專利名稱：磷脂酰肌醇3－激酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、其制備方法以及其作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明第一方面提供了游離或鹽形式的式I的化合物， 其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基羰基，或R1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是任選地被C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的氨基羰基，或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元N-雜環(huán)，或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，二者均任選地在烷基上被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基所取代，
或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，二者均任選地被氨基羰基所取代，所述氨基羰基本身任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代，或R1是氫；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，且R4是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亞磺?；1-C8-烷基磺?；?、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-?；被?、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷氧基。
本說明書中所用的術(shù)語具有下面的含義這里所用的“任選地被...取代”指的是可以在一個(gè)或多個(gè)位置上被隨后所列的任何一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)的任何組合所取代的基團(tuán)。
這里所用的“氨基羰基”表示通過氮原子連接到羰基上的氨基。
這里所用的“鹵素”或“鹵代”可以是氟、氯、溴或碘；其優(yōu)選地是氟或氯。
這里所用的“C1-C8-烷基”表示的是具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。C1-C8-烷基優(yōu)選地是C1-C4-烷基。
這里所用的“C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)”表示具有3至15個(gè)環(huán)碳原子的碳環(huán)基團(tuán)，例如單環(huán)基團(tuán)，可以是環(huán)脂族單環(huán)，如C3-C8-環(huán)烷基，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，或者是芳族單環(huán)如苯基，或者是二環(huán)基團(tuán)如二環(huán)辛基、二環(huán)壬基(包括茚滿基和茚基)和二環(huán)癸基(包括萘基)。該C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)優(yōu)選地是C3-C10-碳環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)丙基、苯基或萘基。該C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)可以是被取代或未被取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-C8-烷基、鹵代-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷基磺酰基、-SO2NH2、C3-C15-碳環(huán)基團(tuán)和具有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-至12-元雜環(huán)基團(tuán)。
這里所用的“C3-C8-環(huán)烷基”指的是具有3至8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，例如單環(huán)基團(tuán)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，其中的任何一種基團(tuán)都可以被一個(gè)或多個(gè)，通常為一個(gè)或兩個(gè)C1-C4-烷基所取代，或者是二環(huán)基團(tuán)如二環(huán)庚基或二環(huán)辛基?！癈3-C8-環(huán)烷基”優(yōu)選地是C3-C5-環(huán)烷基，即環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。
這里所用的“C1-C8-烷硫基”指的是與-S-相連的上文所定義的C1-C8-烷基。C1-C8-烷硫基優(yōu)選地是C1-C4-烷硫基，尤其是甲硫基。
這里所用的“C1-C8-烷基亞磺?；敝傅氖桥c-S(＝O)-相連的上文所定義的C1-C8-烷基。C1-C8-烷基亞磺?；鶅?yōu)選地是C1-C4-烷基亞磺酰基，尤其是甲基亞磺酰基。
這里所用的“C1-C8-烷基磺?；敝傅氖桥c-SO2-相連的上文所定義的C1-C8-烷基。C1-C8-烷基磺?；鶅?yōu)選地是C1-C4-烷基磺?；?，尤其是甲基磺酰基。
這里所用的“C1-C8-烷氧基”指的是具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。C1-C8-烷氧基優(yōu)選地是C1-C4-烷氧基。
這里所用的“C1-C8-鹵代烷基”指的是被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素原子，優(yōu)選氟或氯原子取代的上文所定義的C1-C8-烷基。C1-C8-鹵代烷基優(yōu)選地是被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氟或氯原子取代的C1-C4-烷基。
這里所用的“氨基-C1-C8-烷基”和“氨基-C1-C8-烷氧基”指的是通過氮原子分別連接到上文所定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基上的氨基。氨基-C1-C8-烷基和氨基-C1-C8-烷氧基分別優(yōu)選地是氨基-C1-C4-烷基和氨基-C1-C4-烷氧基。
這里所用的“羧基-C1-C8-烷基”和“羧基-C1-C8-烷氧基”指的是通過碳原子分別連接到上文所定義的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基上的羧基。羧基-C1-C8-烷基和羧基-C1-C8-烷氧基分別優(yōu)選地是羧基-C1-C4-烷基和羧基-C1-C4-烷氧基。
這里所用的“C1-C8-烷基羰基”、“C1-C8-烷氧基羰基”和“C1-C8-鹵代烷基羰基”分別指的是通過碳原子連接到羰基上的上文所定義的C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或C1-C8-鹵代烷基。C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基和C1-C8-鹵代烷基羰基分別優(yōu)選地是C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-鹵代烷基-羰基。
這里所用的“C1-C8-烷基氨基”、“二(C1-C8-烷基)氨基”和“C3-C8-環(huán)烷基氨基”分別指的是通過碳原子連接到氨基上的上文所定義的C1-C8-烷基和C3-C8-環(huán)烷基。二(C1-C8-烷基)-氨基中的C1-C8-烷基可以相同或不同。C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基和C3-C8-環(huán)烷基氨基分別優(yōu)選地是C1-C4-烷基氨基、二(C1-C4-烷基)氨基和C3-C5-環(huán)烷基氨基。
這里所用的“C1-C8-烷基氨基羰基”、“二(C1-C8-烷基)氨基羰基”和“C3-C8-環(huán)烷基氨基-羰基”分別指的是通過氮原子連接到羰基的碳原子上的上文所定義的C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基和C3-C8環(huán)烷基氨基。C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基和C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基分別優(yōu)選地是C1-C4-烷基氨基羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基羰基和C3-C5-環(huán)烷基氨基羰基。
這里所用的“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基”和“二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基”分別指的是通過氮原子連接到C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基的碳原子上的上文所定義的二(C1-C8-烷基)氨基。二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基和二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基分別優(yōu)選地是二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷基和二(C1-C4-烷基)氨基-C1-C4-烷氧基。
這里所用的“C1-C8-?；被敝傅氖潜簧衔乃x的C1-C8-烷基羰基取代的氨基。C1-C8-?；被鶅?yōu)選地是C1-C4-?；被?，尤其是乙酰基氨基。
這里所用的“包含至少一個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)”可以是例如呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、嗎啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。優(yōu)選的雜環(huán)包括哌嗪、吡咯烷、嗎啉、咪唑、異三唑、吡唑、四唑、噻唑、噻二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、呋喃、噁唑、異噁唑、噁二唑和氮雜環(huán)丁烷。該5-或6-元雜環(huán)可以是未被取代或被取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基，C1-C8-烷基、C1-C8-烷基磺?；?、氨基羰基、C1-C8-烷基羰基和任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。尤其優(yōu)選的取代基包括鹵素、氧代、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基磺?；?、C1-C4-烷基羰基和氨基羰基。
這里所用的“任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元N-雜環(huán)”可以是例如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉或四氫咪唑并吡啶。該5-至12-元N-雜環(huán)優(yōu)選地是5-至9-元N-雜環(huán)。優(yōu)選的5-至12-元N-雜環(huán)包括吡咯烷、嗎啉和四氫咪唑并吡啶。該5-至12-元N-雜環(huán)可以是未被取代或被取代的。優(yōu)選的取代基包括鹵素、氰基、氧代、羥基、羧基、硝基、C1-C8-烷基羰基、-SO2-CH3，和各自任選地被羧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基或各自任選地被羥基取代的C1-C5-烷基氨基羰基或二(C1-C4-烷基)氨基羰基取代的C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基。尤其優(yōu)選的取代基包括羥基、-SO2-CH3和氨基羰基。
在本說明書和接下來的權(quán)利要求書中，除非特別說明，否則“包含(包括)”一詞應(yīng)被理解為指的是包括所述的整數(shù)或步驟或一組整數(shù)或步驟，但是并不排除任何其它的整數(shù)或步驟或一組整數(shù)或步驟。
本發(fā)明第二方面提供了游離或鹽形式的式I的化合物， 其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基羰基，或R1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是任選地被C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的氨基羰基，或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，二者均任選地在烷基上被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)所取代；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是[不是氫]鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，且R4是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括如下游離或鹽形式的式I的化合物，其中R1是任選地被二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C1-C8-烷基羰基，或R1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元N-雜環(huán)，或R1是在烷基上任選地被羥基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，或R1是任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代，或R1是氫；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、C1-C8-烷基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且R4是氫或C1-C8-烷基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亞磺酰基、C1-C8-烷基磺?；?、C1-C8-烷基、C1-C8-?；被3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷氧基。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物還包括如下游離或鹽形式的式I的化合物，其中R1是C1-C8-烷基羰基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是在烷基上任選地被C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、C1-C8-烷基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且R4是氫或C1-C8-烷基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物包括如下游離或鹽形式的式I的化合物，其中R1是任選地被二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代的C1-C4-烷基羰基，或R1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元N-雜環(huán)，或R1是在烷基上任選地被羥基、C1-C4-烷氧基、羥基-取代的C1-C4-烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基、二(C1-C4-烷基)氨基-羰基、C1-C4-烷氧基羰基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)、任選地被羥基或被C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，
或R1是任選地被氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代，或R1是氫；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、C1-C4-烷基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且R4是氫或C1-C4-烷基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺?；?、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基、C1-C4-?；被3-C10-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C4-烷基)氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基，或任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C4-烷氧基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物還包括如下游離或鹽形式的式I的化合物，其中R1是C1-C4-烷基羰基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)，或R1是在烷基上任選地被C1-C4-烷氧基羰基、二(C1-C4-烷基)氨基羰基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則
R3是鹵素、C1-C4-烷基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)，且R4是氫或C1-C4-烷基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C4-烷基、C3-C5-環(huán)烷基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基氨基。
式I所示的許多化合物能形成酸加成鹽，特別是可藥用的酸加成鹽。式I化合物可藥用的酸加成鹽包括無機(jī)酸例如氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的鹽；和有機(jī)酸例如脂族單羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸，脂族羥基酸如乳酸、枸櫞酸、酒石酸或蘋果酸，二羧酸如馬來酸或琥珀酸，芳族羧酸如苯甲酸、對(duì)-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羥基酸如鄰-羥基苯甲酸、對(duì)-羥基苯甲酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸和磺酸如甲磺酸或苯磺酸的鹽。這些鹽可以用已知的成鹽方法由式I的化合物來進(jìn)行制備。
包含酸性基團(tuán)例如羧基的式I的化合物還能與堿，特別是可藥用的堿如本領(lǐng)域公知的堿形成鹽；適宜的該類鹽包括金屬鹽，特別是堿金屬或堿土金屬鹽如鈉、鉀、鎂或鈣鹽，或者與氨或可藥用的有機(jī)胺或雜環(huán)堿如乙醇胺、芐胺或吡啶形成的鹽。這些鹽可以用已知的成鹽方法由式I的化合物來進(jìn)行制備。
在下文的實(shí)施例中對(duì)特定的優(yōu)選的式I化合物進(jìn)行了描述。
本發(fā)明另一方面提供了一種制備游離或鹽形式的式I化合物的方法，其包括的步驟有(i)(A)將式II的化合物 其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述并且X是鹵素，與式III的化合物進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1的定義如上文所述；(B)對(duì)于其中R3是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)的式I化合物的制備而言，將其中R1、R2、R4和Y的定義如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物與式IV的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中R5和R6一起形成具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)；(C)對(duì)于其中R3是任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基的式I化合物的制備而言，將其中R1、R2、R4和Y的定義如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物與式V的化合物進(jìn)行反應(yīng)，R7-NH2V其中R7是任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基；(D)對(duì)于其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基羰基的式I化合物的制備而言，將式VI的化合物 其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述，與式VII的化合物或其成酰胺衍生物如酰鹵或酸酐進(jìn)行反應(yīng)，
其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基羰基；(E)對(duì)于其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基-羰基的式I化合物的制備而言，將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式VI的化合物與式VIII的化合物進(jìn)行反應(yīng)，O＝C＝N-R8VIII其中R8是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基；(F)對(duì)于其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基-羰基的式I化合物的制備而言，將式IX的化合物
其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述并且T1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，與式X的化合物進(jìn)行反應(yīng)，R9-NH2X其中R9是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基；(G)對(duì)于其中R3是C1-C8-烷基亞磺酰基或C1-C8-烷基磺?；氖絀化合物的制備而言，分別將相應(yīng)的C1-C8-烷硫基或C1-C8-烷基亞磺?；M(jìn)行氧化；(H)對(duì)于其中R3是任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的二(C1-C8-烷基)氨基的式I化合物的制備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺酰基或C1-C8-烷基磺?；南鄳?yīng)化合物與其中Rm和Rn獨(dú)立地是任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基的式Xa的化合物或其被保護(hù)的形式進(jìn)行反應(yīng)； (I)對(duì)于其中R3是C1-C8-烷氧基的式I化合物的制備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺?；南鄳?yīng)化合物與堿金屬C1-C8-醇化物進(jìn)行反應(yīng)；
(J)對(duì)于其中R3是被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷氧基的式I化合物的制備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺?；南鄳?yīng)化合物與式Xb的化合物在存在堿的情況下進(jìn)行反應(yīng)，HO-V-T2Xb其中V是C1-C8-烷基且T2是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；或(K)對(duì)于其中R3是氰基的式I化合物的制備而言，將其中R3是C1-C8-烷基磺?；南鄳?yīng)化合物用堿金屬氰化物進(jìn)行還原；和(ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)并回收所得的游離或鹽形式的式I的化合物。
過程變型(A)可以用用于制備氫基噻唑的已知方法或者類似方法，例如如下文實(shí)施例所述的方法來進(jìn)行。鹵素X優(yōu)選地是溴。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如醇如乙醇中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約50℃至約70℃。
過程變型(B)可以用用于將鹵化物與親核性N-雜環(huán)進(jìn)行反應(yīng)的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約80℃至約150℃?？梢酝ㄟ^常規(guī)加熱或微波輻射來達(dá)到該溫度。
過程變型(C)可以用用于將雜環(huán)鹵化物與胺進(jìn)行反應(yīng)的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)中來進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約80℃至約150℃?？梢酝ㄟ^常規(guī)加熱或微波輻射來達(dá)到該溫度。
過程變型(D)可以用用于將胺與羧酸或其成酰胺的衍生物如酰鹵或酸酐進(jìn)行反應(yīng)的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷(DCM)中進(jìn)行。其優(yōu)選地是在存在堿，例如二異丙基乙基胺(DIPEA)的情況下進(jìn)行。當(dāng)將所說的胺與羧酸進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，其優(yōu)選地是在存在肽偶聯(lián)劑，例如1-羥基苯并三唑(HOBT)的情況下進(jìn)行的。反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約60℃至約80℃。
過程變型(E)可以用用于將胺與異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如DCM或二甲基甲酰胺(DMF)中，優(yōu)選在存在堿，例如二異丙基乙基胺(DIPEA)的情況下進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約50℃至約70℃。
過程變型(F)可以用將羰基二雜環(huán)中間體(例如當(dāng)T是咪唑時(shí)的?；溥?與胺反應(yīng)形成脲的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺(DMF)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為約10℃至約50℃，但是方便地為室溫。
過程變型(G)可以用用于將硫烷基氧化成亞磺?；?qū)喕酋；趸苫酋；囊阎椒ɑ蝾愃品椒?，例如如下文?shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。所用的氧化劑優(yōu)選是過苯甲酸，尤其是間-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)。該反應(yīng)方便地是在有機(jī)溶劑如二氯甲烷(DCM)中進(jìn)行的。反應(yīng)溫度可以為例如0至30℃，優(yōu)選室溫。
過程變型(H)可以用用于將亞磺?；蚧酋；c仲胺反應(yīng)形成二(烷基)胺的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。該反應(yīng)方便地是在有機(jī)溶劑如DMF中進(jìn)行的。反應(yīng)溫度可以為例如60至100℃，優(yōu)選70至90℃。
過程變型(I)可以用用于將烷基亞磺?；c堿金屬醇化物反應(yīng)形成烷氧基的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。所說的堿金屬醇化物優(yōu)選是醇化鈉。該反應(yīng)方便地是在有機(jī)溶劑如甲醇中進(jìn)行的。反應(yīng)溫度可以為例如0至40℃，優(yōu)選室溫。
過程變型(J)可以用用于將烷基亞磺?；c取代的伯醇反應(yīng)形成取代的烷氧基的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。該堿優(yōu)選是強(qiáng)堿如氫化鈉。該反應(yīng)方便地是在有機(jī)溶劑如DCM中進(jìn)行的。反應(yīng)溫度可以為例如60至80℃，但是優(yōu)選地為約70℃。
過程變型(K)可以用用于將烷基磺酰基還原成氰基的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行。所說的堿金屬氰化物優(yōu)選地是氰化鈉。該反應(yīng)方便地是在有機(jī)溶劑如二甲基亞砜(DMSO)中進(jìn)行的。反應(yīng)溫度可以為例如40至60℃，但是優(yōu)選地為約50℃。
可以用常規(guī)方式從反應(yīng)混合物中回收游離或鹽形式的式I的化合物并對(duì)其進(jìn)行純化?？梢杂贸Ｒ?guī)方式，例如分級(jí)結(jié)晶，將異構(gòu)體混合物分離成單個(gè)的異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)體。
式II的化合物可以通過將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式XI的化合物與鹵化劑例如溴進(jìn)行反應(yīng)或用類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行制備。
該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如二噁烷中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為約0℃至約30℃，但是方便地為約10℃。
式III、IV和V的化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以用已知的方法來進(jìn)行制備。
其中Y是碳或氮的式VI的化合物可以通過將其中R2、R3、R4和X的定義如上文所述并且Y是碳或氮的式II的化合物與硫脲進(jìn)行反應(yīng)或者用類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法或者如歐洲專利說明書EP117082A中所述的那樣來進(jìn)行制備。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如醇如乙醇中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為室溫至溶劑的回流溫度，但是方便地為約50℃至約70℃。
其中Y是氮的式VI的化合物可以通過將其中R2、R3和R4的定義如上文所述的式XII的化合物與酸，例如三氟乙酸進(jìn)行反應(yīng)，或者用類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行制備。
該反應(yīng)可以在極性溶劑，例如水中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為約0至100℃，但是優(yōu)選地為約75℃。
式VII的化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以用已知方法來進(jìn)行制備。
式VIII的化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以用已知方法來進(jìn)行制備。
式IX的化合物可以通過將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式VI的化合物與式XIII的化合物進(jìn)行反應(yīng)或者通過類似方法，例如實(shí)施例中所述的方法來進(jìn)行制備， 其中各T1可以相同或不同并且是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)。式XIII的化合物優(yōu)選地是羰基二咪唑(CDI)。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如二氯甲烷(DCM)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為20℃至約60℃，但是方便地為約40℃。
式X、Xa或Xb的化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以用已知方法來進(jìn)行制備。
式XI的化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以通過用用于將烷基取代的芳族化合物與Weinreb酰胺進(jìn)行反應(yīng)的已知方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法，將其中R3、R4和Y的定義如上文所述的式XIV的化合物
與堿，如丁基鋰(n-BuLi)或二異丙基氨基鋰(LDA)進(jìn)行反應(yīng)，然后加入其中R2如上文所述的式XV的化合物(Weinreb酰胺)來進(jìn)行制備。
該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃(THF)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為-20℃至約10℃，但是方便地為約0℃。
或者，其中R3、R4和Y的定義如上文所述且R2是甲基的式XI的化合物可以用用于將烷基取代的芳族化合物與酯進(jìn)行反應(yīng)的方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法，通過將其中R3、R4和Y的定義如上文所述的式XIII的化合物與堿如丁基鋰(n-BuLi)或二異丙基氨基鋰(LDA)進(jìn)行反應(yīng)，然后加入乙酸乙酯來進(jìn)行制備。該反應(yīng)可以在有機(jī)溶劑，例如四氫呋喃(THF)中進(jìn)行。反應(yīng)溫度可以為-10℃至約10℃，但是方便地為約0℃。
式XII的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法，通過將其中R2和R4的定義如上文所述的式XVI的化合物 與其中R3的定義如上文所述的式XVII的化合物反應(yīng)來進(jìn)行制備。
式XIII、XIIV和XV的化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以用已知方法來進(jìn)行制備。
式XVI的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法，通過將其中R2的定義如上文所述的式XVIII的化合物
與其中R4的定義如上文所述的式XIX的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制備。
式XVII的化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以用已知方法來進(jìn)行制備。
式XVIII的化合物可以用WO 01/72745中所述的方法或類似方法，例如如下文實(shí)施例中所述的方法，通過將其中R2的定義如上文所述的式XX的化合物 與2-硫脲或其被保護(hù)的形式(例如1-(4-甲氧基芐基)-2-硫脲)在存在吡啶的情況下在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備的。
式XIX和XX的化合物可以通過商業(yè)途徑獲得或者可以用已知方法來進(jìn)行制備。
當(dāng)涉及被保護(hù)的官能團(tuán)或保護(hù)基時(shí)，可以根據(jù)官能團(tuán)的性質(zhì)對(duì)保護(hù)基進(jìn)行選擇，例如可以如“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups inOrganic Synthesis)”，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，John Wiley&SonsInc，第三版，1999所述那樣來進(jìn)行選擇，該參考文獻(xiàn)還對(duì)適于用氫置換保護(hù)基團(tuán)的方法進(jìn)行了描述。
可以用常規(guī)方式將游離形式的式I的化合物轉(zhuǎn)化成鹽形式，反之亦然?？梢砸运衔锘虬糜诮Y(jié)晶的溶劑的溶劑化物的形式獲得游離或鹽形式的本發(fā)明的化合物。可以用常規(guī)方式從該反應(yīng)混合物中回收式I的化合物并對(duì)其進(jìn)行純化。可以以常規(guī)方式獲得異構(gòu)體，如對(duì)映異構(gòu)體，例如可以通過分級(jí)結(jié)晶或由相應(yīng)的被不對(duì)稱取代的例如光學(xué)活性的起始原料開始通過不對(duì)稱合成來獲得。
式I的化合物以及其可藥用的鹽(在下文中有時(shí)也被稱為本發(fā)明的活性劑)可用作藥物。具體地講，它們表現(xiàn)出抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3激酶)，尤其是γ同工型(p110γ)的作用，這些酶負(fù)責(zé)產(chǎn)生磷?；男盘?hào)產(chǎn)物?？梢栽谙旅娴脑囼?yàn)方法中證明式I化合物的抑制特性Stoyanova，S.，Bulgarelli-Leva，G.，Kirsch，C.，Hanck，T.，Klinger，R.，Wetzker，R.，Wymann，M.P.(1997)“G-蛋白偶聯(lián)的PI 3-激酶γ的脂質(zhì)-和蛋白激酶活性結(jié)構(gòu)-活性分析以及與沃特曼寧的相互作用”，Biochem.J.，324489對(duì)表達(dá)與GST融合的PI3Kγ的不同片斷的桿狀病毒進(jìn)行了描述。將人PI3Kγ的38-1102殘基亞克隆到轉(zhuǎn)移載體pAcG2T(Pharmingen)的BamH1和EcoR1位點(diǎn)中以產(chǎn)生一種缺乏PI3Kγ的前37個(gè)殘基的GST-PI3Kγ。為了表達(dá)該重組蛋白，將Sf9(Spodoptera frugiperda 9)昆蟲細(xì)胞以3×105至3×106個(gè)細(xì)胞/ml的密度按照常規(guī)方法維持在包含血清的TNMFH培養(yǎng)基(Sigma)中。以2×106的密度將Sf9細(xì)胞用人GST-PI3KγΔ34桿狀病毒以1的感染倍數(shù)(m.o.i.)感染72小時(shí)。通過在4℃下在1400g下離心4分鐘來收獲感染的細(xì)胞并將該細(xì)胞團(tuán)在-80℃下冷凍。Sf9和Sr21細(xì)胞都可以獲得很好的結(jié)果。將Sf9細(xì)胞(1×109)重新懸浮于100ml冷的(4℃)溶胞緩沖液(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Trion X-100，150mM NaCl，1mM NaF，2mM DTT和蛋白酶抑制劑)中。將細(xì)胞在冰上培養(yǎng)30分鐘，然后將其在15000g下在4℃下離心20分鐘。將上清液樣品在4℃下通過親合色譜法用與谷胱甘肽偶聯(lián)的SEPHAROSETM瓊脂糖凝膠珠(得自Amersham Pharmacia Biotech)進(jìn)行純化。所用細(xì)胞溶解產(chǎn)物/GST樹脂的比例為50∶1。首先對(duì)該GST樹脂進(jìn)行預(yù)沖洗以除去乙醇防腐劑，然后用溶胞緩沖液對(duì)其進(jìn)行平衡。加入細(xì)胞溶解產(chǎn)物(上清液)(通常為在50ml試管中的50ml溶解產(chǎn)物/1ml GST樹脂)并將其輕輕地在混合器上在4℃下回旋2-3小時(shí)。通過用DENLEYTM離心機(jī)在4℃下在1000g下離心5分鐘來收集未結(jié)合的流出的樣品。將1ml包含結(jié)合物質(zhì)的GST樹脂轉(zhuǎn)移到15ml FALCONTM離心管中以進(jìn)行隨后的洗滌和洗脫步驟。首先，用15ml冰冷的洗滌緩沖液A(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，2mMDTT)進(jìn)行連續(xù)3次洗滌循環(huán)(通過輕輕翻轉(zhuǎn)進(jìn)行混合)，其間穿插著在4℃下以1000g離心5分鐘的步驟。最后一次洗滌步驟用15ml冰冷的洗滌緩沖液B(50mM Tris-HCl pH 7.5，2mM DTT)進(jìn)行，然后將其在1000g下在4℃離心5分鐘。最后，將經(jīng)過洗滌的GST樹脂用1ml冰冷的洗脫緩沖液(50mM Tris-HCl pH 7.5，10mM被還原型谷胱甘肽，2mM DTT，150mMNaCl，1mM NaF，50％乙二醇和蛋白酶抑制劑)洗脫4次，其間穿插著在4℃下以1000g離心5分鐘的步驟。將這些樣品等分并將其儲(chǔ)存在-20℃下。
建立一種用于測(cè)量三磷酸腺苷的末端磷酸根向磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移的體外激酶試驗(yàn)。該激酶反應(yīng)以閃爍親近測(cè)定法的形式在白色的96孔微量滴定板中進(jìn)行。各孔包含10μl在5％二甲基亞砜中的試驗(yàn)化合物和20μl測(cè)定混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM乙二醇-氨基乙基-四乙酸(EGTA)，15μg/ml磷脂酰肌醇，12.5μM三磷酸腺苷(ATP)，25mM MgCl2，0.1μCi[33p]ATP)。通過加入20μl酶混合物(40mM Tris，200mM NaCl，2mM包含重組GST-p110γ的EGTA)來開始反應(yīng)。將該板在室溫下培養(yǎng)60分鐘并通過向各孔中加入150μl WGA-珠停止溶液(40mM Tris，200mM NaCl，2mMEGTA，1.3mM乙二胺四乙酸(EDTA)，2.6μM ATP和0.5mg小麥胚芽凝集素-SPA珠(Amersham Biosciences)來終止反應(yīng)。將該板密封，在室溫下培養(yǎng)60分鐘，在1200rpm下離心，然后將其用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)1分鐘。通過加入10μl 5％二甲基亞砜(DMSO)來測(cè)定總活性，并且通過加入10μl50mM EDTA代替試驗(yàn)化合物來測(cè)定非特異性活性。
下文實(shí)施例的化合物在上述試驗(yàn)中具有低于0.5μM的IC50值。例如，實(shí)施例1、6、11、17、22、27、33、56、67、82、91、108、120和133的化合物分別具有0.075、0.165、0.093、0.106、0.050、0.017、0.073、0.127、0.016、0.164、0.025、0.005、0.008和0.057的IC50值。
考慮到其對(duì)磷脂酰肌醇3-激酶的抑制作用，游離或可藥用鹽形式的式I的化合物(在下文有時(shí)也被稱為“本發(fā)明的活性劑”)可用于治療由P13激酶的活化所介導(dǎo)的病癥，特別是炎性或過敏性病癥。本發(fā)明的治療可以是對(duì)癥治療或預(yù)防性治療。
因此，本發(fā)明的活性劑可用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾病，從而例如減輕組織損害、呼吸道炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重構(gòu)或疾病發(fā)展。本發(fā)明適于治療的炎性或阻塞性呼吸道疾病包括各種類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細(xì)菌感染后誘發(fā)的哮喘。哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對(duì)例如小于4歲或5歲的個(gè)體的治療，這些個(gè)體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為“喘鳴嬰兒(wheezy infants)”，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哮喘疾病稱作“喘鳴嬰兒綜合征”。)哮喘治療中的預(yù)防功效可以通過例如急性哮喘或支氣管收縮這類癥狀發(fā)作的頻率或嚴(yán)重程度的降低、肺功能的改善或呼吸道高反應(yīng)性的改善而得到證實(shí)。這種功效可以進(jìn)一步通過對(duì)其它對(duì)癥療法的需求的減少而得到證實(shí)，所述的其它對(duì)癥療法即用于或旨在用于在癥狀發(fā)生時(shí)限制癥狀發(fā)作或使其停止的療法，例如消炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張藥。預(yù)防哮喘的有益作用在傾向于“早間發(fā)作(morning dipping)”的個(gè)體中特別明顯?！霸玳g發(fā)作”是一種公認(rèn)的哮喘綜合征，在相當(dāng)大比例的哮喘中非常常見且特征在于在例如約早上4至6點(diǎn)的幾小時(shí)之間哮喘發(fā)作，即哮喘在通常離任何預(yù)先給予的對(duì)癥哮喘療法都相當(dāng)遠(yuǎn)的時(shí)間點(diǎn)發(fā)作。
本發(fā)明適于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病、氣管或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，其包括慢性支氣管炎或與之相關(guān)的呼吸困難、肺氣腫以及由于其它藥物療法、特別是其它吸入藥物療法導(dǎo)致的呼吸道高反應(yīng)性加劇。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。此外，本發(fā)明適用于治療的其它炎性或阻塞性呼吸道疾病包括任何類型或起因的肺塵埃沉著病(無論是慢性的還是急性的，該疾病常伴隨有呼吸道阻塞且因反復(fù)吸入塵埃引起，是一種炎性且通常為職業(yè)性的肺病)，例如包括礬土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、鴕鳥毛塵肺、肺鐵末沉著病、硅肺、煙塵肺和棉塵肺。
考慮到本發(fā)明的活性劑的抗炎活性、特別是與抑制嗜酸性粒細(xì)胞活化有關(guān)的抗炎活性，本發(fā)明的活性劑還適用于治療與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的疾病，例如嗜酸性粒細(xì)胞增多，特別是與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的呼吸道疾病(例如包括嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)肺組織的病態(tài)浸潤(rùn))，包括影響呼吸道和/或肺的嗜酸細(xì)胞過多癥以及例如作為勒夫勒綜合征、嗜酸細(xì)胞性肺炎、寄生蟲(特別是后生動(dòng)物)感染(包括熱帶嗜酸性粒細(xì)胞增多癥)、支氣管肺曲霉病、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(包括丘-施綜合征)、嗜酸細(xì)胞肉芽腫的結(jié)果或與之同時(shí)發(fā)生的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的呼吸道疾病和因藥物反應(yīng)引起的侵害呼吸道的與嗜酸性粒細(xì)胞有關(guān)的疾病。
本發(fā)明的活性劑還可用于治療炎癥或過敏性皮膚病，例如銀屑病、接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿、多形紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白癜風(fēng)、變應(yīng)性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、后天性大皰性表皮松解和其它炎癥或過敏性皮膚病。本發(fā)明的治療可以是對(duì)癥治療或預(yù)防性治療。
本發(fā)明的活性劑還可用于治療其它疾病或病癥，特別是涉及炎性成分的疾病或病癥，例如用于治療眼睛的疾病和病癥，如結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎、包括過敏性鼻炎在內(nèi)的影響鼻部的疾病、和其中涉及自身免疫反應(yīng)或者具有自身免疫性組分或病原學(xué)的炎性疾病，包括自身免疫性血液學(xué)病癥(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細(xì)胞性貧血和自發(fā)性血小板減少癥)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬化病、韋格納肉芽腫、皮膚肌炎、慢性活動(dòng)性肝炎、重癥肌無力、斯-瓊氏綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、內(nèi)分泌性眼病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、肉樣瘤病、牙槽炎、慢性超敏性肺炎、多發(fā)性硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬變、葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、銀屑病關(guān)節(jié)炎和腎小球性腎炎(伴有和不伴有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小病變腎病)。
可以用本發(fā)明的活性劑治療的其它疾病或病癥包括膿毒性休克、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、增殖性疾病如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、移植后的同種異體移植物排斥、中風(fēng)、肥胖、再狹窄、糖尿病，例如I型糖尿病(青少年糖尿病)和II型糖尿病、腹瀉疾病、局部缺陷/再灌注損傷、視網(wǎng)膜病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病或高壓氧誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜病、和特征為眼內(nèi)壓升高或眼睛的房水分泌的病癥，如青光眼。
本發(fā)明的活性劑抑制炎性病癥，例如氣管炎性疾病的效力可以在氣管炎癥或其它炎性病癥的動(dòng)物模型，例如小鼠或大鼠模型中得到證明，例如可以用如Szarka等人，J.Immunol.Methods(1997)20249-57；Renzi等人，Am.Rev.Respir.Dis.(1993)148932-939；Tsuyuki等人，J.Clin.Invest.(1995)962924-2931；和Cernadas等人(1999)Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.201-8所述的模型來證明。
本發(fā)明的活性劑可用于制造治療由磷脂酰肌醇3-激酶誘導(dǎo)的疾病的藥物。本發(fā)明的活性劑更特定地可用于制造治療呼吸疾病、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、膿毒性休克、增生性疾病如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、移植后的同種異體移植物排斥、糖尿病、中風(fēng)、肥胖或再狹窄的藥物。本發(fā)明的治療可以是對(duì)癥治療或預(yù)防性治療。
本發(fā)明的活性劑還可用作用于與其它藥物如抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥或抗組胺藥聯(lián)用的共同治療劑，特別是在治療諸如上文所述的那些阻塞性或炎性呼吸道疾病時(shí)，例如作為這類藥物的治療活性的增效劑或作為減少這類藥物的所需給藥量或潛在副作用的手段。可以將本發(fā)明的活性劑與其它藥物混合成固定的藥物組合物或可以在給予其它藥物的同時(shí)、之前或之后單獨(dú)給予。因此，本發(fā)明包括上文所述的本發(fā)明的活性劑與抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥或鎮(zhèn)咳藥的組合，所說的本發(fā)明的活性劑和所說的藥物在相同或不同的組合物中。
所說的抗炎藥包括甾族化合物，特別是糖皮質(zhì)激素如布地奈德、倍氯美松雙丙酸酯、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中所述的物質(zhì))、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述的甾族化合物、非甾族糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO03/104195、WO 04/005229中所述的物質(zhì)；LTB4拮抗劑如在US 5451700中所述的物質(zhì)；LTD4拮抗劑如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑如西洛司特(Ariflo GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(Almirall Prodesfarma)、PD189659(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04005258(Merck)、以及在WO 98/18796和WO03/39544中所述的物質(zhì)；A2a激動(dòng)劑如在EP 1052264、EP 1241176、EP409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266，WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774，WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368，WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、和WO 03/086408中所述的物質(zhì)；A2b拮抗劑如在WO 02/42298中所述的物質(zhì)；和β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑如舒喘寧(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，并且尤其是福莫特羅以及其可藥用的鹽，和WO 00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)(該文件在這里被引入作為參考)，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物，尤其是下式的化合物以及其可藥用的鹽、
以及WO 04/16601式I的化合物(游離或鹽或溶劑化物形式)。
所說的支氣管擴(kuò)張藥包括抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托溴銨(tiotropium)鹽和CHF 4226(Chiesi)，但是也可以是WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357和WO 03/33495中所述的物質(zhì)。
所說的聯(lián)用治療性抗組胺物質(zhì)包括鹽酸西替利嗪、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地洛他定、苯海拉明和鹽酸非索那定。
可以用本發(fā)明活性劑和甾族化合物、β-2激動(dòng)劑、PDE4抑制劑或LTD4拮抗劑的組合來治療COPD或特別是哮喘。本發(fā)明的活性劑和抗膽堿能劑或抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑或LTB4拮抗劑的組合例如可用于治療哮喘或特別是COPD。
本發(fā)明的活性劑與抗炎藥的其它有用的組合是那些與趨化因子受體例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCRI、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5拮抗劑如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑如N-[[4-[[[6，7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N，N--二甲基-2H-吡喃-4-aminium chloride(TAK-770)和US 6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO 0066558(特別是權(quán)利要求8)和WO 0066559(特別是權(quán)利要求9)中所述的CCR-5拮抗劑的組合。
本發(fā)明的活性劑可以通過任何適宜途徑進(jìn)行給藥，例如可以口服給藥，例如以片劑或膠囊的形式口服給藥；可以胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)給藥；吸入給藥，例如用于治療炎性或阻塞性呼吸道疾?。槐莾?nèi)給藥，例如用于治療過敏性鼻炎；局部給藥于皮膚，例如用于治療特應(yīng)性皮炎；或直腸給藥，例如用于治療炎性腸疾病。
本發(fā)明還提供了一種包含游離或可藥用鹽形式的式I化合物并任選地包含可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。該組合物可包含共同治療劑，如上文所述的抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥或抗組胺藥。該類組合物可以用常規(guī)稀釋劑或賦形劑以及蓋侖制劑領(lǐng)域已知的技術(shù)來進(jìn)行制備。因此，口服劑型可包括片劑和膠囊。用于局部給藥的制劑可以采取乳膏、軟膏、凝膠或經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)，例如貼劑的形式。用于吸入的組合物可包括氣霧劑或其它可霧化的制劑或干粉制劑。
當(dāng)該組合物包括氣霧劑制劑時(shí)，其優(yōu)選包含例如氫-氟-鏈烷烴(HFA)拋射劑如HFA134a或HFA227或這些物質(zhì)的混合物，并且可包含一種或多種現(xiàn)有技術(shù)中已知的助溶劑如乙醇(最高20％重量)、和/或一種或多種表面活性劑如油酸或脫水山梨醇三油酸酯、和/或一種或多種增量劑如乳糖。當(dāng)該組合物包括干粉制劑時(shí)，其優(yōu)選包含例如具有最大10微米粒徑的式I的化合物，并任選地包含具有所需粒度分布的稀釋劑或載體，如乳糖和有助于保護(hù)產(chǎn)品不會(huì)由于水分而使產(chǎn)品性能變差的化合物。當(dāng)該組合物包括霧化制劑時(shí)，其優(yōu)選包含例如溶解或懸浮于包含水、助溶劑如乙醇或丙二醇和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的載體中的式I的化合物。
本發(fā)明包括(A)可吸入形式，例如氣霧劑或其它可霧化組合物或可吸入微粒，例如微粉化形式的本發(fā)明的活性劑，(B)包含可吸入形式的本發(fā)明活性劑的可吸入的藥物；(C)包含可吸入形式的所說的本發(fā)明活性劑和吸入裝置的藥品；和(D)包含可吸入形式的本發(fā)明活性劑的吸入裝置。
在本發(fā)明的實(shí)踐中所用的本發(fā)明活性劑的劑量當(dāng)然將隨著例如被治療的特定病癥、所需的作用和給藥方式而變化。用于口服給藥的適宜日劑量一般為0.1至10mg/kg。
實(shí)施例尤其優(yōu)選的式I的化合物包括其中R1、Y、Ra和Rb如下面的表I所示的式XXI的化合物，其制備方法如下文所述。
該表還給出了質(zhì)譜數(shù)據(jù)。這些實(shí)施例是游離形式。
表I


某些起始物質(zhì)的制備2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺)a)[2-(2-羥基-丁基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯將包含Z-Beta-Ala-OH(9.0g，40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g，52.4mmol)、羥基苯并三唑(5.45g，40.3mmol)、三乙胺(7.3ml，52.4mmol)的混合物在DCM(150ml)中在0℃下攪拌30分鐘。一次向其中加入所有的1-氨基-2-丁醇(4.2ml，44.3mmol)并將其繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水(150ml)稀釋并用二氯甲烷(2×150ml)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并，用MgSO4干燥，過濾并將其真空濃縮，得到白色固體粗品。將該產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用乙醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
b)[2-(2-氧代-丁基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯在-78℃下，向進(jìn)行著攪拌的草酰氯(2M DCM溶液)(13.35ml，26.5mmol)在無水DCM中的溶液中滴加DMSO(2.5ml，35.4mmol)。在攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)混合物用[2-(2-羥基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(步驟1)(6.5g，22.1mol)在無水DCM(40ml)中的溶液進(jìn)行處理。在1小時(shí)后，向其中加入三乙胺(13ml)，在將其在-78℃下攪拌90分鐘后，使該反應(yīng)混合物加溫至室溫。將該反應(yīng)用DCM(100ml)稀釋并用HCl(1M，200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)部分用MgSO4干燥，過濾并將其真空濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
c)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯向進(jìn)行著攪拌的以聚合物為載體的三苯基磷雜環(huán)戊二烯(19.6g，58.9mmol)在DCM(250ml)中的懸浮液中加入碘(14.95g，58.9mmol)。在將其在室溫下攪拌10分鐘后，將該混合物用三乙胺(16.4ml，117.5mmol)，然后用[2-(2-氧代-丁基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯(步驟2)(6.88g，23.5mmol)在DCM(50ml)中的溶液進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物攪拌一整夜，然后用CeliteTM過濾材料過濾，用DCM(500ml)洗滌并在真空下除去溶劑，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物。
d)2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(鹽酸鹽)將[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(步驟3)(0.41g，1.49mmol)、2M HCl(0.75ml)在乙醇(40ml)中的溶液在氫下在存在10％Pd/碳(0.041g)的情況下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過濾并將其真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。將其用三乙胺中和，得到2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺。
3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺a)3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺(2-二甲基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸芐酯向進(jìn)行著攪拌的Z-Beta-Ala-OH(1.784g，8.0mmol)在二噁烷(20ml)中的冰冷(0℃)溶液中加入EDCI.HCl(2.145g，11.2mmol)、羥基苯并三唑(1.08g，8.0mmol)和三乙胺(1.56ml，11.2mmol)。在將其在0℃下攪拌30分鐘后，向其中加入二甲胺(0.397g，8.8mmol)并將其再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。使該反應(yīng)混合物加溫至室溫并在真空下除去溶劑。用硅膠快速柱色譜對(duì)該殘余物粗品進(jìn)行初步純化，用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫。將所合并的有機(jī)級(jí)分用水(3×20ml)、鹽水(1×50ml)進(jìn)行洗滌并用MgSO4干燥。在真空下除去溶劑，得到淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
b)3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺向(2-二甲基氨基甲?；?乙基)-氨基甲酸芐酯(0.9g，3.6mmol)在乙醇(35ml)中的溶液中加入10％Pd/碳(0.09g)。將該溶液在存在恒定氫氣流的情況下進(jìn)行攪拌[與氫氧化鈉(4N)滌氣器相連]。將該反應(yīng)混合物過濾并將其真空濃縮，得到淡黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。
具體實(shí)施例的制備實(shí)施例1(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺1a)吡嗪-2-基-硫脲將氨基吡嗪(2g，21.03mmol)溶解于乙醇(20ml)中并向其中滴加異氰酸苯甲酰酯(2.82ml)。將該混合物加熱至80℃并將其攪拌10分鐘，然后使之冷卻至室溫。在真空下除去溶劑并將所得的固體溶解于1M氫氧化鈉(30ml)中并將其在回流下加熱1小時(shí)。將所得的混懸液過濾并將固體用水和少量冷甲醇進(jìn)行洗滌。將該固體真空干燥，得到標(biāo)題化合物，m.p.239-239.5℃，MH+(AP+)138(M+-NH3)。
所用的其它硫脲是通過商業(yè)途徑獲得的或者是用相似的方法由適宜的起始胺制得的。
1b)(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺向進(jìn)行著攪拌的1-吡啶-4-基-丙-2-酮(0.1g，0.812mmol)在二噁烷(7ml)中的溶液中滴加溴(0.029ml，0.569mmol)。在45分鐘后，在真空下除去溶劑并將該粗品溶解于乙醇(15ml)中。將該溶液用吡嗪-2-基-硫脲(0.125g，0.812mmol)進(jìn)行處理并將該反應(yīng)混合物在60℃下加熱3小時(shí)。在真空下除去溶劑并用硅膠色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯-甲醇洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺2a)1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮向進(jìn)行著攪拌的冷卻至-78℃的二異丙基胺(14.22ml，101.43mmol)溶液中滴加丁基鋰(60ml)。對(duì)該反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌并使之在15分鐘內(nèi)加溫至0℃，其后，向該進(jìn)行著攪拌的溶液中加入2-氯-4-甲基吡啶。在1小時(shí)后，在45分鐘內(nèi)向其中加入乙酸乙酯(18.88ml)和THF(78ml)，然后加入乙酸(11.4ml，193.2mmol)并將其繼續(xù)攪拌20分鐘。將該反應(yīng)混合物真空濃縮并將該粗品用水(200ml)溶解。將該水性溶液用氯仿(3×300ml)萃取并將所合并的有機(jī)部分用水(200ml)、鹽水(200ml)進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并在真空下除去溶劑，得到褐色油狀物形式的粗品。用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
2b)[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺按照與制備(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺的方法相似的方法并用1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮代替1-吡啶-4-基-丙-2-酮(1b)來制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例33-{4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基氨基}-丙-1-醇將[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實(shí)施例2b，0.077g，0.254mmol)懸浮于3-氨基-丙醇(3ml)中并用微波加熱(ProlabosynthewaveTMs402微波爐)將其加熱至150℃。在1小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物真空濃縮并用水(50ml)稀釋。將該含水物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。將所合并的有機(jī)提取物干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，通過過濾并用二氯甲烷重結(jié)晶將其純化。
實(shí)施例4N，N-二乙基-N′-{4-[4-甲基-2-(吡嗪-2-基氨基)-噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-丙烷-1，3-二胺標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例3的路線相同的路線通過用N，N-二乙基丙基胺代替3-氨基-丙醇來進(jìn)行制備。
實(shí)施例5[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺該化合物按照與實(shí)施例3的路線相同的路線通過用嗎啉代替3-氨基-丙醇來進(jìn)行制備。
實(shí)施例6[5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺將進(jìn)行著攪拌的[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實(shí)施例2b，0.4g，1.32mmol)在DMSO(10ml)中的溶液用咪唑(0.18g，2.64mmol)，然后用碳酸銫(0.86g，2.64mmol)進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物加熱至140℃加熱48小時(shí)，然后使之冷卻至室溫。將該混合物用水(100ml)稀釋并用乙酸乙酯(4×100ml)進(jìn)行萃取。將有機(jī)物合并，用MgSO4干燥并在真空下除去溶劑，得到黃色油狀物形式的粗品。用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7至9這些化合物，即[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺、[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺和N-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺分別是用實(shí)施例2的方法由1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮和適宜的硫脲來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例10[5-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺該化合物按照與實(shí)施例6的路線相同的路線通過用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺(實(shí)施例8)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實(shí)施例2)來進(jìn)行制備。
實(shí)施例11[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺該化合物按照與實(shí)施例5的路線相同的路線通過用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(1H-吡唑-3-基)-胺(實(shí)施例8)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實(shí)施例2)來進(jìn)行制備。
實(shí)施例12[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺該化合物按照與實(shí)施例5的路線相同的路線通過用[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡啶-3-基-胺(實(shí)施例7)代替[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺(實(shí)施例2)來進(jìn)行制備。
實(shí)施例13N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺13a)1-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-丙-2-酮將進(jìn)行著攪拌的1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(1.6g，9.47mmol)在嗎啉中的溶液加熱至105℃加熱3天。在真空下除去嗎啉得到粗產(chǎn)物。用硅膠色譜純化，用1∶1的乙酸乙酯-己烷進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物。
13b)4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽該標(biāo)題化合物是通過用1-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-丙-2-酮(13a)代替(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(實(shí)施例1)和用N-乙?；螂宕孢拎?2-基-硫脲(1a)，用與制備(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(實(shí)施例1)的方法相似的方法來進(jìn)行制備的。
13c)N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺將進(jìn)行著攪拌的4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(13b)(0.035g，0.098mmol)和乙基二異丙基胺(0.034ml，0.196mmol)在乙酸酐(2ml)中的懸浮液加熱至75℃加熱2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空下除去溶劑。向其中加入乙酸乙酯并濾掉白色固態(tài)的副產(chǎn)物。將濾液真空濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例143-{3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯向進(jìn)行著攪拌的4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(13b)(0.04g，0.112mmol)在DCM(3ml)中的懸浮液中加入乙基二異丙基胺(0.039ml，0.224mmol)從而得到一種溶液。然后，將該反應(yīng)混合物用3-異氰酸根合丙酸乙酯(0.015ml，0.112mmol)處理并在密封的反應(yīng)容器中，在攪拌的情況下將其加熱至60℃加熱5小時(shí)。將該溶液用DCM和鹽酸(30ml，1N HCl)稀釋并進(jìn)行層分離。將水層的pH調(diào)至8/9并用乙酸乙酯(3×25ml)進(jìn)行萃取。將有機(jī)物合并并干燥(MgSO4)，過濾并將其真空濃縮，得到一種澄清的油狀物。用乙醚進(jìn)行研磨，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例154-{3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯標(biāo)題化合物是用與制備3-{3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯(實(shí)施例14)的方法相似的方法，通過用4-異氰酸根合-丁酸乙酯代替3-異氰酸根合丙酸乙酯來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例16[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-乙酸乙酯將進(jìn)行著攪拌的4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(根據(jù)EP 117082 A2中所述的方法制得的)(0.068g，3.56mmol)在DMF(5ml)中的溶液用異氰酸根合乙酸乙酯(0.043ml，3.916mmol)進(jìn)行處理并將該溶液攪拌一整夜。在真空下除去溶劑并將該粗產(chǎn)物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間進(jìn)行分配。進(jìn)行層分離并將水層用乙酸乙酯(2×50ml)進(jìn)行萃取。將所合并的有機(jī)部分用水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并將其真空濃縮，得到一種油狀物。用乙酸乙酯研磨，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例173-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙酸乙酯該化合物是用與制備3-{3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯(實(shí)施例14)的方法相似的方法，通過用4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(參見實(shí)施例16)代替4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4-基)-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(13b)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例181-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲18a)咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺向進(jìn)行著攪拌的羰基二咪唑(3.91g，24.2mmol)在DCM(150ml)中的溶液中一次加入所有的4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(根據(jù)EP 1170812A2所述的方法制得的)(3.08g，16.1mmol)。將該混懸液在40℃下攪拌2.5小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物濾出并用DCM洗滌，得到一種固體形式的標(biāo)題化合物。
18b)1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲將甲胺(0.030ml 40％w/w/水溶液，0.351mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(18a)(0.1g，0.351mmol)在DMF(3ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在真空下除去溶劑。將該粗產(chǎn)物溶解于THF/DMF(10∶1，3ml)中，使其通過一種以聚合物為載體的異氰酸酯樹脂(0.9g，1.1mmol/g填充量)并用THF進(jìn)行洗滌。將該溶液真空濃縮并將殘余物用乙酸乙酯和甲醇進(jìn)行洗滌，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19N-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺標(biāo)題化合物是用與制備(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-吡嗪-2-基-胺(實(shí)施例1)的方法相似的方法，通過用1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮代替該方法中的1-吡啶-4-基-丙-2-酮(1b)并用N-乙酰基硫脲代替吡嗪-2-基-硫脲(1a)來進(jìn)行制備的。1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮是根據(jù)Tetrahedron Letters，第25卷，第5期，第515-518頁，1984，(作者ClaudeErre等人)所述的方法來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例201-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲20a)5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽向進(jìn)行著攪拌的1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-丙-2-酮(0.8g，4.9mmol)在二噁烷(20ml)中的冷卻至5-10℃的溶液中滴加在DCM(1ml)中的溴(0.25ml，4.9mmol)。在完全加入后，將該反應(yīng)混合物真空濃縮并將粗產(chǎn)物溶解于乙醇(20ml)中。將該溶液用硫脲(0.373g，0.4.9mmol)進(jìn)行處理并將該反應(yīng)混合物在60℃下加熱30分鐘。將該混合物過濾并將黃色沉淀用乙醇、乙醚進(jìn)行洗滌并將其真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
20b)5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺向進(jìn)行著攪拌的5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺氫溴酸鹽(3.29g，11mmol)在甲醇(30ml)中的溶液中加入甲醇鈉(2ml 30％的甲醇溶液，11mmol)。將所得的混合物用CeliteTM過濾材料過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
20c)咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺標(biāo)題化合物是用與制備咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18a)的方法相似的方法，通過用5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺代替4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺來進(jìn)行制備的。
20d)1-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲標(biāo)題化合物是用與制備1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲(實(shí)施例18b)的方法相似的方法，通過用咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺代替咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18a)并用2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺代替甲胺來進(jìn)行制備的。2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺的制備如前所述。
實(shí)施例21至23這些化合物，即1-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-脲、3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙酸叔丁酯和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲是用與實(shí)施例18的方法相似的方法，用適宜的胺代替該實(shí)施例中的甲胺(18b)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例24N，N-二甲基-3-[3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲基]-丙酰胺向進(jìn)行著攪拌的咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18a)(0.15g，0.526mmol)在二噁烷(10ml)中的懸浮液中一次加入所有的3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺(0.046g，0.526mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至回流加熱2小時(shí)。使該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空下除去溶劑。用乙醚/乙酸乙酯進(jìn)行研磨，得到淡黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例25N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺a)1-[2-(4-甲氧基-芐基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酮將進(jìn)行著攪拌的3-氯-2，4-戊二酮(1.0g，7.43mmol)和1-(4-甲氧基芐基)-2-硫脲(1.46g，7.43mmol)在甲醇(10ml)中的懸浮液用吡啶(0.6ml)進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在真空下除去溶劑。將該殘余物粗品用乙醚研磨，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
b)(E)-3-二甲基氨基-1-[2-(4-甲氧基-芐基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙烯酮將進(jìn)行著攪拌的1-[2-(4-甲氧基-芐基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酮(25a)(1.0g，3.62mmol)在DMFDMA(10ml)中的懸浮液加熱至100℃加熱一整夜。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，得到一種褐色的油狀物，然后，將其用乙酸乙酯研磨，得到橙色固體形式的標(biāo)題化合物。
c)(4-甲氧基-芐基)-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-胺向進(jìn)行著攪拌的(E)-3-二甲基氨基-1-[2-(4-甲氧基-芐基氨基)-4-甲基-噻唑-5-基]-丙烯酮(25b)(0.585g，1.77mmol)和嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(0.557g，2.65mmol)在2-甲氧基乙醇(10ml)中的懸浮液中加入氫氧化鈉(0.142g，3.54mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌并將其加熱至115℃加熱12小時(shí)。在真空下除去溶劑并用乙酸乙酯研磨，得到一種淡橙色的固體。進(jìn)一步用硅膠色譜進(jìn)行純化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
d)4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺將一種在三氟乙酸∶水(95∶5)(10ml)中包含(4-甲氧基-芐基)-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-胺(25c)(0.45g，1.13mmol)的溶液在75℃下加熱數(shù)天。在真空下除去溶劑并將該殘余物粗品溶解于乙酸乙酯中。用2N氫氧化鈉將其pH調(diào)至12并進(jìn)行層分離。將水層用乙酸乙酯(2×30ml)進(jìn)行萃取。將有機(jī)部分合并并用鹽水(50ml)洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物。
e)N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺將乙酸酐(3ml)加入到4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(25d)(0.045g，0.162mmol)中并將該反應(yīng)混合物加熱至60℃加熱1小時(shí)。在真空下除去溶劑并將殘余物粗品溶解于乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中。進(jìn)行層分離并將有機(jī)層用碳酸鈉溶液、鹽水進(jìn)行洗滌，用MgSO4干燥并真空濃縮，得到一種褐色的油狀物。將該殘余物粗品用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯-己烷(3∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例261-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲a)咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺標(biāo)題化合物是用與制備咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18a)的方法相似的方法，通過用4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(25d)代替4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基胺(參見實(shí)施例16)來進(jìn)行制備的。
b)1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲標(biāo)題化合物是用與制備1-甲基-3-(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-脲(實(shí)施例18b)的方法相似的方法，通過用咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺(26a)代替咪唑-1-甲酸(4-甲基-5-吡啶-4-基-噻唑-2-基)-酰胺(實(shí)施例18a)并用2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺代替甲胺來進(jìn)行制備的。2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺的制備如實(shí)施例20d的步驟1-4所述。
實(shí)施例27N-[5-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺標(biāo)題化合物是用與制備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸環(huán)丙烷甲脒代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例28N-[5-(2-異丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺標(biāo)題化合物是用與制備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸異丁脒代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例29N-[4-甲基-5-(2-甲基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺標(biāo)題化合物是用與制備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸乙脒代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例30N-[4-甲基-5-(2-吡啶-3-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺標(biāo)題化合物是用與制備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸煙脒(nicotinamidinehydrochloride)代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進(jìn)行制備的。
尤其優(yōu)選的式I的化合物還包括其中R1、Y、Ra和Rb如下面的表2所示的式XXI的化合物，其制備方法如下文所述。該表還給出了質(zhì)譜數(shù)據(jù)。該實(shí)施例為游離形式。
表2










某些起始材料的制備所用的縮寫如下CDI是1，1，-羰基二咪唑，DCM是二氯甲烷，DIPEA是二異丙基乙基胺，DMF是二甲基甲酰胺，THF是四氫呋喃，HPLC是高效液相色譜法，DMF-DMA是N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛，DMSO是二甲基亞砜，NMP是1-甲基-2-吡咯烷，HCl是鹽酸，TFA是三氟乙酸，m-CPBA是/間-氯過苯甲酸。
(a)氨基噻唑中間體下面式(A)的氨基噻唑中間體如下面的表3所示，其制備方法如下文所述。

表3
中間體AA5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺其制備如實(shí)施例20(b)所述。
中間體AB5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺AB1)1-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮在5-10℃下，在45分鐘內(nèi)將溴(1.36ml，26mmol)滴加到進(jìn)行著攪拌的1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(實(shí)施例2a，5.0g，29.5mmol)在二噁烷(150ml)中的溶液中。在20分鐘后，在室溫下在真空下除去溶劑，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
AB2)5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺將硫脲(1.8g，29.4mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的1-溴-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-2-酮(7.3g，29.4mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中。將該混合物在60℃下加熱3小時(shí)，然后使之冷卻至室溫并將其靜置18小時(shí)。在此期間沉淀出標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽，將其濾出并用乙醚進(jìn)行洗滌。
中間體AC4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺AC1)4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶將4，6-二甲基-嘧啶-2-硫醇(20g，142mmol)緩慢加入到氫氧化鈉(6.3g，156mmol)在乙醇(120ml)和水(60ml)中的溶液中。向其中滴加碘甲烷(9.8ml，156mmol)并將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在真空下除去溶劑并將殘余物在乙醚(200ml)和水(200ml)之間進(jìn)行分配。將該有機(jī)提取物干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
AC2)1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮在氬氣下，在-78℃下將正-丁基鋰(1.6M的己烷溶液，67ml，107mmol)滴加到進(jìn)行著攪拌的二異丙基胺(15ml，107mmol)在無水THF(90ml)中的溶液中。將其在-78℃至50℃下攪拌15分鐘后，將該混合物冷卻至-78℃并向其中滴加4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶(15g，97.4mmol)在無水THF(45ml)中的溶液。將該反應(yīng)在-78℃下攪拌2.5小時(shí)，然后向其中滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(10.4ml，97.4mmol)。使該反應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)加溫至室溫，然后用飽和氯化銨水溶液(10ml)終止反應(yīng)。將該混合物濃縮以除去大部分THF，然后將其在水(200ml)和DCM(200ml)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)萃取物分離出來，干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。通過1H NMR(CDCl3)觀察到該物質(zhì)是一種酮和烯醇形式的混合物。
AC3)1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮在30分鐘內(nèi)，將溴(1.46ml，28.5mmol)加入到迅速攪拌中的1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(7.0g，35mmol)在二噁烷(100ml)中的冷溶液(5-10℃)中。使該反應(yīng)加溫至室溫并在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，將其直接用于下一步。
AC4)4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺在60℃下，將硫脲(2.7g，35mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(AC3)在乙醇(100ml)中的溶液中。在30分鐘后，使該反應(yīng)冷卻至室溫。在靜置18小時(shí)后，通過過濾分離出標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽并用乙醚對(duì)其進(jìn)行洗滌。將該產(chǎn)物溶解于水中并向其中加入2M氫氧化鈉以使得標(biāo)題化合物以游離堿的形式沉淀出來。
中間體AD5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺在0℃下，將m-CPBA(純度為57-86％，6.0g，20-30mmol)一次全部都加入到迅速攪拌的4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺(6.0g，23.8mmol)在無水二氯甲烷(200ml)中的溶液/懸浮液中。在加入(15分鐘)后，使該反應(yīng)緩慢加溫至室溫。將該混合物小心加入到飽和碳酸氫鈉溶液(300ml)中，振搖，將有機(jī)層分離出來并干燥(MgSO4)。這種第一次提取物包含1∶1的亞砜和砜的混合物。然后，將水相用氯仿進(jìn)行分配以提取黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
中間體AE4-甲基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺該物質(zhì)用制備中間體AC時(shí)所概述的方法，用4-甲基-2-甲硫基-嘧啶代替第一步(AC1)中的4，6-二甲基-嘧啶-2-硫醇來進(jìn)行制備。
中間體AF5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺AF1)2，4，6-三甲基-嘧啶該物質(zhì)是按照Helvetica Chimica Acta，第64卷，第1期，第113-152頁，1981.(作者K.Burdeska，H.Fuhrer，G.Kabas和A.E.Siegrist)所述的方案來進(jìn)行制備的。
AF2)1-溴-1-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮該物質(zhì)由2，4，6-三甲基-嘧啶按照用于由4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶(AC1)制備1-溴-1-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(AC3)的兩步法來進(jìn)行制備。
AF3)5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺該物質(zhì)是通過將1-溴-1-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮與硫脲按照制備中間體AC4所述的方法進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備的。
中間體AG5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺該化合物是用兩種不同的方法進(jìn)行制備的方法a標(biāo)題化合物是通過與制備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(25e)的方法相似的方法，通過用鹽酸叔丁基脲代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)來進(jìn)行制備的。
方法bAG1)2-叔丁基-4-甲基-嘧啶按照Helvetica Chimica Acta，第64卷，第1期，第113-152頁，1981.(作者K.Burdeska，H.Fuhrer，G.Kabas和A.E.Siegrist)所述的方法，在60℃下，在2小時(shí)內(nèi)將甲醇鈉(30％重量的甲醇溶液，28ml，146mmol)滴加到進(jìn)行著攪拌的鹽酸叔丁基脲(10g，73mmol)和乙酰基乙醛二甲縮醛(10.75ml，80mmol)在甲醇中的溶液中。將其在50℃下再攪拌6小時(shí)后，在真空下除去溶劑并將殘余物用水(500ml)進(jìn)行稀釋。通過加入6M HCl將該溶液的pH調(diào)至7.0并用二氯甲烷(3×300ml)進(jìn)行萃取。在干燥(MgSO4)后，除去溶劑，得到油狀物形式的產(chǎn)物。
AG2)1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮該物質(zhì)是由2-叔丁基-4-甲基-嘧啶按照制備中間體AC2所概述的方法來進(jìn)行制備的。
AG3)1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮在5小時(shí)內(nèi)，將在氯仿(20ml)中的溴(3.25g，20.7mmol)滴加到進(jìn)行著攪拌的被維持在10-15℃下的1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(4.0g，20.7mmol)在二噁烷(300ml)中的溶液中。當(dāng)完全加入后，在真空下除去溶劑，從而得到氫溴酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
AG4)5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺將1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(1g，37mmol)在70℃下在乙醇(40ml)中進(jìn)行攪拌。向其中加入硫脲(280mg，37mmol)并將其在70℃下再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，對(duì)該混合物進(jìn)行過濾，得到氫溴酸鹽形式的標(biāo)題化合物。如果需要的話，將該產(chǎn)物溶解于1M鹽酸水溶液中并通過加入氫氧化鈉溶液將該溶液的pH調(diào)至8以使得標(biāo)題化合物以游離堿形式沉淀出來。
(b)咪唑-脲中間體下面式(B)的咪唑-脲中間體如下面的表4所示，其制備方法如下文所述。

表4
方法(Ba)將氨基噻唑(13.4mmol)和1，1’-羰基二咪唑(2.4g，14.7mmol，1.1當(dāng)量)在CH2Cl2(75ml)中的懸浮液在40℃-回流下在氬氣下加熱直至用HPLC和NMR測(cè)定時(shí)沒有剩余的起始材料(30分鐘至5小時(shí))。冷卻后，通過過濾分離出固體沉淀。這種固體由咪唑-脲中間體(B)和數(shù)量不定的相應(yīng)的異氰酸酯和咪唑所組成。因?yàn)樵撨溥?脲中間體和異氰酸酯中間體都同樣適宜用作脲的前體，所以將這種固體用于隨后的步驟。
用這種方法制備下面的中間體咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BA)、咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BG)、咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BF)。
方法(Bb)將三乙胺或氫化鈉(7.17mmol，1.1當(dāng)量)加入到進(jìn)行著攪拌的氨基噻唑(游離堿或氫溴酸鹽，6.53mmol)和羰基二咪唑(1-2當(dāng)量)在無水CH2Cl2(40ml)中的懸浮液(如果需要的話，其包含幾滴用于幫助溶解的DMF)中。將該反應(yīng)在回流下在氬氣下加熱至用HPLC和NMR測(cè)定時(shí)沒有剩余的起始材料(18小時(shí))。冷卻后，通過過濾分離出固體沉淀并將其用乙醚進(jìn)行洗滌。這種固體由咪唑-脲中間體(B)與數(shù)量不定的相應(yīng)的異氰酸酯和咪唑所組成。因?yàn)樵撨溥?脲中間體和異氰酸酯中間體都同樣適宜用作脲的前體，所以將這種固體用于隨后的步驟。
用這種方法制備下面的中間體咪唑-1-甲酸[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BB)、咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺(BC)、咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亞磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BD)和咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亞磺?；?嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BE)。
(c)胺中間體可用于制備表2中實(shí)施例的最終化合物的許多胺中間體(C)可以通過商業(yè)途徑獲得或者用標(biāo)準(zhǔn)方法來進(jìn)行制備。在下面給出了不易于通過商業(yè)途徑獲得的某些胺中間體的制備。這些中間體是下面式(C)的中間體， 其中Het是下式中的一種 并且其如下面的表5所示。
表5
中間體CA2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺(以前制備過的)步驟1)[2-(2-羥基-丁基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯將包含Z-Beta-Ala-OH(9.0g，40.3mmol)、EDCI.HCl(10.0g，52.4mmol)、羥基苯并三唑(5.45g，40.3mmol)、三乙胺(7.3ml，52.4mmol)的混合物在DCM(150ml)中的溶液在0℃下攪拌30分鐘。一次向其中加入所有的1-氨基-2-丁醇(4.2ml，44.3mmol)并將其繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水(150ml)稀釋并用二氯甲烷(2×150ml)進(jìn)行萃取。將有機(jī)層合并，用MgSO4干燥，過濾并將其真空濃縮，得到白色固體粗品。將該產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用乙醇-乙酸乙酯(1∶10)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
步驟2)[2-(2-氧代-丁基氨基甲?；?-乙基]-氨基甲酸芐酯在-78℃下，向進(jìn)行著攪拌的草酰氯(2M DCM溶液)(13.35ml，26.5mmol)在無水DCM中的溶液中滴加DMSO(2.5ml，35.4mmol)。在攪拌15分鐘后，將該反應(yīng)混合物用[2-(2-羥基-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(步驟1)(6.5g，22.1mol)在無水DCM(40ml)中的溶液進(jìn)行處理。在1小時(shí)后，向其中加入三乙胺(13ml)并在將其在-78℃下攪拌90分鐘后，使該反應(yīng)混合物加溫至室溫。將該反應(yīng)液用DCM(100ml)稀釋并用HCl(1M，200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)、水(200ml)和鹽水(200ml)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)部分用MgSO4干燥，過濾并將其真空濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
步驟3)[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯向進(jìn)行著攪拌的以聚合物為載體的三苯基磷雜環(huán)戊二烯(19.6g，58.9mmol)在DCM(250ml)中的懸浮液中加入碘(14.95g，58.9mmol)。在室溫下攪拌10分鐘后，將該混合物用三乙胺(16.4ml，117.5mmol)，然用[2-(2-氧代-丁基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(步驟2)(6.88g，23.5mmol)在DCM(50ml)中的溶液進(jìn)行處理。將該反應(yīng)混合物攪拌一整夜，然后用CeliteTM過濾材料過濾，用DCM(500ml)進(jìn)行洗滌并在真空下除去溶劑，得到褐色固體形式的標(biāo)題化合物。
步驟4)2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基胺將甲酸銨(0.316g，5mmol)加入到[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(步驟3)(1.66mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中并在惰性氣氛下向其中加入10％Pd/C(125mg)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。通過過濾除去催化劑并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷稀釋，過濾以除去未溶解的固體并除去溶劑。將殘余物溶解于DCM中并用1M氫氧化鈉水溶液(5ml)進(jìn)行處理。將有機(jī)萃取物分離出來，干燥(MgSO4)，過濾并除去溶劑。用乙酸乙酯/二氯甲烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
中間體CB2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺步驟1)N-羥基-丙脒將乙醇(100ml)，然后將鹽酸羥胺(5.0g，72mmol)加入到K2CO3(9.93g，72mmol)的水(25ml)溶液中。然后，向其中加入丙腈(5.13ml，72mmol)并將該混合物在回流下加熱18小時(shí)。在冷卻后，在真空下除去溶劑并向其中加入乙醇以將產(chǎn)物溶解。將溶液與未溶解的固體分開并除去溶劑，從而得到黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物。
步驟2)[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在存在分子篩(0.1g)的情況下，將在DMF(2ml)中的N-羥基-丙脒(0.10g，1.15mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的氫化鈉(0.05g 60％在油中的分散體，1.26mmol)在DMF(20ml)中的懸浮液中。然后，將反應(yīng)瓶浸入預(yù)熱至50℃的油浴中并將其繼續(xù)攪拌5分鐘。在5分鐘內(nèi)，向其中加入在DMF(2ml)中的3-叔丁氧基羰基氨基-丙酸乙酯(0.25g，1.15mmol)。在50℃下3小時(shí)后，將該混合物冷卻至0℃并向其中加入水(3ml)。使該混合物加溫至室溫，然后用CeliteTM過濾材料過濾，用乙酸乙酯洗滌并除去溶劑。用色譜法純化，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
步驟3)2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基胺將TFA(0.5ml)加入到進(jìn)行著攪拌的[2-(3-丙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.093g，0.39mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。在1小時(shí)后，除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
中間體CC1、CC2、CC3這些化合物，即2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC1)、2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC2)和2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(CC3)按照R.Jain和L.A.Cohen，Tetrahedron，(1996)，52，5363-5370的描述，通過用適宜的烷基溴將7，8--二氫-6H-咪唑并[1，5-c]嘧啶-5-酮烷基化然后水解來進(jìn)行制備。
中間體CD2-(2-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基胺步驟1)[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯將[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(用N.A.Delaney，G.C.Rovnyak和M.Loots，EP 449523中所概述的方案制得)(1.0g，4.69mmol)在無水THF(20ml)中的溶液用60％氫化鈉在礦物油(0.19g，4.69mmol)中的分散體進(jìn)行處理并將其在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。向其中加入碘乙烷(0.375ml，4.69mmol)并將該反應(yīng)混合物在回流下加熱7小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋并過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘余物用硅膠快速柱色譜純化(用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物，首先被洗脫下來的是[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，隨后被洗脫下來的是[2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
步驟2)2-(2-乙基-1H-四唑-5-基)-乙基胺將[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.36mmol)溶解于二氯甲烷(3ml)中并用三氟乙酸(1ml)進(jìn)行處理，將其在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。除去溶劑，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物。
(d)硫脲中間體下面式(D)的硫脲中間體的制備如下文所述， 其中Het是下式中的一種 中間體DA吡嗪-2-基-硫脲該物質(zhì)的制備如前所述(實(shí)施例1a)
中間體DB和DC即，(6-甲基-吡啶-3-基)-硫脲(DB)和(5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基)-硫脲(DC)，是用與制備吡嗪-2-基-硫脲(DA)的方法相似的方法，通過用適宜的雜環(huán)胺代替實(shí)施例1a中的氨基吡嗪來進(jìn)行制備的。
中間體DD(3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸步驟1)2-(1H-吡唑-3-基)-異吲哚-1，3-二酮將1H-吡唑-3-基胺(2g，24mmol)和1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸乙酯(5.3g，24mmol)在THF(70ml)中在室溫下攪拌18小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物濃縮至一半體積并過濾以分離出標(biāo)題化合物，將其用甲醇，然后用乙醚進(jìn)行洗滌。
步驟2)[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯將氫化鈉(60％，在油中，0.538g，13.4mmol)在室溫下加入到進(jìn)行著攪拌的2-(1H-吡唑-3-基)-異吲哚-1，3-二酮(2.39g，11.2mmol)在無水DMF(25ml)中的溶液中。在10分鐘后，向其中加入乙酸叔丁酯(1.81ml，11.2mmol)并將該反應(yīng)攪拌18小時(shí)。用水(1ml)終止反應(yīng)，向其中加入乙酸乙酯(150ml)并將有機(jī)相用水(3×100ml)，然后用鹽水(1×100ml)進(jìn)行洗滌。除去溶劑并將該產(chǎn)物用硅膠色譜純化(梯度洗脫乙酸乙酯-己烷)得到標(biāo)題化合物。
步驟3)(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯將水合肼(0.27ml，6.69mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯(2.18g，6.69mmol)在乙醇(12ml)中的溶液中。將該反應(yīng)在90℃下攪拌2.5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液用乙醇(50ml)稀釋并通過過濾分離出白色沉淀，用更多的乙醇(250ml)進(jìn)行洗滌。將所合并的濾液蒸發(fā)至干燥并向其中加入二氯甲烷(100ml)。將其再次過濾后，將濾液蒸發(fā)，得到無色油狀物形式的標(biāo)題化合物。
步驟4)[3-(3-苯甲?；?硫脲基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯在氬氣下將(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸叔丁酯(1.05g，5.33mmol)滴加到進(jìn)行著攪拌的異硫氰酸苯甲酰酯(0.754ml，5.4mmol)溶液中。在攪拌5分鐘后，將反應(yīng)混合物倒入水中，收集黃色沉淀形式的標(biāo)題化合物并將其干燥。
步驟5)(3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸將進(jìn)行著攪拌的[3-(3-苯甲酰基-硫脲基)-吡唑-1-基]-乙酸叔丁酯(0.823g，2.28mmol)在2M NaOH(2ml)中的懸浮液在100℃下加熱30分鐘。冷卻后，用1M HCl將該混合物酸化至pH 3。將該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相分離出來，將水相蒸發(fā)至干燥，得到混有氯化鈉的鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物。
中間體DE3-(3-硫脲基-吡唑-1-基)-丙酸該物質(zhì)是用與制備(3-硫脲基-吡唑-1-基)-乙酸(中間體DD)的方法相似的方法通過在步驟2中用3-溴-丙酸叔丁酯代替溴乙酸叔丁酯來進(jìn)行制備的。
中間體DF3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸步驟1)3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯在0℃下，將3-氯羰基-丙酸甲酯(4.4g，29mmol)滴加到進(jìn)行著攪拌的氨基脲(4.0g，44mmol)在THF(25ml)中的懸浮液中。將其在室溫下攪拌1小時(shí)后，除去溶劑，得到一種白色固體。向其中加入甲苯(30ml)，然后向其中滴加甲磺酸(3.37ml，52mmol)，然后將該反應(yīng)在70℃下加熱3小時(shí)。將該混合物真空濃縮并向其中加入甲醇(30ml)。然后在攪拌的情況下向其中加入氨水直至得到一種堿性混合物。除去溶劑并將殘余物用硅膠色譜純化，用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟2)乙氧羰基-3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯將在無水二氯甲烷(10ml)中的乙氧羰基異氰酸酯(0.49ml，3.73mmol)在室溫下滴加到進(jìn)行著攪拌的3-(5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯(0.666g，3.56mmol)在DCM(20ml)中的懸浮液中。將該反應(yīng)在氬氣下在室溫下攪拌18小時(shí)，然后除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
步驟3)3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸將乙氧羰基-3-(5-硫脲基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-丙酸甲酯(0.675g，2.91mmol)懸浮于2M NaOH(8ml)中并將該反應(yīng)液在回流下攪拌3.5小時(shí)。冷卻后，用6M HCl將該溶液酸化至pH 3，通過過濾分離出標(biāo)題化合物并將其干燥。
具體實(shí)施例的制備通過將式B的咪唑-脲中間體與式C的胺中間體進(jìn)行反應(yīng)來制備脲的一般方法A將胺(0.12mmol)加入到咪唑脲中間體(0.11mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液/懸浮液中?？梢韵蚱渲屑尤肴野芬蕴岣叻磻?yīng)速率，尤其是當(dāng)一種或兩種起始材料都是以鹽形式存在時(shí)(每當(dāng)量鹽1.1當(dāng)量Et3N)。如果需要的話，將該反應(yīng)混合物進(jìn)行聲處理直至得到一種澄清的溶液。使該反應(yīng)在室溫至70℃下進(jìn)行直至起始材料被消耗掉(30分鐘至24小時(shí))。當(dāng)反應(yīng)完全時(shí)，將該混合物真空濃縮以除去溶劑?？梢酝ㄟ^將殘余物粗品溶解于THF(2ml)中并將其加入到已經(jīng)用THF(2ml)進(jìn)行了預(yù)膨脹的以聚合物為載體的異氰酸酯(Argonaut Technologies，0.5g，1.10mmol)中來方便地對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行純化。使該反應(yīng)混合物在重力作用下通過樹脂并在真空下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物?；蛘?，用標(biāo)準(zhǔn)方法例如結(jié)晶、色譜法或HPLC對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行純化。
實(shí)施例313-{3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-丙酰胺在惰性氣氛下，向進(jìn)行著攪拌的咪唑-1-甲酸[5-(2，6-二-甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(中間體BA)(0.05g，0.16mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液中加入3-氨基-N，N-二甲基-丙酰胺(胺)(0.018g，0.16mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空下除去溶劑并將所得的殘余物粗品溶解于THF中，使之通過以聚合物為載體的異氰酸酯樹脂(0.5g，預(yù)先用THF進(jìn)行了洗滌)的短柱。將該溶液真空濃縮并將該殘余物粗品用乙醚-乙酸乙酯研磨，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例32-38這些化合物，即2-{3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙酰胺、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-氯-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲，是用適宜的咪唑脲中間體(B)和胺(C)通過一般方法A來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例39N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺步驟1)N-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺將N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(0.62g，6.16mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中間體AD，0.33g，1.23mmol)在NMP(15ml)中的溶液中。將該反應(yīng)在70℃下攪拌18小時(shí)，然后在真空下除去溶劑。將殘余物用反相色譜純化(C18JonesFlashmasterTM色譜系統(tǒng)，梯度洗脫條件MeCN/H2O)，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟2)N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺將在乙酸酐(1ml)中的N-[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(0.020g，0.065mmol)在60℃下加熱2小時(shí)。冷卻后，在真空下除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)之間進(jìn)行分配。分離出該有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例401-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲該化合物按照制備5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中間體AD)所用的方案，通過用m-CPBA(間-氯過氧-苯甲酸)對(duì)1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲進(jìn)行氧化來制備。
實(shí)施例411-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲在室溫下，將間-氯過氧苯甲酸或m-CPBA(純度為57-86％，0.438g，1.8mmol)分批加入到迅速攪拌的1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲烷-亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.31g，0.74mmol)在無水二氯甲烷(5ml)中的溶液中。在2小時(shí)后，將該混合物用二氯甲烷稀釋并用硫代亞硫酸鈉水溶液和鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)提取物分離出來，用MgSO4干燥并除去溶劑。通過硅膠色譜純化，用EtOAc，MeOH(97∶3)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例421-[5-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲將1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.22g，0.049mmol)和二甲胺(2M THF溶液，0.073ml，0.15mmol)在DMF(1ml)中的溶液在70℃下加熱18小時(shí)。除去溶劑并將該產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例431-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲將1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例40)(0.25g，0.58mmol)和N，N，N-三甲基-乙二胺(0.368ml，2.9mmol)在DMF(3ml)中的溶液在90℃下加熱2小時(shí)直至不再有起始材料。除去溶劑并將殘余物用色譜法純化(二氧化硅，乙酸乙酯-甲醇梯度洗脫)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例44-54這些化合物，即1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{4-甲基-5-[6-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-脲、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-{5-[2-(3-二甲基氨基-丙基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙基-氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-脲、1-(5-{2-[(3-二甲基氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-{5-[2-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(3-氨基-丙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[甲基-(2-嗎啉-4-基-乙基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲，是用與實(shí)施例43的方法相似的方法，用適宜的胺由1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例40)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例551-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲步驟1)2-[[4-(2-{3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲基}-4-甲基-噻唑-5-基)-6-甲基-嘧啶-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯該物質(zhì)是用與實(shí)施例42的方法相似的方法，但是用二噁烷代替DMF由1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例40)和2-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯來進(jìn)行制備的。
步驟2)1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-(4-甲基-5-{6-甲基-2-[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-2-基)-脲在室溫下將2-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.299mmol)溶解于TFA(2.5ml)中。在18小時(shí)后，將該混合物用NaOH水溶液稀釋并將該產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。將有機(jī)萃取物分離出來，用MgSO4干燥并除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例561-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲氫基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲在室溫下，將甲醇鈉(2M的MeOH溶液，0.115ml，0.23mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例40)(0.050g，0.115mmol)在甲醇(3ml)中的溶液中。在18小時(shí)后，除去溶劑并將殘余物溶解于DCM中并用水進(jìn)行洗滌。將產(chǎn)物萃取到1M HCl中并將該水性萃取物用DCM進(jìn)行洗滌。然后，將水相用NaOH水溶液堿化并將產(chǎn)物萃取到DCM中。在干燥(MgSO4)后，除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例571-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{4-甲基-5-[6-甲基-2-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-脲將氫化鈉(0.020mg，0.50mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的2-嗎啉-4-基-乙醇(0.084ml，0.69mmol)和1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例40)(0.10g，0.23mmo])的溶液中。將該反應(yīng)在70℃下加熱8小時(shí)，然后使之冷卻并進(jìn)行過濾。將濾液蒸發(fā)并將殘余物溶解于DCM(50ml)中，用水(3×50ml)進(jìn)行洗滌。將該產(chǎn)物萃取到1M HCl中并將水相用DCM進(jìn)行洗滌。然后，將水相用NaOH水溶液堿化并將產(chǎn)物重新萃取到DCM中。在干燥(MgSO4)后，除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例581-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲該化合物是用一般方法A由咪唑-1-甲酸[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(咪唑-脲中間體BD)和2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(硫脲中間體CC1)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例591-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲該物質(zhì)是用例如實(shí)施例42所述的方法，但是用二噁烷代替DMF，由1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲和N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例60和61這些化合物，即1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲和1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用適宜的起始材料，通過與制備1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲(實(shí)施例59)的方法相似的方法來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例621-[5-(2-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲步驟1)1-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲
該物質(zhì)是用一般方法A由咪唑-1-甲酸[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-酰胺(咪唑-脲中間體BC)和2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基胺(硫脲中間體CC3)來進(jìn)行制備的。
步驟2)1-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲該物質(zhì)是用與制備1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(實(shí)施例41)所述的方案的相同的方案由1-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲來進(jìn)行制備的。
步驟3)1-[5-(2-氰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲將氰化鈉(0.069g，1.4mmol)加入到進(jìn)行著攪拌的1-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲磺酰基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲(0.21g，0.47mmol)在無水DMSO(10ml)中的溶液中。將該反應(yīng)在50℃下在氬氣下攪拌3小時(shí)，然后除去溶劑。將該殘余物溶解于DCM中并用水進(jìn)行洗滌。將該有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)并除去溶劑，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例63-72這些化合物，即1-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、1-[5-(2-二甲基氨基-6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-乙基]-脲、N，N-二甲基-2-{3-[4-甲基-5-(6-甲基-2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-脲基}-乙酰胺、2-{3-[5-(2-甲基亞磺?；?6-甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙酰胺、2-[3-(5-{2-[(2-二-甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-脲基]-N，N-二-甲基-乙酰胺、1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-3-{5-[2-(3-咪唑-1-基-丙基氨基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-脲、1-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-3-[5-(2-甲基亞磺?；?嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲和1-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用上面所述的用于類似化合物的方法由適宜的中間體(A、B和C)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例73-81這些化合物，即N-[5-(2-乙?；被?嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[4-甲基-5-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-{4-甲基-5-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-4-基]-噻唑-2-基}-乙酰胺、N-[4-甲基-5-(2-苯基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺、N-[4-甲基-5-(2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺和N-[4-甲基-5-(2-吡啶-2-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺，是通過用適宜的脒代替嗎啉代甲脒氫溴酸鹽(25c)用與制備N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基]-乙酰胺(實(shí)施例25)的方法相似的方法來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例82-86這些化合物，即3-{3-[5-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯、1-[5-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、3-{3-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸叔丁酯、1-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-乙基]-脲，是用一般方法A，由氨基噻唑化合物5-(2-環(huán)丙基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺和[4-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-嘧啶-2-基]-二甲基-胺(其是用實(shí)施例25d，4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基)-噻唑-2-基胺所述的方法，通過用適宜的脒代替該反應(yīng)序列中的嗎啉代甲脒氫溴酸鹽來進(jìn)行制備的)，通過與1，1’-羰基二咪唑(方法Ba或Bb)反應(yīng)得到咪唑-脲中間體，然后與適宜的胺進(jìn)行反應(yīng)來制備的。
實(shí)施例87N-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺其是用制備N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(實(shí)施例39，步驟2)所述的方法通過將5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中間體AF)?；瘉磉M(jìn)行制備的。
實(shí)施例88-90這些化合物，即1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲和1-[5-(2，6-二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲，是用適宜的胺(CA、CC1 & CC2)由咪唑-1-甲酸[5-(2，6--二甲基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(BF)來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例915-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺該化合物的制備如前所述(中間體AG)。
實(shí)施例92N-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-乙酰胺該物質(zhì)通過按照制備N-(5-{2-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-6-甲基-嘧啶-4-基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(實(shí)施例39，步驟2)所述的方法用乙酸酐將5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(中間體AG)酰化來進(jìn)行制備。
實(shí)施例93-96這些化合物，即4-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-丁酸乙酯、[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-甲基-胺、4-氧代-戊酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺和5-氧代-己酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺，按照以下描述來進(jìn)行制備將5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(氨基噻唑中間體AG，0.297g，0.12mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)在DCM(1ml)中的混合物加入到攪拌中的適宜的羧酸(0.12mmol)、HOBT(0.0162g，0.12mmol)、EDCI.HCl(0.0299g，0.156mmol)和三乙胺(0.025ml，0.18mmol)在DCM(1ml)中的溶液中。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物在重力作用下用包含以聚合物為載體的異氰酸酯樹脂(0.5g，預(yù)先用4ml THF進(jìn)行了洗滌)的短柱進(jìn)行過濾。除去溶劑得到標(biāo)題產(chǎn)物，如果需要的話，將其用HPLC純化。
實(shí)施例97-143這些化合物，即1-[2-(5-叔丁基-噁唑-2-基)-乙基]-3-[5-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲、4-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丁酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-丙氧基-乙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N，N-二甲基-乙酰胺、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-丙酰胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3，3-二乙氧基-丙基)-脲、N-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-琥珀酰胺酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-羥基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-2-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-3-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-吡啶-4-基甲基-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(4-羥基-丁基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-嗎啉-4-基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-二乙基氨基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-氧代-四氫-呋喃-3-基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(2-羥基-乙氧基)-乙基]-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-乙氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-1-甲基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-丙酸乙酯、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，2-二乙氧基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-異丙氧基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(3-乙氧基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二-羥基-丙基)-脲、2-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-2-甲基-丙酸叔丁酯、3-甲磺?；?吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-羥基-1，1-二甲基-乙基)-脲、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(2-氧代-四氫呋喃-3-基)-丙酰胺、吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}、1，4，6，7-四氫-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、3-羥基-吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、3-羥基-吡咯烷-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(1H-吡唑-3-基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2-咪唑-1-基-乙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-[2-(1-異丙基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-脲、3-{3-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-脲基}-N-(3-羥基-2，2-二甲基-丙基)-丙酰胺、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二羥基-丙基)-脲、1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(2，3-二羥基-丙基)-脲和1-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-3-(5-異丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-脲，是由咪唑-1-甲酸[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺(咪唑-脲中間體BG)和適宜的胺(胺中間體C)用一般方法A來進(jìn)行制備的。
實(shí)施例144-146這些化合物，即[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-吡嗪-2-基-胺、(5-溴-[1，3，4]噻二唑-2-基)-[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-胺和[5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-(6-甲基-吡啶-2-基)-胺，是按照實(shí)施例91中制備5-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基胺(AG4)所述的方法通過將適宜的硫脲中間體(DA、DB、DC)與1-溴-1-(2-叔丁基-嘧啶-4-基)-丙-2-酮(氨基噻唑中間體AG3)進(jìn)行反應(yīng)來制備的。
權(quán)利要求
1.一種游離或鹽形式的式I的化合物， 其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基羰基，或R1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是任選地被C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的氨基羰基，或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元N-雜環(huán)，或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，二者均任選地在其烷基上被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基所取代，或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，二者均任選地被氨基羰基所取代，所述氨基羰基本身任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)所取代，或R1是氫或C1-C8-烷基；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，且R4是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亞磺酰基、C1-C8-烷基磺?；?SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-?；被被驶?、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)所取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷氧基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選地被二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷基羰基或C1-C8-烷氧基羰基取代的C1-C8-烷基羰基，或R1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至12-元N-雜環(huán)，或R1是任選地在烷基上被羥基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，或R1是任選地被氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代，或R1是氫；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、C1-C8-烷基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且R4是氫或C1-C8-烷基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷基亞磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷基、C1-C8-?；被?、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)所取代的C1-C8-烷基氨基或二(C1-C8-烷基)氨基，或任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷氧基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1是任選地被二(C1-C4-烷基)氨基、C1-C4-烷基羰基或C1-C4-烷氧基羰基取代的C1-C4-烷基羰基，或R1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是-CO-NRxRy，其中Rx和Ry和與其相連的氮一起形成一種任選地包含一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-至9-元N-雜環(huán)，或R1是任選地在烷基上被羥基、C1-C4-烷氧基、羥基-取代的C1-C4-烷氧基、二(C1-C4-烷基)氨基、二(C1-C4-烷基)氨基-羰基、C1-C4-烷氧基羰基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)、任選地被羥基或被C1-C4-烷氧基取代的C1-C4-烷基氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，或R1是任選地被氨基羰基取代的C1-C4-烷基氨基羰基，所述氨基羰基本身任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)所取代，或R1是氫；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、C1-C4-烷基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且R4是氫或C1-C4-烷基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞磺酰基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-烷基、C1-C4-?；被3-C10-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)、各自任選地被氨基、羥基、二(C1-C4-烷基)氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)所取代的C1-C4-烷基氨基或二(C1-C4-烷基)氨基，或任選地被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)所取代的C1-C4-烷氧基。
4.游離或鹽形式的式I的化合物， 其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基羰基，或R1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是任選地被C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的氨基羰基，或R1是C1-C8-烷基氨基羰基或C3-C8-環(huán)烷基氨基羰基，二者均任選地在烷基上被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基-羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)所取代；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基，且R4是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、氨基-C1-C8-烷基、氨基-C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷基氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷基、二(C1-C8-烷基)氨基-C1-C8-烷氧基、氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、羧基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1是C1-C8-烷基羰基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，或R1是任選地在烷基上被C1-C8-烷氧基羰基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基氨基羰基；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C8-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、C1-C8-烷基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且R4是氫或C1-C8-烷基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C8-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基。
6.如權(quán)利要求4或5所述的游離或鹽形式的化合物，其中R1是C1-C4-烷基羰基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)，或R1是任選地在烷基上被C1-C4-烷氧基羰基、二(C1-C4-烷基)氨基羰基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)取代的C1-C4-烷基氨基羰基；R2是C1-C3-烷基；Y是碳或氮；并且當(dāng)R1是未被取代的C1-C4-烷基羰基且Y是碳時(shí)，則R3是鹵素、C1-C4-烷基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)，且R4是氫或C1-C4-烷基，或者R3和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C1-C4-烷基、C3-C5-環(huán)烷基、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)或任選地被羥基或二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基氨基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是式XXI的化合物， 其中R1、Y、Ra和Rb如下表所示
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其是式XXI的化合物， 其中R1、Y、Ra和Rb如下表所示
9.與選自抗炎藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗組胺藥、減充血?jiǎng)┗蜴?zhèn)咳藥物的其它藥物聯(lián)用的如前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物。
10.用作藥物的如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物。
11.包含權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物作為活性成分的藥物組合物。
12.如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療由磷脂酰肌醇3-激酶介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療呼吸疾病、變態(tài)反應(yīng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、膿毒性休克、增殖性疾病如癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、移植后的同種異體移植物排斥、糖尿病、中風(fēng)、肥胖或再狹窄的藥物中的應(yīng)用。
14.一種制備如權(quán)利要求1所定義的游離或鹽形式的式I化合物的方法，其包括的步驟有(i)(A)將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述并且X是鹵素的式II的化合物 與其中R1的定義如上文所述的式III的化合物進(jìn)行反應(yīng)； (B)對(duì)于其中R3是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)的式I化合物的制備而言，將其中R1、R2、R4和Y的定義如上文所述且R3是氯或溴的式I化合物與其中R5和R6一起形成具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元N-雜環(huán)的式IV的化合物進(jìn)行反應(yīng)； (C)對(duì)于其中R3是任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基氨基的式I化合物的制備而言，將其中R1、R2、R4和Y的定義如上文所述和R3是氯或溴的式I的化合物與其中R7是任選地被羥基或二(C1-C8-烷基)氨基取代的C1-C8-烷基的式V的化合物進(jìn)行反應(yīng)；R7-NH2V(D)對(duì)于其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基羰基式I化合物的制備而言，將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式VI的化合物 與式VII的化合物或其成酰胺衍生物如酰鹵或酸酐進(jìn)行反應(yīng)， 其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)-氨基羰基、C1-C8-烷基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基羰基；(E)對(duì)于其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基的式I化合物的制備而言，將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述的式VI的化合物與式VIII的化合物進(jìn)行反應(yīng)，O＝C＝N-R8VIII其中R8是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基-羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基；(F)對(duì)于其中R1是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基氨基羰基的式I化合物的制備而言，將其中R2、R3、R4和Y的定義如上文所述且T1是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)的式IX的化合物 與式X的化合物進(jìn)行反應(yīng)，R9-NH2X其中R9是任選地被鹵素、羥基、氰基、氨基、羧基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、羥基-取代的C1-C8-烷氧基、C1-C8-鹵代烷基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、二(C1-C8-烷基)氨基羰基、C1-C8-烷氧基羰基、C3-C15-碳環(huán)、具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)或任選地被羥基取代的C1-C8-烷基氨基羰基取代的C1-C8-烷基；(G)對(duì)于其中R3是C1-C8-烷基亞磺酰基或C1-C8-烷基磺?；氖絀化合物的制備而言，分別將相應(yīng)的C1-C8-烷硫基或C1-C8-烷基亞磺酰基進(jìn)行氧化；(H)對(duì)于其中R3是任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的二(C1-C8-烷基)氨基的式I化合物的制備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺酰基或C1-C8-烷基磺?；南鄳?yīng)化合物與式Xa的化合物或其被保護(hù)的形式進(jìn)行反應(yīng)， 其中Rm和Rn獨(dú)立地是任選地被氨基、羥基、二(C1-C8-烷基)氨基或具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷基；(I)對(duì)于其中R3是C1-C8-烷氧基的式I化合物的制備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺酰基的相應(yīng)化合物與堿金屬C1-C8-醇化物進(jìn)行反應(yīng)；(J)對(duì)于其中R3是被具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)取代的C1-C8-烷氧基的式I化合物的制備而言，將其中R3是C1-C8-烷基亞磺?；南鄳?yīng)化合物與式Xb的化合物在存在堿的情況下進(jìn)行反應(yīng)，HO-V-T2Xb其中V是C1-C8-烷基且T2是具有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子的5-或6-元雜環(huán)；或(K)對(duì)于R3是氰基的式I化合物的制備而言，用堿金屬氰化物將其中R3是C1-C8-烷基磺?；南鄳?yīng)化合物還原；和(ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)并回收游離或鹽形式的所得的式I化合物。
全文摘要
游離或鹽形式的式I化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1816549SQ200480018777
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月2日
發(fā)明者I·布魯斯, B·屈埃努, T·H·凱勒, G·E·皮爾格林, N·普雷斯, D·M·勒格蘭德, C·里奇, B·瓦拉德, J·海勒, E·巴德 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司