專利名稱：一種含丹參提取物的藥物組合物及其在制備治療或預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有丹參提取物的藥物組合物及其在制備治療或預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸是《中國藥典》2000年版收載的藥物中華人民共和國藥典(一部)，2000年版，518-520，處方組成為丹參、三七、冰片，具有活血化瘀，理氣止痛之功效，臨床上用于胸中憋悶，心絞痛的治療，其中復(fù)方丹參滴丸具有療效高，作用迅速，副作用小的特點(diǎn)，現(xiàn)已被定為全國中醫(yī)醫(yī)院急診必備中成藥。原通常認(rèn)為丹參中丹參酮IIA及主要水溶性有效成分丹參素具有抗心肌缺血和增加冠狀動脈流量等藥理作用孔翔云，丹參的化學(xué)成分。中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1989，20(6)279～285.，因此，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中分別將其定為復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸的含量測定指標(biāo)中華人民共和國藥典(一部)，2000年版，518-520。
雖然復(fù)方丹參片和復(fù)方丹參滴丸的療效已得到一定程度的認(rèn)可。但復(fù)方丹參片由于制備工藝簡單(藥材粗提或磨成粉末入藥)，使其有效成分不能得到完全的溶出，且無有效的質(zhì)量控制指標(biāo)，因而致其療效不恒定；復(fù)方丹參滴丸雖在工藝上進(jìn)行了改善，但對現(xiàn)在公認(rèn)的丹參的脂溶性活性成分-丹參酮類和水溶性活性成分-丹參酚酸未進(jìn)行控制，因此也影響了其治療效應(yīng)，且由于其口感差-味苦而澀，致其依從性受到影響。
丹參的脂溶性活性成分主要包括丹參酮IIA、丹參酮I和隱丹參酮。丹參的水溶性活性成分主要為丹參酚酸，主要包括丹參酚酸B、迷迭香酸、丹參素、原兒茶醛等。本發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)含有丹參脂溶性成分與水溶性成分的丹參提取物在心腦血管方面具有協(xié)同作用，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)丹參提取物和三七總苷的組合物在制備治療或預(yù)防心腦疾病方面也具有協(xié)同作用，丹參提取物、三七總苷和冰片的組合物具有更強(qiáng)的預(yù)防和治療缺血所致的心腦疾病的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種含有丹參脂溶性成分和水溶性成分的丹參提取物的藥物組合物，其中丹參的脂溶性成分主要包括丹參酮IIA，丹參酮I和隱丹參酮，其含量在50％以上；水溶性成分主要包括丹參酚酸，其含量在50％以上，脂溶性成份與水溶性成份的比為1∶0.1-10。
本發(fā)明提供了一種含有丹參提取物與三七總苷的藥物組合物，其中三七總苷中人參皂苷Rg1、Rb1、Re及R1的含量在50％以上，丹參提取物與三七皂苷比為1∶0.1-5，優(yōu)選為1∶0.5～2。
本發(fā)明提供了一種含丹參提取物、三七總苷及冰片的藥物組合物，其比為1∶0.1-5∶0.1-5，優(yōu)選為1∶0.5～2∶0.5～2。
本發(fā)明提供了含有丹參提取物的藥物組合物、含有丹參提取物和三七總苷的藥物組合物及含有丹參提取物、三七總苷和冰片的藥物組合物在制備治療或預(yù)防心腦疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了上述三種藥物組合物在制備治療或預(yù)防心肌缺血的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明提供了上述三種藥物組合物在制備治療或預(yù)防腦缺血的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明提供的藥物組合物可以與藥學(xué)上可以接受的輔料組合，以普通片劑、口含片、口崩片、膠囊、軟膠囊、滴丸或口服液的形式存在，優(yōu)選為口含片、口崩片、滴丸或軟膠囊。
本發(fā)明提供的丹參提取物的藥物組合物在用于心腦血管疾病時，其使用劑量范圍是每日100mg-1000mg，優(yōu)選為每日200mg-400mg。
本發(fā)明提供的含丹參提取物、三七總苷及冰片的藥物組合物在用于心腦血管疾病時，其使用劑量范圍是每日75mg-750mg，優(yōu)選為每日150mg-300mg。
本發(fā)明所述的丹參的脂溶性成分，可以CO2超臨界萃取等方法提取，其中丹參酮IIA、丹參酮I及隱丹參酮的含量在50％以上。
本發(fā)明所述的丹參的水溶性成分，可以水提及聚酰胺柱層析等提取，其中丹參酚酸含量在50％以上。
本發(fā)明所述的丹參提取物所含的有效部位以丹參酚酸、丹參酮IIA、丹參酮I及隱丹參酮計在50％以上。
本發(fā)明所述的丹參水溶性提取物是指丹參提取的丹參酚酸，其主要成分為丹參酚酸B、迭香酸、丹參素、兒茶醛等。
本發(fā)明所述的三七總苷是從三七等植物藥中提取分離獲得，分離純化參照文獻(xiàn)歐來良等，強(qiáng)極性大孔吸附樹脂對三七皂苷的分離純化研究。中草藥，2003；34905進(jìn)行，并參照其方法進(jìn)行含量檢測。
本發(fā)明人進(jìn)行了下列試驗(yàn)來證實(shí)本發(fā)明提供的丹參提取物在心腦血管方面的作用，并證實(shí)了含有丹參提取物、三七總苷及冰片的藥物組合物在制備治療或預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的作用。
具體實(shí)施例方式制備實(shí)施例1丹參水溶性成分的制備取丹參干燥根，粉碎至可過三號篩，加15倍去離子水，室溫下攪拌3小時，濾過；濾液加鹽酸調(diào)pH至2，靜置過夜，濾過；濾液上樣于處理好的聚酰胺柱，上樣量(相當(dāng)于生藥量)與聚酰胺用量的比例為0.1∶1(w/v)，用水洗3個柱體積后以25％乙醇洗15個柱體積；上樣流出液、水洗液及25％乙醇洗脫時的流出液均棄去。最后用60％乙醇洗脫6個柱體積，收集這部分洗脫液，60℃減壓濃縮至適當(dāng)體積；凍干，得丹參酚酸，測得丹參酚酸B含為量52％。
制備實(shí)施例2三七總苷的制備取三七粗粉(20～40目)1000g，加入10倍量70％乙醇浸泡24小時，繼續(xù)加入10倍量70％乙醇滲漉，控制流速3L/小時，收集滲漉液，回收乙醇，濾過，得澄清水溶液，過ADS-2樹脂柱，用6倍柱體積的純水洗脫，棄去水洗液，繼用50％乙醇洗脫，收集醇洗液，濃縮、干燥即得類白色三七總皂苷，經(jīng)測定其總皂苷含量為60％。
制備實(shí)施例3丹參脂溶性成分的制備(超臨界萃取)取粉碎后的丹參藥材500g，投入萃取缸中，密閉后開啟裝置，調(diào)節(jié)萃取壓力20Mpa，萃取溫度45℃，分離溫度35℃，CO2流量20～25kg/h，乙醇流量1L/h，萃取時間2小時，即得主要含脂溶性成分的丹參提取物，經(jīng)測定其丹參酮含量為82％。
制備實(shí)施例4制備含有丹參提取物的滴丸(25mg/粒)取30g泊洛沙姆188與70gPEG6000加熱熔融，加入25g丹參提取物溶解并攪拌均勻，將藥液置于滴丸機(jī)中，控制藥液溫度90℃，以液體石蠟作為冷卻劑，控制冷卻溫度8～15℃，滴速60滴/分鐘，制成1000粒制備實(shí)施例5制備含有丹參提取物的軟膠囊(75mg/粒)取215g大豆油加熱至60℃，加入10g蜂蠟熔融并攪拌均勻，加入75g丹參提取物溶解并攪拌均勻，調(diào)節(jié)裝量300mg/粒，壓制成軟膠，制成1000粒。
制備實(shí)施例6制備含有丹參提取物、三七總苷及冰片的滴丸(25mg/粒)取40g泊洛沙姆188與60g PEG6000加熱熔融，加入10g丹參提取物、7g三七總皂苷、8g冰片溶解并攪拌均勻，將藥液置于滴丸機(jī)中，控制藥液溫度90℃，以液體石蠟作為冷卻劑，控制冷卻溫度8～15℃，滴速60滴/分鐘，即得1000粒制備實(shí)施例7制備含有丹參提取物、三七總苷的片劑(100mg/片)取60g丹參提取物加入30g微粉硅膠充分混合均勻，將上述混合物與40g三七總皂苷、50g淀粉、115g微晶纖維素混合均勻并過100目篩，加水適量制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，加入1.5g硬脂酸鎂混合均勻，調(diào)節(jié)片重300mg，壓片，即得。
制備實(shí)施例8制備含有丹參提取物、三七皂苷及冰片的口含片(75mg/片，無糖型)取30g丹參提取物、21g三七總皂苷、24g冰片、715g甘露醇混合均勻并過100目篩，加入3％PVPk30的水溶液適量制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，加入5g硬脂酸鎂混合均勻，調(diào)節(jié)片重800mg，壓片，即得。
制備實(shí)施例9制備含有丹參提取物、三七皂苷及冰片的口含片(75mg/片)取30g丹參提取物、21g三七總皂苷、24g冰片、600g糖粉、200g甘露醇、115g乳糖混合均勻并過100目篩，加入3％PVPk30的水溶液適量制軟材，20目篩制粒，干燥，整粒，加入5g硬脂酸鎂混合均勻，調(diào)節(jié)片重1000mg，壓片，即得。
試驗(yàn)例試驗(yàn)例1丹參脂溶性成分、丹參水溶性成分及兩者組合物的藥效學(xué)比較(1)材料丹參脂溶性提取物、丹參水溶性成分按制備例制備。
物健康雜種犬，體重8-12kg，♀♂兼用。恬爾心注射劑(鹽酸地爾硫注射劑)，日本田邊制藥株式會社制造，上海延安制藥廠包裝，批號030102。Power Lab生理記錄儀，澳大利亞ADInstruments產(chǎn)品；SC M5型麻醉呼吸機(jī)上海醫(yī)療儀器廠產(chǎn)品。
(2)方法和結(jié)果試驗(yàn)方法采用麻醉犬冠狀動脈前降支結(jié)扎造成心肌梗死模型。動物稱重后以3％戊巴比妥鈉30mg/kg iv麻醉，分離氣管并插入氣管插管，接SC M5型麻醉呼吸機(jī)(上海醫(yī)療儀器廠)，待開胸后行機(jī)械通氣，呼吸頻率16-18次/min，潮氣量350-550ml。沿胸骨左緣第4肋間開胸，暴露心臟，剪開心包并作心包吊床。在左冠狀動脈前降支第二至第三分支間游離冠狀動脈，并在其下穿二根絲線，備用于兩步結(jié)扎。在心臟表面放置30點(diǎn)心外膜電極，經(jīng)多導(dǎo)轉(zhuǎn)換開關(guān)連至Power Lab生理記錄儀(AD Instruments)，記錄30點(diǎn)心外膜電圖，心外膜電圖定標(biāo)為1mm/mv，記錄速度1k/s。采用兩步結(jié)扎法首次結(jié)扎前2min，從股靜脈iv利多卡因5mg/kg，預(yù)防心律失常。在結(jié)扎時將一段直徑1mm的鋼絲插入第一松結(jié)內(nèi)。記錄完全結(jié)扎后10min的心外膜電圖作為用藥前對照值，而后從股靜脈以1ml/kg體積注射陽性藥物藥物，注射時間為1min，陰性對照組注射同體積生理鹽水，給藥組分別舌下或十二指腸給藥。分別在給藥后10min，30min，60min，90min，120min，180min記錄各組心外膜電圖的變化。心外膜電圖觀察指標(biāo)心外膜電圖觀察指標(biāo)以ST段升高2mV以上的導(dǎo)聯(lián)數(shù)(NST)和ST段升高值的總和(∑ST)為指標(biāo)，觀察給藥前后心外膜電圖的變化，并計算心肌缺血程度(∑ST)和范圍(NST)。以用藥后不同時間的實(shí)測值進(jìn)行組間比較。
結(jié)果顯示(表1)，陽性藥物恬爾心可明顯降低各測定點(diǎn)的∑ST和NST，單獨(dú)應(yīng)用Sal或Tan，無論舌下給藥還是十二指腸給藥，作用均不明顯；而聯(lián)合應(yīng)用Sal和Tan，可表現(xiàn)出明顯的治療效應(yīng)，表明應(yīng)用丹參的脂溶性成分和水溶性成分對心肌缺血有明顯的協(xié)同效應(yīng)。
表1丹參脂溶性成分(Tan)、丹參水溶性成分(sal)及其組合物(Tan+sal)對心肌缺血(∑ST)的影響

與生理鹽水組比較△，p＜0.05；▲，p＞0.05；與單用Sal比較，★，p＜0.05；與單用Tan比較，☆，p＜0.05表2丹參脂溶性成分(Tan)、丹參水溶性成分(sal)及其組合物(Tan+Sal)對心肌缺血范圍(NST)的影響

與生理鹽水組比較△，p＜0.05；▲，p＞0.05；與單用Sal比較，★，p＜0.05；與單用Tan比較，☆，p＜0.05
試驗(yàn)例2丹參提取物、三七總苷、冰片等及其組合物對大鼠心肌缺血損傷的影響(1)材料按制備例方法制備丹參提取物、三七總苷、丹參提取物三七總苷組合物、丹參提取物三七總苷冰片組合物。
氯化硝基四氮唑藍(lán)(N-BT)，由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥材供應(yīng)站提供。
實(shí)驗(yàn)動物普通級Wistar大鼠，雄性，體重280g-350g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心動物實(shí)驗(yàn)中心提供。合格證號魯動質(zhì)字200106005號。
(2)方法與結(jié)果動物隨機(jī)分為假手術(shù)組(生理鹽水)、模型對照組(生理鹽水)、硝苯地平組、丹參提取物組(3mg/kg)、三七總苷(10mg/kg)、冰片(3mg/kg)組、丹參提取物(9mg/kg)+三七總苷(30mg/kg)組、丹參提取物(3mg/kg)+三七總苷(10mg/kg)+冰片(3mg/kg)組、丹參提取物(9mg/kg)+三七總苷(30mg/kg)+冰片(3mg/kg)組、丹參提取物(27mg/kg)+三七總苷(90mg/kg)+冰片(3mg/kg)組。每組10只。禁食12小時后，ip烏拉坦(1.2g/kg)麻醉，測肢體II導(dǎo)聯(lián)心電圖。剪去左胸前皮毛，碘酒及酒精消毒，沿胸骨左緣1cm處，剪開胸壁肌肉及二條肋骨，迅速打開胸腔，暴露心臟，在動脈圓錐與左心耳之間結(jié)扎左冠狀動脈，立即將心臟放回，排擠出胸腔空氣，用止血鉗閉合胸腔，造成大鼠急性心肌缺血模型。麻醉前灌胃給予相應(yīng)藥物。記錄給藥前及給藥后1.5h、3h心電圖，測量心電圖J點(diǎn)的升高值，6h后取出心臟，以冷生理鹽水洗凈后，-20℃冰箱冷凍過夜。次日，將冷凍的心臟由結(jié)扎處至心尖部等厚切成5片，浸入新鮮配制的0.25％N-BT磷酸緩沖液(pH 7.4)中。37℃水浴振搖10～15min。用濾紙吸干切片表面的染色液，分離染色部分和未染色部分，稱重，記算梗死面積。梗死面積(％)＝梗死部分重量/(非梗死部分重量+梗死部分重量)×100％。數(shù)據(jù)用X±s表示，以組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。
結(jié)果如表3所示，心肌缺血6小時后，模型組大鼠心肌出現(xiàn)明顯的灶狀缺血區(qū)，達(dá)到26％左右。單用丹參提取物組(3mg/kg)，三七總苷(10mg/kg)或冰片(3mg/kg)組對缺血所致大鼠心電變化無改善作用，也不能減少缺血所致心肌壞死面積；聯(lián)合使用低劑量的丹參提取物、三七總苷和冰片即可顯示的抗心肌缺血作用，且其作用比只聯(lián)合使用高劑量的丹參提取物和三七總苷的作用更為明顯。表明冰片與丹參提取物及三七總苷的組合物對心肌缺血性疾病具有更好的治療作用。
表3丹參提取物、三七總苷和冰片及其組合物對大鼠心肌缺血損傷的影響

與模型對照組比較，△，P＞0.05；*，P＜0.05。
與單用丹參提取物組、三七總苷組、冰片比較，▲，P＜0.05。
與不加冰片組比較，★，P＞0.05；☆，P＜0.05。
試驗(yàn)例3丹參提取物、三七總苷、冰片等及其組合物對大鼠局部腦缺血損傷的影響(1)材料丹參提取物、三七總苷、丹參提取物B、冰片及不同的組合物同試驗(yàn)例2，由山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心現(xiàn)代中藥研究室提供。
紅四氮唑美國Sigma公司產(chǎn)品，臨用前用生理鹽水配成4％溶液。
實(shí)驗(yàn)動物普通級Wistar大鼠，雄性，體重280g-350g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心動物實(shí)驗(yàn)中心提供。合格證號魯動質(zhì)字200106005號。
(2)方法與結(jié)果
動物隨機(jī)分為假手術(shù)組(生理鹽水)，模型對照組(生理鹽水)，尼莫地平組(Nim，1.0mg/kg)，丹參提取物組(3mg/kg)、丹參提取物B組(3mg/kg)、三七總苷組(10mg/kg)、冰片組(3mg/kg)，丹參提取物(9mg/kg)+三七總苷(30mg/kg)組、丹參提取物(3mg/kg)+三七總苷(10mg/kg)+冰片(3mg/kg)組、丹參提取物(9mg/kg)+三七總苷(30mg/kg)+冰片(3mg/kg)組、丹參提取物(27mg/kg)+三七總苷(90mg/kg)+冰片(3mg/kg)組。每組10只。禁食12小時后，水合氯醛(350mg/kg，i.p.)麻醉，分離右側(cè)頸總動脈，夾閉頸內(nèi)、頸總動脈，頸外動脈近心端及遠(yuǎn)心端結(jié)扎，中間剪斷。將頸外動脈游離端拉至與頸內(nèi)動脈成一條直線，將栓線(選用直徑0.24mm尼龍線，長度5.0cm)由頸外動脈插入至顱內(nèi)，遇輕微阻力時停止，插入深度約為2cm。結(jié)扎頸外動脈開口，并打開頸總動脈動脈夾，消毒縫合傷口，造成右側(cè)大腦中動脈缺血模型；假手術(shù)組僅進(jìn)行右側(cè)頸總動脈、頸內(nèi)動脈、頸外動脈的分離(以上實(shí)驗(yàn)均在23℃～25℃進(jìn)行)。術(shù)后各組動物灌胃給予相應(yīng)藥物。24小時后按文獻(xiàn)劉小光，徐理納。一種能評價溶栓和抗溶栓的大鼠腦中動脈模型，藥學(xué)學(xué)報，1995，30662所述方法及標(biāo)準(zhǔn)觀察并記錄大鼠的行為障礙(A)提鼠尾觀察前肢屈曲情況，如雙前肢對稱伸向地面，計為0分，如手術(shù)對側(cè)前肢出現(xiàn)腕屈曲計為1分，肘屈曲計為2分，肩內(nèi)旋計為3分，既有腕屈曲和/或肘屈曲，又有肩內(nèi)旋者，計為4分。(B)將動物置于平地面上，分別推雙肩向?qū)?cè)移動，檢查阻力。如雙側(cè)阻力對等且有力，計為0分，如向手術(shù)對側(cè)推動時阻力下降者，根據(jù)下降程度不同分為輕、中、重三度，分別計為1，2和3分。(C)將動物雙前肢置一金屬網(wǎng)上，觀察雙前肢的肌張力。雙前肢肌張力對等且有力者計為0分。同樣根據(jù)手術(shù)對側(cè)肌張力下降程度不同計為1，2和3分。(D)動物有不停地向一側(cè)轉(zhuǎn)圈者，計為1分。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)評分，滿分為11分，分值越高，表示動物行為障礙越嚴(yán)重。
行為評分后處死大鼠，取腦，去掉嗅球、小腦和低位腦干，冠狀切成5片，腦片用紅四氮唑(TTC)染色，正常組織經(jīng)染色后呈紅色，梗塞組織呈白色，染色后照相，用中國航空航天大學(xué)病理圖像分析軟件求梗塞面積比。數(shù)據(jù)用X±s表示，以組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。
結(jié)果如表4所示，缺血24小時后，模型組大鼠表現(xiàn)出明顯的行為障礙，大鼠腦組織也出現(xiàn)明顯的灶狀缺血區(qū)，達(dá)到全腦的24％左右。單用丹參提取物組，三七總苷組或冰片組未能改善大鼠行為障礙或減少缺血面積；聯(lián)合使用低劑量的丹參提取物、三七總苷和冰片即可顯示明顯的改善行為障礙和減少缺血區(qū)面積的作用，且其作用比只聯(lián)合使用高劑量的丹參提取物和三七總苷的作用更為明顯。表明冰片與丹參提取物及三七總苷的組合物對腦缺血性疾病具有更好的治療作用。
表4丹參提取物、三七總苷或冰片及其組合物對大鼠局部腦缺血損傷的影響

與模型對照組比較，△，P＞0.05；*，P＜0.05。
與單用丹參提取物組、三七總苷組、冰片或丹參提取物B比較，▲，P＜0.05。
與不加冰片組比較，★，P＞0.05；☆，P＜0.05。
權(quán)利要求
1.一種含有丹參提取物的藥物組合物，特征在于丹參提取物由脂溶性成分和水溶性成分組成，其比例為1∶0.1-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，脂溶性成分主要包括丹參酮IIA，丹參酮I和隱丹參酮，100％＞含量≥50％，水溶性成分主要包括丹參酚酸，100％＞含量≥50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其還可以含有三七總苷，丹參提取物與三七總苷的比例為1∶0.1-5。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其優(yōu)選比為1∶0.5～2。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物，三七總苷中含有Rg1、Rb1、Re及R150％以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其還可以含有冰片，丹參提取物、三七總苷、冰片的比為1∶0.1-5∶0.1-5。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其優(yōu)選比為1∶0.5～2∶0.5～2。
8.權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防心腦血管疾病中的藥物中的應(yīng)用，其使用劑量范圍是100mg-1000mg/日。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其在制備治療或預(yù)防心肌缺血性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其在制備治療或預(yù)防腦缺血損傷疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有丹參脂溶性成分和水溶性成分的丹參提取物的藥物組合物，提供了含有丹參提取物與三七總苷的藥物組合物，提供了含丹參提取物、三七總苷及冰片的藥物組合物。還提供了含有丹參提取物的藥物組合物、含有丹參提取物和三七總苷的藥物組合物及含有丹參提取物、三七總苷和冰片的藥物組合物在制備治療或預(yù)防心腦疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P9/10GK1733066SQ200410035549
公開日2006年2月15日 申請日期2004年8月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月12日
發(fā)明者傅風(fēng)華, 徐本明, 鄭勝國, 田京偉 申請人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司