專利名稱：遞送裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實(shí)用新型涉及一種包含涂藥器的遞送裝置，該遞送系統(tǒng)顯示活性試劑的控釋，該遞送系統(tǒng)具有高內(nèi)相比，其適用于在陰道腔內(nèi)使用。
背景技術(shù)：
用于預(yù)防、控制、診斷和治愈疾病的女性生殖系統(tǒng)的藥物治療通常包括將藥學(xué)活性試劑遞送至陰道腔及鄰近器官。通常，將試劑作成凝膠、泡沫、乳膏、栓劑、溶解片劑或本領(lǐng)域公知的其它形式。然而，這些遞送形式?jīng)]有表現(xiàn)出將活性試劑以受控方式，尤其是在三小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)遞送至陰道腔，同時(shí)提供高水平的生物粘附和在高溫和低溫環(huán)境下的高水平穩(wěn)定性的能力。
陰道及鄰近區(qū)域的生物學(xué)特性使得治療和將試劑遞送至陰道腔困難。例如，陰道腔顯示含水環(huán)境，其中液體的pH為4.5-5.5，內(nèi)部溫度為約98.6(37℃)。陰道腔的環(huán)境也有助于微生物，如細(xì)菌和真菌，包括酵母的生長(zhǎng)，以及外來(lái)顆粒，如來(lái)自性交的精液和月經(jīng)殘留物的存留。陰道腔的特點(diǎn)是顯著的物理形變能力，如性交或插入棉塞所致的物理形變。
諸如殺真菌劑的試劑通常用于治療陰道腔內(nèi)的疾病與不適。然而，這些試劑的藥學(xué)和化學(xué)活性都沒有達(dá)到其有效性的最優(yōu)水平。有效性的這種限制的原因部分或全部是由于現(xiàn)有的遞送裝置的缺陷造成的。事實(shí)上，現(xiàn)有的遞送裝置沒有顯示在三小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以最安全的方式釋放藥學(xué)活性試劑，而不引起與生物粘附或活性藥物成分過量釋放相關(guān)的問題的能力。例如，在插入陰道腔之后，現(xiàn)有遞送裝置一般幾乎立即開始溶解、分散或液化。因此，這些遞送裝置通常對(duì)陰道壁的生物粘附很少。
常規(guī)的遞送裝置在配方中含有大量的丙二醇，其用以增加所摻入的藥物的利用度?；钚运幬锘衔镌谌軇臃肿?，如丙二醇中的可能的溶解以及由丙二醇提供的增加的穿透生物膜的穿透能力是有利的。用于粘膜的遞送裝置的這一推斷可能被夸大，特別是當(dāng)用于陰道腔內(nèi)時(shí)。環(huán)境的含水性質(zhì)提供對(duì)于溶解的活性藥物化合物的全身吸收的最優(yōu)條件。包含高濃度的溶解活性藥學(xué)試劑的化合物可以增加該試劑的全身吸收能力。盡管在某些情況下這是期望的效果，但在治療局部粘膜感染中，從鄰近區(qū)域除去有利藥物可能延長(zhǎng)治療狀態(tài)，并且在某些情況下，可能導(dǎo)致活性藥物化合物的全身吸收達(dá)到不利的水平。
此外，受到包含適量至過量的丙二醇的損害的遞送裝置可能具有某些物理性質(zhì)。對(duì)于常規(guī)乳劑，適量至過量的丙二醇可增加該遞送裝置在陰道腔親水環(huán)境中的溶解和液化。對(duì)于更加獨(dú)特的乳劑系統(tǒng)，包含更高濃度的丙二醇可導(dǎo)致室溫和高溫下的物理不穩(wěn)定性。
因此，常規(guī)和獨(dú)特的遞送裝置的乳劑不能提供最優(yōu)的陰道腔內(nèi)治療。本領(lǐng)域中對(duì)提供陰道疾病和不適的最優(yōu)治療的控釋遞送裝置的需求沒有得到滿足。因此，存在對(duì)如下遞送裝置的未得到滿足的需求，所述遞送裝置提供藥物活性試劑向陰道腔的連續(xù)釋放，特別是該系統(tǒng)在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，如至少三小時(shí)內(nèi)提供藥學(xué)活性，并提供高的生物粘附水平。進(jìn)而，在本領(lǐng)域中存在對(duì)減少配方中丙二醇比例的遞送裝置的未得到滿足的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通過提供一種用于陰道腔的比現(xiàn)有遞送裝置更有效的遞送裝置而克服了上述問題和其它問題。具體而言，本發(fā)明的第一實(shí)施方案提供了一種治療女性陰道腔真菌感染的遞送裝置，其包含有效量的咪唑衍生物活性試劑及一種或多種使得該活性劑在陰道腔中的位點(diǎn)以受控方式釋放的藥學(xué)可接受的賦形劑，其中該遞送裝置的內(nèi)相乳液比大于70％。本發(fā)明的第二實(shí)施方案是一種治療女性陰道真菌感染的方法，所述方法包括向給予陰道腔一種含有有效量的咪唑衍生物活性試劑和一種或多種使得活性劑在陰道腔中的位點(diǎn)以受控方式釋放的藥學(xué)可接受的賦形劑的遞送裝置，其中該遞送裝置的內(nèi)相乳液比大于70％。
更具體地說(shuō)，該遞送裝置包括用于向機(jī)體腔施予藥物的緊湊的、預(yù)裝填的、即用的涂藥器，所述涂藥器具有狹長(zhǎng)管體，其有近端施予端和遠(yuǎn)端抓握端。管體具有足夠的長(zhǎng)度以向選定的機(jī)體腔中的期望部位施予藥物。狹長(zhǎng)管體的近端部分形成貯存器，其適于容納預(yù)定量的藥物。狹長(zhǎng)管體的遠(yuǎn)端部分形成活塞室。封閉裝置位于該貯存器的施予端，而推進(jìn)裝置位于其遠(yuǎn)端，在貯存器和活塞配件室的連接處?？缮炜s的活塞桿配件帶有與之相連的用以限制可伸縮延長(zhǎng)并防止配件的活塞桿的可伸縮破壞的限位裝置，可伸縮的活塞桿配件與推進(jìn)裝置相連。握緊裝置用于操作所述可伸縮的活塞桿配件。該涂藥器如下操作握住其抓握端，并使閉合端在前而將其插入到期望的腔中。通過抓握裝置將活塞配件抽回到限位裝置的邊界，然后將活塞配件相對(duì)于該狹長(zhǎng)管體而言近端地推移，從而產(chǎn)生壓力，打開閉合組件并將藥物自貯存器中施予。
參照附圖，本發(fā)明的其它特點(diǎn)將變得清楚。在通過研究下文或通過實(shí)現(xiàn)本發(fā)明而學(xué)習(xí)后，本發(fā)明的其它優(yōu)點(diǎn)和新特點(diǎn)對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)也將變得清楚。


圖1是說(shuō)明本發(fā)明的原理的涂藥器的側(cè)視圖，以緊湊的、即使位置顯示；圖2是圖1的涂藥器的分解圖，顯示封閉部分、柱體部分、第一活塞組件、第二活塞組件(一起形成活塞配件)，以及抓握部件。
具體實(shí)施方式
如圖1和圖2所示，涂藥器20具有施予端22和抓握端24。柱形組件26作為該涂藥器的主體，具有藥物貯存器部分、活塞配件室部分，以及抓握表面部分32。封閉組件34滑動(dòng)地收于柱形組件26的縮小的外徑36?；钊浼?8具有帶有活塞部分42的第一活塞組件40，以及第二活塞組件44，活塞配件38滑動(dòng)地收于柱形組件26中；活塞部分42位于藥物貯存器部分28內(nèi)，而活塞配件38的其余部分位于活塞配件室部分30內(nèi)。抓握部件46為第二活塞部件44而提供。
本發(fā)明提供一種遞送裝置，其具有70％-90％的高的內(nèi)相乳液比，優(yōu)選地，其中的非脂質(zhì)相占該裝置的約70體積％-90體積％。與現(xiàn)有技術(shù)的配方相比，本發(fā)明的配方將丙二醇的量減少了約20％至約80％，優(yōu)選約25％，而仍保持70％-90％的同樣高的內(nèi)相乳液比。
此外，本發(fā)明可在86的溫度下保持至少一個(gè)月，優(yōu)選大于一個(gè)月，更優(yōu)選大于兩個(gè)月，更優(yōu)選大于半年，更優(yōu)選大于一年，例如三至五年。穩(wěn)定性增加使得本發(fā)明可以貯存在易受氣候變化影響的環(huán)境中或極端溫度環(huán)境中。這種改善通常稱為“保存期改善”。
本發(fā)明提供一種用于陰道腔的遞送裝置，其中該遞送裝置在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以受控方式向陰道腔遞送藥學(xué)活性試劑。在本發(fā)明的一個(gè)變體中，長(zhǎng)時(shí)間為至少3小時(shí)，在大多數(shù)情況下，時(shí)間可以持續(xù)10天或更長(zhǎng)。該遞送裝置的特征是高內(nèi)相乳液比。該遞送裝置優(yōu)選是由占該裝置70體積％的親水組分組成的乳液。
該遞送裝置提供修復(fù)、維護(hù)和治療影響陰道腔的疾病或不適的試劑。“陰道腔”也包括鄰近區(qū)域，例如，其包括陰道、女性尿道，如尿道口、陰道腔開口處的器官和組織，以及通過該腔可達(dá)到的生殖器官。該遞送裝置的特征還在于粘附(也稱為“生物粘附”)至陰道腔壁和鄰近區(qū)域，包括上皮細(xì)胞、組織和器官的能力。
該遞送裝置不僅釋放活性試劑，而且其還以受控方式釋放試劑以得到最優(yōu)的吸收。因此，使該試劑可在吸收或作用位點(diǎn)被吸收，發(fā)揮藥理或其它作用，其量足以引起與該試劑的固有性質(zhì)一致的期望的反應(yīng)，并在期望的時(shí)間內(nèi)將該反應(yīng)維持在適當(dāng)水平。本發(fā)明的遞送裝置優(yōu)選的特征是，活性試劑控釋至受體位點(diǎn)、作用位點(diǎn)、吸收位點(diǎn)或使用位點(diǎn)，并且在該位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)期望的作用。該遞送裝置優(yōu)選在水中不混溶，且在陰道腔中使用無(wú)害。
本發(fā)明的遞送裝置可以包括活性和非活性藥物成分(本文中也稱為“賦形劑”)的組合。非活性成分，例如，用于溶解、混懸、稠化、稀釋、乳化、穩(wěn)定化、防腐、保護(hù)、著色、矯味和調(diào)整活性成分，使其成為使用安全、方便或是使用可接受的可用和有效的制劑?；钚猿煞?，例如，可占該遞送裝置總重量百分比的1.0％-10％，優(yōu)選占約1.5％-2.5％，更優(yōu)選占約2.0％，提供陰道腔的藥物或化學(xué)治療。配方這些活性成分從而以受控方式釋放。包含活性試劑的活性成分可以是任一種批準(zhǔn)或用于治療、預(yù)防、治愈或緩解陰道腔的任何疾病的成分。本發(fā)明的遞送裝置的主要活性成分是咪唑衍生物，它們是天然的抗真菌劑和抗菌劑。咪唑衍生物可以是藥學(xué)可接受的鹽或硝酸鹽的形式?？梢杂糜诒景l(fā)明的咪唑衍生物的實(shí)例是硝酸咪康唑、硝酸布康唑、硝酸奧昔康唑、硝酸甲硝唑、硝酸特康唑和硝酸克霉唑，以及本領(lǐng)域中公知的其他咪唑衍生物。本發(fā)明的遞送裝置中的優(yōu)選咪唑衍生物是硝酸布康唑。
該遞送裝置可以由單元小室組成。這些單元小室是該系統(tǒng)的基本、不可分割的重復(fù)單元。單元小室具有內(nèi)相和外相，其分別代表該遞送裝置的內(nèi)相和外相。內(nèi)相可以是非類脂的，即可與水混溶的，并可包含水、甘油或它們的組合。內(nèi)相可以是多相的，并可以是溶液、懸浮液、乳液或它們的組合，并可含有至少一部分活性試劑。外相可以是連續(xù)相，且是類脂的，即含有有機(jī)化合物，包括在水中不溶但溶于醇、醚、氯仿或其它脂肪溶劑的中性脂肪、脂肪酸、蠟、磷脂、礦脂、脂肪酸一元醇酯和礦物油。
可以對(duì)該遞送裝置進(jìn)行常規(guī)分類，例如，乳劑、乳劑/分散體、雙乳劑、乳劑中的懸浮液、栓劑、泡沫，或本領(lǐng)域公知的其它分類。因此，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該遞送裝置的形式可以變化。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該系統(tǒng)是成分為乳膏形式的乳劑。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括洗劑、凝膠、泡沫和各種乳劑。另外，本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括約5000-750000厘泊，優(yōu)選350000-550000厘泊的液體、半固體和固體。優(yōu)化粘度可以使得該遞送裝置實(shí)現(xiàn)在陰道腔上的最大生物粘附。
該遞送裝置優(yōu)選是介質(zhì)乳液或高內(nèi)相比的形式，內(nèi)向比是外相和內(nèi)相的比例。該比值代表系統(tǒng)所含內(nèi)相以系統(tǒng)的體積百分比計(jì)含有多少。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該比例可以是70體積％，優(yōu)選至少75體積％，更優(yōu)選至少80體積％，更優(yōu)選達(dá)90體積％。
本發(fā)明的控釋特征是本發(fā)明所展示的高內(nèi)相乳劑產(chǎn)品。乳化劑、輔劑、乳化劑或其它賦型劑，如一硬脂酸甘油酯、一異硬脂酸甘油酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，以及一般的油類、甘油酯、蔗糖酯、失水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯、硬脂酰乳酸酯(stearoyllactylates)、卵磷脂及其它類似的化合物，產(chǎn)生由非活性成分組成的乳化小球。該小球含有活性試劑的貯存器。這些小球在施用時(shí)緩慢分散，即，該小球趨于尋找包含表面或薄膜，且該小球局部分散(即，在陰道腔中)，從而形成含有在一段時(shí)間內(nèi)以控釋模式釋放活性試劑的小球的“膜”。該過程持續(xù)一段時(shí)間，例如，三小時(shí)至達(dá)十天或更長(zhǎng)，因此通常稱為“控釋”。
本發(fā)明的生物粘附特性是本發(fā)明所展示的高內(nèi)相乳劑產(chǎn)品。由賦形劑(其實(shí)例列于上文)組成的乳化小球體積小，但具有相對(duì)高的表面積。表面積和表面性質(zhì)使得該小球通過多種物理結(jié)合分子力，如范德華力或氫鍵而與人組織相互作用。這些結(jié)合力由于高的乳液內(nèi)相比而得到加強(qiáng)，與組成乳液的較小的連續(xù)相或外相體積相比，這些極小的小球的數(shù)目非常多。
本申請(qǐng)引用于1999年11月30日授予Riley，Jr.(″Riley″)的美國(guó)專利5,266,329作參考。本發(fā)明的遞送裝置和常規(guī)遞送裝置，包括在Riley的專利中公開的遞送裝置的至少一個(gè)變化是遞送裝置的穩(wěn)定性。
丙二醇可以影響該遞送裝置的穩(wěn)定性和擴(kuò)散速度。該遞送裝置的配方中可以包含丙二醇作為溶劑，其幫助溶解該遞送裝置的活性成分，如咪唑，如硝酸布康唑。已知在常規(guī)配方中使用5.00重量％的丙二醇。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，存在的丙二醇的量可以為約1.0至約4.0重量％，優(yōu)選為約3.5至約3.85重量％，最優(yōu)選為約3.75重量％，即，與相信的現(xiàn)有技術(shù)的遞送裝置中5.00重量％相比，丙二醇的量減少了約25％。
本發(fā)明的至少某些實(shí)施方案的遞送裝置通過減少配方中丙二醇的量改進(jìn)本領(lǐng)域公知的遞送裝置。丙二醇的減少不影響內(nèi)相乳液比，其大于70％，其也不妨礙乳劑形成。此外，使用的丙二醇的減少實(shí)現(xiàn)了不可預(yù)料的結(jié)果，其對(duì)于藥物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域非常有利和有利。
本發(fā)明的遞送裝置克服了現(xiàn)有技術(shù)的限制。例如，減少丙二醇的量在維持其有利的藥學(xué)性質(zhì)和有效性的同時(shí)，改善遞送裝置中的活性藥物試劑的擴(kuò)散速度。
此外，本發(fā)明的實(shí)施方案的遞送裝置顯示物理性質(zhì)，如生物粘附性和與相分離及在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持適當(dāng)?shù)目狗稚⒛芰ο嚓P(guān)的可能增加的物理穩(wěn)定性。本發(fā)明的遞送裝置的總的增加的物理性質(zhì)給消費(fèi)者提供了更有效的產(chǎn)品，以及在陰道腔內(nèi)更優(yōu)化的治療，即，乳劑穩(wěn)定且具有改善的活性藥物成分的擴(kuò)散速度控制，從而更有效。最后，增加的穩(wěn)定性在溫度可能無(wú)法控制的區(qū)域提供增加的保存期，進(jìn)而使得更遞送裝置可被更多的人使用。
已經(jīng)根據(jù)上述優(yōu)點(diǎn)描述了本發(fā)明的示例性實(shí)施方案。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅是本發(fā)明的例示。許多變體和修飾對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是明顯的。
權(quán)利要求1.一種用于向陰道腔施予藥物的遞送裝置，特征在于其包括緊湊的、預(yù)裝填藥物的、即用的涂藥器(20)，所述涂藥器具有狹長(zhǎng)管體(26)，其有近端施予端(22)和遠(yuǎn)端抓握端(24)，其中該狹長(zhǎng)管體(26)的近端部分形成包含預(yù)裝填的藥物的藥物貯存器(28)，且該狹長(zhǎng)管體的遠(yuǎn)端部分形成活塞室(30)；封閉裝置(34)位于該藥物貯存器(28)的施予端(22)，而活塞部分(42)則位于其遠(yuǎn)端，位于藥物貯存器(28)和活塞配件室(30)的接合處；連接有限位裝置(43)的可伸縮的活塞桿配件(38)；和抓握裝置(32)。
2.權(quán)利要求1的遞送裝置，其中該預(yù)裝填的藥物是選自乳劑、乳劑/分散體、雙乳劑和在乳劑或混合物中的懸浮液的形式。
3.權(quán)利要求1的遞送裝置，其中該預(yù)填充的藥物是粘度為約5000至約750000厘泊的液體或半固體的形式。
4.權(quán)利要求3的遞送裝置，其中該預(yù)填充的藥物是粘度為約350000至約550000厘泊的液體或半固體的形式。
專利摘要本實(shí)用新型涉及一種在陰道腔以受控方式長(zhǎng)時(shí)間釋放活性試劑，以治療或治愈與陰道腔或鄰近區(qū)域相關(guān)的疾病的藥物遞送裝置。該遞送裝置包括涂藥器，該涂藥器由高內(nèi)相乳劑組成，使得該遞送裝置粘附在機(jī)體粘膜表面，主要是陰道腔內(nèi)層上。該遞送裝置可在86°F的溫度下在至少一個(gè)月內(nèi)維持高內(nèi)相乳劑，而沒有乳劑的降解或不穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61M31/00GK2827419SQ20042008714
公開日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2004年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月9日
發(fā)明者羅伯特·C.·庫(kù)卡, 托馬斯·C.·賴?yán)? 羅伯特·索爾·萊文森 申請(qǐng)人:藥物技術(shù)公司