斷有冠心病(CHD)或CHD風(fēng)險等價物,所述CHD風(fēng)險等價物如下列各項中至少之一所定義動脈粥樣硬化疾病(外周動脈疾病、腹主動脈瘤或有癥狀頸動脈病);II型糖尿病(需要降脂劑);和Framingham 10-年冠心病危險率為20%以上。
總研究期限為16周,由三個階段組成。在第1階段中,即研究的前8周,所有登記患者均每天一次在早餐后服用20mg阿托伐他汀(作為阿托伐他汀鈣三水合物)。然后在接下來的4周期限中,患者在第2階段的早餐后,每天一次隨機接受安慰劑或600mg化合物I(2個組中每組約40位患者),還繼續(xù)阿托伐他汀阿托伐他汀鈣(三水合物)治療。在第3階段中,即研究的最后4周,單獨給予阿托伐他汀鈣(三水合物)。
每片阿托伐他汀包括20mg阿托伐他汀(作為阿托伐他汀鈣三水合物),作為商品標記產(chǎn)品提供(SortisTM,Parke-Davis GmbH)。包括化合物I的片劑及其制備描述在實施例1中。所有患者接受2片不包衣白色片,使得患者在第2階段過程中接受(a)2片300mg化合物I;或(b)2片安慰劑。
取樣方案和分析參數(shù)與實施例1中所述的相同。
實施例3本實施例描述了用于評價S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(化合物I)和辛伐他汀的組合在具有低HDL水平的患者中的治療作用的多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照的平行小組研究。
在本研究中登記有約80位滿足下列標準的患者(i)低HDL水平(記錄HDL-C水平≤1.0mmol(40mg/dL)和甘油三酯類(TG)≤4.5mmol/L(400mg/dL));(ii)年齡18-70歲;和(iii)具有冠心病(CHD)或CHD風(fēng)險等價物病史或當(dāng)前診斷有冠心病(CHD)或CHD風(fēng)險等價物,所述CHD風(fēng)險等價物如下列各項中至少之一所定義動脈粥樣硬化疾病(外周動脈疾病、腹主動脈瘤或有癥狀頸動脈病);II型糖尿病(需要降脂劑);和Framingham 10-年冠心病危險率為20%以上。
總研究期限為16周,由三個階段組成。在第1階段中,即研究的前8周,所有登記患者均每天一次在早餐后服用40mg辛伐他汀。然后在接下來的4周期限中,患者在第2階段的早餐后,每天一次隨機接受安慰劑或600mg化合物I(2個組中每組約40位患者),還繼續(xù)辛伐他汀治療。在第3階段中,即研究的最后4周,單獨給予辛伐他汀。
每片辛伐他汀包括40mg辛伐他汀,作為商品標記產(chǎn)品提供(ZocorTM,Merck Sharp&Dohme B.V.)。包括化合物I的片劑及其制備描述在實施例1中。所有患者接受2片不包衣白色片,使得患者在第2階段過程中接受(a)2片300mg化合物I;或(b)2片安慰劑。
取樣方案和分析參數(shù)與實施例1中所述的相同。
實施例4本實施例描述了用于評價給予S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯(化合物I)和HMG CoA還原酶抑制劑的組合對接受高膽固醇膳食的日本白色家兔的作用的研究。
在本研究開始前,雄性日本白色家兔(KITAYAMA LABES Co.,Ltd.)接受正常膳食(RC-4,由Oriental Bio-Service Inc.生產(chǎn))(第1階段時間)并隨意飲水。就前期飼喂而言,給雄性日本白色家兔提供高膽固醇膳食4周(第2時間期限),它包括每只家兔100g/天含有0.2%膽固醇的RC-4(由OrientalBio-Service Inc.生產(chǎn))。
在第2時間期限的前期飼喂的最后1天后的當(dāng)天飼喂前從耳動脈抽取血樣。將12周齡的雄性日本家兔基于血漿參數(shù)(HDL膽固醇含量、總膽固醇含量、甘油三酯含量)和體重分成對照組和7個試驗組,其中每組6只家兔,使得在各組中的血漿參數(shù)或體重顯然沒有顯著性差異。持續(xù)7天(第3時間期限)后,對每組給予高膽固醇膳食4周(第2時間期限),它包括每只家兔100g/天含有0.2%膽固醇的RC-4和如下藥物之一(1)對照組(不添加其它成分);(2)化合物I(0.5%);(3)辛伐他汀(提取和純化自LipovasTMTablets-5,Banyu PharmaceuticalCo.)(0.075%);(4)阿托伐他汀鈣三水合物(提取和純化自LipitorTMTablets-10,PfizerInc.)(0.075%);(5)羅蘇伐他汀鈣(提取和純化自CrestorTMTablets,Astra Zeneca)(0.025%);(6)化合物I(0.5%)+辛伐他汀(0.075%);(7)化合物I(0.5%)+阿托伐他汀鈣三水合物(0.075%);(8)化合物I(0.5%)+羅蘇伐他汀鈣(0.025%)。
在第3時間期限的第7天飼喂后8小時時,從耳動脈中采集血樣并通過標準方法測定血漿中的HDL膽固醇含量和總膽固醇含量。如下計算致動脈粥樣硬化指數(shù)[(總膽固醇含量-HDL膽固醇含量)/HDL膽固醇含量]。表3中含有各試驗組的致動脈粥樣硬化指數(shù)百分比,其中基于對照組100%值計算各試驗組的致動脈粥樣硬化指數(shù)百分比。
表3接受高膽固醇膳食的12周齡雄性日本家兔的致動脈粥樣硬化指數(shù)(%)
進行類似的實驗以便評價給予化合物I和普伐他汀鈉(Xiamen MchemLtd.)對接受高膽固醇膳食的12周齡雄性日本白色家兔的作用。如上所述進行本研究,但對每組給予高膽固醇膳食4周,它包括每只家兔100g/天含有0.2%膽固醇的RC-4和如下藥物之一(1)對照組(不添加其它成分);(2)化合物I(0.5%);(3)普伐他汀鈉(0.075%);(4)化合物I(0.5%)和普伐他汀鈉(0.075%)。
表4中含有各組的致動脈粥樣硬化指數(shù)百分比,其中基于作為100%的對照組值計算致動脈粥樣硬化指數(shù)。
表4接受高膽固醇膳食的12周齡雄性日本家兔的致動脈粥樣硬化指數(shù)(%)
正如表3和4中的數(shù)據(jù)說明的,化合物I與高脂血癥治療劑(例如HMGCoA還原酶抑制劑)的組合與對照組動物相比降低了使用高膽固醇膳食的12周齡雄性日本家兔的致動脈粥樣硬化指數(shù)。另外,在與單獨給予化合物I或HMG CoA還原酶抑制劑比較時,給予化合物I和HMG CoA還原酶抑制劑顯示出對改善致動脈粥樣硬化分布上的協(xié)同作用(如通過致動脈粥樣硬化指數(shù)測定)。照此,可以將化合物I與另一種藥物活性劑且特別是其它用于高脂血癥、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、肥胖、糖尿病或高血壓的治療劑聯(lián)合給藥,從而增加這些活性劑在治療上的有用性。
將本文引述的所有參考文獻,包括公開文獻、專利申請和專利引入本文作為參考,其引用程度與將各參考文獻單獨且特別引入作為參考相同且將它們?nèi)囊搿?br> 除非本文另有說明或文本中有明顯相反的解釋,在描述本發(fā)明的上下文中使用的術(shù)語″一種(a)″和″一種(an)″和″該(the)″和相似指示語(尤其是在下面的權(quán)利要求內(nèi)容中)用以包括單數(shù)和復(fù)數(shù)。除非另有說明,將術(shù)語″包括(comprising)″、″具有(having)″、″包括(including)″和″含有(containing)″看作開放式術(shù)語(即含義是″包括,但不限于″)。除非本文另有說明,本文的數(shù)值范圍的描述僅用作對該范圍內(nèi)的各離散值各自的簡寫法并將各離散值引入本說明書,就如同在本文中各自引述的一樣。除非本文另有說明或文本中有明顯相反的解釋,可以按照任意合適的順序?qū)嵤┍疚乃龅乃蟹椒?。除非另有要求,本文提供使用的任意和所有實施例或例舉性的語言(例如″諸如″)僅用于更好地解釋本發(fā)明,但不對本發(fā)明的范圍進行限定。不應(yīng)將本說明書中的語言看作表示作為實施本發(fā)明必不可少的任何非權(quán)利要求的組成。
本文描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案,包括對本發(fā)明者而言用于實施本發(fā)明的最佳實施方式。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言,顯然可以在閱讀上述描述時對那些優(yōu)選實施方案做出改變。本發(fā)明者預(yù)計本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)需要使用這類改變,且本發(fā)明者的目的在于以非本文特別描述的方式實施本發(fā)明。因此,本發(fā)明包括適用法律所允許的待批權(quán)利要求中所述主題的所有改變和等同方案。此外,除非本文另有說明或文本中有明顯相反的解釋,本發(fā)明包括所有可能改變中的上述內(nèi)容的任意組合。
權(quán)利要求
1.一種組合,包括(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
2.權(quán)利要求1所述的組合,包括(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯;和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
3.權(quán)利要求1所述的組合,包括(a)在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項的組合,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑選自由阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物組成的組。
5.權(quán)利要求4所述的組合,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀鈣、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀或羅蘇伐他汀鈣。
6.利要求1-3中任何一項的組合,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為匹伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
7.藥物組合物,包括(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑;和(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物,包括(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯;(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑;和(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
9.權(quán)利要求7所述的藥物組合物,包括(a)在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;(b)至少一種HMGCoA還原酶抑制劑;和(c)一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
10.權(quán)利要求7-9中任何一項的藥物組合物,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑選自由阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物組成的組。
11.權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
12.權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其中阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的存在量為約10mg-約80mg。
13.權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物,其中普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的存在量為約10mg-約40mg。
15.權(quán)利要求14所述的藥物組合物,其中普伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的存在量約為40mg。
16.權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為氟伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
17.權(quán)利要求16所述的藥物組合物,其中氟伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的存在量為約20mg-約80mg。
18.權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為辛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
19.權(quán)利要求18所述的藥物組合物,其中辛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的存在量為約5mg-約80mg。
20.權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為洛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
21.權(quán)利要求20所述的藥物組合物,其中洛伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的存在量為約10mg-約60mg。
22.權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為羅蘇伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
23.權(quán)利要求22所述的藥物組合物,其中羅蘇伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的存在量為約10mg-約40mg。
24.權(quán)利要求7-9中任何一項的藥物組合物,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為匹伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
25.權(quán)利要求24所述的藥物組合物,其中匹伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物的存在量為約1mg-約80mg。
26.權(quán)利要求7、8和10-25中任何一項的藥物組合物,其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的存在量為約100mg-約300mg。
27.包括分開的劑量單位的包裝,其中(a)至少一種劑量單位包括S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;且(b)至少另一種劑量單位包括HMG CoA還原酶抑制劑。
28.權(quán)利要求27所述的包裝,其中(a)至少一種劑量單位包括S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯;且(b)至少另一種劑量單位包括HMG CoA還原酶抑制劑。
29.權(quán)利要求27所述的包裝,其中(a)至少一種劑量單位包括在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物;且(b)至少另一種劑量單位包括HMG CoA還原酶抑制劑。
30.權(quán)利要求27-29中任何一項的包裝,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑選自由阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物組成的組。
31.權(quán)利要求30所述的包裝,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀鈣、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀或羅蘇伐他汀鈣。
32.權(quán)利要求27-31中任何一項的包裝,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑在其劑量單位中的存在量為約5mg-約80mg。
33.權(quán)利要求27-29中任何一項的包裝,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為匹伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
34.權(quán)利要求33所述的包裝,其中匹伐他汀在其劑量單位中的存在量為約1mg-約80mg。
35.權(quán)利要求27、28和30-34中任何一項的包裝,其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯在其劑量單位中的存在量為約100mg-約300mg。
36.一種試劑盒,包括(a)第一種藥物組合物,該組合物包括治療有效量的(i)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(b)第二種藥物組合物,該組合物包括(i)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(c)處方信息;和(d)容器,其中所述第一種和第二種藥物組合物可以相同或不同,且其中處方信息包括有關(guān)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物與HMG CoA還原酶抑制劑共同給藥的醫(yī)囑。
37.權(quán)利要求36所述的試劑盒,包括(a)第一種藥物組合物,該組合物包括治療有效量的(i)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(b)第二種藥物組合物,該組合物包括(i)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(c)處方信息;和(d)容器,其中第一種和第二種藥物組合物可以相同或不同,且其中處方信息包括有關(guān)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯與HMG CoA還原酶抑制劑給藥的醫(yī)囑。
38.權(quán)利要求36所述的試劑盒,包括(a)第一種藥物組合物,該組合物包括治療有效量的(i)在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(b)第二種藥物組合物,該組合物包括(i)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑和(ii)藥學(xué)上可接受的載體;(c)處方信息;和(d)容器,其中第一種和第二種藥物組合物可以相同或不同,且其中處方信息包括有關(guān)在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物與HMG CoA還原酶抑制劑共同給藥的醫(yī)囑。
39.權(quán)利要求36-38中任何一項的試劑盒,其中第一種和第二種藥物組合物不同。
40.權(quán)利要求36、37和39中任何一項的試劑盒,其中S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯的治療有效量為約100mg-約300mg。
41.權(quán)利要求36-40中任何一項的試劑盒,其中第一種和第二種藥物組合物為片劑形式。
42.權(quán)利要求41所述的試劑盒,其中所述片劑中的至少一種包括約100mg-約300mg的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
43.權(quán)利要求41或42所述的試劑盒,其中所述片劑中的至少一種包括約1mg-約80mg的HMG CoA還原酶抑制劑。
44.權(quán)利要求43所述的試劑盒,其中所述片劑中的至少一種包括約5mg-約80mg的HMG CoA還原酶抑制劑。
45.治療或預(yù)防患者心血管病癥的方法,該方法包括用治療有效量的(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物與(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合治療患者。
46.權(quán)利要求45所述的方法,該方法包括用治療有效量的(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯與(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合治療患者。
47.權(quán)利要求45所述的方法,該方法包括用治療有效量的(a)在體內(nèi)形成S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]硫醇的前體藥物與(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑的組合治療患者。
48.權(quán)利要求45-47中任何一項的方法,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑選自由阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、羅蘇伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物組成的組。
49.權(quán)利要求48所述的方法,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為阿托伐他汀鈣、普伐他汀鈉、氟伐他汀鈉、辛伐他汀、洛伐他汀或羅蘇伐他汀鈣。
50.權(quán)利要求45-49中任何一項的方法,其中對患者給予約5mg-約80mg/天的用量的所述HMG CoA還原酶抑制劑。
51.權(quán)利要求45-47中任何一項的方法,其中所述的HMG CoA還原酶抑制劑為匹伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或水合物。
52.權(quán)利要求51所述的方法,其中對患者給予約1mg-約80mg/天的用量的所述HMG CoA還原酶抑制劑。
53.權(quán)利要求45、46和48-52中任何一項的方法,其中對患者給予約300mg-約900mg/天的用量的S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯。
54.權(quán)利要求46-53中任何一項的方法,其中所述的心血管病癥選自由心血管疾病、冠心病、冠狀動脈疾病、高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥組成的組。
55.權(quán)利要求46-53中任何一項的方法,其中所述的心血管病癥為動脈粥樣硬化。
56.權(quán)利要求46-53中任何一項的方法,其中所述的心血管病癥為低α脂蛋白血癥或高β-脂蛋白血癥。
57.權(quán)利要求46-53中任何一項的方法,其中所述的心血管病癥為高脂血癥。
58.權(quán)利要求46-53中任何一項的方法,其中所述的心血管病癥為原發(fā)性高膽固醇血癥和/或混合性脂血異常(mixed dylipidemia)。
59.權(quán)利要求46-58中任何一項的方法,其中膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)活性與治療前的CETP活性相比在治療后受到抑制。
60.權(quán)利要求46-59中任何一項的方法,其中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平與治療前的HDL-C水平相比在治療后得到提高。
61.權(quán)利要求46-60中任何一項的方法,其中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與治療前的LDL-C水平相比在治療后得到降低。
62.權(quán)利要求46-61中任何一項的方法,其中總膽固醇與HDL-C水平之比(TC/HDL-C)與治療前的TC/HDL-C相比在治療后減小。
63.權(quán)利要求46-62中任何一項的方法,其中LDL-C水平與HDL-C水平之比(LDL-C/HDL-C)與治療前的LDL-C/HDL-C相比在治療后減小。
64.權(quán)利要求45-63中任何一項的方法,其中患者的HDL-C水平在開始治療或預(yù)防前為約60mg/dL或60mg/dL以下。
65.權(quán)利要求64所述的方法,其中患者的HDL-C水平在開始治療或預(yù)防前為約50mg/dL或50mg/dL以下。
66.權(quán)利要求65所述的方法,其中患者的HDL-C水平在開始治療或預(yù)防前為約40mg/dL或40mg/dL以下。
67.權(quán)利要求45-66中任何一項的方法,其中患者具有冠心病或冠心病風(fēng)險等價物病史或當(dāng)前診斷有冠心病或冠心病風(fēng)險等價物,所述冠心病風(fēng)險等價物如下列各項中至少之一所定義動脈粥樣硬化疾?。籌I型糖尿病,其中患者表現(xiàn)出高膽固醇血癥(hyperocholesterolemia)和/或高β-脂蛋白血癥;和Framingham 10-年冠心病危險率為約20%或20%以上。
68.權(quán)利要求45-66中任何一項的方法,其中患者存在如下危險因素中的至少一種吸煙;血壓高于或等于140/90mm Hg的高血壓或患者正在接受高血壓藥物;早發(fā)性冠心病家族史;和對男性而言年齡大于或等于45歲或?qū)ε远阅挲g大于或等于55歲。
69.權(quán)利要求68所述的方法,其中患者具有的Framingham 10-年冠心病風(fēng)險率為約20%或20%以上。
70.權(quán)利要求68所述的方法,其中患者具有的Framingham 10-年冠心病風(fēng)險率為約10%-約20%。
71.權(quán)利要求68所述的方法,其中患者具有的Framingham 10-年冠心病風(fēng)險率為約10%或10%以下。
72.權(quán)利要求45、46和48-71中任何一項的方法,其中將S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯與食物一起施用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種組合,它包括(a)S-[2-([[1-(2-乙基丁基)環(huán)己基]羰基]氨基)苯基]2-甲基丙硫代酸酯或其活性形式的前體藥物;和(b)至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。本發(fā)明還提供了包括上述活性組分的藥物組合物、包裝和試劑盒以及用于治療和預(yù)防心血管病癥的方法,該方法涉及上述活性組分的應(yīng)用。
文檔編號A61K45/00GK1816329SQ200480018851
公開日2006年8月9日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者浦田泰生, 星野莊治, 河村仁, 岡本浩史, 古川升 申請人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會社
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