專利名稱：一種新的庚鉑制劑及其制備方法
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是目前威脅人類生命的最主要的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1996年全球58億人口中，因腫瘤而死亡的有630余萬人，其中近60％死于肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、口腔癌、肝癌、宮頸癌，死于腫瘤者占總死亡人數(shù)的12％多，為僅次于心血管疾病的第二大死因。在我國(guó)，癌癥亦為人口的第二大死因。1997年公布的我國(guó)人口死亡原因，抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)九十年代人口腫瘤死亡率為124.4610萬，其占總死因的百分率已從七十年代的12.57％升至17.64％，其中胃癌、肝癌、肺癌、食管癌這四種癌癥的死亡率為92.06/10萬，占全部癌癥死亡率的73.97％。近年，隨著環(huán)境的惡化及激素的大量使用，癌癥發(fā)病率更成上升趨勢(shì)。因此，開發(fā)抗癌藥物，尤其能治療發(fā)病率高的胃癌(占癌總死亡率21.76％)、肝癌(17.83％)、肺癌(11.19％)、食管癌(15.02％)的廣譜抗癌藥無疑具有良好社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。
自從1967年人們發(fā)現(xiàn)順鉑有抗癌活性以來，鉑類金屬抗癌藥物的應(yīng)用和研究得到了迅速的發(fā)展。今天，順鉑和卡鉑已成為癌癥化療中不可缺少的藥物。在美國(guó)和加拿大推薦的癌癥治療首選藥物中，順鉑在食道癌、非小細(xì)胞肺癌等18種癌癥中被推薦為首選藥物。
庚鉑(Heptaplatin，SKI2053R)為韓國(guó)鮮京制藥工業(yè)株式會(huì)社(Sunkyong Industries)開發(fā)的新一代鉑類抗癌藥。1999年7月22日韓國(guó)首次注冊(cè)，1999年10月20日韓國(guó)首次上市，商品名SImpla，劑型為50mg、100mg凍干粉針。首先批準(zhǔn)用于與5-氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合應(yīng)用治療進(jìn)行性、轉(zhuǎn)移性及術(shù)后復(fù)發(fā)性胃腺癌。其抗腫瘤活性強(qiáng)，腎毒性小，在水溶液中溶解度和穩(wěn)定性好。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究表明，與順鉑及卡鉑相比，庚鉑具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)庚鉑抗腫瘤作用強(qiáng)，毒副作用小，臨床療效好。
庚鉑的化合物專利為韓國(guó)鮮京制藥工業(yè)株式會(huì)社(SunkyongIndustries)于1991年12月30日申請(qǐng)，優(yōu)先權(quán)日1991年3月23日，專利號(hào)WO9216539A1；并于1992年3月22日在中國(guó)申請(qǐng)同族專利CN1065274A(1992年10月14日公開)，1998年6月3日獲批準(zhǔn)，公開號(hào)CN1038590C。根據(jù)中國(guó)93年前專利制度批準(zhǔn)為制備工藝專利。
我們開發(fā)了一條新的制備工藝路線，其新穎性和實(shí)用性均優(yōu)于韓國(guó)鮮京制藥工業(yè)株式會(huì)社的專利。目的是用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的工藝生產(chǎn)國(guó)內(nèi)急需的藥品。
此前庚鉑的制劑是注射用凍干粉，其制備工藝復(fù)雜，使用不方便，注射液的制造成本低使用方便。
發(fā)明目的本發(fā)明提供了一種新的庚鉑制備工藝，這條工藝路線方法新穎，可操作性強(qiáng)，經(jīng)濟(jì)性強(qiáng)，可規(guī)模化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量高且穩(wěn)定，可為市場(chǎng)急需的抗腫瘤藥注射用庚鉑提供質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的原料藥。
本發(fā)明提供了一種新的庚鉑制劑，制造成本低，使用方便。
本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于(1)合成庚鉑的反應(yīng)中引入一鍋法反應(yīng)法，簡(jiǎn)化了操作程序；(2)合成中間體4時(shí)引入計(jì)算量堿液法，生成顆粒狀LiAlO2簡(jiǎn)化分離程序，降低了生產(chǎn)成本。(3)庚鉑注射液既降低了生產(chǎn)成本，又方便了使用。
發(fā)明詳述庚鉑合成路線
庚鉑實(shí)施例(1)D-酒石酸二乙酯(中間體2)的合成
500ml三口瓶中加入330ml無水乙醇、D-酒石酸30.0g(0.2mol)，1ml濃硫酸，加熱回流10小時(shí)。冷至室溫，反應(yīng)混合物中加入約7ml 28％氨水調(diào)PH7-8，再攪拌30分鐘，濾去白色沉淀，蒸干濾液，減壓蒸餾收集132-134℃/6mmHg的餾份，得34.2g無色油狀物。摩爾收率83％。[α]D20＝-9.4°(C＝1，丙酮)。
(2)2，3-O-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯(中間體3)的合成1000ml三口瓶中，加入525ml無水甲苯、33.0g(0.16mol)D-酒石酸二乙酯，72.8ml(0.09mol)異丁醛，51g(0.32mol)無水硫酸銅(II)和1g甲磺酸，N2保護(hù)，室溫?cái)嚢柽^夜，再加入3g無水K2CO3攪拌30分鐘，過濾，濾液蒸干，油狀殘余物以快速硅膠柱層析提純(洗脫劑∶乙醚/己烷＝1/4)，得25.5黃色油狀物。摩爾收率78％。[α]D20＝+2.0°(C＝1，丙酮)。
(3)(4R，5R)-4，5-二(羥甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)(中間體4)的合成N2保護(hù)下，將4.5g(0.12mol)氫化鋰鋁懸浮在130ml無水乙醚中，攪拌15分鐘。滴入23.2g(0.09mol)2，3-O-亞異丁基-D-酒石酸二乙酯的無水乙醚(50ml)溶液，控制加入速度使反應(yīng)放熱僅引起弱回流，用時(shí)超過30分鐘。加畢，再回流反應(yīng)6小時(shí)。冰水冷卻，攪拌下慢慢依次滴加6.0ml乙酸乙酯，4.3ml 4mol/L NaOH溶液，有顆粒狀沉淀生成，過濾。濾渣以40ml乙醚回流提取，過濾，得提取液。合并乙醚溶液，以無水K2CO3干燥，過濾，濾液濃縮除盡溶劑，得12.8g油狀物。摩爾收率81％。[α]D20＝+16.9°(C＝1，甲醇)。
(4)(4R，5R)-2，3-O-亞異丁基-蘇糖醇-1，4-二(甲磺酸醋)(中間體5)的合成將11.0g(62.4mmol)的(4R，5R)-4，5-二(羥甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)溶于60ml無水吡啶中，控溫(5℃，攪拌下滴加入甲磺酰氯17.8g(0.155mol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過夜。反應(yīng)液倒入攪拌下的100ml冰水中，析晶2小時(shí)。濾集，水洗數(shù)次，少量無水乙醇洗滌，抽干，得土白色粗產(chǎn)物。以無水乙醇加熱溶解，活性炭脫色，熱過濾，濾液室溫析晶過夜，濾集團(tuán)體，少量正己烷洗滌，干燥得17.8g白色結(jié)晶。摩爾收率86％。M.P69-71℃。[α]D20＝+24.56°(C＝1，甲醇)。
(5)(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)(中間體6)的合成將80ml無水DMF、16.6g(0.05mol)(4R，5R)-2，3-O-亞異丁基-蘇糖醇-1，4-二(甲磺酸醋)和13.0g(0.2mol)疊氮鈉投入反應(yīng)瓶中，N2保護(hù)下，100℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)后，冷至室溫，用80ml水稀釋，再以3×100ml乙醚萃取。醚層以2×100ml鹽水洗滌。無水MgSO4干燥，過濾，濾液蒸干，剩余物用快速硅膠柱層析提純(乙醚/己烷＝1/4)，得淺黃油狀物10.2g。摩爾收率90％。[α]D20＝+110~+112°(C＝0.04，丙酮)。
(6)(4R，5R)4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)(中間體7)的合成將10.2g(45mmol)(4R，5R)-4，5-二(疊氮甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)溶于100ml乙醇溶液，加入10％鈀-炭1g，在40℃、約3.5大氣壓下催化加氫2小時(shí)(間歇放出生成的氮?dú)?。反應(yīng)畢，先經(jīng)硅藻土層過濾，再用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液減壓蒸干，得微黃油狀物7.3克。摩爾收率93％。[α]D20＝+42.9°(C＝1，甲醇)。
(7)順式-[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]二碘合鉑(II)(中間體8)的合成將16.6g(40mmol)四氯鉑酸鉀溶于780ml水，過濾，濾液加入到攪拌下的41.3g(0.25mol)KI的125ml水溶液中，N2保護(hù)下避光反應(yīng)30分鐘，得黑色四碘鉑(II)酸鉀溶液。另取(4R，5R)4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)7.0g(40mmol)溶于900ml水中。
將620ml水加入燒瓶，N2保護(hù)，60℃及快速攪拌下同時(shí)恒速加入上述兩種溶液，用時(shí)約60分鐘以上。加畢，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過濾收集固體，依次以水、乙醇及乙醚洗滌。避光真空干燥，得18.4g黃色粉末。摩爾收率73％。[α]D20＝-34~-37°(C＝1，DMSO)。
(8)庚鉑的合成在2L三口瓶中投入1600ml水，機(jī)械攪拌，N2保護(hù)，控溫加熱至60℃。依次加入12.5g(0.02mmol)順式-[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]二碘合鉑(II)、4.6g Ag2O(0.02mmol)、2.1g(0.02mmol)丙二酸，避光60±5℃攪拌40小時(shí)，反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠藻土層初濾后，再用0.22μm微孔濾膜過濾除棕黑色固體，得無色水溶液。減壓濃縮至約150ml，濾集得帶淺棕色類白色固體，少量水洗，避光真空干燥，得6.4g庚鉑粗品，為帶淺棕色類白色固體。母液回收。摩爾收率68％。
(9)庚鉑的精制取6.4g庚鉑粗品，加蒸飽水385ml，為口熱回流溶解，有不溶物。稍冷，加入0.64g活性炭，再回流20分鐘，趁熱過濾。濾液冷至室溫，有少量白色團(tuán)體析出，進(jìn)一步于0-5℃析晶2小時(shí)。濾集固體，水、乙醇洗，避光真空干燥，得5.2g類白色結(jié)晶性粉末。母液回收精制另得0.4g類白色結(jié)晶性粉末。精制收率87.5％。[α]D20＝-47.11°(C＝1，DMSO).1HNMR(d6-DMSO)δ(ppm)0.87(d，J＝7.0Hz，2CH3)，1.75(m，1H，CH(CH3)2)，2.57(m，2H，2CHNH2)，2.98(m，1H，CHNH2)，3.09(m1H，CHNH2)，3.27(s，2H，CH3)4.31(m1H，CH)，4.55(m，1H，CH)，4.80(d，J＝4.5Hz，1H，CH)，5.28(brs，1H，NH)，5.45(brs，1H，NH)，5.49(brs，2H，NH2)。庚鉑注射液的生產(chǎn)方法1.處方庚鉑 50g甘露醇 100g甘氨酸 50g注射用水 10000ml制成 1000瓶2.工藝
(1)50g庚鉑溶入9000ml熱的注射用水中，冷至室溫。
(2)100g甘露醇和50g甘氨酸溶入800ml注射用水中。
(3)合并上述兩種溶液，加入注射用水至10000ml，微孔濾膜無菌過濾，分裝成1000瓶。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提供的庚鉑制備工藝路線，其特征在于庚鉑的最后一步合成中把順式-[(4R，5R)-4，5-二(氨甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)]二碘合鉑(II)、Ag2O和丙二酸在水中直接一鍋法反應(yīng)，制得庚鉑。
2.本發(fā)明提供的庚鉑制備工藝路線，其特征在于(4R，5R)-4，5-二(羥甲基)-2-異丙基-1，3-二氧戊環(huán)(中間體4)的合成步驟中，計(jì)量加入堿液，生成顆粒狀LiAlO2。
3.本發(fā)明的特征在于庚鉑的制劑是注射液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新的庚鉑制備工藝路線，具有新穎性，經(jīng)濟(jì)性和實(shí)用性，可生產(chǎn)出質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的庚鉑原料藥。本發(fā)明提供了一種新的庚鉑制劑——庚鉑注射液。
文檔編號(hào)A61K31/555GK1629171SQ200410838960
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月22日
發(fā)明者徐明波, 張保格, 李民悅 申請(qǐng)人:北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司