專利名稱：降血壓試劑和血管柔韌性改善試劑和具有所述功能的食物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及降血壓試劑和血管柔韌性改善試劑和賦予了所述功能的食物。
背景技術(shù)：
高血壓是一種在日常生活中常見(jiàn)的癥狀，并已知是與最多數(shù)患者有關(guān)的生活方式疾病。也就是說(shuō)，在日本有大于2000萬(wàn)，即大約20％的人口患有高血壓，且預(yù)期患者的數(shù)量在即將來(lái)臨的老齡化社會(huì)中進(jìn)一步增加，因?yàn)檠獕和ǔｋS年齡而增加。
此外，高血壓是心血管疾病的最顯著的風(fēng)險(xiǎn)因素，在日本是主要的致死原因，而且高血壓不加以治療的話可能導(dǎo)致中風(fēng)、心衰和腎衰。
另一方面，自1960年進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)，退伍軍人管理合作研究(theVeterans Administration Cooperative Study)以來(lái)還已揭示，這些致命疾病的發(fā)展可以通過(guò)藥物治療進(jìn)行血壓控制來(lái)加以預(yù)防。而且，Reaven將一組癥狀，包括胰島素耐受導(dǎo)致的糖耐量受損、高血壓、高-VLDL-膽甾醇血和低-HDL-膽甾醇血稱為“癥狀X”，并建議改善這些癥狀對(duì)于預(yù)防心血管疾病和冠狀動(dòng)脈疾病是重要的(Diabetes 371595-1607，1988)。因此，所謂的生活方式疾病，例如糖尿病、高脂血和高血壓趨于集中在患者身上，并因此稱為導(dǎo)致腦血管異常和冠狀動(dòng)脈疾病的多風(fēng)險(xiǎn)因素。
已知高血壓產(chǎn)生血管內(nèi)皮異常作為并發(fā)癥，其中認(rèn)為它復(fù)雜地涉及與血壓增加有關(guān)的血管內(nèi)皮的剪切應(yīng)力、體液和內(nèi)分泌異常、糖代謝異常等。這些血管內(nèi)皮異常與動(dòng)脈硬化的發(fā)生緊密相關(guān)，因此認(rèn)為高血壓是動(dòng)脈硬化的一個(gè)可能的風(fēng)險(xiǎn)因素。而且，還在高脂血和糖尿病，心血管疾病或心衰的主要風(fēng)險(xiǎn)因素中觀察到血管內(nèi)皮功能降低，因此認(rèn)為提高或改善血管內(nèi)皮功能對(duì)于預(yù)防大量的心血管疾病是有效的。而且，如在腎血管高血壓中所示，還表明改善血管內(nèi)皮功能的血管舒張?jiān)噭┰黾友鞯捏w積，并有效地用于加速血流的目的(N.EngI.J.Med.3461954-1962(2002))。
在最近幾年，由于測(cè)量?jī)x器的顯著發(fā)展，越來(lái)越多地以非侵入的方式通過(guò)依賴血流的血流介導(dǎo)性擴(kuò)張(FMD)評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能。可以理解，在此方法中通過(guò)評(píng)價(jià)血管柔韌性和彈性來(lái)評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能。
FMD依賴于一氧化氮(NO)，并隨著由血管內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮NO合成酶(eNOS)活性產(chǎn)生的一氧化氮數(shù)量的增加而增加。這是因?yàn)橛裳軆?nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮作用于心血管平滑肌細(xì)胞從而松馳血管。另一方面，F(xiàn)MD在細(xì)胞外鈣或鈉濃度降低時(shí)減小(Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.282HI-H5(2002))。
高血壓產(chǎn)生的機(jī)理已隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展而逐漸被揭示。但是，由于高血壓是一種由許多彼此復(fù)雜地相互作用的成因性因素發(fā)展的多因素疾病，因此其治療還需要多種方法。目前，兩類治療，藥物治療和非藥物治療一般可用于治療高血壓。
用于藥物治療的藥物的實(shí)例包括利尿劑、β-阻斷劑、鈣通道拮抗劑、ACE抑制劑和α-阻斷劑。在藥物治療中，將個(gè)體患者的生活質(zhì)量(QOL)考慮在內(nèi)，因?yàn)檫@種治療基本上持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間。而且，由于降血壓試劑因血壓降低過(guò)多而導(dǎo)致器官循環(huán)不足并對(duì)代謝系統(tǒng)產(chǎn)生副作用，因此血壓降低的程度必須是適宜的，且需要在應(yīng)用時(shí)小心地進(jìn)行監(jiān)測(cè)。因此，期望發(fā)現(xiàn)一種具有這種作用的，從安全角度而言，來(lái)自已知可食用的物質(zhì)的組分。
在另一方面，非藥物治療是一種高血壓的基本治療形式，它有效地使我們認(rèn)識(shí)到通過(guò)解決日常生活問(wèn)題來(lái)治療高血壓。其它非藥物治療也是有效的，但由于藥物是身體的外來(lái)物，因此在應(yīng)用它們進(jìn)行治療時(shí)必須關(guān)注其所產(chǎn)生的副作用。在非藥物治療中，已提議進(jìn)行生活方式改善。常規(guī)進(jìn)行的非藥物治療的實(shí)例包括減輕肥胖患者的體重、限制酒精的攝入、鍛煉、減少鈉攝入、戒煙以及減少飲食中的飽和脂肪酸與膽固醇。據(jù)信每天通過(guò)食物進(jìn)行的治療(飲食性治療)是特別重要的。因此，研制有效降血壓的食物是非常令人期望的。
啤酒花(Humulus lupulus)是一種天然的歐洲多年生植物，屬于大麻科，且它的果實(shí)體(雌花球果)一般稱為啤酒花，其已被廣泛地用于將苦味和香氣加到啤酒，從而被人很好地?cái)z取。這種苦味和香氣來(lái)自啤酒花蛇麻素(在球果的內(nèi)苞片的基部形成的黃色顆粒)。啤酒花也用作民間醫(yī)藥，并已知具有多種生理作用，例如鎮(zhèn)靜、催眠、安眠、刺激食欲、健胃和利尿作用。而且還報(bào)道了它們的抗糖尿病作用(日本公開(kāi)出版7051211975，日本公開(kāi)出版59623/1979)。而且在近幾年，已報(bào)道來(lái)源于除去了蛇麻素部分的啤酒花果球苞片的多酚，具有諸如抑制脂酶活性和抑制體重增加的活性(日本公開(kāi)321166/2001，日本公開(kāi)131080/2001)。但是，關(guān)于作為啤酒花的苦味成分的葎草酮類和異葎草酮類，它們的降血壓活性仍是未知的。
發(fā)明概述本發(fā)明者已發(fā)現(xiàn)作為葎草酮類的異構(gòu)化化合物的異葎草酮類，啤酒花的主要苦味組分，具有降低血壓的功能和提高血管柔韌性的功能。本發(fā)明基于這些發(fā)現(xiàn)。
本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種降血壓試劑和血管柔韌性改善試劑和賦予了所述功能的食物。
本發(fā)明提供一種用于降血壓的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
而且，本發(fā)明提供一種用于預(yù)防、治療或改善高血壓的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
本發(fā)明還提供一種用于提高或改善血管柔韌性的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
本發(fā)明還提供一種用于提高或改善血管內(nèi)皮功能的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
本發(fā)明提供一種用于血管擴(kuò)張或血流加速的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
本發(fā)明還提供一種用于降血壓，預(yù)防、治療或改善高血壓，提高或改善血管柔韌性，提高或改善血管內(nèi)皮功能，血管擴(kuò)張或血流加速的食物，所述食物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
用藥物治療高血壓或心血管疾病通常需要長(zhǎng)時(shí)間，且不能忽略由于劑量增加和給藥延長(zhǎng)導(dǎo)致的各種問(wèn)題如副作用。在本發(fā)明的組合物和食物中包含的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物源自已作為食物應(yīng)用多年的啤酒花。因此，本發(fā)明的組合物和食物的優(yōu)點(diǎn)在于它們被患者長(zhǎng)時(shí)間服用時(shí)副作用小和安全性高。具體而言，本發(fā)明的組合物和食物的優(yōu)良特征在于它們有利地具有預(yù)防下文所述的肝異常的功能，而某些常規(guī)降血壓試劑不利地導(dǎo)致肝異常如副作用。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1顯示異葎草酮類(IHus)，一種賦形劑(Veh)對(duì)實(shí)施例4中的80mM KCl收縮的作用。異葎草酮類以濃度依賴的方式松馳用50mM KCl收縮的大鼠大動(dòng)脈樣本。
圖2顯示異葎草酮類(IHus)和賦形劑對(duì)實(shí)施例4中的苯福林(10-6M)收縮的作用。異葎草酮類以濃度依賴的方式松馳用苯福林(10-6M)收縮的大鼠大動(dòng)脈樣本。
圖3顯示異葎草酮類(IHus)對(duì)實(shí)施例4中的50mM KCl收縮(圓圈)和苯福林(10-6M)收縮(實(shí)心圓)的作用。
圖4顯示實(shí)施例5中啤酒花提取物導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能改善。“HE”代表施用啤酒花提取物的組，而“安慰劑”代表施用安慰劑的組。對(duì)于施用啤酒花提取物的組，用t檢驗(yàn)法(Excel 2000，Microsoft)完成統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)，它們均是相對(duì)于第0周的數(shù)值而言的。在該圖中，*代表顯著性水平為1％或更小。
圖5表示實(shí)施例5中啤酒花提取物導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能改善。F、H和J是血管內(nèi)皮功能惡化受試者。
發(fā)明詳述活性成分和它們的生產(chǎn)方法本發(fā)明的組合物和食物中包含的異葎草酮類可以優(yōu)選選自異葎草酮、異加葎草酮、異輔葎草酮及其組合。
該異葎草酮類可以是可商購(gòu)得到的。本發(fā)明的活性成分還可以根據(jù)已知的方法生產(chǎn)；例如它們可以由在Developments in Food Science27，CHEMISTRY and ANALYSIS OF HOP and BEER BITTER ACIDS，M.Verzele，ELSEVIER中所述的方法合成。本發(fā)明的活性成分可以通過(guò)分離和純化根據(jù)下文所述的方法得到的啤酒花提取物或異構(gòu)化啤酒花提取物來(lái)獲得。
源自啤酒花蛇麻素的提取物可以用作本發(fā)明的組合物和食物中所含的啤酒花提取物。本發(fā)明的組合物和食物中包含的異構(gòu)化啤酒花提取物可以通過(guò)主動(dòng)地將源自啤酒花蛇麻素的提取物異構(gòu)化來(lái)獲得。啤酒花是一種多年生植物，屬于大麻科，而啤酒花是它的球果(成熟的未授粉雌花)。啤酒花蛇麻素是一種用于啤酒釀造的粗原料，用于賦予啤酒苦味和香氣。而且，在啤酒釀造過(guò)程中，葎草酮類(例如葎草酮、輔葎草酮、加葎草酮、后葎草酮和前葎草酮)異構(gòu)化成異葎草酮類(例如異葎草酮、異輔葎草酮、異加葎草酮、異后葎草酮和異前葎草酮)以賦予啤酒特征性口味和香氣。
啤酒花提取物可以通過(guò)使球果或其加工產(chǎn)物本身或在壓榨之后經(jīng)過(guò)提取加工來(lái)制備。該提取例如可以通過(guò)用于制備啤酒釀造用的啤酒花提取物的方法來(lái)完成，例如使用乙醇溶劑的方法和超臨界二氧化碳萃取方法。具體而言，超臨界二氧化碳萃取的特征在于所得的產(chǎn)物包含低濃度的多酚組分，而苦味組分和香精油組分高度濃縮。而且，啤酒花提取可以使用其它常用的方法完成，包括將啤酒花球果、其壓碎產(chǎn)物等浸泡在冷或熱溶劑中的方法；通過(guò)加熱和攪拌然后過(guò)濾得到所得提取物來(lái)完成提取的方法；以及滲濾的方法。如果需要的話，在通過(guò)過(guò)濾或離心除去固體之后，可以直接所得提取物本身，也可以在蒸餾除去溶劑并部分濃縮或干燥之后使用，這取決于使用的方式。而且，在濃縮和干燥之后，可以洗滌提取物，并用不溶的溶劑純化，或者進(jìn)一步溶解和懸浮在適宜的溶劑中以供使用。而且在本發(fā)明中，例如如上述得到的溶劑提取物可以用常規(guī)方法如減壓干燥和凍干法干燥以得到一種干燥的啤酒花提取物以供使用。
用于上述提取的溶劑的實(shí)例包括水；具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)醇如甲醇、乙醇、丙醇和丁醇；低級(jí)烷基酯如乙酸乙酯；二元醇如乙二醇、丁二醇、丙二醇和甘油；其它極性溶劑如乙醚、丙酮和乙酸；烴如苯和己烷；非極性溶劑如醚，例如乙醚和石油醚或已知的有機(jī)溶劑。這些溶劑可以單獨(dú)或者與兩種或更多種類一起使用。
而且，如果需要的話，可以通過(guò)過(guò)濾除去不溶物，或者可以通過(guò)例如在減壓下濃縮提取物，將溶劑干燥至固體。而且，優(yōu)選使壓碎的球果經(jīng)過(guò)超臨界二氧化碳萃取或流體二氧化碳?xì)怏w萃取。
如上述提取的粗提取物包含葎草酮類和附加的異構(gòu)化的異葎草酮類；但是優(yōu)選進(jìn)一步通過(guò)在堿或鎂氧化物存在下進(jìn)行加熱而將這些粗提取物異構(gòu)化，以得到高含量的異葎草酮類。通過(guò)異構(gòu)化，啤酒花提取物中的葎草酮類完全轉(zhuǎn)化成異葎草酮類。
如此得到的提取物本身可以用于藥物制劑；但是優(yōu)選使用包含高濃度活性成分的餾分。通過(guò)不同方法提取的啤酒花提取物和異構(gòu)化提取物可以作為啤酒添加劑商購(gòu)得到，并可以用于本發(fā)明的組合物和食物中。有用產(chǎn)物的實(shí)例包括啤酒花提取物，其中葎草酮類和蛇麻酮類主要提取自壓碎的啤酒花球果(使用超臨界二氧化碳萃取方法(例如CO2Pure Resin Extract(Hopsteiner))、壓碎的啤酒花球果的異構(gòu)化二氧化碳提取物(例如主要由異葎草酮類和蛇麻酮類組成的異構(gòu)化Kettle提取物(SS.Steiner))和水溶性提取物，其中將壓碎的啤酒花球果的二氧化碳提取物異構(gòu)化，然后轉(zhuǎn)化成鉀鹽以得到一種低粘度流體(例如主要由異葎草酮類組成的ISOHOPCO2N(English HOP Products)和ISOHOPR(Botanix))。
而且，應(yīng)該理解這些提取物還可以通過(guò)使用上述的方法等濃縮成包含高濃縮活性成分的餾分。
應(yīng)用細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加對(duì)于血管收縮來(lái)說(shuō)是重要的。據(jù)信高濃度鉀所致的血管收縮主要由血管平滑肌去極化導(dǎo)致膜電壓依賴性的鈣通道打開(kāi)所引起，它造成細(xì)胞外鈣流入細(xì)胞而增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。另一方面，據(jù)信苯福林導(dǎo)致的血管收縮主要是通過(guò)Ca2+經(jīng)受體控制的Ca通道的流入和由IP3的產(chǎn)生所誘導(dǎo)的肌質(zhì)網(wǎng)狀組織釋放Ca2+而產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加導(dǎo)致的。
解剖的大鼠血管中可見(jiàn)，異葎草酮類松馳由高濃度鉀導(dǎo)致的收縮和由高濃度苯福林導(dǎo)致的收縮(參見(jiàn)實(shí)施例4)。因此，可以認(rèn)為異葎草酮類通過(guò)抑制兩種收縮的常見(jiàn)收縮過(guò)程表現(xiàn)出血管松馳作用(細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少、Ca2+敏感性降低等)。而且，由于異葎草酮類對(duì)由高濃度鉀誘導(dǎo)的收縮的松馳作用強(qiáng)于對(duì)由苯福林導(dǎo)致的收縮的松馳作用，還可以認(rèn)為異葎草酮類通過(guò)抑制膜上電壓依賴性的Ca通道表現(xiàn)血管松馳作用。而且，如以下所述，異葎草酮類增加血流介導(dǎo)性擴(kuò)張(FMD)，從而增加血流的體積(參見(jiàn)實(shí)施例5)。
因此，異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物可以用于使血管擴(kuò)張和血流加速的目的。已知血管擴(kuò)張和血流加速減小或緩解由于循環(huán)不良、肩強(qiáng)直、背痛、肢體腫脹和疲勞導(dǎo)致的對(duì)寒冷的敏感性。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解這種情況下的應(yīng)用也在本此外，當(dāng)將單一劑量的由異構(gòu)化的啤酒花提取物純化的異葎草酮類提供給自然發(fā)生的高血壓模型動(dòng)物，即自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)時(shí)觀察到降低血壓的趨勢(shì)(參見(jiàn)實(shí)施例3)。而且，當(dāng)將異構(gòu)化啤酒花提取物施用于患有輕微高血壓的人時(shí)觀察到血壓降低(參見(jiàn)實(shí)施例1)。
因此，異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物可以用于降低血壓。異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物可以用于預(yù)防、治療或改善高血壓。
當(dāng)將異構(gòu)化啤酒花提取物長(zhǎng)期施用于人時(shí)，觀察到隨著血壓的降低，血液中的GOT(谷氨草酰乙酸轉(zhuǎn)氨酶)、GPT(谷氨丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶)、γ-GTP(谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶)和LDH(乳酸脫氫酶)全都降低。當(dāng)肝臟受某些原因影響時(shí)，GOT和GPT從受損的肝臟泄漏進(jìn)入血流而增加它們的水平，并因此已知它們的水平在患有脂肪肝或酒精肝疾病的患者身上是高的。還已知γ-GTP和LDH以類似的方式起到指示作用。通常在用包括常規(guī)降血壓試劑的藥物進(jìn)行的治療中，肝異常的存在是相關(guān)的副作用，但是如果將本發(fā)明的活性用于預(yù)防、治療或改善血壓增加或者改善或提高血管內(nèi)皮功能，則對(duì)肝異常表現(xiàn)出優(yōu)良的預(yù)防和治療效果。因此，本發(fā)明的組合物和食物的優(yōu)勢(shì)在于它們對(duì)肝異常具有預(yù)防和治療效果。而且，異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物可以用于預(yù)防、治療或改善肝異常。
異葎草酮在施用于人之后立即明顯地增加FMD(參見(jiàn)實(shí)施例5)。根據(jù)這個(gè)事實(shí)，可以認(rèn)為異葎草酮類增加由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮的數(shù)量。而且，由于這種效果不僅在具有正常血管內(nèi)皮功能的人上，還在血管內(nèi)皮功能降低的人上觀察到(參見(jiàn)實(shí)施例5)，因而預(yù)期異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物對(duì)血管內(nèi)皮功能具有提高和改善的效果。進(jìn)一步地，由于FMD是評(píng)價(jià)血管柔韌性的一個(gè)指標(biāo)，預(yù)期異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物對(duì)血管的柔韌性具有提高和改善效果。
因此，異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物可以用于提高和/或改善血管柔韌性。異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物也可以用于提高和/或改善血管內(nèi)皮功能。而且，異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物可以用于治療、預(yù)防或改善由血管內(nèi)皮功能惡化導(dǎo)致的血管疾病，例如動(dòng)脈硬化。
血管柔韌性或血管內(nèi)皮功能的提高和改善的程度可以用FMD作為指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)。由于FMD是評(píng)價(jià)血管柔韌性的一個(gè)指標(biāo)，因此可以認(rèn)為FMD值越大，則血管柔韌性越高，而FMD值越小，則血管柔韌性越不足。由這種方法測(cè)定的健康受試者的FMD值為大約6或更大，而患有血管疾病如動(dòng)脈硬化的患者或候選人的FMD值小于該值。據(jù)說(shuō)患有血管疾病如動(dòng)脈硬化的患者或候選人的FMD值通常小于4。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)血管柔韌性或血管內(nèi)皮功能的“提高”和“改善”分別用于健康受試者和患有血管疾病如動(dòng)脈硬化的患者或候選人。例如，當(dāng)健康個(gè)體的FMD值增加時(shí)，判斷該個(gè)體的血管柔韌性和血管內(nèi)皮功能得到提高。而且，當(dāng)患有血管疾病如動(dòng)脈硬化的患者或候選人的FMD值增加時(shí)，判斷該個(gè)體的血管柔韌性和血管內(nèi)皮功能得到改善。
本發(fā)明提供一種用于降血壓的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防有效量的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
本發(fā)明提供一種用于預(yù)防、治療或改善高血壓的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防有效量的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
本發(fā)明提供一種用于提高或改善血管柔韌性的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防有效量的異葎草酮類或啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
本發(fā)明提供一種用于提高或改善血管內(nèi)皮功能的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防有效量的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
本發(fā)明提供一種擴(kuò)張血管或加速血流的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防有效量的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
而且，本發(fā)明提供異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備一種用于降血壓的組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明提供異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備用于預(yù)防、治療或改善高血壓的組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明提供異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備提高或改善血管柔韌性的組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明提供異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備提高或改善血管內(nèi)皮功能的組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明提供異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備擴(kuò)張血管或加速血流的組合物的應(yīng)用。
組合物和食物當(dāng)將本發(fā)明的組合物作為藥物組合物提供時(shí)，它可以通過(guò)將異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分與可藥用添加劑混合來(lái)生產(chǎn)。本發(fā)明的藥物組合物可以口服或非口服給藥。口服制劑的實(shí)例包括顆粒劑、可分散粉末、片劑(包括包糖衣的片劑)、丸劑、膠囊、糖漿、乳液和懸浮液。非口服制劑的實(shí)例包括注射(例如皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射)、靜脈內(nèi)滴劑、外用制劑(例如鼻用制劑、透皮試劑、膏劑)和栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑)。這些藥物制劑可以通過(guò)在本領(lǐng)域中常用的方法，使用可藥用的載體制備?？伤幱玫妮d體的實(shí)例包括賦形劑、粘合劑、稀釋劑、添加劑、調(diào)味劑、緩沖劑、增稠劑、著色劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、分散劑、助懸劑和防腐劑；例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、膠質(zhì)、糊精、淀粉、凝膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟和可可油可以用作載體。
藥物制劑例如可以如下制備。
口服制劑例如可以通過(guò)以下方法生產(chǎn)將賦形劑(例如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇)、崩解劑(例如碳酸鈣、羧甲基纖維素鈣)、粘合劑(例如預(yù)凝膠化淀粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素)、潤(rùn)滑劑(例如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇 6000)等加到活性成分，將該混合物壓成適宜的形式，如果需要的話用已知的方法進(jìn)行掩味包衣、腸衣薄膜包衣或耐久性包衣。待使用的包衣試劑的實(shí)例包括乙基纖維素、羥甲基纖維素、聚乙二醇、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和Eudragit(甲基丙烯酸-丙烯共聚物；Roehm，德國(guó))。
用于注射的制劑可以通過(guò)以下方法生產(chǎn)在水性溶劑(例如蒸餾水、生理鹽水、Ringer溶液)或油性介質(zhì)(例如植物油如橄欖油、芝麻油、棉籽油和玉米油或丙二醇)和分散劑(例如Tween 80(Atlas Powder，USA)、HCO 60(Nikko Chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纖維素、藻酸鈉)、防腐劑(例如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、芐醇、氯代丁醇、酚)、滲透平衡試劑(例如氯化鈉、甘油、山梨醇、葡萄糖、轉(zhuǎn)化糖)等中溶解、懸浮或乳化活性成分。如果需要的話，可以加入添加劑如穩(wěn)定劑(例如水楊酸鈉、乙酸鈉)、穩(wěn)定劑(例如人血清白蛋白)和止痛劑(例如殺藻胺、鹽酸普魯卡因)。
外用藥物組合物可以通過(guò)將活性成分制成固體、半固體或液體組合物來(lái)生產(chǎn)。例如，上述的固體組合物可以通過(guò)將活性成分本身制成粉末或者通過(guò)與加入到活性成分的賦形劑(例如乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纖維素、蔗糖)、增稠劑(例如天然樹(shù)膠、纖維素衍生物、丙烯酸聚合物)等混合而制成粉末。上述的流體組合物可以與生產(chǎn)注射劑幾乎相同的方式來(lái)生產(chǎn)。半固體組合物優(yōu)選為水性或油性凝膠或軟膏。而且，任何這些組合物可以包含pH調(diào)節(jié)劑(例如碳酸、磷酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉)、防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯代丁醇、氯化苯甲烴銨)等。栓劑可以通過(guò)將活性成分制成油性或水性固體、半固體或液體組合物來(lái)生產(chǎn)。用于這些組合物的油性基質(zhì)的實(shí)例包括高級(jí)脂肪酸甘油酯(例如可可油、Witepsols(Dynamite Nobel))、中等脂肪酸(例如Miglyols(Dynamite Nobel))和植物油(例如芝麻油、大豆油、棉籽油)。
水性基質(zhì)的實(shí)例包括聚乙二醇和丙二醇。而且，水性凝膠基質(zhì)的實(shí)例包括天然樹(shù)膠、纖維素衍生物、乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物。
本發(fā)明的食物是包含有效量的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物的食物和飲料。這里的表述“包含有效量的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物”意指包含如此數(shù)量的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物，以致于在每種食物和飲料在以常規(guī)的數(shù)量被攝入時(shí)，它們可以在下述的范圍內(nèi)被攝取?？梢詫惾劜萃惢蛘咂【苹ㄌ崛∥锖?或異構(gòu)化啤酒花提取物本身或作為以上述組合物的形式混入本發(fā)明的食物。更具體而言，本發(fā)明的食物可以是通過(guò)使用至少一種異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物或上述的壓碎的啤酒花或它們的提取物本身而制成的食物或飲料，還混有許多蛋白質(zhì)、糖類、脂肪、痕量元素、維生素等的食物或飲料，制成流體、半流體或固體形式的食物或飲料，或者加到常規(guī)食物或飲料中的食物或飲料。
本發(fā)明中所述的術(shù)語(yǔ)“食物”包括健康食物、功能性食物、作特定健康用途的食物和用于患者的食物。
此外，“食物”的形式?jīng)]有特別限制，并且例如可以是飲料形式。
異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物具有降血壓功能。因此，可以通過(guò)將本發(fā)明的活性成分混入日常食物、作為補(bǔ)充物攝入的健康食物和功能性食物，適當(dāng)?shù)暮}食物等，以提供同時(shí)具有防止和改善高血壓并預(yù)防高血壓前癥狀發(fā)展為高血壓的功能的食物。也就是說(shuō)，可以提供本發(fā)明的食物作為適合具有較高血壓的使用者的食物，特別是作為用于特定健康用途的食物。
而且，異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物具有提高和改善血管柔韌性、提高和改善血管內(nèi)皮功能、擴(kuò)張血管和加速血流的功能。因此，可以通過(guò)將本發(fā)明的活性成分混入日常食物、作為補(bǔ)充物攝入的健康食物和功能性食物、適當(dāng)?shù)暮竞吞堑氖澄锏?，以提供同時(shí)具有預(yù)防和改善高血壓并預(yù)防發(fā)生由于血管柔韌性惡化和血管內(nèi)皮功能惡化導(dǎo)致的動(dòng)脈硬化等血管疾病，預(yù)防動(dòng)脈硬化前癥狀發(fā)展成動(dòng)脈硬化并加速血流的功能的食物。也就是說(shuō)，可以提供本發(fā)明的食物作為適合具有高度心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的使用者，例如具有高血脂或糖水平的使用者的食物，特別是用于特定健康用途的食物。
這些食物和飲料的實(shí)例包括但不具體限于包含糖類的食品和飲料，例如米產(chǎn)品、面條、面包和意大利面食等；各種糖果，包括西方糖果如餅干和蛋糕、日本糖果如帶餡的和蒸制的赤豆糊的甜點(diǎn)心、蜜餞、口香糖和速凍甜點(diǎn)如乳酪和布??；酒精類如威士忌酒、波旁威士忌酒、烈性酒、甜露酒、白酒、果酒、米酒、中國(guó)酒、日本燒酒(Shochu)、啤酒、醇濃度不大于1％的無(wú)醇啤酒、起泡酒和澄清的烈性酒；無(wú)醇飲料如含果汁的飲料、含蔬菜汁的飲料、含果汁和蔬菜汁的飲料、軟飲料、牛乳、豆奶、牛奶飲料、酸奶飲料、咖啡、可可粉、茶飲料、營(yíng)養(yǎng)飲料、運(yùn)動(dòng)飲料和礦泉水；含蛋加工食物；和使用海味(例如魷魚(yú)、章魚(yú)、甲殼類動(dòng)物、鰻鱺)或肉類(包括肝臟等內(nèi)臟)的加工食物(包括鮮美的食物)。
茶飲的實(shí)例包括黑茶、綠茶、烘烤的大麥茶、糙米茶、煎茶(sencha)、玉露、烘烤的茶、烏龍茶、姜黃茶、普洱茶、博士茶(rooibostea)、玫瑰茶、嫩枝茶(twig tea)和清涼茶(例如薄荷茶、茉莉花茶)。
用于含果汁的飲料和含果汁與蔬菜汁的水果的實(shí)例包括蘋(píng)果、橙、葡萄、香蕉、梨和日本杏。而且，用于含蔬菜汁的飲料和含果汁與蔬菜汁的飲料包括西紅柿、胡蘿卜、芹菜、黃瓜和西瓜。
而且，異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物還具有預(yù)防上述的肝異常的功能，因而進(jìn)一步確定地實(shí)現(xiàn)這種優(yōu)點(diǎn)的優(yōu)選實(shí)施方案的實(shí)例包括基本上不含醇的食物和飲料，即無(wú)醇飲料，在某種意義上是為了限制酒精的攝入。
當(dāng)異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物或壓碎的啤酒花或啤酒花提取物用于與一般食物材料混合產(chǎn)生的食品時(shí)，希望通過(guò)限制使用量或進(jìn)行操作性掩味來(lái)防止食物或飲料受啤酒花苦味影響。
由于本發(fā)明的組合物和食物使用已被人作為食物或飲料攝入多年的啤酒花提取物組分或它們的衍生物，因此它們的毒性低，并可以安全地用于哺乳動(dòng)物(例如人、小鼠、大鼠、兔、犬、牛、馬、豬、猴)。
本發(fā)明的活性成分的施用或攝入數(shù)量可以根據(jù)受者、受者的年齡、體重和癥狀、施用時(shí)間、劑型類型、施用途徑、與其它藥物的組合等來(lái)確定。例如，本發(fā)明的活性成分可以作為藥物施用于成人，其口服劑量范圍為0.5-100mg/kg體重，優(yōu)選1-50mg/kg體重，而非口服劑量范圍為0.05-50mg/kg體重，優(yōu)選0.5-50mg/kg體重，每天進(jìn)行單一劑量或者2或3次分開(kāi)的劑量給藥。用于與本發(fā)明的活性成分組合的具有其它功能的藥物的適宜劑量可以根據(jù)它們各自用于臨床的劑量來(lái)確定。而且，當(dāng)作為食物攝入時(shí)，可以將異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物混合在食物中，從而使以異草酮類的數(shù)量為基礎(chǔ)，成人的日攝入數(shù)量是30-6000mg，優(yōu)選60-3000mg。
本發(fā)明還提供一種含有異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物的無(wú)醇飲料，該飲料提供的異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物的日劑量范圍以異葎草酮類的數(shù)量為基礎(chǔ)，為30-6000mg，優(yōu)選60-3000mg。無(wú)醇飲料的優(yōu)點(diǎn)在于它具有降低血壓，提高和改善血管內(nèi)皮功能，并防止肝異常的效果。無(wú)醇飲料可以優(yōu)選為一種茶飲料。
實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步例示本發(fā)明，所述實(shí)施例不意在限制本發(fā)明。
參照實(shí)施例1制備異構(gòu)化啤酒花提取物和異葎草酮類異葎草酮類異構(gòu)化啤酒花提取物(產(chǎn)品名ISOHOPR(Botanix)，在后面的實(shí)施例中稱為“啤酒花提取物”)，它是通過(guò)以下方法獲得的從啤酒花球果中提取葎草酮類，將葎草酮類異構(gòu)化成異葎草酮類，然后將它們轉(zhuǎn)化成鉀鹽。它用于以下實(shí)施例。這種啤酒花提取物幾乎不含葎草酮類或蛇麻酮類，但它包含大約30％(w/v)的異葎草酮類。
用鹽酸中和啤酒花提取物并凍干，然后用硅膠柱色譜法(3.5cm×33cm)將3.5g凍干產(chǎn)物分餾。使柱平衡，然后用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。在減壓下干燥所得的洗出液，將干燥的產(chǎn)物稱重，然后溶于乙醇。洗出液的純度用HPLC證明。所用的條件是流動(dòng)相為85％甲醇和15％的1％甲酸水溶液，柱為YMC-ODS-AQ 25×250mm，而流速為20ml/min。所得的異葎草酮類包含48％異葎草酮、37％異輔葎草酮和15％異加葎草酮。
參照實(shí)施例2制備膠囊在用乳酸調(diào)節(jié)pH至7.8后，將啤酒花提取物凍干。制備兩類膠囊，一類用于安慰劑組，一類用于啤酒花提取物組。用于啤酒花提取物的膠囊通過(guò)將上述的凍干啤酒花提取物與玉米淀粉和肪肪酸糖酯混合，并用膠囊填充器填充來(lái)制備。另一方面，用于安慰劑組的膠囊通過(guò)將玉米淀粉與肪肪酸糖酯混合，然后用膠囊填充器填充來(lái)制備。用于啤酒花提取物組的各膠囊包含100mg凍干的啤酒花提取物、185mg玉米淀粉和5mg脂肪酸糖酯，而用于安慰劑組的各膠囊包含250mg玉米淀粉和5mg脂肪酸糖酯。
實(shí)施例1啤酒花提取物對(duì)人受試者的作用選擇20名年齡為43-65歲的男性和女性作為受試者。所選擇的受試者是心臟收縮壓為103-158mmHg，空腹血糖水平為110-146mg/dl，HbA1C為6.4-8.0％，而B(niǎo)MI為24-34.4，能夠自己作生活記錄，并在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前基于倫理學(xué)的考慮與受試者簽署了同意參加此實(shí)驗(yàn)的書(shū)面協(xié)議，并簽字、蓋章注明日期。
在此實(shí)驗(yàn)中，將如實(shí)施例2所述的啤酒花提取物組的膠囊用于啤酒花提取物組，并將如實(shí)施例2所述的安慰劑組的膠囊用于安慰劑組。
在不同的時(shí)間分別將一個(gè)膠囊提供給啤酒花提取物組和安慰劑組，每日兩次。例如，二個(gè)膠囊在每天的不同時(shí)間施用，午餐后和上床前?？偨o藥時(shí)間為12周，并在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)的第二天早上，空腹過(guò)夜后第4周、第8周和第12周(空腹10小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間)完成血液取樣和血壓測(cè)定。
所有的取樣和測(cè)定在內(nèi)科醫(yī)師在場(chǎng)的情況下完成。在為期12周的實(shí)驗(yàn)期間，沒(méi)有特別觀察到并發(fā)癥。血液取樣時(shí)進(jìn)行的測(cè)定是體重、收縮壓、舒張壓、GOT、GPT、γ-GTP和LDH。用自動(dòng)血液分析儀完成血液分析數(shù)據(jù)表示為平均值±SD。用Student′s paired檢驗(yàn)(Stat View，HeuLinks)完成統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
如表1所示，關(guān)于體重，安慰劑組沒(méi)有變化，但在啤酒花提取物組中在攝入8周后觀察到顯著減小(以下文的實(shí)施例中，相對(duì)于第0周完成統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性檢驗(yàn)。在該表中，*代表顯著水平小于5％，而**代表顯著水平小于1％)。
表1

如表2所示，關(guān)于收縮壓，與第0周相比，在攝入4周、8周和12周之后安慰劑完全無(wú)變化，而在啤酒花提取物組觀察到隨時(shí)間降低，且差異都是顯著的。
表2


如表3所示，關(guān)于收縮壓，在安慰劑組和啤酒花提取物組沒(méi)有觀察到顯著變化。
表3

如表4所示，關(guān)于GOT，在安慰劑組中觀察到增加的趨勢(shì)，而在啤酒花提取物中觀察到減小，且在攝入8周后差異顯著。
表4

如表5所示，關(guān)于GPT，在安慰劑組沒(méi)有觀察到變化，而在啤酒花提取物組觀察到減小，且在攝入8周后減小顯著。
表5

如表6所示，關(guān)于γ-GTP，在安慰劑組中觀察到增加的趨勢(shì)，而在啤酒花提取物中觀察到減小的趨勢(shì)，且在攝入8周后差異顯著。
表6

如表7所示，關(guān)于LDH，在安慰劑組中沒(méi)有觀察到變化，而在啤酒花提取物中觀察到減小的趨勢(shì)，且在攝入8周后差異顯著。
表7

實(shí)施例2啤酒花提取物對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的降血壓活性讓自發(fā)性高血壓大鼠(SHRs)口服啤酒花提取物(1g/kg)，并測(cè)定降血壓活性。而且將蒸餾水用作對(duì)照。分別將4只動(dòng)物用于實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組，并如下測(cè)定降血壓活性。使用一探測(cè)器將樣品或?qū)φ账诜┯弥?7周齡雄性SHRs(Charles River)的胃。在38℃下保持溫度10-20分鐘，以特定的時(shí)間間隔用非侵入性血壓測(cè)定儀(Softron，BP-98A)測(cè)定收縮壓。結(jié)果如表8所示。在對(duì)照組血壓未觀察到變化，而在實(shí)驗(yàn)組的血壓在給藥后4小時(shí)開(kāi)始降低，降血壓活性在給藥后10小時(shí)達(dá)到最大值(-14.0mmHg，為血壓的變化)，且血壓在給藥后24小時(shí)恢復(fù)到起始水平。
表8

實(shí)施例3異葎草酮類對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的降血壓活性給SHRs口服如實(shí)施例1中純化的異葎草酮類制劑(48％異葎草酮，37％異輔葎草酮和15％異加葎草酮；83.8mg/kg)，并測(cè)定降血壓活性。而且，將蒸餾水用作對(duì)照。分別將4只動(dòng)物用于實(shí)驗(yàn)和對(duì)照組，除使用22周齡的SHR，以與實(shí)施例2所述相同的方式測(cè)定降血壓活性。結(jié)果如表9所示。在對(duì)照組中沒(méi)有觀察到血壓變化，而在實(shí)驗(yàn)組中血壓在給藥后4小時(shí)和10小時(shí)降低。最大降血壓活性(-17.4mmHg，為血壓的變化)在給藥后10小時(shí)表現(xiàn)出來(lái)，而血壓在給藥后24小時(shí)恢復(fù)到起始水平。
表9

實(shí)施例4異葎草酮類的血管松馳作用在二乙醚麻醉下取血處死5只雄性Wister大鼠，切斷它們的胸大動(dòng)脈，并切成長(zhǎng)度大約為3mm的環(huán)以制備環(huán)形血管樣本。在除去內(nèi)皮之后，將樣本向下懸掛至填充10ml Krebs-Ringer溶液的器官浴槽(包含112mM NaCl，4.7mM KCl，2.2mM CaCl2，25mM NaHCO3，1.2mMMgCl2，1.2mM KH2PO4，14mM葡萄糖)。將在槽內(nèi)的溶液加熱至37℃，并通過(guò)95％O2和5％CO2氣體混合物。給樣本加載1.5g靜張力，并靜置120分鐘。然后用高濃度KCl溶液(80mM)或包含10-6M苯福林的Krebs-Ringer溶液代替在槽中的Krebs-Ringer溶液以預(yù)先收縮樣本。在確認(rèn)樣本的張力穩(wěn)定后，累積地加入如實(shí)施例1中純化的異葎草酮類溶液(包含48％異葎草酮、37％異輔葎草酮和15％異加葎草酮)。用傳感器測(cè)定各樣本的張力。所加入的物質(zhì)的松馳活性表示為相對(duì)于在各實(shí)驗(yàn)?zāi)┢诩尤氲?0-4M罌粟堿引起的松馳反應(yīng)的百分率。
異葎草酮類(0.003-0.1mg/ml)濃度依賴性地松馳用80mM KCl和苯福林(10-6M)收縮的大鼠大動(dòng)脈樣本(圖1和2)。而且，由異葎草酮類導(dǎo)致的血管松馳反應(yīng)在80mM KCl松馳樣本中比在苯福林松馳樣本中強(qiáng)(圖3)。
實(shí)施例5由啤酒花提取物導(dǎo)致的人受試者血管內(nèi)皮功能的提高選擇10名健康男性和女性成人(年齡范圍為27.6)作為受試者，并在開(kāi)始實(shí)驗(yàn)前基于倫理學(xué)的考慮，對(duì)于參加此實(shí)驗(yàn)已爭(zhēng)得受試者的同意。
對(duì)同一受試者，分別在不同的二天測(cè)定其攝入啤酒花提取物和攝入安慰劑后的血管內(nèi)皮功能。根據(jù)常規(guī)方法制備二類軟膠囊，一類用于安慰劑，一類用于啤酒花提取物。用于啤酒花提取物的膠囊的每個(gè)膠囊包含28.3mg啤酒花提取物。
使所有的受試者空腹，并實(shí)驗(yàn)前一天9pm開(kāi)始僅施用作為流體的純化水。在第二天早上，在醫(yī)生用超聲回聲裝置(HDI5000，ATLULTRASOUND Inc.)施用軟膠囊(1個(gè)膠囊每10g體重)之前、30分鐘后和2小時(shí)后測(cè)定血流介導(dǎo)性擴(kuò)張(FMD)。表示為％FMD的血流介導(dǎo)性擴(kuò)張根據(jù)常規(guī)方法計(jì)算。簡(jiǎn)言之，在測(cè)定休息時(shí)的血管的直徑之后，使用用于血壓測(cè)定的領(lǐng)(manchette)在200mmHg或更大壓力下將上臂驅(qū)血5min，然后在釋放之后測(cè)定最大血管直徑。％FMD用以下式子計(jì)算％FMD＝{(最大血管直徑-體息時(shí)的血管直徑)/休息時(shí)的血管直徑}×100結(jié)果如圖4所示。從該結(jié)果可明顯看出，在啤酒花提取物攝入后30分鐘和2小時(shí)觀察到％FMD顯著增加，而在攝入安慰劑時(shí)絕對(duì)沒(méi)有觀察到。根據(jù)這些結(jié)果，可以認(rèn)識(shí)到通過(guò)攝入啤酒花提取物快速地提高血管內(nèi)皮功能。
健康受試者的％FMD為大約6％或更大測(cè)定結(jié)果表明在此實(shí)驗(yàn)中有3名受試者(F、H和J)血管內(nèi)皮功能降低。因此，在攝入軟膠囊之前％FMD為5或更大的一般健康受試者和具有低％FMD并具有低血管內(nèi)皮功能的受試者之間比較啤酒花提取物的作用，如圖5所示。從結(jié)果可以明顯看出，啤酒花提取物提高健康受試者的血管內(nèi)皮功能。而且，該提取物還改善血管內(nèi)皮功能低于正常水平的受試者血管內(nèi)皮功能。因此，可以認(rèn)為啤酒花提取物的作用不僅在于提高健康受試者的血管內(nèi)皮功能，還可以改善血管內(nèi)皮功能低于正常水平的受試者的血管內(nèi)皮功能。
權(quán)利要求
1.一種用于降血壓的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
2.一種用于預(yù)防、治療或改善高血壓的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
3.一種用于提高或改善血管柔韌性的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
4.一種用于提高或改善血管內(nèi)皮功能的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
5.一種用于血管擴(kuò)張或血流加速的組合物，所述組合物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的組合物，其中該異葎草酮類選自異葎草酮、異加葎草酮、異輔葎草酮及其組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物以食物的形式提供。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中該食物為飲料。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中該飲料為無(wú)醇飲料。
10.根據(jù)權(quán)利要求7、8或9的組合物，其中該食物為健康食物、功能性食物、作特定健康用途的食物或用于患者的食物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物以藥物的形式提供。
12.一種降血壓的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
13.一種預(yù)防、治療或改善高血壓的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
14.一種提高或改善血管柔韌性的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
15.一種提高或改善血管內(nèi)皮功能的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
16.一種擴(kuò)張血管或加速血流的方法，所述方法包括給哺乳動(dòng)物施用異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
17.根據(jù)權(quán)利要求12-16之任一項(xiàng)的方法，其中該異葎草酮類選自異葎草酮、異加葎草酮、異輔葎草酮及其組合。
18.異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備一種用于降血壓的組合物的應(yīng)用。
19.異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備預(yù)防、治療或改善高血壓的組合物的應(yīng)用。
20.異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備用于提高或改善血管柔韌性的組合物的應(yīng)用。
21.異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備用于提高和改善血管內(nèi)皮功能的組合物的應(yīng)用。
22.異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物用于制備用于擴(kuò)張血管或加速血流的組合物的應(yīng)用。
23.根據(jù)權(quán)利要求18-22之任一項(xiàng)的應(yīng)用，其中該異葎草酮類選自異葎草酮、異加葎草酮、異輔葎草酮及其組合。
24.一種用于降血壓的食物，所述食物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
25.一種用于預(yù)防、治療或改善高血壓的食物，所述食物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
26.一種用于提高或改善血管柔韌性的食物，所述食物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
27.一種用于提高或改善血管內(nèi)皮功能的食物，所述食物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物，
28.用于擴(kuò)張血管或加速血流的食物，所述食物包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
29.根據(jù)權(quán)利要求24-28之任一項(xiàng)的食物，其中該異葎草酮類選自異葎草酮、異加葎草酮、異輔葎草酮及其組合。
30.根據(jù)權(quán)利要求24-29之任一項(xiàng)的食物，其中以異葎草酮類的數(shù)量為基礎(chǔ)，每日提供30mg-6000mg的異葎草酮。
31.根據(jù)權(quán)利要求24-30之任一項(xiàng)的食物，所述食物為飲料的形式。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的食物，其中該飲料為無(wú)醇飲料。
33.根據(jù)權(quán)利要求24-32之任一項(xiàng)的食物，所述食物為健康食物、功能性食物、作特定健康用途的食物或用于患者的食物。
34.一種包含異葎草酮類、啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物的無(wú)醇飲料，其中以異葎草酮類的數(shù)量為基礎(chǔ)每日提供30mg-6000mg的該異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的無(wú)醇飲料，其中以異葎草酮類的數(shù)量為基礎(chǔ)每日提供60mg-3000mg的該異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35的無(wú)醇飲料，所述飲料為茶飲料。
全文摘要
本發(fā)明提供一種降血壓試劑、血管柔韌性改善試劑和賦予了所述功能的食物，它們包含異葎草酮類或者啤酒花提取物和/或異構(gòu)化啤酒花提取物作為活性成分。
文檔編號(hào)A61K131/00GK1761459SQ20048000731
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月17日
發(fā)明者竹內(nèi)明彥, 佐藤拓, 矢島宏昭, 三浦裕, 近藤惠二, 吉田有人, 吉田清, 富田純子 申請(qǐng)人:麒麟麥酒株式會(huì)社