專利名稱：那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)的制作方法
專利說明那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng) 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種那格列奈的新的口服釋藥系統(tǒng)，即那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)。那格列奈是繼瑞格列奈后第二個Meglitinide類藥物，是苯丙氨酸的衍生物，中文化學(xué)名為N-(反式-4-異丙基環(huán)己烷羰基)-D-苯丙氨酸，英文名為Nateglinide，分子式為C19H27NO3，分子量317.43。據(jù)文獻(xiàn)報道，與瑞格列奈以及傳統(tǒng)磺酰脲類藥物相比，那格列奈具有以下優(yōu)勢(1)作用機(jī)制新穎本品通過關(guān)閉胰腺B細(xì)胞膜上的ATP依賴性K+通道，造成Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，從而刺激胰島素的分泌。
(2)起效快，作用持續(xù)時間短本品只是在進(jìn)餐時才會迅速而短暫的刺激胰腺分泌胰島素，起效快，作用持續(xù)時間短，而傳統(tǒng)的口服抗糖尿病藥則持續(xù)刺激胰島素分泌，且刺激過度，特別是在兩餐之間，常使患者感到饑餓，用磺酰脲類藥物時甚至要鼓勵患者在兩餐之間服用點心，使過多的胰島素有所代謝。這種額外的進(jìn)食使患者的體重增加而他們在開始時就常常是肥胖者。
(3)療效確切本品已先后在美國和日本完成臨床研究，據(jù)報道，采用隨機(jī)雙盲對照方法對80例II型糖尿病患者進(jìn)行臨床研究，結(jié)果表明餐后血糖水平改善率為88.8％，餐后2小時血糖值降至48.5mg/dL，糖化血紅蛋白值降至0.69％連續(xù)服用本品治療1年后，血糖水平穩(wěn)定。
(4)給藥靈活每次于餐前服藥，少進(jìn)一餐則少服一劑，多加一餐則多服一劑，這種靈活的給藥方式對于經(jīng)常出差、旅游、赴宴等生活飲食不規(guī)律的患者來講不必嚴(yán)格遵守就餐時間，十分方便。國外對2500多例患者使用后的跟綜調(diào)查表明，患者對本品給藥的靈活性非常滿意，有77％的患者感到能推遲或少吃一餐正是減輕了負(fù)擔(dān)，95％以上的患者選擇要繼續(xù)服用本品。
(5)藥代動力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良本品在體內(nèi)迅速吸收和消除，且在體內(nèi)無蓄積，口服60mg本品血藥濃度達(dá)峰時間約為0.5小時，半衰期約為1小時，約95％經(jīng)糞便排泄，這種排泄方式對腎功能不全或有腎病的糖尿病患者將非常有益。
(6)有″體外胰腺″之美稱本品作用主要集中于降低餐后高血糖，血糖可促進(jìn)那格列奈刺激胰島素釋放，在有葡萄糖存在時，那格列奈促進(jìn)胰島素分泌量比無葡萄糖時約增加50％，故其作用就像是一“體外胰腺”，只是在需要時提供胰島素。
(7)早期及輕度糖尿病患者的一線治療藥物對于單純依靠限制飲食或運(yùn)動不能有效控制血糖水平的輕度患者，往往需要輔助用其它抗糖尿病藥，而一旦用藥，極易誘發(fā)低血糖，因那格列奈具有以上特點，作為一線治療藥物是最佳選擇，對此類患者可作為常備降糖藥。
對于單純依靠限制飲食或運(yùn)動來控制血糖水平的患者，面對各種美味的誘惑，經(jīng)常因害怕血糖升高而不敢進(jìn)食或過度節(jié)食，不僅給這些患者造成強(qiáng)大的心理壓力，同時也易造成營養(yǎng)不良，對身體造成不同程度的危害，對此類患者，可適時服用本品，避免上述情況的發(fā)生。
(8)對胰高血糖素分泌有獨(dú)特作用體外研究表明本品對胰高血糖素的分泌作用與磺酰脲類藥物不同，當(dāng)那格列奈灌流結(jié)束后，胰島素水平迅速恢復(fù)正常，胰高血糖素水平升高，與生理值相比無顯著差異；而格列本脲停止灌流后胰島素水平繼續(xù)升高，胰高血糖素分泌繼續(xù)減少，顯著低于生理值。以上結(jié)果表明，本品刺激胰高血糖素釋放的作用迅速而短暫，并快速恢復(fù)正常，此作用特點使患者服藥后即使出現(xiàn)低血糖也會迅速恢復(fù)。
(9)安全性好本品與磺酰脲類藥物的對比研究表明，服用本品低血糖的發(fā)生率約比后者低50％，發(fā)生低血糖的時間也不同，本品發(fā)生低血糖主要在白天，而格列本脲則多在午夜以后，夜間發(fā)生低血糖癥特別危險，因病人對它的發(fā)生不能及時察覺。長期使用本品也不會產(chǎn)生因藥物蓄積而致的藥源性低血糖。
雖然那格列奈具有以上優(yōu)勢，但因其特殊的理化性質(zhì)，極大限制了其藥效的發(fā)揮。(1)該藥在水中幾乎不溶，其口服生物利用度較低，食物影響本品的吸收，可降低本品的生物利用度；(2)至目前，已發(fā)現(xiàn)那格列奈具有B、H、L、S和VH等五種晶型，臨床有效晶型僅為H型。其多晶型的存在對那格列奈的合成、制劑工藝要求極為苛刻。而且，影響晶型轉(zhuǎn)變的因素有藥物的精制或重結(jié)晶方法；制劑工藝中的粉碎、研磨過程；濕法制粒中的溶劑；溫度與干燥方式；壓片壓力等眾多因素都會影響晶型的轉(zhuǎn)變。即使投料時選用的是有效晶型，但經(jīng)一系列制備過程后所得制劑很難保證其中有效晶型的含量。那格列奈的這些性質(zhì)使原本就很難制備出符合要求的H型晶體的工藝變得更加復(fù)雜，生產(chǎn)成本增加，為了保證在制劑過程中那格列奈不發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，無法采用濕法制粒工藝，如用干法壓片，則因那格列奈原料靜電大，流動性差，物料難以混勻，給制劑生產(chǎn)帶來許多不便，即使采用干法制粒工藝，那格列奈經(jīng)粉碎、加壓等過程之后，也存在著晶型轉(zhuǎn)變的可能性。為克服那格列奈的上述不足，本發(fā)明采用特殊的制備技術(shù)將其制備成新型制劑——自乳化釋藥系統(tǒng)。使那格列奈以分子狀態(tài)存在于該釋藥系統(tǒng)內(nèi)，服藥后在體內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在100nm以下或2-2000nm的乳劑，從而促進(jìn)藥物的吸收。該釋藥系統(tǒng)可從根本上解決那格列奈的上述不足。同時達(dá)到(1)提高那格列奈的生物利用度；(2)消除食物對藥物吸收的影響；(3)解決那格列奈因多晶型所產(chǎn)生的諸多問題；(4)降低生產(chǎn)成本等目的。
那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，包括那格列奈和輔料，輔料含有乳化劑、助乳化劑、油相或者其中的兩種，各組份的重量比為那格列奈1～50％，輔料50～99％。
以下物質(zhì)作為輔料在釋藥系統(tǒng)中可能占有的重量比是乳化劑0～95％，助乳化劑0～95％，油相0～50％。
那格列奈口服自乳化釋藥系統(tǒng)由油相、非離子表面活性劑和助乳化劑形成的均勻透明并包含藥物的溶液，在環(huán)境溫度(通常為37℃)和溫和攪拌的情況下，由于表面活性劑的存在，自發(fā)乳化形成粒徑在2-2000nm或100nm以下的納米乳劑，稱為自乳化釋藥系統(tǒng)(self-emulsifying drugdelivery systems，SMEDDS)。本發(fā)明涉及的自乳化釋藥系統(tǒng)，那格列奈以分子形式溶解于釋藥系統(tǒng)內(nèi)容物中，因而就不存在多晶型對那格列奈的影響。因此，無論那格列奈以何種晶型進(jìn)行投料，只要用適當(dāng)?shù)娜軇⑵淙芙猓涂墒蛊渲瞥捎行У闹苿?。從而可極大降低對那格列奈生產(chǎn)工藝及制劑工藝的要求，進(jìn)一步大幅降低生產(chǎn)成本。
可見，那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)的研制開發(fā)，不但具有較強(qiáng)的社會效益，而且具有較強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)效益。

圖1是不同劑型的那格列奈在水介質(zhì)中的溶出曲線圖。
圖2是不同劑型的那格列奈在PH1.0緩沖液中的溶出曲線圖。
圖3是不同劑型的那格列奈在PH3.0緩沖液中的溶出曲線圖。一、基本處方的建立(一)油相的選擇油相在本發(fā)明所涉及的自乳化釋藥系統(tǒng)中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(w/w)一般為0～50％，在本發(fā)明中要求能以較少的油相溶解處方量的藥物，并在低溫儲藏條件下也不會有藥物析出，同時遇水后容易被處方中的乳化劑乳化。在本發(fā)明中所應(yīng)用的油相有改良后的大豆油、花生油、紅花油、橄欖油等天然植物油以及脂肪酸酯，尤其是鏈長在C8～C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯(medim-chain glyceride)。除常用的可口服的植物油外，還有下列油類可用于本發(fā)明中Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0) 椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯Captex 200(oil)椰子油C8/C10丙二醇雙酯Captex 355(oil)椰子油C8/C10甘油三酯Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯Myvacet(oil) 純化乙酰化的單甘油酯Myverol 18-92(HLB＝3～7) 純化向日葵油單甘油酯(含90％亞油酸甘油酯)Soybean oil主要是含油酸(25％)和亞油酸(54％)的甘油三酯Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯Maisine(HLB＝3)亞油酸甘油酯Gelucire 44/14(HLB＝14)聚乙二醇月桂酸甘油酯(二)乳化劑的選擇本發(fā)明中采用高HLB的非離子乳化劑。乳化劑的強(qiáng)親水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性環(huán)境中擴(kuò)散所必要的，它能使自乳化過程更快。乳化劑是雙親性的，它們本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，可以防止藥物在胃腸道內(nèi)沉積和延長藥物分子的溶解狀態(tài)，這對有效吸收非常重要。本發(fā)明中選擇的是不同種類的液體或固體乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80等乳化劑。其用量為0～95％。除此，以下乳化劑在本發(fā)明所涉及的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)中也適用Ophase 31(HLB＝4.0)液態(tài)卵磷脂Cremophor EL(HLB＝13.5)聚氧乙烯蓖麻油Labrafac CM10(HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯Labrafil M 1944 CSD(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M 2125 CS(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Tagat TO(HLB＝11.3)聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯Tween 80(HLB＝11.0)聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Labrasol(HLB＝14) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(三)助乳化劑的選擇本發(fā)明所適用的助乳化劑乙二醇單乙基醚(transcutol)、乙醇、丙二醇、干油、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylenecarbonate)、甘油糠醛、二甲基異山梨酯或者以上物質(zhì)任意比例的混合物。
(四)那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)的基本處方那格列奈30油相100乳化劑 150助乳化劑150共制成1000粒軟膠囊或膠囊注1、處方中每粒膠囊中所含那格列奈的量可根據(jù)具體情況進(jìn)行增減，范圍不限。
2、處方中那格列奈原料油相∶乳化劑∶助乳化劑的比例為1∶0～50∶0～200∶0.5～200范圍內(nèi)的任何一種比例。
3、處方中所用油相可為大豆油、花生油、紅花油、橄欖油、鏈長在C8～C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯/丙二醇(90/10)、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、椰子油C8/C10丙二醇雙酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、純化乙?；膯胃视王ァ⒓兓蛉湛蛦胃视王?含90％亞油酸甘油酯)、含油酸(25％)和亞油酸(54％)的甘油三酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯等其中任何一種或兩種以及兩種以上的任何比例的混合物。
4、處方中所用的乳化劑可為乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等其中任何一種或兩種以及兩種以上的任何比例的混合物。
5、處方中所用的助乳化劑可為乙二醇單乙基醚(transcutol)、乙醇、丙二醇、干油、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylenecarbonate)、甘油糠醛、二甲基異山梨酯等其中任何一種或兩種以及兩種以上的任何比例的混合物。
實施例一處方組成如下 (g)那格列奈30
乙二醇單乙基醚(Transcutol P) 180Tween80 100油酸乙酯 20共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的那格列奈，加入處方量的乙二醇單乙基醚，Tween80，在40℃，100轉(zhuǎn)/分恒溫振蕩浴中振蕩1小時左右使其溶解，再加入處方量的油酸乙酯，攪拌均勻，待藥液降至室溫后壓制成膠囊。
取那格列奈自乳化軟膠囊內(nèi)容物2滴于100ml蒸餾水中，清清攪拌，用激光粒度儀測定乳滴粒徑有效粒徑為54.7nm，聚分散度為0.103。
實施例二處方組成如下 (g)那格列奈30Laborosol 108乙二醇單乙基醚(Transcutol P)185Maisine 35-127共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的那格列奈，加入處方量的Laborosol，乙二醇單乙基醚，在40℃，100轉(zhuǎn)/分恒溫振蕩浴中振蕩1小時左右使其溶解，再加入處方量的Maisine 35-1，攪拌均勻，待藥液降至室溫后壓制成膠囊。
取那格列奈自乳化軟膠囊內(nèi)容物2滴于100ml蒸餾水中，清清攪拌，用激光粒度儀測定乳滴粒徑有效粒徑為62.8nm，聚分散度為0.098。
實施例三處方組成如下 (g)那格列奈 30Laborosol117乙二醇單乙基醚(Transcutol P) 190油酸乙酯 43共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的那格列奈，加入處方量的Laborosol，Tween80，在40℃，100轉(zhuǎn)/分恒溫振蕩浴中振蕩1小時左右使其溶解，再加入處方量的油酸乙酯，攪拌均勻，待藥液降至室溫后壓制成膠囊。
實施例四處方組成如下 (g)那格列奈 30二甲基異山梨酯 660Tween80135Miglyol 81245共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的那格列奈，加入處方量的二甲基異山梨酯，Tween80，在40℃，100轉(zhuǎn)/分恒溫振蕩浴中振蕩1小時左右使其溶解，再加入處方量的Miglyol 812，攪拌均勻，待藥液降至室溫后壓制成膠囊。
實施例五處方組成如下 (g)那格列奈30乙二醇單乙基醚(Transcutol P)202Tween 80112Labrasol86Maisine 35-140共制成1000粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的那格列奈，加入處方量的乙二醇單乙基醚，Laborosol，Tween 80，在40℃，100轉(zhuǎn)/分恒溫振蕩浴中振蕩1小時左右使其溶解，再加入處方量的Maisine 35-1，攪拌均勻，待藥液降至室溫后壓制成膠囊。
實施例六處方組成如下 (g)那格列奈3LABRAFIL M 1944 CS 50LABRASOL47
共制成100粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的那格列奈，加入處方量的LABRAFIL M1944 CS和Laborosol，在40℃，100轉(zhuǎn)/分恒溫振蕩浴中振蕩1小時左右使其溶解，攪拌均勻，待藥液降至室溫后壓制成膠囊。
實施例七處方組成如下 (g)那格列奈 3Tween 80 90Maisine 35-1 7共制成100粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的那格列奈，加入處方量的Tween 80，Maisine35-1在40℃，100轉(zhuǎn)/分恒溫振蕩浴中振蕩1小時左右使其溶解，攪拌均勻，待藥液降至室溫后壓制成膠囊。
實施例八處方組成如下 (g)那格列奈 30乙二醇單乙基醚(Transcutol P) 100Tween 80 100共制成100粒軟膠囊制備工藝稱取處方量的那格列奈，加入處方量的乙二醇單乙基醚(Transcutol P)，Tween 80，在40℃，100轉(zhuǎn)/分恒溫振蕩浴中振蕩1小時左右使其溶解，攪拌均勻，待藥液降至室溫后壓制成膠囊。
二、那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)的溶出度考察將制得的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)與那格列奈片、膠囊進(jìn)行溶出度比較試驗。
溶出試驗方法依照《中國藥典》2000年版二部附錄X C第二法，分別以水、pH1.0及pH3.0緩沖液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/min，分別于不同時間點取樣2ml，取續(xù)濾液進(jìn)行測定，同時補(bǔ)充等體積同溫介質(zhì)。
測定方法采用高效液相色譜法對樣品進(jìn)行測定，色譜條件為色譜柱十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱Inertsil ODS-3，250×4.6mm，5μm流動相磷酸鹽緩沖溶液(取8.5g磷酸氫二鉀溶于1000ml水中，以磷酸調(diào)酸性至6.5)-甲醇(35∶75)檢測波長210nm柱溫40℃流速1.0ml/min試驗結(jié)果
以那格列奈在各時間點的累積溶出百分量對時間作圖，得那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)和對比劑型在不同介質(zhì)中的溶出曲線見圖1-3。
由圖1-3可見，本發(fā)明的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)的溶出速度及在各時間點的溶出程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他劑型。由此可斷定，本發(fā)明所涉及的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)與現(xiàn)有制劑相比，具有明顯的體外釋放優(yōu)勢，因而，必然會提高那格列奈在體內(nèi)的吸收速率和吸收程度；同時，在自乳化釋藥系統(tǒng)中以分子狀態(tài)存在的那格列奈也就不存在多晶型問題。
權(quán)利要求
1.那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，包括那格列奈和輔料，輔料含有乳化劑、助乳化劑、油相或者其中的兩種，各組份的重量比為那格列奈1～50％，輔料50～99％。
2.按權(quán)利要求1所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于乳化劑0～95％，助乳化劑0～95％，油相0～50％。
3.按權(quán)利要求1或2所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于乳化劑是非離子表面活性劑。
4.按權(quán)利要求3所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于乳化劑可使用卵磷脂、聚氧乙烯(氫化)蓖麻油、Labrafac CM 10、Labrafil M1944 CSD、Labrafil M 2125 CS、Tagat TO、Tween 80、Labrasol這些物質(zhì)中的一種，或者由這些物質(zhì)中的兩種或兩種以上組成的混合物。
5.按權(quán)利要求1或2所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于助乳化劑可使用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、碳酸丙二酯(propylene carbonate)、乙二醇單乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基異山梨酯這些物質(zhì)中的一種，或者由這些物質(zhì)中的兩種或兩種以上組成的混合物。
6.按權(quán)利要求1或2所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于油相是天然植物油或經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和水解后的植物油或脂肪酸酯。
7.按權(quán)利要求6所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于脂肪酸酯是鏈長在C8～C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯，Arlacel 80、Arlacel86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol 812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯等。
8.按權(quán)利要求1所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于內(nèi)容物在含水介質(zhì)中可以進(jìn)行自乳化。
9.按權(quán)利要求1所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于它是一種可以口服給藥的劑型，包括膠囊、軟膠囊、溶液等各種劑型。
10.按權(quán)利要求1所述的那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)，其特征在于制備前的那格列奈可以是任何一種晶型。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是那格列奈自乳化釋藥系統(tǒng)。本發(fā)明使那格列奈以分子狀態(tài)存在于自乳化釋藥系統(tǒng)內(nèi)，服藥后在體內(nèi)自發(fā)乳化形成粒徑在10－2000nm的乳劑，從而促進(jìn)藥物的吸收。該劑型可達(dá)到(1)提高那格列奈的生物利用度；(2)消除食物對藥物吸收的影響；(3)解決那格列奈因多晶型所產(chǎn)生的諸多問題。
文檔編號A61P3/10GK1660064SQ20041007770
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日
發(fā)明者趙春順, 羅維 申請人:中山大學(xué)