專(zhuān)利名稱(chēng)：：藥物劑型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及制備藥物劑型的方法、藥物劑型本身、其中含有的共聚物及其在制備藥物劑型中的用途?，F(xiàn)有技術(shù)EP0704208A2描述了用于可溶于腸液中的藥物包衣的包衣劑和粘合劑。其涉及由10至25重量％甲基丙烯酸、40至70重量％甲基丙烯酸酯和20至40重量％甲基丙烯酸甲酯組成的共聚合產(chǎn)物。說(shuō)明書(shū)除了提到單層包衣，還提到了多層包衣系統(tǒng)。它們由含有如堿性或水敏感活性成分的核心組成，有另一包衣材料的隔離層，如纖維素醚、纖維素酯或包括EUDRAGITRS和RL的EUDRAGIT型陽(yáng)離子聚甲基丙烯酸酯，然后附加地使用上面提到的可溶于腸液中的包衣。EP0704207A2描述了用于可溶于腸液中的藥物包衣的熱塑性材料。其涉及由16至40重量％丙烯酸或甲基丙烯酸、30至80重量％丙烯酸甲酯和0至40重量％其它丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基酯組成的混合聚合產(chǎn)物。最小成膜溫度(按照DIN53778的MFT)在0和25℃之間，因此不加增塑劑也可以在室溫下制備。按照DIN53455測(cè)量膜的撕裂伸長(zhǎng)，在含量最多為10重量％的三乙基檸檬酸酯的情形下一般是50％或更多。問(wèn)題和解決方法EP0704207A2和EP0704208A2描述了用于制備藥物劑型的基于(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物，其形成比較柔軟的膜和在高于約6.0的pH-值范圍內(nèi)對(duì)于許多藥物具有適宜的釋放曲線(xiàn)。藥物持續(xù)地發(fā)展不斷要求越來(lái)越好的包衣劑和粘合劑。正在開(kāi)發(fā)的包衣劑和粘合劑有時(shí)與更多的輔料結(jié)合，不斷產(chǎn)生更特殊的釋放特性，以適應(yīng)各種活性成分。然而，發(fā)展的另一個(gè)趨勢(shì)是，相對(duì)于活性成分本身，盡可能減少輔料的比例。因而，在有功能性包衣的藥物劑型中追求包衣厚度的減小。其涉及在一方面對(duì)藥物自身的釋放特性與在另一方面是對(duì)包衣的機(jī)械承受性之間的界限。用很薄的包衣時(shí)，在制備或儲(chǔ)藏過(guò)程中總有機(jī)械損害的危險(xiǎn)。而且，目前已經(jīng)有許多活性成分是以多微粒的藥物劑型提供的。作為藥物劑型中存在大量微粒的結(jié)果，已成功限制了由功能性包衣厚度波動(dòng)所致的劑量波動(dòng)。因?yàn)槎辔⒘Ｋ幬锸峭ㄟ^(guò)在有時(shí)的高壓下，壓制包括含有活性物質(zhì)的經(jīng)包衣的包衣小丸和附加劑而制備的，使得一些除此之外很合適的聚合包衣劑不能用于這種藥物劑型，因?yàn)樗鼈儾荒茏銐蚩煽康爻惺軝C(jī)械負(fù)荷或僅當(dāng)使用了過(guò)份厚度的包衣時(shí)才能承受。EP0704207A2和EP0704208A2描述了用于制備藥物劑型的基于(甲基)丙烯酸酯單體的共聚物，其形成比較柔軟的膜并在高于約6.0的pH范圍內(nèi)，具有適合于許多藥物的釋放曲線(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)EP0704207A2具體描述的共聚物至少對(duì)較高的機(jī)械負(fù)荷的抵抗力差。而EP0704208A2中描述的聚合物僅在高于pH6.5時(shí)，即在腸的較深區(qū)段中溶解。因此它們不適于優(yōu)選在腸的上部區(qū)段中吸收的活性成分。該問(wèn)題是如何提供溶于腸液，但直至pH約5.8至約6.0才釋放活性成分，同時(shí)形成未添加不成比例的增塑劑而機(jī)械穩(wěn)定的不粘的膜的藥物劑型。尤其應(yīng)當(dāng)提供在多微粒藥物制備時(shí)滿(mǎn)足嚴(yán)格的機(jī)械要求的制劑。通過(guò)制備包衣藥物或以含活性成分的基質(zhì)形式的藥物的方法來(lái)解決該問(wèn)題，以熔融、注塑、壓出成形、濕法造粒、澆鑄、浸蘸、涂抹、噴霧或壓制的已知方式，將共聚物、藥物活性成分、如果存在的藥芯和/或藥學(xué)上常用的輔料進(jìn)行加工，形成包衣藥物和/或形成含活性成分的基質(zhì)，其特征在于，所用共聚物的組成是20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯和20至40重量％丙烯酸乙酯和多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和，視情況，包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚的單體，其比例加和為100重量％，但條件是依照ISO11357-2第3.3.3章，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70℃。本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物本身、共聚物及其用于制備藥物劑型的應(yīng)用。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及制備一種藥物劑型的方法，該藥物劑型以包括片劑、小丸的藥物劑型和/或含有活性成分的基質(zhì)的形式的藥物存在，其中片劑、小丸和/或含有活性成分的基質(zhì)包含藥學(xué)活性物質(zhì)和作為包衣劑和/或粘合劑的共聚物，以及視情況包括藥芯和藥學(xué)常規(guī)輔料，以熔融、注塑、壓出成形、濕法造粒、澆鑄、浸蘸、涂抹、噴霧或壓制的已知方式，將共聚物、藥物活性成分、如果存在的藥芯和/或藥學(xué)上常用的輔料進(jìn)行加工，形成片劑或小丸和/或含有活性成分的基質(zhì)。共聚物本發(fā)明的關(guān)鍵在于一種共聚物的應(yīng)用，其組成為20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯和20至40重量％丙烯酸乙酯和多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和，視情況，包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚的單體，其中單體比例加和為100重量％。條件是依照ISO11357-2第3.3.3章，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(溫度中點(diǎn)Tmg)為55至70℃。所述共聚物尤其是由20至33重量％，優(yōu)選25至32重量％，更優(yōu)選28至31重量％的甲基丙烯酸或丙烯酸；優(yōu)選甲基丙烯酸；5至30重量％，優(yōu)選10至28重量％，更優(yōu)選15至55重量％的丙烯酸甲酯，20至40重量％，優(yōu)選25至35重量％，更優(yōu)選18至22重量％的丙烯酸乙酯和多于10至30重量％，優(yōu)選15至25重量％，更優(yōu)選18至22重量％的甲基丙烯酸丁酯的自由基聚合反應(yīng)單元組成，其中如此選擇單體組成，即使共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70℃，優(yōu)選59至66℃，更優(yōu)選60至65℃。在此“玻璃化轉(zhuǎn)變溫度”特別指依照ISO11357-2第3.3.3章的溫度中點(diǎn)Tmg。它是在沒(méi)有添加增塑劑，殘留單體含量(REMO)小于100ppm，加熱速率為10℃/分鐘和氮?dú)庵袦y(cè)量的。所述共聚物優(yōu)選基本上至全部，至90％、95％或99％至100重量％地由上述含量范圍的甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯單體組成。然而，還可以附加地不會(huì)導(dǎo)致基本性質(zhì)變壞地包含少量，0至10重量％，如1至5重量％的乙烯基可共聚單體，如甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙酯、乙烯吡咯烷酮、乙烯丙二酸、苯乙烯、乙烯醇、乙烯乙酸酯和/或其衍生物。共聚物的制備可以以常規(guī)的方式，用單體的自由基聚合反應(yīng)來(lái)制備共聚物(參見(jiàn)例如EP0704207A2和EP0704208A2)。所述根據(jù)本發(fā)明的共聚物是按照DE-C2135073中描述的方法，在水相中，存在優(yōu)選的陰離子乳化劑的條件下，以常規(guī)的自由基乳化聚合反應(yīng)制備的。用自由基聚合反應(yīng)的常規(guī)方法，可以在溶液中，在存在自由基引發(fā)劑和視情況存在分子量調(diào)節(jié)劑，通過(guò)珠聚合反應(yīng)(Perlpolymerisation)或在乳液中，連續(xù)或分批大量制備共聚物。平均分子量Mw(重量平均值，通過(guò)測(cè)定溶液粘度確定)為80000至1000000(g/mol)。優(yōu)選在存在水溶性引發(fā)劑和(優(yōu)選陰離子)乳化劑的條件下，在水相中進(jìn)行乳液聚合反應(yīng)。在大量聚合的情況下，可以通過(guò)折斷、擠出、制?；驘崆械姆绞将@得固體形式的共聚物。有機(jī)溶液所述共聚物可以有機(jī)溶液的形式提供，其濃度為10至30重量％?？梢杂米鳛槿軇┑氖抢绫?、異丙醇或乙醇或其混合物，其中可以視情況包含約10重量％的水，但優(yōu)選水分散液。分散液所述乳液聚合物優(yōu)選以濃度為10至50重量％，尤其20至40重量％的水分散液的形式制備和應(yīng)用。優(yōu)選的市售形式含30重量％固體。制備時(shí)，甲基丙烯酸單元的部分中和不是必需的；然而，如果對(duì)包衣劑分散液的穩(wěn)定性或粘稠度有要求，例如達(dá)到5或10mol％的范圍內(nèi)是可能的。重量平均值的乳液粒度(半徑)一般為40至100nm，優(yōu)選50至70nm，這保證了小于1000mPa·s的有利于制備工藝的粘度。粒度可以用如Mastersizer2000型(Malvern制造)激光衍射儀測(cè)定。如10至50mol％的較高的中和度，或完全中和的情況下，可以將共聚物轉(zhuǎn)化為可溶形式。為了制備陰離子共聚物溶液，一般需要部份或完全中和酸性基團(tuán)。可以將所述陰離子共聚物例如之后或在最終濃度達(dá)到1至40重量％之后攪拌入水中，在此通過(guò)加入如NaOH、KOH、氫氧化銨，或如三乙醇胺的有機(jī)堿的堿性物質(zhì)部份或完全中和。也可以使用所述共聚物的粉末，該粉末已經(jīng)在其制備過(guò)程中為了(部分)中和而加入了堿例如NaOH，以致該粉末已經(jīng)是(部分)中和的聚合物。溶液的pH通常超過(guò)4，如4至約7。在此也可以使用全部或部分中和的分散液批次與未中和的分散液的混合物，并進(jìn)一步以所描述的方式加工，即將混合物用于包衣或先將其冷凍或噴霧干燥成粉末。所述分散液也可以以常規(guī)方式噴霧干燥或冷凍干燥，并產(chǎn)生再分散粉末(參見(jiàn)例如EP-A0262326)。替代方法是冷凍干燥或凝聚，并用擠壓機(jī)擠榨除去水，隨后制粒(參見(jiàn)例如EP-A0683028)。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，用噴霧干燥或冷凍干燥和再分散粉末形成的共聚物分散體的切應(yīng)力穩(wěn)定性提高。尤其是噴霧干燥有此優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)在分散液中含有的共聚物2至10mol％，優(yōu)選5至7mol％，以部分中和形式(基于在共聚物中存在的酸性基團(tuán))存在時(shí)，該優(yōu)點(diǎn)尤為突出。出于此目的，優(yōu)選加入NaOH部分中和。優(yōu)選含有陰離子乳化劑的量為0.1至2重量％。特別優(yōu)選月桂基硫酸鈉作乳化劑。準(zhǔn)備好使用以粉末形式存在的共聚物與易于再分散的常規(guī)藥學(xué)上的輔料混合。由共聚物粉末出發(fā)，例如已經(jīng)部分中和的粉末，將干燥地用常規(guī)藥學(xué)上的輔料，如滑石、可溶性顏料、染色素或穩(wěn)定劑配制或混合和/或研磨。所謂“準(zhǔn)備好使用”的制劑是指，加水后，在相對(duì)短的再分散時(shí)間內(nèi)即可直接作為成品制劑或作為至少完全完整的包衣劑或粘合劑使用。機(jī)械性質(zhì)在按照本發(fā)明選擇的共聚物組合物的范圍內(nèi)，其機(jī)械穩(wěn)定性，即特別是切應(yīng)力強(qiáng)度突然提高。與非本發(fā)明的類(lèi)似組成但較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的共聚物相比，即使沒(méi)有增塑劑，共聚物的機(jī)械穩(wěn)定性也顯著地改善。此外，非本發(fā)明的類(lèi)似組成和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70℃的共聚物，不再具有所希望的釋放曲線(xiàn)。在加入增塑劑的情形下，出現(xiàn)特別明顯的差異。1重量％以上的增塑劑，已經(jīng)可以測(cè)定到在撕裂伸長(zhǎng)行為(按照DIN53455)上的差異。所述共聚物可以包含0至40重量％增塑劑。一般含6至30％是有利的，優(yōu)選15至25重量％的增塑劑。所述含增塑劑的共聚物的撕裂伸長(zhǎng)值[％]可以具有至少250，至少300，至少400，250至500，或300至450。聚合物混合物為了控制活性成分的釋放，可以在某些情況下，將其它聚合物與所述共聚物混和是有利的?；旌衔镏械钠渌酆衔锓蓊~可在寬范圍內(nèi)變化并在5和95％，優(yōu)選10和90重量％之間，更優(yōu)選在25和85重量％之間變化。這種其它的聚合物的實(shí)例是聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸(EUDRAGITL100，EUDRAGITS100，EUDRAGITL100-55)的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物?，F(xiàn)有技術(shù)中的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物(見(jiàn)EP-A0704207或EP-A0704208)、羧甲基纖維素鹽、羥丙基纖維素(HPMC)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的中性(甲基)丙烯酸共聚物(EUDRAGITNE30D的干燥物)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(PLASTOIDB)或含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITRL或EUDRAGITRS)。多層的藥物劑型為了控制活性成分的釋放，可以在某些情況下，將藥物中加入其它的聚合物層或共聚物層是有利的，其可以在本發(fā)明所含的共聚物層的內(nèi)部或外層。例如，可以加入外部延遲釋放層或其它外部抗胃液層和/或隔味層。對(duì)此另一實(shí)例是外部有色聚合物層的涂覆，例如由羥丙基甲基纖維素(HPMC)和顏料組成的。這種其它的聚合物的實(shí)例有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和/或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITL100，EUDRAGITS100，EUDRAGITL100-55)。現(xiàn)有技術(shù)中的甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的陰離子(甲基)丙烯酸酯共聚物(見(jiàn)如EP-A0704207或EP-A0704208)、羧甲基纖維素鹽、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的中性(甲基)丙烯酸共聚物(EUDRAGITNE30D的干燥物)、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物(PLASTOIDB)或含季銨基團(tuán)的(甲基)丙烯酸酯共聚物(EUDRAGITRL或EUDRAGITRS)。藥物劑型根據(jù)本發(fā)明的藥物劑型以包括片劑、小丸的藥物劑型和/或含有活性成分的基質(zhì)的形式的藥物存在，其中片劑、小丸和/或所述含活性成分的基質(zhì)包含藥物活性物質(zhì)和作為包衣劑和/或粘合劑的共聚物，以及視情況，包含藥芯和藥學(xué)常規(guī)輔料。片劑(包膜片劑)通常由用共聚物包衣的含活性成分的核心構(gòu)成；小丸通常由經(jīng)包衣的核或經(jīng)包衣的活性成分晶體構(gòu)成。在含活性物質(zhì)的基質(zhì)中，共聚物作為活性成分的粘合劑。術(shù)語(yǔ)“藥物劑型以包括片劑、小丸的藥物劑型和/或含有活性成分的基質(zhì)的形式的藥物存在”應(yīng)理解為技術(shù)人員熟知的所有常規(guī)藥物劑型。尤其涉及片劑，具有延遲或加速崩解性質(zhì)的片劑、微型片、小丸，也理解為顆粒、微?；蛭⑵?、用于形成小丸的壓制片劑(多顆粒藥物劑型)、用于填充膠囊的小丸、微型片和顆粒。如貼片或涂抹劑形式的透皮治療系統(tǒng)是含活性成分的基質(zhì)的實(shí)例。藥物劑型還可以是膠囊、膠囊的部分或其它藥物劑型、香袋、干燥漿液、栓劑、陰道栓劑或植入劑。按照本發(fā)明的制備方法，可以將共聚物視需要與藥學(xué)常規(guī)輔料，如增塑劑、分離劑和/或顏料組合，也可以先制備形成有形體，然后將有核或無(wú)核的藥物活性成分包于其中。該加工可以?xún)?yōu)選通過(guò)浸蘸、注塑、擠壓進(jìn)行。所述有形體可以是膠囊、膠囊的部份或可粘接的膜。藥物劑型的制備藥物劑型的制備是將共聚物、藥物活性成分、如果存在的藥芯和/或藥學(xué)上常用的輔料，加或不加水，以熔融、注塑、壓出成形、濕法造粒、澆鑄、涂抹、噴霧或壓制的常規(guī)方式進(jìn)行加工形成包括片劑或小丸的藥物劑型和/或形成含活性成分的基質(zhì)。其它應(yīng)用除了用于藥物劑型，本發(fā)明的共聚物也可用做化妝品或食品補(bǔ)充劑的組成或成份。在化妝品領(lǐng)域中，優(yōu)選將共聚物以溶解的形式加工成例如軟膏和霜?jiǎng)?，或作為化妝用貼片的成份。對(duì)于食品補(bǔ)充劑，共聚物可用于如隔絕味道，作為保護(hù)維生素或礦物質(zhì)的包覆材料，以及用于隔離不相容的成份?；钚猿煞衷诒景l(fā)明的意義下所使用的活性成分是用在人或動(dòng)物身體上或體內(nèi)的，其目的是1.治愈、減輕、防護(hù)或診斷疾病、不適、身體損傷或病理癥狀。2.鑒別身體或心智的狀態(tài)、狀況或功能。3.代替由人體或動(dòng)物體使其無(wú)害產(chǎn)生的活性成分或體液。4.抵御、消除病原體、寄生蟲(chóng)或外生物質(zhì)或使其無(wú)害，或5.影響身體或心智的狀態(tài)、狀況或功能。常規(guī)的藥物見(jiàn)參考文獻(xiàn)，如Roten目錄或Merck索引。按照本發(fā)明，可以使用符合任何上述定義的所需的治療要求，并具有足夠的溫度穩(wěn)定性的活性成分。根據(jù)本發(fā)明的制劑適用于任何優(yōu)選在腸和/或結(jié)腸釋放的藥物活性成分的給藥，特別適用于那些可以延遲釋放形式給藥的成分。特別提及來(lái)自以下種類(lèi)的活性成分瀉藥、鎮(zhèn)痛劑、抗生素、治療風(fēng)濕藥劑、抗變應(yīng)性藥物、抗心律失常藥、抗生素、抗癲癇藥，β-受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、化學(xué)治療劑、酶、提取物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、Broncholytika/平喘藥、膽堿能藥、利尿劑、血流促進(jìn)劑、痛風(fēng)藥、流行性感冒藥、冠心病藥、骨質(zhì)疏松治療劑(二膦酸酯)、降脂藥、胃腸藥、多肽、蛋白質(zhì)、氫泵阻斷劑、精神病藥物、血小板聚集抑制劑、泌尿?qū)W藥物、靜脈治療藥、維生素和礦物質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明藥物可例如含有下列活性物質(zhì)活性成分為帕羅西汀、瑞波西汀、嗎啡及其衍生物、曲馬朵、比沙可啶、氟化鈉、阿坎酸鈣、洋地黃毒苷、二甲硅油、大腸桿菌、硫辛酸、烏洛托品、丁地去炎松、乙酰水楊酸、雙氯芬酸、氟比洛芬、吲哚美辛、氯那唑酸、氫化可的松、布洛芬、酮洛芬、脫氫皮質(zhì)甾醇、異丙安替比林、萘普生、撲熱息痛、氟比洛芬、二甲茚定、奎納定、美托洛爾、心得安、氧烯洛爾、心得樂(lè)、阿替洛爾、美托洛爾、丙吡胺、異搏定、地爾硫卓、戈洛帕米、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、氨氯地平、茶堿、舒喘寧、特布他林、氨溴索、氨茶堿、氨甲酰氮草、阿侖特羅、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽、膽茶堿、吡斯的明、吡咯他尼、速尿、己酮可可堿、萘呋胺、丁咯地爾、尼可占替諾、芐環(huán)烷、別嘌呤醇、去甲麻黃堿、Clorphenamin異山梨醇單硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯、甘油三硝酸酯、嗎多明、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、西立伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、5-對(duì)氨水楊酸、柳氮磺吡啶、丁地去炎松、游霉素、PreglumetacinSulfasalacin、呋喃妥因Xantinol、胃復(fù)安、阿密曲替林、二苯西平、文拉法辛、甲硫噠嗪、去甲羥基安定、奧美拉唑、Lanzoprazol、泮托拉唑、雷貝拉唑、帕普拉唑、艾美拉唑、呋喃妥英、蘆丁、大蒜、七葉皂甙、菠羅蛋白酶、胰酶或胰蛋白酶、一種胰島素、一種人生長(zhǎng)激素(hGH)、Corbaplatin、內(nèi)含子A、降血鈣素、Cromalyn、干擾素、降血鈣素、粒細(xì)胞菌落刺激因子(G-CSF)、白介素、激肽、甲狀旁腺素、胰高血糖素、心得樂(lè)、生長(zhǎng)激素抑制素原、生長(zhǎng)激素抑制素、地肽瑞里、西曲瑞克、后葉加壓素、1-脫氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-后葉加壓素、亮丙瑞林醋酸酯或從草或其它的植物如黑麥、小麥、大麥、燕麥、百慕達(dá)群島草、錫藥草、槭樹(shù)、榆樹(shù)、橡樹(shù)、懸鈴木、白揚(yáng)、西洋杉、錫藥草、薊中得到的抗原、IgG、特效疫苗或單克隆抗體、植物干燥提取物、抗壞血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的酸形式(Aspartamsure)、丙戊酸鋅、和丙戊酸鉀、丙戊酸鈉、丙戊酸鋰及其藥學(xué)上使用的鹽。視需要，活性成分可以其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的形式使用，而且對(duì)于手性活性成分，光學(xué)異構(gòu)體和外消旋或非對(duì)映異構(gòu)體混合物都能使用。視需要，本發(fā)明的組合物也包含兩種或多種藥學(xué)活性成分。藥學(xué)常規(guī)輔料a)增塑劑合適的增塑劑的分子量一般在100至20000之間，而且其分子中包含一種或多種親水基團(tuán)，如羥基、酯或氨基。檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸酯和蓖麻油是合適的。合適的增塑劑的實(shí)例是檸檬酸烷基酯、甘油酯、鄰苯二甲酸烷基酯、癸二酸烷基酯、蔗糖酯、山梨聚糖酯和4000至20000聚乙二醇。優(yōu)選的增塑劑為三丁基檸檬酸酯、三乙基檸檬酸酯、?；一鶛幟仕狨ァ⒍』锒狨ズ投一锒狨?。加入共聚物的增塑劑，優(yōu)占共聚物干重達(dá)30重量％，特別優(yōu)選5至25重量％。b)其它的常規(guī)藥學(xué)輔料在此涉及如穩(wěn)定劑、顏料、抗氧化劑、潤(rùn)濕劑、色素、光澤劑等。他們主要作為制備中的助劑并確保制備步驟的可靠性和重現(xiàn)性和良好的長(zhǎng)期貯藏的穩(wěn)定性?；诠簿畚铮帉W(xué)常規(guī)輔料的量為0.001重量％至300重量％，優(yōu)選0.1至100重量％。干燥調(diào)節(jié)劑(Trockenstellmittel)的實(shí)例是礬土、氧化鎂、高嶺土、滑石、二氧化硅(氧相二氧化硅)、硫酸鋇、炭黑和纖維素。與干燥調(diào)節(jié)劑不同，分離劑具有減小劑型部位與制備藥物機(jī)器表面之間的粘附力的性質(zhì)。由此可以不破碎且不改變劑型部位的幾何形狀。分離劑通常與特別有效的聚合物部份兼容或不兼容。部份兼容或不兼容的結(jié)果是，將熔融物注入劑型腔時(shí)，伴隨著機(jī)器壁和劑型之間的過(guò)渡界面的移動(dòng)。為利于分離劑移動(dòng)，分離劑的熔點(diǎn)必須低于聚合物的制備溫度20℃至100℃。分離劑的實(shí)例是脂肪酸酯或脂酰胺、脂肪族長(zhǎng)鏈羧酸、脂肪醇及其酯、褐煤蠟或石蠟和金屬皂，尤其是甘油單硬脂酸酯、硬脂醇、甘油山崳酸酯、鯨蠟醇、棕櫚酸、巴西棕櫚蠟、蜂臘等。多顆粒的藥物劑型的制備本發(fā)明尤其適合制備多顆粒的藥物劑型，因?yàn)楸景l(fā)明的共聚物耐受用填料壓制小丸時(shí)產(chǎn)生的高壓。如Beckert等人(1996)，“Compressionofenteric-coatedpelletstodisintegratingtablets”，InternationalJournalofPharmaceutics143，S.13-23和WO96/01624中詳細(xì)描述了壓制藥學(xué)常規(guī)粘合劑與含活性成分的顆粒制備多顆粒藥物劑型。通過(guò)壓條法將活性成分制備成含活性成分的小丸。為此，將活性成分進(jìn)一步地與輔料(分離劑，視情況增塑劑)均質(zhì)化并溶解或混懸于粘合劑中。借助流化床的方法可以將液體涂覆于安慰劑小丸或其它合適的載體材料上，其間溶液或混懸劑被蒸發(fā)(參考InternationalJournalofPharmaceutics143，S.13-23)。制備后可以隨即干燥。活性成分可以在多層種涂覆。一些活性成分，如乙酰水楊酸，常規(guī)以活性成分晶體形式市售并可以這種形式替換活性成分小丸使用。通常在流化床中將包衣膜涂覆在活性成分小丸上。在本申請(qǐng)中提及了配方實(shí)例，成膜劑通常以合適的方法與增塑劑和分離劑混合。在此成膜劑可以作為溶液或混懸液的形式存在。成膜助劑可以同樣被溶解或混懸?？梢允褂糜袡C(jī)或水性溶劑或分散劑。為了穩(wěn)定分散液可以另外使用穩(wěn)定劑(如Tween80或其它合適的乳化劑和/或穩(wěn)定劑)。分離劑的實(shí)例為甘油單硬脂酸酯或其它合適的脂肪酸衍生物、硅酸衍生物或滑石。增塑劑的實(shí)例是丙二醇、鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、癸二酸酯或檸檬酸酯，和文獻(xiàn)中提到的其它物質(zhì)。在含有活性成分的層和腸溶共聚物層之間有一個(gè)用于分開(kāi)活性成分和包衣材料的隔離層，以防止其相互作用。該層可以由惰性成膜劑(如HPMC、HPC或(甲基)丙烯酸共聚物)或如滑石或其它合適的藥學(xué)物質(zhì)組成。也可將成膜劑和滑石或類(lèi)似物質(zhì)組合使用。也可以使用由部分或完全中和的共聚物分散液組成的隔離層。由經(jīng)包衣的顆粒組成的制備片劑的混合物是通過(guò)將小丸與合適的片劑粘合劑混合，必要時(shí)加入崩解促進(jìn)劑，和必要時(shí)加入潤(rùn)滑劑混合制成的。用合適的機(jī)器混合。不合適的混合器，如犁頭混合器會(huì)導(dǎo)致對(duì)包衣顆粒的損害。為了得到適宜的短的崩解時(shí)間，在將助劑加入包衣顆粒時(shí)可以要求特別的順序。通過(guò)將作為潤(rùn)滑劑或分離劑的硬脂酸鎂與包衣顆粒預(yù)混合，可以使所述顆粒表面疏水化，以避免粘附。用于制片的混合物通常包含3至15重量％的崩解助劑，如KollidonCL和，如0.1至1重量％的潤(rùn)滑劑和分離劑，如硬脂酸鎂。由所需的包衣顆粒的比例決定粘合劑的比例。典型的粘合劑包括例如Cellactose、微晶纖維素、磷酸鈣、Ludipress、乳糖或其它合適的糖、硫酸鈣或淀粉衍生物。優(yōu)選低松密度的物質(zhì)。典型的崩解助劑(崩解劑)為交聯(lián)淀粉衍生物或纖維素衍生物，和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。纖維素衍生物也合適。通過(guò)合適的粘合劑的選擇，可以不必使用崩解助劑。典型的潤(rùn)滑劑和分離劑為硬脂酸鎂或其它合適的脂肪酸鹽或?yàn)榇四康牡奈墨I(xiàn)所列的其它物質(zhì)(如月桂酸、硬脂酸鈣、滑石等)。在使用合適的機(jī)器(如帶外部潤(rùn)滑的壓片機(jī))或合適的制劑的情形下，混合物中可以不必使用潤(rùn)滑劑和分離劑。視需要，可將改善流動(dòng)性的助劑加入混合物(如高度分散的硅酸衍生物、滑石等)。在常規(guī)壓片機(jī)、離心式壓片機(jī)或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上，用5至40kN，優(yōu)選10-20kN的壓力壓片。壓片機(jī)可以配備外部潤(rùn)滑系統(tǒng)。視情況，使用用于特殊的系統(tǒng)以避免攪拌槳粘沖(Matrizenbefüllung)。本發(fā)明藥物劑型的其它制備方法涂覆工藝借助有機(jī)溶液的噴霧涂覆進(jìn)行，或優(yōu)選水性分散液借助熔融，或借助直接進(jìn)行粉末涂覆。在此對(duì)于實(shí)施方式關(guān)鍵的是要產(chǎn)生均勻的、無(wú)孔的包衣。現(xiàn)有技術(shù)中的制備方法例如Bauer，Lehmann，Osterwald，Rothgang，“berzogeneArzneiformen”WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbHStuttgart，Kap7，S.165-196關(guān)于應(yīng)用、相關(guān)性質(zhì)、所需檢驗(yàn)和說(shuō)明列于藥品說(shuō)明書(shū)?？稍谄胀ń炭茣?shū)中找到詳細(xì)描述，如-Voigt，R.(1984)LehrbuchderpharmazeutischenTechnologie；VerlagChemieWeinheim-BeerfieldBeach/Florida-Basel.-Sucker，H.，F(xiàn)uchs，P.，Speiser，P.PharmazeutischeTechnologie，GeorgThiemeVerlagStuttgart(1991)，insbesondereKapitel15und16，S.626-642.-Gennaro，A.，R.(Editor)，Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCo.，EastonPennsylvania(1985)，Chapter88，S.1567-1573.-List，P.H.，(1982)Arzneiformenlehre，WissenschaftlicheVerlagsgesellschaftmbH，Stuttgart。發(fā)明的有益效果例如在薄的包衣藥物劑型或化妝品或食物輔料中，可以達(dá)到活性成分的快速釋放，和同時(shí)隔離活性成分以及保護(hù)味覺(jué)和/或保護(hù)嗅覺(jué)。在這情況下，包衣層厚度例如為1至15μm。例如在包衣藥物劑型或化妝品或食物輔料中，可以達(dá)到活性成分在胃腸中略微延遲釋放。在這情況下，包衣層厚度例如為15至40μm。共聚物膜或共聚物基質(zhì)優(yōu)選在低于大約pH6.0時(shí)溶解。例如在包衣藥物劑型或化妝品或食物輔料中，可以達(dá)到耐受胃液，和視情況可以達(dá)到提高生物利用度。在這情況下，包衣層厚度例如為40至60μm。例如在包衣藥物劑型或化妝品或食物輔料中，可以達(dá)到活性成分在腸中比較深的部位釋放，和視情況可以達(dá)到提高生物利用度。在這情況下，包衣層厚度例如為70至100μm。從這樣的基質(zhì)系統(tǒng)中可以加速釋放，并同時(shí)提高生物利用度，在該基質(zhì)系統(tǒng)中以重量％計(jì)的共聚物含量大于活性成分含量。共聚物膜具有高的撕裂伸長(zhǎng)性，因而不加入增塑劑或只加入少量增塑劑，就具有足夠的彈性。這使得能夠制備沒(méi)有或只有非常小的凝結(jié)傾向的共聚物分散液。因而，分散液可以很可靠地加工和穩(wěn)定貯藏。實(shí)施例實(shí)施例1本發(fā)明和非本發(fā)明的共聚物的性能比較。按照DIN53455，加入20重量％的三乙基檸檬酸酯(TEC)測(cè)定撕裂伸長(zhǎng)值[％]。在室溫下，用磁性攪拌器，以大約每分鐘100的攪拌速度，進(jìn)行攪拌實(shí)驗(yàn)，以測(cè)定分散液中凝結(jié)形成。3、6和24小時(shí)后的評(píng)估結(jié)果如下0＝無(wú)凝結(jié)(對(duì)于3和6小時(shí)所要求的值)1＝濾網(wǎng)中形成少量凝結(jié)(對(duì)于3和6小時(shí)的值是不能接受的)2＝濾網(wǎng)中形成大量凝結(jié)(不能接受)3＝濾網(wǎng)中和磁性攪拌器上形成嚴(yán)重凝結(jié)(不能接受)共聚物A至C是本發(fā)明的共聚物。共聚物A和C的特征在于良好的(A和B)至剛好仍可接受的(C)撕裂伸長(zhǎng)值。55至70℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度影響到聚合物具有良好的機(jī)械穩(wěn)定性。共聚物V1至V6不是本發(fā)明的共聚物。在共聚物V1中，單體組合物雖然在本發(fā)明的比例范圍內(nèi)，但選擇的比例卻使得玻璃化轉(zhuǎn)變溫度超過(guò)了根據(jù)權(quán)利要求的規(guī)定的上限70℃。結(jié)果共聚物太硬，撕裂伸長(zhǎng)值不如人意。在共聚物V2中，不含有甲基丙烯酸丁酯單體。缺少這種單體意味著最終的分散液易于凝結(jié)。在共聚物V3中，超出了根據(jù)權(quán)利要求所要求的甲基丙烯酸的比例。結(jié)果是撕裂伸長(zhǎng)值顯著降低。在共聚物V4中，甲基丙烯酸丁酯的比例剛好在要求的限制范圍之外。稍微傾向于形成凝結(jié)，由此不再能夠看成是具有加工可靠性。共聚物V5(EUDRAGITL30D-55)不含有甲基丙烯酸甲酯，也不含有甲基丙烯酸丁酯，且具有很低的撕裂伸長(zhǎng)值和很高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。因而，為了達(dá)到可接受的撕裂伸長(zhǎng)值，共聚物V5需要添加很多的增塑劑，最好在20重量％以上。然而，在這種情況下，總會(huì)對(duì)膜包衣的性質(zhì)產(chǎn)生不需要的影響。在某些情況下，可能產(chǎn)生貯藏后的分解現(xiàn)象。共聚物V6(EUDRAGITFS30D)含少量的甲基丙烯酸且不含有丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丁酯。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度相對(duì)較低。共聚物V6具有相當(dāng)好的撕裂伸長(zhǎng)性質(zhì)。然而，這種聚合物僅在pH7.0以上溶解，因而具有與本發(fā)明共聚物完全不同的釋放曲線(xiàn)，本發(fā)明共聚物從約pH6.0開(kāi)始溶解。實(shí)施例2(硫酸奎尼丁片劑的包衣)乳液聚合物共聚物B*469.7g甘油單硬脂酸酯(GMS)7.0g聚山梨醇酯80(33％水溶液)8.5g純水268.7g*(共聚物B＝30重量％甲基丙烯酸、20重量％甲基丙烯酸酯、30重量％丙烯酸乙酯和20重量％甲基丙烯酸丁酯組成的共聚物)在65℃，于水中將GMS和聚山梨醇酯80乳化，并攪拌冷卻乳液至室溫，從而制備噴霧混懸液。將乳液聚合物攪拌合并入乳液中。用AR400驅(qū)動(dòng)(來(lái)自Erweka，heusenstamm)和噴霧槍(來(lái)自Schlick，970型7-1S21型)，在35cm(直徑35cm)包衣鍋中，將2300g安慰劑核(直徑10mm，重量300mg)和200g硫酸奎尼丁片(含5％活性物質(zhì)，直徑10mm，重量300mg)的混合物在下列條件下包衣噴嘴直徑1.2mm鍋轉(zhuǎn)速40U/min進(jìn)氣溫度30-42℃產(chǎn)品溫度28-30℃噴霧壓力0.8bar噴霧速率8-9.5g/min之后的干燥放在架上，2小時(shí)，40℃聚合物涂布為6.0mg/cm2。按照歐洲藥典的溶出度實(shí)驗(yàn)，測(cè)定硫酸奎尼丁包衣片的結(jié)果如下實(shí)施例3(比沙可啶小丸的包衣)乳液聚合物共聚物B53.3g甘油單硬脂酸酯(GMS)1.6g聚山梨醇酯80(33％水溶液)1.9g純水64.7g在65℃，于水中將GMS和聚山梨醇酯80乳化，并攪拌冷卻乳液至室溫，從而制備噴霧混懸液。將乳液聚合物攪拌合并入乳液中。在流化床設(shè)備(型號(hào)MiniGlatt，來(lái)自GLATT)中，用底層噴霧的方式，將200g比沙可啶小丸在下列條件下包衣噴嘴直徑0.5mm進(jìn)氣溫度35℃產(chǎn)品溫度31-32.5℃噴霧壓力0.5bar噴霧速率1.6-1.8g/min之后的干燥放在架上，2小時(shí)，40℃聚合物涂布為8％。按照歐洲藥典的溶出度實(shí)驗(yàn)，測(cè)定比沙可啶包衣小丸的結(jié)果如下實(shí)施例4(比沙可啶小丸的包衣)乳液聚合物共聚物B65.0g甘油單硬脂酸酯(GMS)1.95g聚山梨醇酯80(33％水溶液)2.36g純水78.9g在65℃，于水中將GMS和聚山梨醇酯80乳化，并攪拌冷卻乳液至室溫，從而制備噴霧混懸液。將乳液聚合物攪拌合并入乳液中。在流化床設(shè)備(型號(hào)MiniGlatt，來(lái)自GLATT)中，用底層噴霧的方式，將150g比沙可啶小丸在下列條件下包衣噴嘴直徑0.5mm進(jìn)氣溫度35℃產(chǎn)品溫度31-32.5℃噴霧壓力0.5bar噴霧速率1.6-1.8g/min之后的干燥放在架上，2小時(shí)，40℃聚合物涂布為13％。按照歐洲藥典的溶出度實(shí)驗(yàn)，測(cè)定比沙可啶包衣小丸的結(jié)果如下實(shí)施例5(咖啡因小丸的包衣)乳液聚合物共聚物B266.7g甘油單硬脂酸酯(GMS)8.0g三乙基檸檬酸酯8.0g聚山梨醇酯80(33％水溶液)9.7g純水203.6g在65℃，于水中將GMS、三乙基檸檬酸酯和聚山梨醇酯80乳化，并攪拌冷卻乳液至室溫，從而制備噴霧混懸液。將乳液聚合物攪拌合并入乳液中。在流化床設(shè)備(型號(hào)GPCG1，來(lái)自GLATT)中，用頂層噴霧的方式，將800g比沙可啶小丸在下列條件下包衣噴嘴直徑1.2mm進(jìn)氣溫度39℃產(chǎn)品溫度30℃噴霧壓力1.8bar噴霧速率12.5g/min之后的干燥放在架上，2小時(shí)，40℃聚合物涂布為10％。按照歐洲藥典的溶出度實(shí)驗(yàn)，測(cè)定咖啡因包衣小丸的結(jié)果如下權(quán)利要求1.通過(guò)將共聚物、藥物活性成分、如果存在的核和/或藥學(xué)上常用的輔料，以熔融、注塑、壓出成形、濕法造粒、澆鑄、浸蘸、涂抹、噴霧或壓制的常規(guī)方式進(jìn)行加工，形成包衣藥物劑型和/或形成含有活性成分的基質(zhì)，以制備包衣藥物劑型或含有活性成分的基質(zhì)形式的藥物的方法，其特征在于，所用共聚物組成為20至33重量％甲基丙烯酸和/或丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯和20至40重量％丙烯酸乙酯和多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯和，視需要，包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚單體，其中單體比例加和為100重量％，條件是共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70℃。2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，將5至25重量％增塑劑加入包衣劑和粘合劑。3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，用于制備藥物劑型的共聚物以分散體的形式使用。4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，分散體是通過(guò)再分散冷凍干燥或噴霧干燥的共聚物粉末得到的。5.如權(quán)利要求3或4所述的方法，其特征在于，分散體中2至10重量％的共聚物是部份中和的形式。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，部份中和是通過(guò)添加NaOH產(chǎn)生的。7.如權(quán)利要求3至6之一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的方法，其特征在于，陰離子乳化劑為0.1至2重量％。8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，月桂基硫酸鈉為乳化劑。9.權(quán)利要求1至8之一項(xiàng)或多項(xiàng)的方法，其特征在于，將共聚物，需要時(shí)結(jié)合藥學(xué)上常用的輔料，加工成型體，且其中包括藥物活性成分。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，成型體是膠囊、膠囊的部份或可熔接的膜。11.權(quán)利要求1至10之一項(xiàng)或多項(xiàng)所生產(chǎn)的藥物劑型。12.權(quán)利要求11所述的藥物，其特征在于，它包含片劑，包括延遲或加速崩解片、微型片、小丸、由小丸壓制成的片劑、膠囊中作為填充物的小丸、顆?；蛭⑵匀缳N片或涂抹形式存在的經(jīng)皮治療系統(tǒng)、膠囊、膠囊的部分或其它藥物劑型、香袋、干燥漿液、栓劑、陰道栓劑或植入劑。13.如權(quán)利要求11或12所述的藥物，其特征在于，其中的活性成分來(lái)自瀉藥、鎮(zhèn)痛劑、抗生素、治療風(fēng)濕藥劑、抗變應(yīng)性藥物、抗心律失常藥、抗生素、抗癲癇藥，β-受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、化學(xué)治療劑、酶、提取物、腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑、Broncholytika/平喘藥、膽堿能藥、利尿劑、血流促進(jìn)劑、痛風(fēng)藥、流行性感冒藥、冠心病藥、骨質(zhì)疏松治療劑(二膦酸酯)、降脂藥、胃腸藥、多肽、蛋白質(zhì)、氫泵阻斷劑、精神病藥物、血小板聚集抑制劑、泌尿?qū)W藥物、靜脈治療藥、維生素和礦物質(zhì)。14.如權(quán)利要求13所述的藥物劑型，其特征在于，活性成分為帕羅西汀、瑞波西汀、嗎啡及其衍生物、曲馬朵、比沙可啶、氟化鈉、阿坎酸鈣、洋地黃毒苷、二甲硅油、大腸桿菌、硫辛酸、烏洛托品、丁地去炎松、乙酰水楊酸、雙氯芬酸、氟比洛芬、吲哚美辛、氯那唑酸、氫化可的松、布洛芬、酮洛芬、脫氫皮質(zhì)甾醇、異丙安替比林、萘普生、撲熱息痛、氟比洛芬、二甲茚定、奎納定、美托洛爾、心得安、氧烯洛爾、心得樂(lè)、阿替洛爾、美托洛爾、丙吡胺、異搏定、地爾硫卓、戈洛帕米、硝苯地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、氨氯地平、茶堿、舒喘寧、特布他林、氨溴索、氨茶堿、氨甲酰氮草、阿侖特羅、依替膦酸鹽、氯膦酸鹽、帕米膦酸鹽、伊班膦酸鹽、膽茶堿、吡斯的明、吡咯他尼、速尿、己酮可可堿、萘呋胺、丁咯地爾、尼可占替諾、芐環(huán)烷、別嘌呤醇、去甲麻黃堿、Clorphenamin異山梨醇單硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯、甘油三硝酸酯、嗎多明、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、西立伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、5-對(duì)氨水楊酸、柳氮磺吡啶、丁地去炎松、游霉素、PreglumetacinSulfasalacin、呋喃妥因Xantinol、胃復(fù)安、阿密曲替林、二苯西平、文拉法辛、甲硫噠嗪、去甲羥基安定、奧美拉唑、Lanzoprazol、泮托拉唑、雷貝拉唑、帕普拉唑、艾美拉唑、呋喃妥英、蘆丁、大蒜、七葉皂甙、菠羅蛋白酶、胰酶或胰蛋白酶、一種胰島素、一種人生長(zhǎng)激素(hGH)、Corbaplatin、內(nèi)含子A、降血鈣素、Cromalyn、干擾素、降血鈣素、粒細(xì)胞菌落刺激因子(G-CSF)、白介素、激肽、甲狀旁腺素、胰高血糖素、心得樂(lè)、生長(zhǎng)激素抑制素原、生長(zhǎng)激素抑制素、地肽瑞里、西曲瑞克、后葉加壓素、1-脫氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-后葉加壓素、亮丙瑞林醋酸酯或從草或其它的植物如黑麥、小麥、大麥、燕麥、百慕達(dá)群島草、錫藥草、槭樹(shù)、榆樹(shù)、橡樹(shù)、懸鈴木、白揚(yáng)、西洋杉、錫藥草、薊中得到的抗原、IgG、特效疫苗或單克隆抗體、植物干燥提取物、抗壞血酸、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯的酸形式、丙戊酸鋅、和丙戊酸鉀、丙戊酸鈉、丙戊酸鋰及其藥學(xué)上使用的鹽。15.適于制備如權(quán)利要求11至14所述的藥物劑型的共聚物。16.如權(quán)利要求15所述的共聚物，其特征在于，它是以部份中和的粉末形式存在。17.如權(quán)利要求15或16所述的共聚物，其特征在于，其在混合物中以粉末形式與易于再分散的常用藥學(xué)輔料混合存在。18.如權(quán)利要求15至17之一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的共聚物在如權(quán)利要求1至10所述的藥物劑型的制備方法中的應(yīng)用。19.如權(quán)利要求15至17所述的共聚物作為化妝品或食物輔料組分或成份中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及以熔融、注塑、壓出成形、濕法造粒、澆鑄、浸蘸、涂抹、噴霧或壓制的常規(guī)方式，將共聚物、藥物活性成分、如果存在的藥芯和/或藥學(xué)上常用的輔料進(jìn)行加工，形成包衣藥物和/或形成含有活性成分的基質(zhì)，制備包衣藥物劑型或含有活性成分的基質(zhì)的藥物劑型的方法，其特征在于，所用共聚物是由20至33重量％甲基丙烯酸，5至30重量％丙烯酸甲酯，20至40重量％丙烯酸乙酯和多于10至30重量％甲基丙烯酸丁酯，和視需要，包括0至10重量％其它的乙烯基可共聚單體所組成，但條件是依照ISO11357－2第3.3.3章，共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為55至70℃。本發(fā)明進(jìn)一步涉及按照本發(fā)明制備的藥物劑型、共聚物，及其應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K9/30GK1697649SQ200480000276公開(kāi)日2005年11月16日申請(qǐng)日期2004年3月2日優(yōu)先權(quán)日2003年4月29日發(fā)明者H-U·彼得雷特,C·梅爾,K·舒爾茨申請(qǐng)人:羅姆兩合公司