專利名稱：適于應(yīng)用熱能來促進活性物質(zhì)滲透的透皮治療系統(tǒng)及其應(yīng)用的制作方法
透皮治療系統(tǒng)(TTS)現(xiàn)已成為一種確定的藥物形式，由于其治療優(yōu)勢，也易于被患者接受。然而，由于人類皮膚的屏障作用，具有局部和系統(tǒng)作用的活性物質(zhì)的透皮給藥受到這些物質(zhì)的限制，由于它們即使在低劑量也具有的效力和其物化性質(zhì)，這些物質(zhì)能夠以藥學(xué)上足夠的量在可接受區(qū)域透過皮膚。
因此，已有和現(xiàn)有大量的努力來改變皮膚的屏障作用并且因此拓寬了適用于透皮治療的活性物質(zhì)的范圍。達到這一目的的第一個方法是使用稱為滲透促進劑的特殊物質(zhì)，它同樣能擴散入皮膚并影響擴散的主要屏障——角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)。可提及的實例為脂肪醇、脂肪酸和脂肪酸酯、二甲基亞砜、丙三醇衍生物、聚氧乙基化的脂肪醇和脂肪酸。
除了這種所謂的化學(xué)促進劑，也成功使用了物理方法，如所謂的離子電滲療法中的電流、所謂的聲波療法中的超聲波和熱能。
提高皮膚對化學(xué)物質(zhì)滲透性的最簡單的物理方法是熱作用。
在美國專利4,898,592中描述了利用這種作用的透皮系統(tǒng)。其中描述的透皮系統(tǒng)任選地包含導(dǎo)熱層，為了利用身體的熱能來提高這種TTS應(yīng)用部位的溫度。
然而這個系統(tǒng)完全被動起效，美國專利4,230,105中描述了一種系統(tǒng)，施用后用水主動發(fā)熱因而提高活性物質(zhì)的滲透速度。
美國專利5,919,479中描述了一種原理，披露了受控?zé)崮芙Y(jié)合局麻劑的應(yīng)用。在此，熱能是通過空氣中的氧與活性炭上的自燃的鐵在水的存在下反應(yīng)產(chǎn)生的。
美國專利6,261,595中描述了產(chǎn)熱裝置如何能方便地與常規(guī)透皮系統(tǒng)相結(jié)合。它指出用這種方式配置對透皮系統(tǒng)特別有利，其中產(chǎn)熱和放熱部件可以隨時安置、移除或替換而不破壞透皮系統(tǒng)。當(dāng)活性物質(zhì)的釋放需要符合特殊患者的需求時，易于替換或移除是特別重要的。如當(dāng)活性物質(zhì)是一種止痛藥時，這是特別需要的。特別是，使用具有許多副作用的止痛藥，如鴉片劑、芬太尼和芬太尼類似物，病人一方面應(yīng)該在各種情況下接受足量藥物以消除癥狀，但另一方面，由于副作用，應(yīng)該被給予不超過針對特殊情況的適合劑量。當(dāng)疼痛時，應(yīng)用熱能可以使系統(tǒng)中活性物質(zhì)的釋放暫時增加并由此達到增加的需求。
然而，上述專利沒有涉及對基質(zhì)性質(zhì)的特殊要求，這種基質(zhì)是透皮系統(tǒng)中含活性物質(zhì)的部份，用于應(yīng)用熱能來提高滲透速度。
因此，本發(fā)明的主題是開發(fā)一種基質(zhì)系統(tǒng)的含活性物質(zhì)部份的制劑，該制劑特別適于在全部或部分給藥期間通過應(yīng)用熱能來增加活性物質(zhì)的釋放。
在最簡單的情況下，基質(zhì)系統(tǒng)僅由活性物質(zhì)不能滲透的背襯層、含活性物質(zhì)和理想情況下自粘性基質(zhì)層和使用前除去的保護層所組成。含活性物質(zhì)的層通常除了活性物質(zhì)，絕大部份由基于聚丙烯酸酯、聚異丁烯、聚異戊二烯、苯乙烯-聚丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚硅氧烷、聚氨基甲酸酯或水凝膠的聚合物所組成。由基于聚異丁烯和嵌段共聚物的特殊基質(zhì)外包含基于碳氫化合物樹脂和/或松脂衍生物的粘合劑。所有基質(zhì)可以包含其它輔料，其影響活性物質(zhì)或提高系統(tǒng)吸收速度的促滲劑的溶解度。
在基質(zhì)系統(tǒng)的情形下，通常很少通過系統(tǒng)控制活性物質(zhì)的攝取，而是很大程度上通過皮膚本身。然而，可以給在皮膚一側(cè)上的基質(zhì)使用控釋膜，和視需要具有用于將該系統(tǒng)粘貼在皮膚上的含膠粘層的膜，以獲得更好的系統(tǒng)控制。
在皮膚一側(cè)以粘貼皮膚的膠粘層同樣可以含活性物質(zhì)。這部分隨后在沒有膜控制的情況下釋放，以便盡可能快速地飽和對于活性物質(zhì)而言可能的皮膚貯量。
對于簡單的單一基質(zhì)系統(tǒng)(monolytischen Matrixsystemen)的活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放來說，除了活性物質(zhì)的物化性質(zhì)和滲透促進劑的存在和效力，決定釋放速度的重要參數(shù)是活性物質(zhì)的熱動力學(xué)活性。當(dāng)活性物質(zhì)的濃度符合活性物質(zhì)在基質(zhì)制劑中的飽和濃度時，在穩(wěn)定系統(tǒng)中達到最大的熱動力學(xué)活性。如果超過飽和溶解度的活性物質(zhì)部分是以純活性物質(zhì)，即以晶體形式或，低熔點的活性物質(zhì)以液相存在于基質(zhì)中，進一步增加活性物質(zhì)的濃度不會導(dǎo)致熱動力學(xué)活性的進一步增加。如果活性物質(zhì)以超過飽和濃度的量溶于該系統(tǒng)，則所用的術(shù)語是超飽和系統(tǒng)。因為在這種系統(tǒng)中活性物質(zhì)傾向于在儲藏期間重結(jié)晶或形成分離相，這種系統(tǒng)必定被認為是亞穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的。
上面描述的關(guān)系顯示實際活性物質(zhì)的濃度和各基質(zhì)制品的溶解性之間存在復(fù)雜的相互作用。對于在給藥期間或至少在部分給藥期間通過應(yīng)用熱能來增加活性物質(zhì)釋放的透皮系統(tǒng)來說，這些相互作用必須引起特別的重視。
這種系統(tǒng)需要滿足的要求如下1.在應(yīng)用外部熱能之后活性物質(zhì)的熱動力學(xué)活性應(yīng)不改變。
2.在應(yīng)用熱能之后活性物質(zhì)的熱動力學(xué)活性必須快速地恢復(fù)到初始水平。
3.必須設(shè)計這種系統(tǒng)以至于，即使當(dāng)應(yīng)用熱能和與此相關(guān)的釋放速度暫時升高時，也能確保在整個給藥期間活性物質(zhì)在所需水平上的釋放，且這種系統(tǒng)不會過早耗盡。
本發(fā)明的目的是通過如本申請的權(quán)利要求1請求保護的透皮治療系統(tǒng)來達到的。
因此，本申請涉及一種透皮治療系統(tǒng)(TTS)，適用于在高于皮膚溫度的溫度范圍內(nèi)給予至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)，包含活性物質(zhì)不能滲透的背襯層，至少一種含活性物質(zhì)的基于至少一種聚硅氧烷的基質(zhì)，可剝離的保護層，和內(nèi)部和/或外部加熱部件，其特征在于，a)含活性物質(zhì)的層包含，不考慮活性物質(zhì)，至少80重量％的聚硅氧烷，b)以溶解形式存在的最多20重量％的活性物質(zhì)，和c)活性物質(zhì)在聚硅氧烷中的飽和溶解度最多為5重量％。
在一個實施方式中，本發(fā)明的TTS包含一種內(nèi)部加熱部件，如以基質(zhì)層形式存在。
本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式是一種TTS，其與稱為加熱包的外部加熱部件相連，它可以除去或替換，但不損壞該透皮系統(tǒng)。按照其它實施方式，這種部件也可與TTS分開存在，但存在于同一個包裝單元中。
本發(fā)明進一步涉及上述定義的TTS在超過皮膚溫度的溫度下的活性物質(zhì)透皮給藥的應(yīng)用，其特征在于，除去保護層后，將背襯層覆蓋的基質(zhì)層施用于皮膚上，而且在特定時間內(nèi)將基質(zhì)層加熱至高于皮膚溫度，或通過內(nèi)部加熱部件或通過將TTS與外部加熱部件(稱為加熱包)連接。在這種應(yīng)用的一個優(yōu)選實施方式中，將基質(zhì)加熱至50℃在內(nèi)的溫度。
本發(fā)明進一步涉及一種包裝單元，其中TTS和外部加熱部件(加熱包)彼此分開包裝。
按照本發(fā)明的內(nèi)部或外部加熱部件可以如美國專利5,919,479和6,261,595所描述。
聚硅氧烷(更確切地為聚有機硅氧烷)是以溶液形式存在或作為非溶劑兩組分系統(tǒng)獲得。聚硅氧烷有機部份的變化產(chǎn)生大量不同的聚硅氧烷，但是，只有聚二甲基硅氧烷至今仍被用于透皮系統(tǒng)。
在兩組分系統(tǒng)中，聚硅氧烷具有相對低的分子量并且在室溫中是液態(tài)至粘滯的。僅當(dāng)兩個組分混合時交聯(lián)，以產(chǎn)生各別的可使用的產(chǎn)品。
透皮系統(tǒng)優(yōu)選通過應(yīng)用經(jīng)溶解的具有下述結(jié)構(gòu)式的聚二甲基硅氧烷來制備。
通過額外使用在這里作為單體的單甲基硅氧烷在此達到某種三維的、改善聚合力的交聯(lián)。
本發(fā)明的其它聚硅氧烷中，甲基基團可以完全或部份被其它烷基或苯基所取代。
分子量和交聯(lián)度是重要參數(shù)，它決定除去溶劑后聚合物的聚合力和粘性。
由于游離的OH基團，在有堿性物質(zhì)如氨基存在時，符合上述結(jié)構(gòu)式的聚硅氧烷傾向于發(fā)生縮合反應(yīng)，在此期間降低粘度。因此，在這些聚合物的特殊的耐受胺形式中，所有游離的Si-OH基團轉(zhuǎn)換為Si-O-C(CH3)3基團。
通常，聚硅氧烷以具有對皮膚有良好的適應(yīng)性，對大部分活性物質(zhì)的溶解能力低和對活性物質(zhì)被溶解部份有極高的分散系數(shù)而著稱。出于本發(fā)明的目的，特殊的低溶解能力和高分散系數(shù)是特別重要的。
由于溶解能力低，即使只有少量活性物質(zhì)，大部份活性物質(zhì)不溶解。在每種情況下，可以通過對活性物質(zhì)與聚硅氧烷之比的適當(dāng)選擇來確保當(dāng)活性物質(zhì)在基質(zhì)中的溶解度最多為5重量％時，至少80％活性物質(zhì)不溶解。因此，因為在給藥期間活性物質(zhì)的釋放量的只有一小部份以溶解的形式存在于基質(zhì)中，活性物質(zhì)的后續(xù)溶解和在釋放區(qū)域的快速擴散是重要的，以便保持在基質(zhì)中溶解的活性物質(zhì)的濃度接近飽和濃度和因而確?；钚晕镔|(zhì)在給藥期間有持續(xù)高的熱動力學(xué)活性。由于其高度的擴散能力，在理想模式中，聚硅氧烷也滿足這種條件。
外部應(yīng)用熱能，將TTS和所述基質(zhì)加熱至50℃在內(nèi)的溫度。在此無一例外地導(dǎo)致，由于溫度的升高總會導(dǎo)致活性物質(zhì)的飽和溶解度的提高和溶解的活性物質(zhì)的濃度的增加。由于基質(zhì)中的活性物質(zhì)的熱動力學(xué)活性和活性物質(zhì)在角質(zhì)層中的擴散系數(shù)增加，活性物質(zhì)從TTS至機體的釋放速度也增加。
因為回到正常情況(即皮膚溫度)最初溶解的活性物質(zhì)的量不變，由于現(xiàn)在的飽和溶解度再次降低，該基質(zhì)過飽和。因為這種作用導(dǎo)致在皮膚溫度下同樣提高的熱力學(xué)活動，并由此導(dǎo)致通過皮膚的活性物質(zhì)的流動增加，重要的是，迅速地消除過飽和。由于它們對活性物質(zhì)的溶解能力差，作為基礎(chǔ)聚合物用于基質(zhì)的聚硅氧烷以理想的方式滿足這一條件，因為活性物質(zhì)在這種基質(zhì)中的低飽和溶解度，通過活性物質(zhì)向機體釋放，經(jīng)溶解的活性物質(zhì)的濃度在短時間內(nèi)達到至飽和濃度的恢復(fù)。通過在飽和溶解度以上溶解的部分活性物質(zhì)的重結(jié)晶而恢復(fù)到飽和溶解度只在理論上是可能的，因為在聚合物中，活性物質(zhì)和其它溶解的物質(zhì)析出結(jié)晶很難或非常緩慢。
上述事實可以用對2種典型TTS的模型計算來闡明。在此將根據(jù)本發(fā)明的基于硅氧烷粘合劑的TTS在對于TTS最不合適情況下與基于聚丙烯酸酯粘合劑的完全典型的TTS相比較。
假設(shè)TTS面積10cm2活性物質(zhì)負載量 20mg/TTS在硅氧烷系統(tǒng)中的飽和溶解度 5％(g/g)硅氧烷系統(tǒng)的包衣重量 80g/m2聚丙烯酸酯系統(tǒng)中的飽和溶解度 20％聚丙烯酸酯系統(tǒng)的包衣重量 50g/m2活性物質(zhì)釋放 50μg/h溫度升高 32℃→40℃在40℃，飽和溶解度的增加 10％
1)飽和溶解度5重量％；相當(dāng)于活性物質(zhì)總量的20％2)飽和溶解度20重量％，相當(dāng)于活性物質(zhì)總量的50％3)計算
簡化地假設(shè)在應(yīng)用熱能結(jié)束后活性物質(zhì)的釋放立即又為50μg/h。兩種TTS性質(zhì)上的差異由下列圖表定性說明。


圖1在應(yīng)用熱能后硅氧烷TTS和聚丙烯酸酯TTS對提高滲透速度的性質(zhì)在已包含最初低于飽和濃度活性物質(zhì)的TTS中，當(dāng)由于溫度升高飽和溶解度增加而且實際濃度和飽和濃度之間的差別變得更大時，后續(xù)活性物質(zhì)不能溶解。因而，滲透速度的提高與飽和系統(tǒng)相比較弱，而在角質(zhì)層中的分散系數(shù)的增加作出實質(zhì)性貢獻。當(dāng)這種系統(tǒng)中的滲透速度經(jīng)加熱而提高，由于在應(yīng)用熱能期間活性物質(zhì)釋放的增加，活性物質(zhì)的濃度降低更快。這意味著，恢復(fù)到正常狀態(tài)時，取決于額外釋放活性物質(zhì)量，活性物質(zhì)的釋放被降低。因此，當(dāng)需要活性物質(zhì)在給藥期間在應(yīng)用熱能期間恒速釋放時，這種不飽和系統(tǒng)在應(yīng)用熱能來增加滲透速度中毫無用處。在這種情況中，只有高的活性物質(zhì)負載量和低的活性物質(zhì)釋放的系統(tǒng)才適合，因為在這種條件下，在給藥期間活性物質(zhì)的濃度和釋放速度相對不改變，或在應(yīng)用熱能期間活性物質(zhì)的釋放增加。
然而，以較小的活性物質(zhì)利用率為代價，且對于昂貴的活性物質(zhì)來說，這種系統(tǒng)是不經(jīng)濟的。
本發(fā)明的TTS可以通過將活性物質(zhì)懸浮于聚硅氧烷溶液中，加入所有其它輔料并將組合物攪拌均勻來制備。涂敷在適合的薄膜上之后，蒸發(fā)掉粘合劑的溶劑且用TTS的背襯層覆蓋經(jīng)干燥的膜片。然后將這種片層物壓制成TTS成品。整個步驟干燥薄膜在實施例1中用芬太尼作為堿進行示范。含附加的控釋膜的TTS產(chǎn)品的制備在實施例2中描述。
可以提及的適于本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)的活性物質(zhì)如下止痛藥，如芬太尼或芬太尼類似物、布托啡諾、羥考酮(Oxicodon)、痛力克、丁丙諾啡、嗎啡、丁卡因、利多卡因、布比卡因、丙胺卡因和苯佐卡因；抗震顫麻痹藥，如二環(huán)己內(nèi)醇、司來吉蘭(Selegillin)、普拉克索支氣管擴張藥，如沙丁胺醇、妥布特羅抗癲癇劑，如氯硝西泮、硫加賓實施例1沒有控釋膜的含芬太尼作為活性物質(zhì)的TTS將3g芬太尼堿加入138g 70％在正庚烷中的硅氧烷粘合劑溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)并攪拌懸浮于這種溶液中。然后將懸浮液涂于合適的可除去的保護薄膜(Scotchpak 1022，3M)上，在除去溶劑后得到包衣重量為100g/m2的稠度。然后，用作為TTS背襯層的23μm厚的聚酯層覆蓋經(jīng)干燥的膜片，且由此片層物壓成TTS。單個TTS包裝于由隔熱包裝材料片層制成的包裝袋中。
實施例2有控釋膜的含芬太尼作為活性物質(zhì)的TTSa.儲庫層的制備將3g芬太尼堿加入138g 70％在正庚烷中的硅氧烷粘合劑溶液(BIO-PSA 4301，Dow Corning)并攪拌懸浮于這種溶液中。然后將懸浮液涂于合適的可除去的保護薄膜(Scotchpak 1022，3M)上，在除去溶劑后得到包衣重量為100g/m2的稠度。然后，用作為TTS背襯層的23μm的聚酯層覆蓋經(jīng)干燥的膜片。
b.皮膚膠粘層的制備將在正庚烷中固體含量為70％的硅氧烷粘合劑溶液(BIO-PSA4301，Dow Corning)涂于合適的可除去的保護薄膜(Scotchpak 1022，3M)上，在除去溶劑后得到包衣重量為30g/m2的稠度。然后，將控釋膜(含19％醋酸乙烯的50μm厚EVA膜)壓制在干燥的膜片上。
c.完整片層制品的制備從按照a制備的儲庫層上剝離可除去的保護薄膜，并將按照b制備的皮膚膠粘層壓制在膜片上。由完整片層制品壓制出單個TTS并包裝于由隔熱包裝材料片層制成的包裝袋中。
權(quán)利要求
1.透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其用于在高于皮膚溫度的溫度下給予至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)，其包含至少活性物質(zhì)不能滲透的背襯層，至少一個基于至少一種聚硅氧烷和包含至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)的基質(zhì)層，可剝離的保護層，以及內(nèi)部和/或外部加熱部件，其特征在于，a)含活性物質(zhì)層包含，不考慮活性物質(zhì)，至少80重量％的至少一種聚硅氧烷，b)以溶解的形式存在的最多20重量％的活性物質(zhì)，和c)活性物質(zhì)在聚硅氧烷中的飽和溶解度最多為5重量％。
2.如權(quán)利要求1所述的TTS，其特征在于，其包括內(nèi)部加熱部件。
3.按照權(quán)利要求1所述的TTS，其特征在于，其包括外部加熱部件。
4.按照權(quán)利要求1-3一項或多項所述的TTS，其特征在于，它適于在高達50℃在內(nèi)的溫度下給予活性物質(zhì)。
5.按照前述權(quán)利要求的一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述聚硅氧烷是耐受胺的。
6.按照前述權(quán)利要求的一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述聚硅氧烷具有自粘性。
7.按照前述權(quán)利要求的一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述聚硅氧烷是聚二甲基硅氧烷。
8.按照前述權(quán)利要求的一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述含活性物質(zhì)的層在皮膚一側(cè)的是控釋膜，其任選地使用用于粘貼在皮膚上的膠粘層。
9.按照權(quán)利要求8的TTS，其特征在于，所述用于粘貼在皮膚上的膠粘層同樣負載有活性物質(zhì)。
10.按照前述權(quán)利要求的一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述含活性物質(zhì)的層包含減少皮膚屏障作用的輔料。
11.按照權(quán)利要求10的TTS，其特征在于，所述減少皮膚屏障作用的輔料是油酸。
12.按照前述權(quán)利要求的一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述活性物質(zhì)為具有局部或系統(tǒng)活性的止痛藥。
13.按照權(quán)利要求12的TTS，其特征在于，所述活性物質(zhì)為芬太尼或芬太尼類似物、布托啡諾、羥考酮、痛力克、丁丙諾啡、嗎啡、丁卡因、利多卡因、布比卡因、丙胺卡因或苯佐卡因。
14.按照前述權(quán)利要求的一項或多項所述的TTS，其特征在于，所述活性物質(zhì)為抗震顫麻痹藥、免疫血清、支氣管擴張藥、抗癲癇藥或抗成癮藥。
15.按照權(quán)利要求1-14所述的TTS用于在比皮膚溫度高的溫度下透皮給予至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)的用途，其特征在于，除去保護層后，將背襯層所復(fù)蓋的基質(zhì)層施用于皮膚上且或通過內(nèi)部加熱部件或通過外部加熱部件或?qū)TS基質(zhì)層與外部加熱部件(加熱包)相連，從而在特定的時間內(nèi)將基質(zhì)層加熱至高于皮膚溫度。
16.按照權(quán)利要求15所述的TTS的用途，其特征在于，所述基質(zhì)層在外部加熱部件的幫助下被加熱至50℃在內(nèi)的溫度。
17.一種包裝單元，其特征在于，它包括單獨包裝的a)按照權(quán)利要求1所述的TTS，但不含內(nèi)部加熱部件和不含外部部件，和b)一種或多種外部加熱部件(加熱包)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種透皮治療系統(tǒng)(TTS)，包含至少一種藥學(xué)活性物質(zhì)，它適于加熱至高于皮膚溫度，因而提高活性物質(zhì)的滲透速度。這種透皮治療系統(tǒng)包含至少一個含活性物質(zhì)的層和一個可剝離的背襯層，而且其特征在于，含活性物質(zhì)的層主要由聚硅氧烷所組成，活性物質(zhì)在聚硅氧烷中部份溶解。
文檔編號A61K9/00GK1771025SQ200480003621
公開日2006年5月10日 申請日期2004年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月7日
發(fā)明者W·穆勒 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司