專利名稱：芪蛭降糖片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種芪蛭降糖片及其制備方法，特別是治療糖尿病的藥物片劑及它的制備方法；屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
糖尿病是現(xiàn)代疾病中的第二殺手，其對人體的危害僅次于癌癥。其實，糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并發(fā)癥，糖尿病帶來的危害，幾乎都來自它的并發(fā)癥。在我國糖尿病患者中，合并高血壓者多達1200萬，腦卒中者500萬，冠心病者600萬，雙目失明者45萬，尿毒癥者50萬；專家估計，中國大陸的糖尿病患者已有二千五百萬名，若加上潛在人群，受糖尿病威脅的總數(shù)達到四千萬人，并且每年以百分之一的速度增長，每年消耗的社會資源約五百億元人民幣。所以預(yù)防糖尿病是我們的第一道防線；由于糖尿病本身及其合并癥對人們的身心健康危害越來越大，因此，我們有必要讓更多的人了解它，尋找更好的藥物和治療方法來攻克這一世界難題。目前市場上有芪蛭降糖膠囊銷售，但是，這個產(chǎn)品中的制備工藝及藥物處方量并沒有公開，所以無法指導(dǎo)生產(chǎn)；由于它的配方中使用的“水蛭”這種藥材必須慎用，如果不確定其處方用量，會對人體產(chǎn)生毒副作用；另外膠囊劑久貯益粘結(jié)；劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄，產(chǎn)品生物利用度、藥物穩(wěn)定性不理想；為了解決這個問題，本申請人曾遞交了一份申請?zhí)枮椤?00410040464.10”，名稱為“芪蛭降糖制劑及其制備方法”的申請，它確定了藥物制劑中各藥材的使用量、給出了具體的制備方法；同時明確了如分散片、滴丸、軟膠囊、微丸等制劑的制備方法、用量等等，它能夠克服已有技術(shù)存在的問題；但是我們在繼續(xù)研究時發(fā)現(xiàn)分散片需要添加相當(dāng)大比例、昂貴的超級崩解劑使其具有在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解的性能；軟膠囊劑、滴丸的制備工藝條件相當(dāng)復(fù)雜苛刻；微丸的容易吸潮粘結(jié)，質(zhì)量不穩(wěn)定。而且這幾種劑型由于輔料和工藝的要求，造價均比較高，由于糖尿病是慢性病，病程長，很多患者需要終生服藥，所以此病治療開支大、成本高，價格因素會給患者帶來很大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，承受能力差的患者很難長期服用，適用人群有相當(dāng)?shù)木窒蓿昏b于這些情況，需要尋找一種治療效果理想，性價比高的有效治療藥物制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種芪蛭降糖片及其制備方法；這種制劑能性價格比高，輔料用量少，價格也較便宜，工藝簡單易行，療效穩(wěn)定可靠，特別適合于患者長期服用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組分計算，它主要由黃芪80～120份、生地黃60～100份、黃精60～100份、水蛭40～80份或相應(yīng)重量份它們的提取物制作而成的片劑。準(zhǔn)確的說，按照重量組分計算，它主要由黃芪100份、生地黃83份、黃精83份、水蛭67份或相應(yīng)重量份它們的提取物制作而成。本發(fā)明所述的片劑可以是普通片、腸溶片、口崩片。本發(fā)明所述的芪蛭降糖藥物制劑的制備方法是取90％的水蛭、全量的黃芪、全量的生地黃、全量的黃精，加8倍量水煎煮2次，每次1小時，過濾，合并濾液濃縮成在90℃測定比重為1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，攪拌均勻，使含醇量達50％，靜置24小時，取上清液回收乙醇至盡，濃縮成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均勻，干燥、粉碎，然后分別制成不同的制劑。
具體的說本發(fā)明所述制劑中的普通片劑這樣制備取90％的水蛭、全量的黃芪、全量的生地黃、全量的黃精，加8倍量水煎煮2次，每次1小時，過濾，合并濾液濃縮成在90℃測定比重為1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，攪拌均勻，使含醇量達50％，靜置24小時，取上清液回收乙醇至盡，濃縮成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均勻，干燥、粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉∶糊精＝15∶4，將浸膏粉與羧甲基淀粉鈉、糊精過篩混勻，加適量水制成軟材，經(jīng)擠出機篩板擠成細條狀，擠出轉(zhuǎn)速為220r/min，置滾圓機內(nèi)，滾圓轉(zhuǎn)速為1000r/min，滾圓時間為3min，取出微粒于50℃干燥3～4h，按浸膏粉∶硬脂酸鎂＝7∶1，加入硬脂酸鎂，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機，壓力為3～5kn，轉(zhuǎn)速為22r/min，壓片，包衣，即得。
本方中，黃芪補氣固表、利尿托毒為方中君藥；生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津，黃精補氣養(yǎng)陰，健脾、潤肺、益腎，水蛭破血、逐瘀、通經(jīng)共為臣藥；諸藥相合，益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，用于糖尿病證屬氣陰兩虛兼瘀者，證見口渴多飲，多尿易饑，體瘦乏力，自汗盜汗，面色晦暗，肢體麻木，舌暗有瘀斑等。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，通過本發(fā)明得到的制劑對于糖尿病及其并發(fā)癥如高血壓、腎病、視網(wǎng)膜病變等有比較好的防治效果；而且本發(fā)明提供的制劑不良反應(yīng)小、輔料用量少，價格也較便宜，工藝簡單易行，療效穩(wěn)定可靠，特別適合于患者長期服用；達到了發(fā)明的目的。
本申請人在研究中發(fā)現(xiàn)，如果按照常規(guī)工藝制備本產(chǎn)品，由于該方處方組成黃芪含有大量的多糖，提取后的浸膏極易吸潮，從而制得的顆粒不規(guī)則、流動性差，最終導(dǎo)致壓片工藝操作困難，大生產(chǎn)時帶來很大的損耗。經(jīng)過實驗摸索和研究，最終采用的微粒制造技術(shù)擠出轉(zhuǎn)速為220r/min，滾圓轉(zhuǎn)速為1000r/min，滾圓時間為3min；以及浸膏粉∶糊精＝15∶4的輔料制粒，使得制成的顆粒圓整、流動性好，壓片也容易操作(壓力為3-5kn，轉(zhuǎn)速為22r/min)，成品不僅表面光滑，光潔度好，也易于崩解。
申請人進行了一系列實驗，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實驗例1成型工藝研究崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑或膠囊劑取6片/粒，觀察通過篩網(wǎng)的情況。通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
①輔料篩選處方浸膏粉(份) 糊精(份)崩解時間/min1 15 0 282 15 1 303 15 2 324 15 3 315 15 4 236 15 5 30結(jié)果表明，最佳處方為浸膏粉∶糊精＝40∶2∶5∶1。
②壓片工藝將一定粒度范圍的浸膏粉、輔料、粘合劑，制粒，將所制顆粒在烘箱55℃干燥一定時間，加入硬脂酸鎂(浸膏粉∶硬脂酸鎂＝7∶1)混勻，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機壓片。
壓力(kn) 轉(zhuǎn)速(r/min)抗張強度(MPa)崩解時間(min)3～5221.42245～7241.87327～9252.53309～11 261.4628結(jié)果表明，壓力為3-5kn，轉(zhuǎn)速為22r/min時，抗張強度最小，崩解時間最小，所制得片表面光滑，光潔度好。
③制粒工藝條件篩選制備流程將浸膏粉粉與輔料過篩混勻，加適量水制成軟材，經(jīng)擠出機篩板(孔徑0.8mm)擠成細條狀，置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速及滾圓時間，使顆粒完全滾圓，取出微丸于50℃干燥3～4h。篩分后，以18～24目的微丸進行工藝評價。
影響擠出滾圓工藝的3個主要因素為(A)擠出轉(zhuǎn)速；(B)滾圓轉(zhuǎn)速；(C)滾圓時間。本實驗以微丸的圓整度(以平面臨界角φ表示)及18～24目的收率(f)為指標(biāo)進行工藝條件的優(yōu)化篩選。
圓整度的測定將一定量微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在微丸開始滾動前傾斜平面與水平面的夾角(φ)，該角越小，微丸的圓整度越好。
實驗號 擠出轉(zhuǎn)速(r/min) 滾圓轉(zhuǎn)速(r/min) 滾圓時間(min) 2φ/°f％1 300 500 2 36.7 54.12 280 500 2 35.3 60.23 250 800 2 31.6 71.64 220 1000 3 30.8 93.45 200 1000 3 34.2 82.2結(jié)果表明擠出轉(zhuǎn)速為220r/min，滾圓轉(zhuǎn)速為1000r/min，滾圓時間為3min為最優(yōu)工藝條件。
④制粒工藝比較組別 崩解時限(min)休止角(°)本發(fā)明片劑 23 23未采用微粒技術(shù) 30 40制得的片劑⑤崩解時間比較組別 崩解時間min本發(fā)明片劑 23軟膠囊 25滴丸劑 24結(jié)果表明，本申請人采用的微粒制造技術(shù)和浸膏粉∶糊精＝15∶4的處方制得的顆粒流動性好，產(chǎn)品易于崩解，解決了常規(guī)工藝制得的顆粒流動性差導(dǎo)致壓片難的問題，使得本發(fā)明制劑性能良好。
實驗例2對II型糖尿病大鼠胰島素和C肽分泌的影響健康3月齡Wistar純系雄性大鼠(封閉群)40只，體重200～250g，隨機分成兩組。一組，20只僅尾靜脈注射25mg/kg體重鏈脲佐菌素。2周后測糖耐量，選20只異常者加喂高脂、高糖、高熱量飼料，為II型糖尿病模型組。另一組20只大鼠不注射STZ，正?；A(chǔ)飲食，為正常對照組。實驗第8周模型組與正常組動物分別靜脈取血測定空腹甘油三酯與膽固醇含量，并進行葡萄糖耐量實驗。以模型組中體重變化顯著，糖耐量異常，葡萄糖負(fù)荷后2h血糖值≥11.1mmol/L，甘油三酯、膽固醇濃度升高，與正常組存在顯著差異者為成功模型。模型組動物隨機分為兩組模型給藥組(A組)、模型對照組(B組)將正常組動物隨機分為兩組正常對照組(C組)、正常給藥組(D組)每組動物10只。A組及D組每日給予本發(fā)明片劑30mg/kg；B組及C組每日以蒸餾水灌胃灌胃20d后分別測定空腹、口服葡萄糖后30、60、120min的胰島素和C肽水平。標(biāo)本采集及胰島素和C肽測定將15ml試管預(yù)置于0℃冰水中。大鼠乙醚淺麻醉，尾靜脈取血12ml加入裝有40000U/ml抑肽酶20μl的冰冷試管中混勻，4℃下4000rpm離心10min，分離血清，于-25℃冰箱內(nèi)保存。
①模型組與正常組膽固醇、甘油三酯，空腹及口服葡萄糖后血糖值(x±s)分組模型組 對照組體重(kg) 0.43±0.27 0.36±0.12甘油三酯(mmol/L) 1.97±0.15 0.54±0.10膽固醇(mmol/L)1.91±1.01 1.49±0.15空腹血糖(mmol/L) 8.30±1.05 7.15±0.86口服葡萄糖2h血糖(mmol/L) 14.40±2.73 7.23±1.90②對正常組大鼠空腹及口服葡萄糖后胰島素、C肽濃度的影響C組與D組在空腹及口服葡萄糖30min后胰島素C無顯著差異。
③模型給藥組與模型對照組空腹及口服葡萄糖后胰島素濃度(μ IU/ml)分組 模型給藥組(A組)模型對照組(B組)空腹 62.13±3.27 56.21±10.3230min 65.20±5.38 63.38±13.2460min 81.13±2.12 67.29±16.43120min 66.32±7.24 83.56±17.65結(jié)果表明，本發(fā)明制劑具有良好恢復(fù)胰島功能的作用。
實驗例3治療大鼠糖尿病腎病的實驗研究選用150～190g的健康雄性Wistar大鼠30只，隨機分為正常對照組、糖尿病組和本發(fā)明微丸治療組，每組10只，分籠喂養(yǎng)，隨意飲水，將糖尿病組大鼠，禁食10h，用鏈脲佐菌素溶于0.1mol/L檸檬酸檸檬酸鈉緩沖液(pH4.5)，配成1％的溶液，按50mg/kg單次腹腔注射，5d后取尾靜脈血，用血糖儀測定血糖，血糖≥16.7mmol/L為糖尿病大鼠(成模率100％)。正常對照組注射相應(yīng)體積的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液。將本發(fā)明片劑、滴丸劑組用生理鹽水溶解成0.5g/L溶液，治療組每日上午按70mg·kg-1·d-1劑量灌胃，糖尿病組胃飼等量的生理鹽水，繼續(xù)喂養(yǎng)至12周后采集標(biāo)本，代謝籠收集24h尿，測24h尿蛋白排泄量(UPE)。稱質(zhì)量后麻醉，右心房取血測內(nèi)皮素，放免法測定胰島素，用CX 7自動生化分析儀測血尿素氮(BUN)，并計算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，結(jié)果用體質(zhì)量校正。取雙腎，右腎部分以4％多聚甲醛固定，常規(guī)制片，光鏡檢查，用圖像分析儀測定MGPA和MGV，左腎用于組織E T含量測定。
正常對照組糖尿病組 本發(fā)明片劑組滴丸劑組MGPA 50.81±1.24 65.20±3.2650.17±3.1559.24±2.54MGV 442.6±19.3 612.4±21.7453.5±23.0501.2±13.0BUN 7.34±0.28 13.30±1.268.12±1.02 10.12±1.70Ccr 5.01±0.14 2.43±0.19 4.23±0.25 4.53±0.67UPE 8.35±1.29 40.39±14.216.35±1.3418.26±1.28結(jié)果表明，MGPA、MGV、BUN、Ccr和24h尿蛋白排泄量均較糖尿病腎病大鼠顯著改善，作用不低于滴丸劑組。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1取黃芪100重量份、生地黃83重量份、黃精83重量份、水蛭67重量份，取90％的水蛭、全量的黃芪、全量的生地黃、全量的黃精，加8倍量水煎煮2次，每次1小時，過濾，合并濾液濃縮成在90℃測定比重為1.4的稠膏，然后加入90％乙醇，攪拌均勻，使含醇量達50％，靜置24小時，取上清液回收乙醇至盡，濃縮成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均勻，干燥、粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉∶糊精＝15∶4，將浸膏粉與羧甲基淀粉鈉、糊精過篩混勻，加適量水制成軟材，經(jīng)擠出機篩板擠成細條狀，擠出轉(zhuǎn)速為220r/min，置滾圓機內(nèi)，滾圓轉(zhuǎn)速為1000r/min，滾圓時間為3min，取出微粒于50℃干燥3～4h，按浸膏粉∶硬脂酸鎂＝7∶1，加入硬脂酸鎂，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機，壓力為3-5kn，轉(zhuǎn)速為22r/min，壓片，包衣，即得普通片，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2片。
本發(fā)明的實施例2黃芪120克、生地黃100克、黃精100克、水蛭80克，取90％的水蛭、全量的黃芪、全量的生地黃、全量的黃精，加8倍量水煎煮2次，每次1小時，過濾，合并濾液濃縮成在90℃測定比重為1.2的稠膏，然后加入90％乙醇，攪拌均勻，使含醇量達50％，靜置24小時，取上清液回收乙醇至盡，濃縮成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均勻，干燥、粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉＝20∶5，將浸膏粉與羧甲基淀粉鈉過篩混勻，制粒，壓片，包腸溶衣，即得。
本發(fā)明的實施例3取黃芪80重量份、生地黃60重量份、黃精60重量份、水蛭40重量份，取90％的水蛭、全量的黃芪、全量的生地黃、全量的黃精，加8倍量水煎煮2次，每次1小時，過濾，合并濾液濃縮成在90℃測定比重為1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，攪拌均勻，使含醇量達50％，靜置24小時，取上清液回收乙醇至盡，濃縮成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均勻，干燥、粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉∶交聯(lián)PVP＝12∶5，將浸膏粉與交聯(lián)PVP過篩混勻，制粒，壓片，即得口崩片。
權(quán)利要求
1.一種芪蛭降糖片，其特征在于按照重量組分計算，它主要由黃芪80～120份、生地黃60～100份、黃精60～100份、水蛭40～80份或相應(yīng)重量份它們的提取物制作成片劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的芪蛭降糖片，其特征在于按照重量組分計算，它主要由黃芪100份、生地黃83份、黃精83份、水蛭67份或相應(yīng)重量份它們的提取物制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的芪蛭降糖片，其特征在于所述的片劑可以是普通片、腸溶片或口崩片。
4.如權(quán)利要求1～3中任意一項所述的芪蛭降糖片的制備方法，其特征在于取90％的水蛭、全量的黃芪、全量的生地黃、全量的黃精，加8倍量水煎煮2次，每次1小時，過濾，合并濾液濃縮成在90℃測定比重為1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，攪拌均勻，使含醇量達50％，靜置24小時，取上清液回收乙醇至盡，濃縮成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均勻，干燥、粉碎，然后分別制成不同的片劑。
5.按照權(quán)利要求4所述的芪蛭降糖片的制備方法，其特征在于所述的普通片劑這樣制備取90％的水蛭、全量的黃芪、全量的生地黃、全量的黃精，加8倍量水煎煮2次，每次1小時，過濾，合并濾液濃縮成在90℃測定比重為1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，攪拌均勻，使含醇量達50％，靜置24小時，取上清液回收乙醇至盡，濃縮成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均勻，干燥、粉碎，得浸膏粉，按浸膏粉∶糊精＝15∶4，將浸膏粉與羧甲基淀粉鈉、糊精過篩混勻，加適量水制成軟材，經(jīng)擠出機篩板擠成細條狀，擠出轉(zhuǎn)速為220r/min，置滾圓機內(nèi)，滾圓轉(zhuǎn)速為1000r/min，滾圓時間為3min，取出微粒于50℃干燥3～4h，按浸膏粉∶硬脂酸鎂＝7∶1，加入硬脂酸鎂，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機，壓力為3～5kn，轉(zhuǎn)速為22r/min，壓片，包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種芪蛭降糖片及其制備方法，它主要由黃芪、生地黃、黃精、水蛭制作而成，與現(xiàn)有技術(shù)相比，通過本發(fā)明得到的制劑對于糖尿病及其并發(fā)癥如高血壓、腎病、視網(wǎng)膜病變等有比較好的防治效果；而且本發(fā)明提供的制劑不良反應(yīng)小、輔料用量少，價格也較便宜，工藝簡單易行，療效穩(wěn)定可靠，特別適合于患者長期服用。
文檔編號A61P3/00GK1660263SQ20041008151
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月13日
發(fā)明者于文勇 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司