專利名稱：給個(gè)體施用皮膚病藥物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的技術(shù)領(lǐng)域是藥物，特別是局部藥物制劑。
背景技術(shù)：
皮膚病癥或者皮膚疾病每天都在影響著數(shù)百萬(wàn)人。這些皮膚病癥可以是可能折磨個(gè)體數(shù)天、數(shù)月、數(shù)年或者甚至終生的急性(持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí))或者慢性病癥。存在許多不同的皮膚且它們可以真菌、細(xì)菌或病毒為基礎(chǔ)，或者可能是非感染性的免疫性反應(yīng)，例如具有或沒(méi)有變態(tài)性因素的炎性反應(yīng)，或者可能是自發(fā)性的。所以，癥狀可能是多樣化的并且程度可以是瘙癢，變紅和腫脹至嚴(yán)重膿腫和開發(fā)性潰瘍，甚至在某些情況中還可能導(dǎo)致衰弱表現(xiàn)，例如致殘性潰瘍。不考慮病因或具體癥狀如何，皮膚病實(shí)質(zhì)上可影響個(gè)體生活的質(zhì)量。
局部皮膚病藥物已經(jīng)用于治療或減輕許多皮膚病癥狀數(shù)十年。然而，許多這樣的局部皮膚病藥物要求一種特定劑量的長(zhǎng)時(shí)間治療方案，以便有效治療皮膚病。施用多少此類局部皮膚病藥物產(chǎn)生的一個(gè)問(wèn)題在于，它們可能需要在延長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)給藥以便有效治療特定疾病，其中對(duì)延長(zhǎng)時(shí)期的需求可歸因于所用藥物的有效性。這樣的延長(zhǎng)時(shí)期可能給個(gè)體的生活帶來(lái)不便和破壞。
特定局部皮膚病藥物可用于個(gè)體上的時(shí)間長(zhǎng)短可能受到副作用或者潛在副作用的限制，潛在副作用可能會(huì)隨著延長(zhǎng)的給藥期而發(fā)展。副作用的發(fā)生取決于局部皮膚病藥物的劑量、種類和治療時(shí)間的長(zhǎng)短，顯然，某些副作用要比其他副作用更嚴(yán)重。雖然一些副作用是可逆的，但其余的副作用不能逆轉(zhuǎn)并由此必須謹(jǐn)慎施用以避免這些類型的副作用。用于治療某些疾病的一些局部皮膚病藥物的一般性副作用包括皮膚變薄、局部灼傷、瘙癢、刺激、干燥、皮膚變紅色、痤瘡、紋線或延伸性標(biāo)記、皮膚內(nèi)血管擴(kuò)張、快速免疫、皮膚顏色(色素沉著)改變、容易硬傷等等。
例如，全球人口中月2-3％感染牛皮癬且在美國(guó)約有7百萬(wàn)人患此病。牛皮癬是一種慢性、炎性、過(guò)度增殖性皮膚疾病，其特征在于界線分明，紅斑，鱗屑斑。牛皮癬可由一個(gè)或兩個(gè)病灶組成，或者可能是一種廣布的皮膚病，同時(shí)使關(guān)節(jié)失去能力或脫落。雖然牛皮癬的準(zhǔn)確發(fā)病機(jī)理仍然不清楚，但有多種治療供選擇。例如，嘗試采用單克隆抗體來(lái)對(duì)抗牛皮癬，然而這種治療選擇主要用于治療擴(kuò)散性牛皮癬而不是局部性牛皮癬。由于大多數(shù)牛皮癬患者僅僅患有局部性牛皮癬，治療的主流手段仍然應(yīng)是局部藥物。
局部用甾族化合物，例如去炎松，已經(jīng)在牛皮癬的治療中應(yīng)用多年。盡管局部甾族化合物常?？捎行е委熍Ｆぐ_，但其適用可能與副作用有關(guān)，例如上述那些以及皮膚萎縮或系統(tǒng)性作用，例如使用過(guò)量可導(dǎo)致HPA-軸抑制。此外，局部用甾族化合物可以導(dǎo)致快速脫敏。在臨床實(shí)踐中，雖然大多數(shù)局部病灶對(duì)局部皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生反應(yīng)，但一些病灶甚至對(duì)于最強(qiáng)的“第I類”局部甾族化合物如氯倍他索也保持頑固性。I類高效局部甾族化合物的使用通常由于其潛在副作用僅限于兩周。
所以，仍然需要提高皮膚病藥物的有效性和/或功效，例如，縮短較長(zhǎng)的治療期(提高功效)，通過(guò)藥物的有效性等。已經(jīng)開發(fā)了多種方案來(lái)提高局部藥物的功效和/或有效性，雖然如此但此類方案的成功是有限的。例如，提供多種局部制劑形式的皮膚病藥物，例如霜?jiǎng)磩?，凝膠等，試圖提高給藥效率。然而雖然能夠?qū)⑵つw病藥物直接、定位施用在皮膚表面上，這些局部制劑無(wú)法達(dá)到徹底解決，通常甚至對(duì)于最佳制劑來(lái)說(shuō)也只是部分改進(jìn)結(jié)果，例如經(jīng)常是保留頑固性皮膚病灶，和/或治療時(shí)間不能得到適宜地縮短。
已經(jīng)嘗試在每次施用制劑時(shí)用塑料包裹如Sarawrap覆蓋這些局部制劑來(lái)提高皮膚病藥物的功效并且已經(jīng)在提高皮膚病藥物的功效上取得一定成功。然而，這種方法麻煩，不舒適且不方便，例如塑料包裹難以保持在原位，尤其是當(dāng)處于肘、膝蓋、脛部等時(shí)。在試圖保持塑料包裹位在給藥位置的嘗試中，采用了粘合劑帶。然而，許多人們對(duì)此類粘合劑帶過(guò)敏。而且，由于使用粘合劑帶可能刺激該部位，稱作帶灼傷。某些皮膚病例如牛皮癬容易在粘合劑帶引起的皮膚淺表面創(chuàng)傷的部位惡化。
所以，人們始終感興趣開發(fā)給個(gè)體局部施用皮膚病藥物的新方法。特別感興趣在開發(fā)了成本實(shí)際、容易使用和有效的新方法并且該方法能夠給個(gè)體施用或增強(qiáng)皮膚病藥物。
有關(guān)文獻(xiàn)有關(guān)的美國(guó)專利包括5,120,544；5,160,328；5,270,358；5,423,737；5,476,443；5,489,262；5,501,661；5,827,529；6,039,940；6,096,333；6,214,374；6,296,869；6,348,212；6,455,065。有關(guān)文獻(xiàn)還有WO 02/078757和WO 02/078756。
發(fā)明概述本發(fā)明提供給個(gè)體施用皮膚病藥物的方法。在所述方法中將有效量的皮膚病藥物的局部制劑局部施用給宿主。隨后用水凝膠貼劑閉合局部給藥的皮膚病藥物的制劑，其中該水凝膠貼劑的一個(gè)特征在于它不含有藥學(xué)活性劑。另外，還提供一種治療個(gè)體的病癥的方法，該方法通過(guò)給該個(gè)體施用皮膚病藥物。還提供用于實(shí)施所述方法的藥盒。所述方法和組合物能夠用于多種不同的用途。
附圖簡(jiǎn)述

圖1表示本發(fā)明方法的水凝膠貼劑組合物的示例實(shí)施方式。
圖2A-2C表示按照本發(fā)明給宿主施用皮膚病藥物的局部制劑的示例步驟。
圖3表示具有一個(gè)水凝膠貼劑組合物和一個(gè)劑量的皮膚病藥物的局部制劑的所述藥盒的示例實(shí)施方式。
圖4表示具有多個(gè)水凝膠貼劑組合物和一個(gè)含有多個(gè)劑量的皮膚病藥物的局部制劑的容器的所述藥盒的示例實(shí)施方式。
圖5表示具有多個(gè)水凝膠貼劑組合物和多個(gè)皮膚病藥物的局部制劑的容器的所述藥盒的示例實(shí)施方式。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供給個(gè)體施用皮膚病藥物的方法。在所述的方法中將有效量的皮膚病藥物的局部制劑局部施用給宿主。隨后局部給藥的皮膚病藥物的制劑用水凝膠貼劑閉合，其中該水凝膠貼劑的一個(gè)特征在于它不含有藥學(xué)活性劑。另外，還提供一種治療個(gè)體的病癥的方法，該方法通過(guò)給該個(gè)體施用皮膚病藥物。還提供用于實(shí)施所述方法的藥盒。所述方法和組合物能夠用于多種不同的用途。
在描述本發(fā)明之前，應(yīng)理解本發(fā)明不受所述具體實(shí)施方式
的限定，顯然它是可以變化的。還應(yīng)理解在此使用的術(shù)語(yǔ)僅僅是出于說(shuō)明具體實(shí)施方式
的目的，并且不起限定作用，所以本發(fā)明的范圍僅僅由權(quán)利要求書限定。
雖然提供了一個(gè)數(shù)值范圍，但應(yīng)理解該范圍上限和下限之間的各個(gè)中間值，至下限的單位的十分之一以及所述范圍內(nèi)的其他聲稱或中間值屬于本發(fā)明。這些較小范圍的上下限可以獨(dú)立地包含在更小的范圍內(nèi)且也屬于本發(fā)明，受限于所述范圍中具體排除的界限。雖然所述范圍包括一個(gè)或兩個(gè)界限，排除其所涉及界限任一者或兩者的范圍也屬于本發(fā)明的范疇。
除非另外說(shuō)明，在此使用的所有技術(shù)和科技術(shù)語(yǔ)具有本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員一般理解的含義。盡管任何類似于或等同于本文所述的方法和材料也可以用于本發(fā)明的實(shí)施或?qū)嶒?yàn)中，但現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。所有本文提及的文獻(xiàn)在此引入以公開和說(shuō)明所引用文獻(xiàn)中有關(guān)的方法和/或材料。
須注意，本文和權(quán)利要求書中，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包含復(fù)數(shù)形式，除非上下文中明確另外說(shuō)明。
在此所述的文獻(xiàn)僅僅是提供本申請(qǐng)申請(qǐng)日之前其中的內(nèi)容。此處不能解釋為承認(rèn)本發(fā)明不能憑借優(yōu)先權(quán)發(fā)明而在這些文獻(xiàn)之前授權(quán)。此外，文獻(xiàn)的提供日前可能與實(shí)際出版日前不同，其可能需要單獨(dú)加以證實(shí)。
由于本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本文內(nèi)容后可以清楚，本文所述和例舉的各個(gè)單獨(dú)實(shí)施方式具有離散的組分和特征，在不脫離本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)的同時(shí)它們與其他多種實(shí)施方式的特征分開或組合。
本申請(qǐng)所示的附圖不一定繪出刻度，同時(shí)某些組分和特征特別清晰。
如上所述，本發(fā)明提供給宿主施用皮膚病藥物的方法和組合物。在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明時(shí)，首先詳細(xì)描述所述的方法和組合物，隨后評(píng)述可以使用該方法和組合物的代表性應(yīng)用。
方法和組合物按照本發(fā)明，利用水凝膠貼劑組合物封閉該皮膚病藥物將皮膚病藥物的局部制劑施用給個(gè)體。所述的水凝膠貼劑組合物的一個(gè)特征在于它們?nèi)鄙偎帉W(xué)活性劑，即，它們是″空白″水凝膠貼劑，下文將詳細(xì)說(shuō)明。所以，在本發(fā)明實(shí)施中，將皮膚病藥物的局部制劑局部施用至個(gè)體的給藥部位。一旦局部給藥后，隨后用空白水凝膠貼劑組合物封閉該皮膚病藥物的局部制劑。封閉的局部制劑保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間以使有效量的皮膚病藥物施加給該個(gè)體。
按照本發(fā)明，提供一種給個(gè)體施用皮膚病藥物的改進(jìn)方案。所謂的″改進(jìn)″是指藥物的經(jīng)皮傳遞與未按照本發(fā)明封閉的皮膚病藥物的局部給藥相比得到了改進(jìn)，即，與對(duì)照相比。例如，皮膚病藥物的功效和/或有效性可以按照本發(fā)明得到提高或增強(qiáng)，例如，通過(guò)下列一種或多種方法測(cè)定與對(duì)照比較，被治療皮膚病變的形態(tài)的改善，瘙癢的好轉(zhuǎn)，治療期的改進(jìn)等。改進(jìn)的程度可以不同，這取決于特定的皮膚病藥物、被治療病癥等。在某些實(shí)施方式中，改進(jìn)的程度可以達(dá)到至少約2倍，例如，至少約5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、50倍、75倍或更高。
任何適當(dāng)?shù)钠つw病藥物可以通過(guò)本發(fā)明方法給藥。通常，皮膚病藥物具有抗炎和/或抗增殖和/或免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)。應(yīng)理解，本發(fā)明所述的皮膚病藥物不應(yīng)以任何方式受到局限，其中本文未提及的許多其他皮膚病藥物可以用于實(shí)施本發(fā)明，包括仍然在開發(fā)的皮膚病藥物。
如上所述，用于治療特定疾病的皮膚病藥物以局部制劑形式存在。所謂“局部制劑”是指皮膚病藥物以能夠施用在皮膚表面上且能夠經(jīng)皮膚吸收的形式存在。此類皮膚病藥物的局部制劑一般是霜?jiǎng)?、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、泡沫、散劑等的形式。皮膚病藥物的濃度應(yīng)依賴于特定的藥物、具體疾病、宿主、給藥的部位等等。
不同類型的皮膚病藥物可以按照本發(fā)明使用。所以，可以使用任何對(duì)于被治療皮膚病具有所需治療性質(zhì)的皮膚病藥物。在某些實(shí)施方式中，施用到皮膚表面上的皮膚病藥物的局部制劑是甾族化合物。所以，按照本發(fā)明，任何類型的甾族化合物可以按照本發(fā)明使用。也就是說(shuō)，I型類固醇(極強(qiáng)類固醇)，II型類固醇(強(qiáng)效類固醇)，III型類固醇(中效類固醇)和IV型類固醇(相對(duì)弱的類固醇)等可以用于本發(fā)明，只要它們是局部制劑的形式。許多甾族化合物是皮膚感染性疾病的治療中已知的并且包括，但不限于去炎松、醋酸曲安縮松、氯氟美松、丙酸氯氟美松、丁酸氯氟美松酮、丙縮羥縮龍、別氯地米松、氟氫縮松、去羥米松、倍他米松、氯替潑諾、氟米松、醋丁二氟龍、糠酸莫米他松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、氟輕松、安西奈德、氯氟舒松、氟輕松、特戊酸二氟美松、皮質(zhì)類固醇如氫化可的松、羥基去炎松、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去羥米松、醋酸皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松、氟氫可的松、特戊酸二氟美松、氟輕松、丙酮化氟新龍、flucortine丁酯、氟考龍、醋酸氟甲叉龍(氯潑尼定)、氟氫縮龍、氯氟舒松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍、醋酸曲安縮松、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氫可的松、difluorosone diacetate、氟氫縮松、氟氫可的松、diflurosone diacetate、fluradrenolone acetonide、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松、氯潑尼松、醋酸氯潑尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟尼縮松、氟米龍、醋酸甲氟龍、氟潑尼龍、戊酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫化松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、強(qiáng)的松、二丙酸倍氯米松、去炎松?？梢允褂蒙鲜鲆环N或多種皮膚病藥物的組合或混合物。
然而，本發(fā)明不限于包括甾族化合物的皮膚病藥物。所以，在某些實(shí)施方式中，施用在皮膚表面上的皮膚病藥物不是甾族化合物。例如，該皮膚病藥物可以是糠菌藥例如莫匹羅星(例如，Bactroban)等，抗病毒藥物例如局部用無(wú)環(huán)鳥苷(例如，Zovirax)等，抗真菌藥物例如制霉菌素、咪糠唑、兩性霉素、益康唑等，抗痤瘡藥物例如過(guò)氧化苯甲酰、維生素A衍生物、維生素D衍生物、維生素E衍生物等。其他非甾族藥物是本領(lǐng)域已知的且包括，但不限于鈣泊三醇(例如，Dovonex)，吡美莫司(例如Elidel)、藤霉素(例如Protopic)、他扎羅汀(例如Tazorac)、煤焦油、蒽林(例如，Psoriatectm)，水楊酸，硫產(chǎn)品例如膠體硫等?？梢允褂靡环N或多種上述皮膚病藥物的組合物或混合物，例如，煤焦油、水楊酸和膠體硫的組合物(例如，MG217tm)。在某些實(shí)施方式中，一種或多種非甾族化合物的組合物或混合物可以與一種或多種甾族化合物藥物一起使用。
按照本發(fā)明，一旦選擇了皮膚病藥物的適當(dāng)局部制劑，應(yīng)將有效或最佳量的鈣局部制劑施用在皮膚表面。由于對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的，有效或最佳量應(yīng)隨使用的具體皮膚病藥物、被治療的特定疾病等而改變。該局部制劑可以施用在任何適當(dāng)?shù)木植坎课弧８信d趣的局部部位包括，但不限于，手臂、腿、面部、頸、軀干等。給藥可以通過(guò)任何常規(guī)方式完成并可以至少部分是以局部制劑的形式使用，即，無(wú)論該局部制劑是否以霜?jiǎng)?、洗劑、軟膏、凝膠、溶液、泡沫劑、散劑等形式存在，容器應(yīng)容納該制劑等，例如，該局部制劑可以噴霧到皮膚表面上，滾珠到皮膚表面上，或者用藥簽、手指等給個(gè)體涂抹該局部制劑。施用局部制劑的其他方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且可以按照本發(fā)明的方法使用。
局部制劑施用的表面面積的量可根據(jù)特定病癥、使用的具體皮膚病藥物、給藥部位等改變。局部制劑覆蓋的表面積須足以提供給藥的預(yù)期量，并且在多數(shù)實(shí)施方式中，范圍是約1-約1000cm2或更多，例如，在某些實(shí)施方式中，范圍在約10-約300cm2，例如，約20-約200cm2，例如約130cm2-約150cm2。在某些實(shí)施方式中，該表面積足以覆蓋個(gè)體的整個(gè)病灶。所以，表面積可以是約1000cm2-約5000cm2或更多，其中在某些實(shí)施方式中局部制劑施用的表面可以是約1m×1m。在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)，局部制劑在指定期間給藥一次或多次，例如，在被治療病癥的過(guò)程中，給藥時(shí)間表可以是每天、每周、每二周、每月等給藥，例如，某些局部制劑可以每天給藥2或多次。
本發(fā)明的一個(gè)特征在于，在將皮膚病藥物的局部制劑施用到皮膚表面之后，即施用到給藥部位后，局部給藥的皮膚病藥物的局部制劑用水凝膠貼劑組合物封閉。水凝膠在此廣義定義為能夠吸收水分并保持凝膠樣狀態(tài)的含水組合物。應(yīng)懂得水凝膠不是水膠體，例如Convatec，Woerden，The Netherlands出售的商標(biāo)名稱為Duoderm的水膠體。通常，水膠體的作用在于便于除去或吸收皮膚排出的體液或滲出物，例如，水或其他由創(chuàng)傷產(chǎn)生的滲出物，而本發(fā)明的水凝膠貼劑促進(jìn)釋放或給藥至皮膚內(nèi)。此外，由于本發(fā)明水凝膠貼劑組合物的含水量相對(duì)大于水膠體，本發(fā)明的水凝膠貼劑組合物比水膠體更好地倍皮膚耐受，例如，與水膠體比較，本發(fā)明的水凝膠貼劑組合物可以與皮膚保持接觸更長(zhǎng)的時(shí)間。
在某些實(shí)施方式中，所述的水凝膠貼劑組合物可以使用以治療個(gè)體的皮膚病而不同時(shí)局部施用皮膚病藥物。也就是說(shuō)，本發(fā)明的水凝膠貼劑組合物可以放置在皮膚表面以治療皮膚病，而局部施用的皮膚病藥物的局部制劑不立刻施用到用所述的水凝膠貼劑組合物覆蓋的皮膚表面。
本發(fā)明的水凝膠貼劑組合物的一個(gè)特征優(yōu)選是本身具有粘性，例如自粘合劑，并且由此能夠保持在皮膚表面上的固定位置而無(wú)需使用輔助粘合劑例如膠帶等，輔助粘合劑可能在某些個(gè)體中引起變應(yīng)性或其他創(chuàng)傷反應(yīng)，如上所述。當(dāng)所述的水凝膠貼劑組合物本身粘著在皮膚表面上時(shí)，它們適宜地充分粘結(jié)，由此容易從皮膚表面除去。相反，水膠體本身沒(méi)有粘性，即不是自粘合劑，由此需要附加或輔助粘合劑以便保持固定在皮膚表面上。所以，本發(fā)明組合物的水凝膠貼劑是無(wú)粘合劑的，與包含粘合劑組分的水膠體局部貼劑制劑，例如膠帶覆蓋物相反。
所述水凝膠貼劑組合物的一個(gè)示例實(shí)施方式如圖1所示且包括水凝膠貼劑組合物4和選擇性支持體6，水凝膠貼劑組合物位于在該支持體上，圖1中總稱為部件″2″。在該具體實(shí)施方式
中，該水凝膠貼劑組合物是矩形的，然而，該形狀不限定本發(fā)明，其他形狀也可行，例如圓形、方形、三角形等，或可以是復(fù)雜或不規(guī)則形狀。
本發(fā)明方法使用的水凝膠貼劑組合物的一個(gè)特征在于所述的水凝膠貼劑組合物不包括，或者相當(dāng)避免使用上述藥學(xué)活性劑。所以，本發(fā)明的水凝膠貼劑組合物可恰當(dāng)特征描述為″空白″水凝膠貼劑組合物。因此，本發(fā)明方法中使用的任何藥學(xué)活性劑是與所述水凝膠貼劑組合物分開的組分。
通常，所述的水凝膠貼劑組合物由水溶性高分子量物質(zhì)組成，例如，水溶性聚合物凝膠，水和保濕劑。感興趣的水溶性高分子量物質(zhì)包括水溶性聚合物，其中感興趣的聚合物包括，但不限于，明膠、淀粉、瓊脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纖維素、甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素樹膠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、金合歡膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠，和淀粉丙烯酸共聚物和其他淀粉丙烯酸鈉接枝共聚物。它們的金屬鹽和它們?cè)谟袡C(jī)或無(wú)機(jī)交聯(lián)劑作用下交聯(lián)的產(chǎn)物也令人感興趣。具體而言，交聯(lián)劑通常包括在所述的水凝膠貼劑組合物中，其中交聯(lián)劑實(shí)例包括，但不限于，干的氫氧化鋁凝膠，乙酸二羥基鋁，硅酸鋁鎂，氫氧化鋁，硅酸鋁酸鎂，合成硅酸鋁，氫氧化鈣，硫酸銨鋁，和氯化鈣。這些水溶性聚合物可以用于顯示水凝膠貼劑組合物中所用其他起始原料的性質(zhì)和特征，并且在實(shí)踐中可以單獨(dú)使用或者兩種或多種聯(lián)合。水溶性高分子量物質(zhì)在鈣粘性凝膠基質(zhì)中的量一般范圍為約0.5-約20％(w/w)，通常為約2-15％(w/w)并且交聯(lián)劑的量一般范圍為約0.01-約2％(w/w)，通常為約0.02-約1.5％(w/w)和更經(jīng)常為約0.03-約1％(w/w)。
雖然任何普通的水可以用作水組分，但感興趣的是蒸餾水或離子交換水等類似的水，它們?cè)诒景l(fā)明的許多實(shí)施方式中優(yōu)選。該水凝膠貼劑組合物中水的含量足以賦予該水凝膠貼劑組合物所需的物理性質(zhì)。水的量將依賴所用的特定高分子物質(zhì)而變化，并且通常該水凝膠貼劑組合物中水的含量至少約25重量％水，和更常見至少約30％水(w/w).例如，典型地水的含量范圍在約25％-約90％，經(jīng)常為約20％-約80％，其中在某些實(shí)施方式中水的含量范圍為約30％-約50％。
所述的水凝膠貼劑組合物的保濕劑或水分保持劑是任何能夠至少減少水凝膠貼劑組合物基質(zhì)中所含水分揮發(fā)的試劑，由此使該水凝膠貼劑組合物基質(zhì)的含水量在水凝膠貼劑組合物的儲(chǔ)存和使用期間維持在至少基本恒定的水平，如果不是常數(shù)的話。本發(fā)明的組合物中可以使用一種或多種保濕劑，其中保濕劑在粘性凝膠基質(zhì)中的量一般為約1-約40％，通常為約3-約30重量％。適當(dāng)?shù)谋駝┗蛩直３謩┑膶?shí)例包括，但不限于，一種或多種的多價(jià)或多元糖或醇，例如甘油，山梨糖醇，丙二醇，二甘醇，1，3-丁二醇和乙二醇等。
除了上述組分以外，普通局部水溶性貼劑制劑中使用的多種添加劑也可以根據(jù)需要適當(dāng)混和，包括無(wú)機(jī)物質(zhì)例如高嶺土，皂土，和二氧化鈦；防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯；陰離子、陽(yáng)離子和非離子表面活性劑；金屬鋁交聯(lián)劑例如氯化鋁，干的氫氧化鋁凝膠，和氨基醋酸二羥基鋁；油例如西蒙得木油和蓖麻油；螯合劑例如EDTA；pH調(diào)節(jié)劑例如蘋果酸，酒石酸，和二異丙基胺；醇例如乙醇；保濕劑例如透明質(zhì)酸，蘆薈提取物，和尿素；和其他香料和著色劑。
該水凝膠貼劑組合物的pH一般是處于生理可接受范圍內(nèi)的一個(gè)值，其中該pH一般為約3.0-8.0并且更一般為約4.0-7.0。
在某些實(shí)施方式中，該水凝膠貼劑組合物存在于支持體或背材上。該支持體一般是由能夠適合人體運(yùn)動(dòng)的柔韌性材料組成并且包括，例如，多種無(wú)紡織物，紡織品，彈力纖維，法蘭絨，或這些材料與聚乙烯薄膜、聚乙二醇對(duì)苯二酸酯薄膜、聚氯乙烯薄膜、乙烯基乙酸乙烯酯共聚物薄膜等的層壓品。該支持體可以是多孔或無(wú)孔的，但一般是無(wú)孔或不滲透該水凝膠組合物、所用的皮膚病藥物和流體，例如，給藥部位滲出的流體。背材的這種不滲透性提高了該水凝膠貼劑組合物的有效性或功效。例如，所用的皮膚病藥物的不滲透性發(fā)揮著增強(qiáng)或提高該皮膚病藥物進(jìn)入皮膚內(nèi)的滲透作用。所謂″柔韌″是指該支持體可以大體彎曲或折疊而不會(huì)斷裂、撕裂、撕開等。該支持體的長(zhǎng)度和寬度一般基本上等同于，包括準(zhǔn)確等同于，與其結(jié)合在一起的該水凝膠貼劑組合物的長(zhǎng)度和寬度。該支持體一般的厚度范圍為約10μm-約1000μm，在某些實(shí)施方式中也可以小于10μm和/或大于1000μm。
除該水凝膠貼劑組合物和選擇性支持體層以外，所述的貼劑還可以在該水凝膠組合物層與背層相反的表面上包括一個(gè)釋放薄膜(未圖示)，該背層保護(hù)該水凝膠組合物層與環(huán)境分開。所述的釋放薄膜可以是任何常規(guī)材料，其中代表性釋放薄膜包括聚酯，例如PET或PP等。
任何常規(guī)水凝膠貼劑組合物可以適應(yīng)和用于本發(fā)明?？蛇m用于本發(fā)明的代表性水凝膠貼劑組合物包括，但不限于PCT國(guó)際專利申請(qǐng)WO02/078757和WO 02/078756和美國(guó)專利5,120,544；5,160,328；5,270,358；5,423,737；5,476,443；5,489,262；5,501,661；5,827,529；6,039,940；6,096,333；6,214,374；6,296,869；6,348,212；6,455,065中所述的那些；其內(nèi)容在此引入作為參考。
該水凝膠貼劑組合物可以利用任何常規(guī)方案制造。本發(fā)明貼劑的一種常規(guī)制造方案包括通過(guò)均勻混和上述組分制備水凝膠貼劑組合物且隨后將糊狀物涂層在支持體上，此后將所得產(chǎn)品切割為特定大小得到所需水凝膠貼劑組合物。貼劑的形狀可以改變，代表性形狀包括正方形、矩形、橢圓形、圓形、三角形等。貼劑的尺寸也可以改變，其中在許多實(shí)施方式中尺寸范圍為約1-約1000cm2或更大，例如，在某些實(shí)施方式中范圍為約10-約300cm2，例如，約20-約200cm2，例如，約130cm2-約150cm2。在某些實(shí)施方式中，表面積足以覆蓋個(gè)體的整個(gè)實(shí)體。所以，表面積可以是約1000cm2-約5000cm2或更大，其中在某些實(shí)施方式中本發(fā)明的水凝膠貼劑的尺寸可以是約1m乘1m。制造方案的詳細(xì)描述，參見例如美國(guó)專利5,827,529，其內(nèi)容在此引入作為參考。應(yīng)當(dāng)注意，上述制造方案只是代表例?？梢圆捎萌魏文軌蛑苽渌鏊z特級(jí)組合物的常規(guī)方案，如上所述。
所以，為了用水凝膠貼劑組合物封閉局部施用的局部制劑，首先將水凝膠貼劑組合物從其存放的包裝中取出，并且此后，如果存在的話，將保護(hù)層與貼劑分開，由此暴露出該水凝膠貼劑組合物。該水凝膠貼劑組合物隨后放置在局部施用的局部制劑上以封閉該局部施用的制劑。如上所述，所述的水凝膠貼劑組合物是自粘性的，即本身具有粘性，由此可以固定在局部施用了局部制劑的位置上，即可除性結(jié)合在皮膚表面，不使用附加粘合劑或其他方式來(lái)使貼劑保持在原處制劑之外。如上所述，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的水凝膠貼劑組合物位于沒(méi)有立刻給予局部施用的局部制劑的皮膚表面上。
局部施用的局部制劑用水凝膠貼劑封閉一段足以傳遞有效或治療量的皮膚病藥物給患者(即經(jīng)皮)的時(shí)間周期。該局部制劑保持在給藥部位上的具體時(shí)間周期長(zhǎng)短依賴于多種因素，例如，但不限于，疾病的性質(zhì)，所用的皮膚病藥物和個(gè)體，例如其對(duì)皮膚病藥物的敏感性，但一般至少約30秒，并且某些實(shí)施方式中該時(shí)間周期可以是約數(shù)小時(shí)至約數(shù)天或更長(zhǎng)時(shí)間，例如約1或多天，例如約1周或更長(zhǎng)時(shí)間。在許多實(shí)施方式中，傳遞預(yù)期量的藥物所需的時(shí)間周期較短，一般為約1或2小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間，例如1小時(shí)-約12小時(shí)，例如1小時(shí)至5-6小時(shí)。在某些實(shí)施方式中，傳遞預(yù)期量的藥物所需的時(shí)間周期較長(zhǎng)，一般至少約4-5小時(shí)至約10小時(shí)至約24小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間，例如1周或更長(zhǎng)時(shí)間。通常，該時(shí)間周期為至少約數(shù)小時(shí)至約1周，并且通常至少約數(shù)小時(shí)至數(shù)天，其中數(shù)天可以少于或等于約7天。在某些實(shí)施方式至，該時(shí)間周期可長(zhǎng)達(dá)約1周或更長(zhǎng)時(shí)間。這些時(shí)間周期可以是整個(gè)治療時(shí)期，即按照本發(fā)明方法治療特定區(qū)域的皮膚的全部時(shí)間量，或者可以是在特定給藥部位的首次治療和/或任何連續(xù)治療的一段時(shí)間周期，由此本發(fā)明方法的附加治療可以在首次治療后在特定給藥部位繼續(xù)進(jìn)行，例如此后立刻進(jìn)行或者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間。連續(xù)治療可以包括施用有效量的與在先給藥所用皮膚病藥物的相同局部制劑，有效量的與在先給藥所用劑量不同的相同皮膚病藥物，有效量的局部制劑不同(例如用霜?jiǎng)┐孳浉?的相同皮膚病藥物，或者可以包括施用有效量的與在先給藥不同的皮膚病藥物。
所以，在某些實(shí)施方式中立刻或者經(jīng)過(guò)一段足夠長(zhǎng)的時(shí)間后，可以重復(fù)本發(fā)明的方法1次或多次，由此將附加的皮膚病藥物(它可以與在先的藥物相同或不同)施用到給藥部位并用與先前所用相同的水凝膠貼劑或者不同的水凝膠貼劑封閉。更換水凝膠貼劑組合物的次數(shù)，例如在1天內(nèi)，可以是約1次至約2次，并且在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的水凝膠貼劑可以在1天內(nèi)更換2次以上。在某些實(shí)施方式中，例如在牛皮癬的治療中，所述的水凝膠貼劑組合物和局部制劑的附加給藥可以每天更換約2次。
一旦經(jīng)過(guò)足夠長(zhǎng)的時(shí)間，將該水凝膠貼劑組合物從給藥部位取下。水凝膠組合物的性質(zhì)允許它很容易且通過(guò)直接從該部位剝下該水凝膠貼劑可無(wú)創(chuàng)傷性地從給藥部位取下。除去后，該水凝膠貼劑組合物保持完整，即該水凝膠貼劑組合物不會(huì)在該部位殘留下碎片。
圖2A-2C表示將皮膚病藥物的局部制劑按照本發(fā)明的方法施用至給藥部位的示例實(shí)施方式。圖2A，具有給藥部位10的皮膚表面存在于接近人體宿主的肘部，該宿主患有疾病例如需要治療的皮膚病。根據(jù)本發(fā)明，有效量的皮膚病藥物的局部制劑12局部施用至給藥部位，如圖2B所示。在該具體實(shí)施例中，將局部制劑施用在整個(gè)給藥部位上，但不是在所有情況中都需要如此。
如圖2C所示，一旦將局部制劑12施用到給藥部位10后，它用水凝膠貼劑組合物24封閉以形成一種閉合的皮膚病藥物的局部制劑。在該具體實(shí)施例中，水凝膠貼劑組合物24與支持體或背層26結(jié)合，得到一水凝膠貼劑組合物裝置22，它包括水凝膠貼劑組合物24和支持體26。皮膚病藥物的閉合局部制劑保持一段足夠治療該宿主的疾病的時(shí)間周期。
當(dāng)經(jīng)過(guò)足夠長(zhǎng)的時(shí)間后，將該水凝膠貼劑組合物裝置22從給藥部位10取下。在某些實(shí)施方式中，在從給藥部位取下水凝膠貼劑組合物裝置22后某些點(diǎn)，重復(fù)上述方法1或多次，由此第二次、第三次、第四次等有效量的局部制劑12的給藥可以施用到給藥部位10并用水凝膠貼劑組合物封閉足夠長(zhǎng)的時(shí)間。在某些其他實(shí)施方式中，該水凝膠貼劑組合物可以用另一種水凝膠貼劑組合物代替而不是另一次疾病制劑的給藥。
藥盒本發(fā)明還提供藥盒，其中所述的藥盒至少包括一種或多種水凝膠貼劑組合物和皮膚病藥物的局部制劑，如上所述。存在于所述藥盒中的水凝膠貼劑組合物可以存在于支持體或背層上，例如無(wú)孔支持體，如上所述。在本發(fā)明藥盒的某些實(shí)施方式中，提供不止一種水凝膠貼劑組合物。在具有一個(gè)以上水凝膠貼劑組合物的實(shí)施方式中，許多的水凝膠貼劑組合物可以用一個(gè)包裝密封在一起。然而，通常藥盒中存在的每個(gè)水凝膠貼劑組合物密封在一個(gè)獨(dú)立包裝中，使一個(gè)水凝膠貼劑組合物可以從其包裝中取出并使用，同時(shí)藥盒的其他水凝膠貼劑組合物的包裝保持完整或不破壞。
如上所述，本發(fā)明的藥盒還包括皮膚病藥物的局部制劑。藥盒中提供的制劑的劑量可足夠單次給藥或者多次給藥。所以，在本發(fā)明藥盒的某些實(shí)施方式中，單劑量的皮膚病藥物的局部制劑存在于藥盒中。例如，一個(gè)藥盒可以包括一個(gè)水凝膠貼劑組合物和一個(gè)劑量的皮膚病藥物的局部制劑。圖3表示本發(fā)明藥盒30(正視圖)的示例實(shí)施方式，它包括一個(gè)水凝膠貼劑組合物34和一個(gè)劑量的皮膚病藥物的局部制劑40。
在一些其他實(shí)施方式中，多個(gè)劑量的皮膚病藥物的局部制劑可以存在于一個(gè)藥盒中。例如，一個(gè)藥盒可以包括多個(gè)水凝膠貼劑組合物和多個(gè)劑量的皮膚病藥物的局部制劑。在具有多個(gè)劑量的皮膚病藥物的局部制劑的實(shí)施方式中，可以包裝在一個(gè)容器內(nèi)，例如，一個(gè)管、瓶、小瓶等，或者一個(gè)或多個(gè)劑量可以被獨(dú)立包裝，由此某些藥盒可以具有一個(gè)以上的皮膚病藥物的局部制劑的容器。圖4表示所述藥盒420的示例實(shí)施方式(正試圖)，它包括多個(gè)水凝膠貼劑組合物44a-44e和多個(gè)劑量的皮膚病藥物的局部制劑44。雖然藥盒42表示具有5個(gè)水凝膠貼劑組合物，應(yīng)理解或多或少的水凝膠貼劑組合物可以包含在一個(gè)藥盒中。
如上所述，在某些實(shí)施方式中，一個(gè)藥盒提供一個(gè)以上的皮膚病藥物的局部制劑的容器。圖5表示本發(fā)明藥盒50的一個(gè)示例實(shí)施方式，它包括多個(gè)水凝膠貼劑組合物54a-54e和多個(gè)皮膚病藥物的局部制劑的容器56a-56e，其中各個(gè)容器可以含有一個(gè)或凍干劑量的皮膚病藥物的局部制劑。雖然藥盒50表示具有5個(gè)水凝膠貼劑組合物和5個(gè)皮膚病藥物的局部制劑的容器，應(yīng)理解為或多或少的水凝膠貼劑組合物和/或者或多或少的皮膚病藥物的局部制劑可以包括在一個(gè)藥盒中。
在本發(fā)明藥盒的許多實(shí)施方式中，該水凝膠貼劑組合物和皮膚病藥物的局部制劑包裝在一個(gè)藥盒容器部件中成為一個(gè)容易操作的單元，其中該藥盒容器部件，例如，盒子或類似結(jié)構(gòu)，可以是或可以不是氣密性容器，例如以便保存貼劑的組合物和皮膚病藥物的局部制劑直至使用為止。
本發(fā)明的藥盒一般還包括如何用水凝膠貼劑組合物封閉皮膚病藥物的局部制劑以便將皮膚病藥物傳遞給宿主的說(shuō)明書。該說(shuō)明書一般記錄在適當(dāng)?shù)膭┝拷橘|(zhì)或基底上，例如，該說(shuō)明書可以印刷在基底上，例如紙或塑料等。所以，該說(shuō)明書可以存在于藥盒中成為包裝內(nèi)插物，存在于藥盒的容器或其組件的標(biāo)簽中(即，與包裝或分包裝結(jié)合)等。在其他實(shí)施方式中，該說(shuō)明書以電子存儲(chǔ)數(shù)據(jù)文件存在于適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)可讀儲(chǔ)存介體中，例如CD-ROM，磁盤等。在另一實(shí)施方式中，藥盒中不存在實(shí)際的說(shuō)明書，但提供由遠(yuǎn)程來(lái)源獲得指導(dǎo)的方式，例如通過(guò)因特網(wǎng)。這種實(shí)施方式的實(shí)例是包括網(wǎng)址的藥盒，從該網(wǎng)址可以查看說(shuō)明書和/或可以下載說(shuō)明書。利用該說(shuō)明書，獲得指導(dǎo)的方式記錄在適當(dāng)?shù)幕咨稀?br> 實(shí)用性發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法適用于希望給個(gè)體局部給予皮膚病藥物的應(yīng)用中。通常，所述的個(gè)體是″哺乳動(dòng)物″或″哺乳動(dòng)物的″，這些屬于廣義地用來(lái)描述哺乳動(dòng)物類的生物，包括食肉動(dòng)物目(例如，狗和貓)，嚙齒動(dòng)物(例如小鼠，豚鼠和大鼠)，和靈長(zhǎng)類(例如，人，黑猩猩，和猴子)。在許多實(shí)施方式中，該個(gè)體為人。
在許多實(shí)施方式中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)適用于疾病的治療。所謂治療是指至少一種與宿主所患疾病有關(guān)的癥狀得到改善，其中改善廣義地是指參數(shù)的值減小，例如與被治療病癥有關(guān)癥狀，如皮炎等。所以，治療還包括病癥的狀況，或者至少一種預(yù)期有關(guān)的癥狀，被完全抑制，例如預(yù)防發(fā)生，或中止，例如使之結(jié)束，由此宿主不再患有該病癥，或至少不再患有該病癥的特征性癥狀。所以，治療包括治愈和控制疾病狀況。
所以，本發(fā)明的方法可以用于治療多種病癥或疾病，只要該疾病能夠用局部皮膚病藥物或至少被認(rèn)為能夠用局部皮膚病藥物治療。如上所述，在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，不使用皮膚病藥物。本發(fā)明的方法特別適合于感染皮膚的疾病，由此可以恰當(dāng)特征描述為皮膚病癥或皮膚病。在此使用的術(shù)語(yǔ)″皮膚病癥″和類似術(shù)語(yǔ)廣義地用于表示任何需要治療的皮膚病癥，包括不涉及皮膚炎癥的情形，例如白癜風(fēng)。這些皮膚病可能是細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染、自身免疫性疾病、變應(yīng)性反應(yīng)、自發(fā)病等的結(jié)果，并且可以是持續(xù)數(shù)分鐘至終生的急性或者慢性的。因此，本發(fā)明的方法包括那些起源于或者局限于皮膚的疾病，以及來(lái)源于身體其他部位和/或未局限于皮膚的疾病。也就是說(shuō)，可感染皮膚的疾病可以來(lái)源于機(jī)體的另外器官和系統(tǒng)，但可能影響皮膚的表現(xiàn)或癥狀?？梢园凑毡景l(fā)明治療的疾病包括但不限于牛皮癬、濕疹、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、錢幣狀皮炎、擴(kuò)散性表皮脫落性皮炎、郁血性皮炎、口周皮炎、硬斑病、掌拓膿皰病、鱗癬、皮膚角化、疣、汗孔角化病、Hailey-Hailey病、毛發(fā)紅糠疹、黑棘皮病、酒糟鼻、紅斑狼瘡、單純慢性苔癬(神經(jīng)性皮炎)、脫發(fā)、皮脂溢、光化性角化病、雞眼、瘙癢、曬傷、蕁麻疹、局部抓破性皮炎、葡萄球菌性疾病、ertsipelas、毛囊炎、癰、癤、紅癬、念珠菌病、皮真菌感染、疥瘡、虱病、多毛癥、扁平苔癬等。
實(shí)施例給出下列實(shí)施例，為本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員提供如何完成和利用本發(fā)明的完整內(nèi)容和說(shuō)明，并且不限定本發(fā)明人的本發(fā)明范圍。努力保證所用數(shù)據(jù)(例如量、溫度等)準(zhǔn)確，但某些試驗(yàn)誤差和偏差硬計(jì)算在內(nèi)。除非另外說(shuō)明，份數(shù)表示為重量份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏度，和壓力是或接近大氣壓。
實(shí)際實(shí)施例對(duì)于各個(gè)實(shí)施例，基于0-4的標(biāo)度將紅斑、硬結(jié)和鱗屑分級(jí)。各實(shí)施例中報(bào)告的評(píng)分是指下列標(biāo)準(zhǔn)的合并(總)分值(例如，紅斑3+硬結(jié)2+鱗屑4＝總分9).
紅斑
硬結(jié)
鱗屑
A.實(shí)際實(shí)施例1采用和不采用水凝膠貼劑組合物封閉的去炎松0.1％的給藥用于治療牛皮癬方案每天兩次共2周將去炎松0.1％軟膏局部涂敷在人體宿主的兩個(gè)對(duì)稱牛皮癬病灶。用本發(fā)明的空白水凝膠貼劑組合物封閉在局部涂敷在一個(gè)病灶上的去炎松0.1％軟膏，同時(shí)保留其他局部涂敷的去炎松0.1％軟膏未封閉。該水凝膠貼劑在每次去炎松0.1％給藥后更換。雖然治療周期為2周，但末次評(píng)估是在第四周末進(jìn)行。
結(jié)果
結(jié)論四周后，使用封閉的局部去炎松0.1％軟膏的病灶表現(xiàn)出比未封閉病灶改進(jìn)了的結(jié)果。
B.實(shí)際實(shí)施例2采用和不采用水凝膠貼劑組合物封閉的氯倍他索0.05％的給藥用于治療牛皮癬每天兩次共2周將氯倍他索0.05％軟膏局部涂敷在人體宿主的兩個(gè)對(duì)稱牛皮癬病灶。用本發(fā)明的空白水凝膠貼劑組合物封閉在局部涂敷在一個(gè)病灶上的氯倍他索0.05％軟膏，同時(shí)保留其他局部涂敷的氯倍他索0.05％軟膏未封閉。該水凝膠貼劑在每次氯倍他索0.05％給藥后更換。雖然治療周期為2周，但末次評(píng)估是在第四周末進(jìn)行。
結(jié)果
結(jié)論四周后，使用封閉的局部氯倍他索0.05％軟膏的病灶表現(xiàn)出比未封閉病灶改進(jìn)了的結(jié)果。
C.實(shí)際實(shí)施例3牛皮癬用水凝膠貼劑組合物而不局部涂敷皮膚病藥物的局部制劑的治療方案每天兩次共2周，將本發(fā)明的空白水凝膠貼劑組合物局部涂敷在人體宿主的牛皮癬病灶。宿主的一個(gè)對(duì)稱牛皮癬病灶保持不治療作為對(duì)照。雖然治療周期為2周，但末次評(píng)估是在第四周末進(jìn)行。
結(jié)果
結(jié)論四周后，使用本發(fā)明空白水凝膠貼劑組合物的病灶表現(xiàn)出比對(duì)照病灶改進(jìn)了的結(jié)果。
上述結(jié)果和討論可以證明，本發(fā)明的方法提供了一種給宿主施用皮膚病藥物的改進(jìn)方法。上述發(fā)明提供了多個(gè)優(yōu)越性包括成本實(shí)際，容易使用，和向宿主傳遞皮膚病藥物的有效和高效方式，以及改進(jìn)了藥物經(jīng)皮的輸送，由此獲得更好的病患結(jié)果。所以，本發(fā)明的方法對(duì)現(xiàn)有技術(shù)作出了顯著的貢獻(xiàn)。
本說(shuō)明書中引用的文獻(xiàn)和專利引入作為參考，即使各個(gè)文獻(xiàn)或歡樂(lè)具體和單獨(dú)說(shuō)明引入作為參考。文獻(xiàn)的引證是指申請(qǐng)日之前的內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)解釋為不能解釋為承認(rèn)本發(fā)明不能憑借優(yōu)先權(quán)發(fā)明而在這些文獻(xiàn)之前授權(quán)。
盡管本發(fā)明出于理解清楚的目的通過(guò)說(shuō)明和實(shí)施例做了詳細(xì)描述，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯然在本發(fā)明的教導(dǎo)下，在不脫離權(quán)利要求書的實(shí)質(zhì)或范圍的同時(shí)可以對(duì)其進(jìn)行變化和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種給宿主施用皮膚病藥物的方法，該方法包括(a)局部施用有效量的該皮膚病藥物的局部制劑給宿主；和(b)用水凝膠貼劑組合物封閉局部施用的該皮膚病藥物的局部制劑，使該皮膚病藥物給藥至該宿主，其中該水凝膠貼劑組合物含有(i)水溶性聚合物凝膠；(ii)水；(iii)保濕劑；和(iv)交聯(lián)劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該水凝膠貼劑組合物不含有藥學(xué)活性劑。
3.權(quán)利要求1的方法，其中該水的含量至少約25％(w/w)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中該水溶性聚合物凝膠含有至少下列之一明膠、淀粉、瓊脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纖維素、甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素樹膠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、金合歡膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、淀粉丙烯酸共聚物和淀粉丙烯酸鈉接枝共聚物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中該皮膚病藥物是甾族化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中該甾族化合物選自去炎松、醋酸曲安縮松、氯氟美松、丙酸氯氟美松、丁酸氯氟美松酮、丙縮羥縮龍、別氯地米松、氟氫縮松、去羥米松、倍他米松、氯替潑諾、氟米松、醋丁二氟龍、糠酸莫米他松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、氟輕松、安西奈德、氯氟舒松、氟輕松、特戊酸二氟美松、皮質(zhì)類固醇如氫化可的松、羥基去炎松、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去羥米松、醋酸皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松、氟氫可的松、特戊酸二氟美松、氟輕松、丙酮化氟新龍、flucortine丁酯、氟考龍、醋酸氟甲叉龍(氟潑尼定)、氟氫縮龍、氯氟舒松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍、醋酸曲安縮松、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氫可的松、difluorosone diacetate、氟氫縮松、氟氫可的松、diflurosone diacetate、fluradrenoloneacetonide、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松、氯潑尼松、醋酸氯潑尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氯潑尼酯、氟氯奈德、氟尼縮松、氟米龍、醋酸甲氟龍、氟潑尼龍、戊酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫化松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、強(qiáng)的松、二丙酸倍氯米松、去炎松及其混合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中該皮膚病藥物是非甾族化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中該非甾族化合物選自莫匹羅星、無(wú)環(huán)鳥苷、制霉菌素、咪糠唑、兩性霉素、益康唑、過(guò)氧化苯甲酰、維生素A衍生物、維生素D衍生物、維生素E衍生物、鈣泊三醇、吡美莫司、藤霉素、他扎羅汀、煤焦油、蒽林、水楊酸、硫及其混合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中該局部制劑施用到手臂、腿部、面部、頸部和軀干中的至少一處。
10.權(quán)利要求1的方法，其中該局部制劑施用到約1cm2至約5000cm2的區(qū)域內(nèi)。
11.權(quán)利要求1的方法，其中該局部制劑用所述的水凝膠貼劑組合物封閉約30秒至約1周的時(shí)間。
12.權(quán)利要求1的方法，其中該水凝膠貼劑制劑存在于支持體上。
13.權(quán)利要求12的方法，其中該支持體上無(wú)孔的。
14.權(quán)利要求1的方法，其中給予該局部制劑用于治療皮膚病。
15.權(quán)利要求14的方法，其中該皮膚病選自牛皮癬、濕疹、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、錢幣狀皮炎、擴(kuò)散性表皮脫落性皮炎、郁血性皮炎、口周皮炎、硬斑病、掌拓膿皰病、鱗癬、皮膚角化、疣、汗孔角化病、Hailey-Hailey病、毛發(fā)紅糠疹、黑棘皮病、酒糟鼻、紅斑狼瘡、單純慢性苔癬(神經(jīng)性皮炎)、脫發(fā)、皮脂溢、光化性角化病、雞眼、瘙癢、曬傷、蕁麻疹、局部抓破性皮炎、葡萄球菌性疾病、ertsipelas、毛囊炎、癰、癤、紅癬、念珠菌病、皮真菌感染、疥瘡、虱病、多毛癥和扁平苔癬。
16.權(quán)利要求1的方法，其中該交聯(lián)劑選自干的氫氧化鋁凝膠、乙酸二羥基鋁、硅酸鋁鎂、氫氧化鋁、硅酸鋁酸鎂、合成硅酸鋁、氫氧化鈣、硫酸銨鋁和氯化鈣。
17.一種通過(guò)給藥宿主皮膚病藥物治療疾病的方法，該方法包括(a)局部施用有效量的該皮膚病藥物的局部制劑給宿主；(b)用水凝膠貼劑組合物封閉局部施用的該皮膚病藥物的局部制劑，產(chǎn)生封閉的局部施用的制劑，其中該水凝膠貼劑組合物含有(i)水溶性聚合物凝膠；(ii)水；(iii)保濕劑；和(iv)交聯(lián)劑；和(c)封閉的局部施用制劑保持足夠治療該宿主的疾病的時(shí)間。
18.權(quán)利要求17的方法，其中該水凝膠貼劑組合物不含有藥學(xué)活性劑。
19.權(quán)利要求17的方法，其中該水的含量至少為約25％(w/w)。
20.權(quán)利要求17的方法，其中該水溶性聚合物凝膠含有至少一種的明膠、淀粉、瓊脂、甘露聚糖、藻酸、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、糊精、甲基纖維素、甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、纖維素樹膠、羧乙烯基聚合物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯樹膠、金合歡膠、黃蓍膠、刺梧桐樹膠、淀粉丙烯酸共聚物和淀粉丙烯酸鈉接枝共聚物。
21.權(quán)利要求17的方法，其中該皮膚病藥物是甾族化合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中該甾族化合物選自去炎松、醋酸曲安縮松、氯氟美松、丙酸氯氟美松、丁酸氯氟美松酮、丙縮羥縮龍、別氯地米松、氟氫縮松、去羥米松、倍他米松、氯替潑諾、氟米松、醋丁二氟龍、糠酸莫米他松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、氟輕松、安西奈德、氯氟舒松、氟輕松、特戊酸二氟美松、皮質(zhì)類固醇如氫化可的松、羥基去炎松、α-甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、去羥米松、醋酸皮質(zhì)酮、地塞米松、二氯松、雙醋二氟松、戊酸二氟米松、fluadrenolone、氟二氯松、氟氫可的松、特戊酸二氟美松、氟輕松、丙酮化氟新龍、flucortine丁酯、氟考龍、醋酸氟甲叉龍(氟潑尼定)、氟氫縮龍、氯氟舒松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、甲潑尼龍、醋酸曲安縮松、可的松、去氧可的松、flucetonide、氟氫可的松、difluorosone diacetate、氟氫縮松、氟氫可的松、diflurosone diacetate、fluradrenoloneacetonide、甲羥松、安西法爾、安西非持、倍他米松、氯潑尼松、醋酸氯潑尼松、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氟潑尼酯、氟氯奈德、氟尼縮松、氟米龍、醋酸甲氟龍、氟潑尼龍、戊酸氫化可的松、氫化可的松環(huán)戊丙酸酯、氫化松氨酯、甲潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、強(qiáng)的松、二丙酸倍氯米松、去炎松及其混合物。
23.權(quán)利要求17的方法，其中該皮膚病藥物是非甾族化合物。
24.權(quán)利要求23的方法，其中該非甾族化合物選自莫匹羅星、無(wú)環(huán)鳥苷、制霉菌素、咪糠唑、兩性霉素、益康唑、過(guò)氧化苯甲酰、維生素A衍生物、維生素D衍生物、維生素E衍生物、鈣泊三醇、吡美莫司、藤霉素、他扎羅汀、煤焦油、蒽林、水楊酸、硫及其混合物。
25.權(quán)利要求17的方法，其中該局部制劑施用到手臂、腿部、面部、頸部和軀干中的至少一處。
26.權(quán)利要求17的方法，其中該局部制劑施用到約1cm2至約5000cm2的區(qū)域內(nèi)。
27.權(quán)利要求17的方法，其中該局部制劑用所述的水凝膠貼劑組合物封閉約30秒至約1周的時(shí)間。
28.權(quán)利要求17的方法，其中該水凝膠貼劑制劑存在于支持體上。
29.權(quán)利要求28的方法，其中該支持體上無(wú)孔的。
30.權(quán)利要求1的方法，其中給予該局部制劑用于治療皮膚病。
31.權(quán)利要求30的方法，其中該皮膚病選自牛皮癬、濕疹、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、錢幣狀皮炎、擴(kuò)散性表皮脫落性皮炎、郁血性皮炎、口周皮炎、硬斑病、掌拓膿皰病、鱗癬、皮膚角化、疣、汗孔角化病、Hailey-Hailey病、毛發(fā)紅糠疹、黑棘皮病、酒糟鼻、紅斑狼瘡、單純慢性苔癬(神經(jīng)性皮炎)、脫發(fā)、皮脂溢、光化性角化病、雞眼、瘙癢、曬傷、蕁麻疹、局部抓破性皮炎、葡萄球菌性疾病、ertsipelas、毛囊炎、癰、癤、紅癬、念珠菌病、皮真菌感染、疥瘡、虱病、多毛癥和扁平苔癬。
32.權(quán)利要求17的方法，其中該交聯(lián)劑選自干的氫氧化鋁凝膠，乙酸二羥基鋁，硅酸鋁鎂、氫氧化鋁、硅酸鋁酸鎂、合成硅酸鋁、氫氧化鈣、硫酸銨鋁和氯化鈣。
33.一種不使用局部施用的皮膚病藥物制劑治療宿主的皮膚病的方法，該方法包括(a)將水凝膠貼劑組合物施用到治療皮膚病的皮膚表面，該皮膚病選自牛皮癬、濕疹、白癜風(fēng)、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、錢幣狀皮炎、擴(kuò)散性表皮脫落性皮炎、郁血性皮炎、口周皮炎、硬斑病、掌拓膿皰病、鱗癬、皮膚角化、疣、汗孔角化病、Hailey-Hailey病、毛發(fā)紅糠疹、黑棘皮病、酒糟鼻、紅斑狼瘡、單純慢性苔癬(神經(jīng)性皮炎)、脫發(fā)、皮脂溢、光化性角化病、雞眼、瘙癢、曬傷、蕁麻疹、局部抓破性皮炎、葡萄球菌性疾病、ertsipelas、毛囊炎、癰、癤、紅癬、念珠菌病、皮真菌感染、疥瘡、虱病、多毛癥和扁平苔癬；和(b)使該水凝膠貼劑組合物在皮膚表面上保持足夠治療宿主皮膚病的時(shí)間。
34.權(quán)利要求33的方法，其中該水凝膠貼劑組合物含有(i)水溶性聚合物凝膠；(ii)水；(iii)保濕劑；和(iv)交聯(lián)劑。
35.一種藥盒，包括(a)至少一種水凝膠貼劑組合物；和(b)與至少一種水凝膠貼劑組合物一起使用的皮膚病藥物的局部制劑。
36.權(quán)利要求33的藥盒，其中該水凝膠貼劑組合物含有(a)水溶性聚合物凝膠；(b)水；(c)保濕劑；和(d)交聯(lián)劑。
37.權(quán)利要求36的藥盒，其中該藥盒包括多個(gè)劑量的所述皮膚病藥物的局部制劑和多個(gè)水凝膠貼劑組合物。
38.權(quán)利要求36的藥盒，其中該藥盒包括一個(gè)劑量的該皮膚病藥物的局部制劑和一個(gè)水凝膠貼劑組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供給個(gè)體施用皮膚病藥物的方法。在所述的方法中，將有效量的皮膚病藥物的局部制劑局部施給宿主。隨后局部施用的皮膚病藥物的制劑用水凝膠貼劑封閉，其中該水凝膠貼劑的一個(gè)特征在于缺少藥學(xué)活性劑。另外提供給個(gè)體施用皮膚病藥物治療該個(gè)體的疾病的方法。還提供用于實(shí)施上述方法的藥盒。本發(fā)明的方法和組合物適用于多種不同的用途。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1747703SQ200480003714
公開日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月7日
發(fā)明者J·庫(kù), 首藤十太郎, S·施賴 申請(qǐng)人:帝國(guó)制藥美國(guó)公司