專利名稱：穩(wěn)定的乙酰谷酰胺凍干粉針制劑及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及谷氨酰胺?；锏男轮苿┘捌渲苽涔に?，具體涉及穩(wěn)定的乙酰谷酰胺凍干粉針制劑及其制備工藝。
背景技術：
乙酰谷酰胺為谷氨酰胺的乙?；铮哂懈纳粕窠浖毎x、維持神經應激功能及降低血氨的作用，并能夠透過血腦屏障，臨床主要用于肝性腦病及腦外傷、腦神經瘤，神經外科手術引起的昏迷、癱瘓、智力減退、記憶力障礙；老年記憶力減退、腦功能衰退；乙酰谷酰胺還可以用于肝昏迷、偏癱。高位截癱、小兒麻痹后遺癥，神經性頭痛及腰痛等。
肝性腦病是重癥肝炎和肝硬化患者常見的嚴重并發(fā)癥，也是該類患者最常見的死亡原因之一，而目前尚無特效治療方法。由于肝性腦病的發(fā)病機制與血NH3升高、支鏈氨基酸與芳香族氨基酸比例失調以及假性神經遞質等多種因素有關。血液中的NH3是通過肝臟的尿素循環(huán)和谷氨酰胺的合成而代謝的。乙酰谷酰胺主要成分為N-乙酰-L-谷酰胺，通過谷氨酰胺合成起到清除血NH3的作用，達到有效治療肝性腦病的目的。近年隨著老齡社會的來臨，腦智力障礙嚴重影響老年人的生活能力。腦血管疾病后的腦循環(huán)障礙致腦缺血、缺氧是導致智力障礙的主要原因，因此，迅速有效改善腦缺血、缺氧狀態(tài)是治療腦血管疾病并發(fā)智力障礙的關鍵。乙酰谷酰胺能夠通過血腦屏障直接到達腦組織，可以迅速提高細胞活力使腦功能得到改善。乙酰谷酰胺在治療癱瘓、小兒麻痹后遺癥、腰痛時需要進行穴位注射?！夺樉呐R床雜志》2002年第18卷第9期黃長瓊等對穴位注射腦多肽和乙酰谷酰胺治療小兒腦癱的療效進行了對比研究發(fā)現(xiàn)，穴位注射腦多肽和乙酰谷酰胺均可以提高腦癱患兒的日常生活能力，但是由于乙酰谷酰胺價格較腦多肽便宜許多，且無明顯的副作用，療效亦顯著，因而成為臨床常用穴位注射藥物。乙酰谷酰胺可以通過刺激腦損傷部位表皮相應區(qū)域，同時也可以補髓養(yǎng)腦，達到改善患者智力的目的。
由于乙酰谷酰胺獨特的臨床療效和明確的作用機理，在臨床具有廣泛的開發(fā)和應用前景，多年來一直作為國家基本藥物應用于臨床。目前臨床常用乙酰谷酰胺制劑為注射液，藥物劑型單一，不能滿足日趨增多的肝性腦昏迷、腦功能衰退患者等對乙酰谷酰胺的臨床用藥需求。注射液在貯存過程中PH值易發(fā)生變化，致使有效物質含量下降，影響產品品質和療效；另外，如遇寒冷則藥液容易結冰，應用不便，若倉儲供暖則易縮短產品貨架儲存期，同時注射液還存在諸多運輸方面的不便，破碎后容易產生交叉污染，擴大損失。

發(fā)明內容
針對以上技術缺陷，本發(fā)明提供一種新的乙酰谷酰胺凍干粉針劑及制備工藝。
本發(fā)明所述的乙酰谷酰胺凍干粉針制劑由乙酰谷酰胺、凍干支撐劑和PH調節(jié)劑組成。
其中，本發(fā)明凍干粉針劑為由乙酰谷酰胺1-10重量份，0.5-18重量份凍干支撐劑和適量的pH調節(jié)劑組成。
本發(fā)明凍干粉針劑進一步優(yōu)選為由乙酰谷酰胺3-7重量份，8-14重量份凍干支撐劑和適量的PH調節(jié)劑組成。
本發(fā)明凍干粉針劑最佳為由乙酰谷酰胺5重量份，10-12.5重量份凍干支撐劑和適量的pH調節(jié)劑組成。
本發(fā)明凍干支撐劑可以采用本領域常規(guī)的各種藥用支撐劑，優(yōu)選采用甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、乳糖、水解明膠或聚乙二醇；本發(fā)明支撐劑最佳為甘露醇。
本發(fā)明PH調節(jié)劑可以采用本領域常規(guī)的可藥用pH調節(jié)劑，如二乙醇胺、一乙醇胺、二異丙胺、二異丙醇胺、三乙醇胺、1，2己二胺、無水碳酸鈉、結晶碳酸鈉、一水碳酸鈉、異丙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、D-酒石酸鉀鈉、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銨、磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀中的一種或幾種。
本發(fā)明pH調節(jié)劑優(yōu)選為乙醇胺、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、枸櫞酸鈉、D-酒石酸鉀鈉、偏磷酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明乙酰谷酰胺凍干粉針劑中乙酰谷酰胺的標示量應為90.0％～110.0％，且本發(fā)明產品應為白色疏松塊狀物或粉末；本發(fā)明在鑒別項下，茚三酮反應顯藍紫色；在檢查項下，pH值為4.5-6.5，溶液顏色與澄清度為澄清無色；水分不得過5.0％，熱原應符合規(guī)定，其他應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定；在含量測定項下，每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相當于18.82mg的乙酰谷酰胺。
其中，乙酰谷酰胺的標示量測定方法采用藥典要求的方法。
本發(fā)明鑒別方法為取本品適量，(約相當于乙酰谷酰胺250mg)加水5ml溶解，加鹽酸溶液(1→2)2ml，加熱煮沸約30分鐘，并不斷補充水份，冷卻后調節(jié)pH為4-6，取2ml，加茚三酮約2mg，放置或加熱，顯藍紫色。
本發(fā)明的檢查方法中，其中酸度檢測采用如下方法取本品，加水制成每1ml約含乙酰谷酰胺50mg的溶液，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄VIH)，pH值應為4.5-6.5。
溶液顏色與澄清度的檢查方法為取本品，加水2ml溶解后，依法檢查(中國藥典2000年版二部附錄IXA及IXB)，溶液應澄清無色。水分的檢測方法為取本品，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIIIM第一法)，水分不得過5.0％。
熱原的檢測方法為取本品，加5％葡萄糖溶液配制成每1ml含乙酰谷酰胺0.4mg的溶液，照中國藥典2000年版二部附錄XID依法檢查，劑量按每kg家兔注射10ml。結果應符合規(guī)定。
其他檢查應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定(《中國藥典》2000年版二部附錄IB)。
本發(fā)明中乙酰谷酰胺含量測定方法為精密稱取本品適量(約相當于乙酰谷酰胺0.25g)，置蒸餾瓶中，加水200ml與20％氫氧化鈉溶液75ml，加熱蒸餾，餾出液導入具甲基紅-溴甲酚綠混合指示液數滴的4％硼酸溶液40ml中，先緩緩煮沸20分鐘，隨即增大火力，俟氨餾凈，停止蒸餾，用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定，并將滴定結果用空白試驗校正。每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相當于18.82mg的乙酰谷酰胺。
本發(fā)明可以采用凍干粉針常規(guī)工藝制備，但本發(fā)明優(yōu)選采用如下制備工藝稱取處方量的乙酰谷酰胺加適量注射用水，攪勻，調節(jié)PH值4.5-6.5，使主藥完全溶解，加入適量凍干支撐劑攪拌溶解，加入同體積0.1％的針用炭50℃保溫30分鐘，過濾除炭得澄清液，用微孔濾膜無菌過慮后灌裝，冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
本發(fā)明所述乙酰谷酰胺凍干粉針的凍干工藝為藥液置于凍干箱，冷凍4-6小時，使溫度下降至-30--40℃；第一次升華8-10小時，溫度上升至-25℃；第二次升華6-8小時，使溫度上升至25-30℃，真空壓蓋后取出。
根據實際的需要可將本發(fā)明產品制成不同規(guī)格的產品，如100mg/支、250mg/支等不同規(guī)格的產品。
本發(fā)明所述的乙酰谷酰胺凍干粉針制劑的臨床使用方法為將乙酰谷酰胺凍干粉針制劑溶于5％葡萄糖溶液或氯化鈉溶液中根據疾病特征分別進行肌肉、靜脈或穴位注射。
臨床適用于肝性腦病及腦外傷、腦神經瘤，神經外科手術引起的昏迷、癱瘓、智力減退、記憶力障礙；老年記憶力減退、腦功能衰退；乙酰谷酰胺還可以用于肝昏迷、偏癱，高位截癱、小兒麻痹后遺癥，神經性頭痛及腰痛等疾病的治療。
本發(fā)明乙酰谷酰胺凍干粉針制劑組方合理，制備工藝簡單，產品疏松多孔而溶解性好，水分低，臨床療效好，副作用低；質量穩(wěn)定，且凍干成型飽滿，不萎縮，便于儲藏和運輸。
本發(fā)明生產全過程無菌操作，采用活性炭脫色和微孔濾膜過濾除菌，低溫干燥，活性物質不被破壞，不易發(fā)生氧化，貯存時間長，穩(wěn)定性高，藥品有效期延長，保證了產品質量。
實驗結果顯示根據《中國藥典》2000年版二部附錄XIX C藥物穩(wěn)定性試驗指導原則的規(guī)定要求，對比考察乙酰谷酰胺凍干粉針和注射液質量穩(wěn)定性，實驗結果表明在高濕(RH＝92.5％)、強光照射(LX＝4500)條件下放置10天，乙酰谷酰胺凍干粉針性狀、含量和有關物質均無明顯變化，而乙酰谷酰胺注射液在相同時間內和條件下主藥含量略有下降，有關物質含量增加。
經過6個月的加速試驗(40℃，RH＝75％)考察乙酰谷酰胺凍干粉針和注射液質量穩(wěn)定性，結果表明乙酰谷酰胺凍干粉針性狀、含量、有關物質、pH和溶液的澄清度和顏色均符合規(guī)定；乙酰谷酰胺注射液在此條件和時間內放置后溶液PH值發(fā)生明顯變化，判斷為主藥分解變質所致。
在25℃相對濕度RH＝62.5％條件下存放12個月，考察乙酰谷酰胺凍干粉針和注射液各項指標，均符合要求；24個月穩(wěn)定性實驗結果表明乙酰谷酰胺凍干粉針穩(wěn)定性更好，有效期內長期儲存后含量幾無變化，有關物質含量檢測符合規(guī)定，具體實施方式
本發(fā)明通過以下實施例和實驗例對本發(fā)明做進一步的闡述，但是并不受限于此。
實施例1處方乙酰谷酰胺100g甘露醇200g氫氧化鈉 適量注射用水 加至2000ml分裝制成 1000瓶取處方量的乙酰谷酰胺，加水適量，攪勻后，用10％氫氧化鈉調至溶解，并調pH值至5.5，然后加入200g甘露醇攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用活性炭常溫攪拌吸附15分鐘，過濾脫炭；濾液補注射用水至2000ml，過0.22μm微孔濾膜，測定中間體含量，合格后，灌裝于7ml西林瓶中，每支2ml。灌裝好的樣品半加丁基橡膠塞，裝盤，置入冷凍干燥機中，冷凍干燥。
凍干工藝路線將待凍干樣品凍實，當制品達共熔點(約-20℃)時，繼續(xù)將制品凍干-30℃左右，停板冷，開啟冷凝器，當冷凝器溫度下降至-40℃左右時，開啟真空泵，真空系統(tǒng)達40Pa時，開啟羅茨泵進行二級真空，保持在常溫條件下，然后抽真空，并按約2℃/小時升溫，最后干燥溫度為30℃左右，保持3小時，整個過程約需25小時，質檢、包裝，檢測各項標準符合要求。
實施例2處方乙酰谷酰胺100g甘露醇250g氫氧化鉀 適量注射用水 加至2000ml分裝制成 1000瓶工藝稱取100g乙酰谷酰胺，加適量注射用水，攪勻后，用0.1mol/L氫氧化鉀調節(jié)PH值至6，使主藥完全溶解，加入250g甘露醇攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用炭50℃攪拌保溫30min，用濾紙過濾脫炭得澄清溶液，加注射用水至2000ml，無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2ml，半加丁基橡膠塞，置于凍干箱，冷凍6小時，使溫度下降至-40℃；第一次升華9小時，溫度上升至-25℃；第二次升華8小時，使溫度上升至25℃，真空壓蓋后取出，軋蓋，檢驗，包裝貼簽即得成品，檢測各項標準符合要求。
實施例3處方乙酰谷酰胺100g甘露醇100g氫氧化鈉 適量注射用水 2000ml分裝制成 1000瓶工藝稱取100g乙酰谷酰胺，加適量注射用水，攪勻后，用0.1mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至4.5，使主藥完全溶解，加入100g甘露醇攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用活性炭50℃攪拌保溫30min，用濾紙過濾脫炭得澄清溶液，加注射用水至2000ml，無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2ml，半加丁基橡膠塞，置于凍干箱，冷凍4.5小時，使溫度下降至-30℃；第一次升華8小時，溫度上升至-25℃；第二次升華7小時，使溫度上升至30℃，真空壓蓋后取出，軋蓋，檢驗，包裝貼簽即得成品，檢測各項標準符合要求。
實施例4處方乙酰谷酰胺100g甘露醇10g氫氧化鈉 適量注射用水 加至2000ml分裝制成 1000瓶工藝稱取100g乙酰谷酰胺，加適量注射用水，攪勻后，用0.1mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至6.5，使主藥完全溶解，加10g甘露醇攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用炭50℃攪拌保溫30min，用濾紙過濾脫炭得澄清溶液，加注射用水至2000ml，無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2ml，半加丁基橡膠塞，置于凍干箱，冷凍4.5小時，使溫度下降至-30℃；第一次升華8小時，溫度上升至-25℃；第二次升華7小時，使溫度上升至28℃，真空壓蓋后取出，軋蓋，檢驗，包裝貼簽即得成品。檢測各項標準符合要求。
實施例5處方乙酰谷酰胺100g右旋糖酐 200g碳酸氫鈉 適量注射用水 加至2000ml分裝制成 1000瓶工藝稱取100g乙酰谷酰胺，加適量注射用水，攪勻后，用1mol/L碳酸氫鈉調節(jié)pH值至4.5，使主藥完全溶解，加入右旋糖酐攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用炭50℃攪拌保溫30min，用濾紙過濾脫炭得澄清溶液，加注射用水至2000ml，無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2ml，半加丁基橡膠塞，置于凍干箱，冷凍5小時，使溫度下降至-35℃；第一次升華9小時，溫度上升至-25℃；第二次升華7小時，使溫度上升至30℃，真空壓蓋后取出，軋蓋，檢驗，包裝貼簽即得成品。檢測各項標準符合要求。
實施例6處方乙酰谷酰胺100g乳糖 250g枸櫞酸鈉 適量注射用水 加至2000ml分裝制成 1000瓶工藝稱取100g乙酰谷酰胺，加適量注射用水，攪勻后，用1mol/L枸櫞酸鈉調節(jié)pH值至5.0，使主藥完全溶解，加入250g乳糖攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用炭50℃攪拌保溫30min，用濾紙過濾脫炭得澄清溶液，加注射用水至2000ml，無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2ml，半加丁基橡膠塞，置于凍干箱，冷凍4.5小時，使溫度下降至-30℃；第一次升華8小時，溫度上升至-25℃；第二次升華7小時，使溫度上升至25-30℃，真空壓蓋后取出，軋蓋，檢驗，包裝貼簽即得成品。檢測各項標準符合要求。
實施例7處方乙酰谷酰胺100g山梨醇250g
氫氧化鈉 適量注射用水 加至2000ml分裝制成 1000瓶工藝稱取100g乙酰谷酰胺，加適量注射用水，攪勻后，用0.1mol/L氫氧化鈉調節(jié)pH值至6，使主藥完全溶解，加入250g山梨醇攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用炭50℃攪拌保溫30min，用濾紙過濾脫炭得澄清溶液，加注射用水至2000ml，無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2ml，半加丁基橡膠塞，置于凍干箱，冷凍6小時，使溫度下降至-40℃；第一次升華9小時，溫度上升至-25℃；第二次升華8小時，使溫度上升至25℃，真空壓蓋后取出，軋蓋，檢驗，包裝貼簽即得成品，檢測各項標準符合要求。
實施例8處方乙酰谷酰胺100g右旋糖酐 250g枸櫞酸鈉 適量注射用水 加至2000ml分裝制成 1000瓶工藝稱取100g乙酰谷酰胺，加適量注射用水，攪勻后，用1mol/L枸櫞酸鈉調節(jié)pH值至6，使主藥完全溶解，加入250g右旋糖酐攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用炭50℃攪拌保溫30min，用濾紙過濾脫炭得澄清溶液，加注射用水至2000ml，無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2ml，半加丁基橡膠塞，置于凍干箱，冷凍6小時，使溫度下降至-40℃；第一次升華9小時，溫度上升至-25℃；第二次升華8小時，使溫度上升至25℃，真空壓蓋后取出，軋蓋，檢驗，包裝貼簽即得成品，檢測各項標準符合要求。
實施例9處方乙酰谷酰胺100g水解明膠 250g碳酸鈉適量注射用水 加至2000ml分裝制成 1000瓶工藝稱取100g乙酰谷酰胺，加適量注射用水，攪勻后，用0.1mol/L碳酸鈉調節(jié)pH值至6，使主藥完全溶解，加入250g水解明膠攪拌溶解，加入該體積0.1％量的針用炭50℃攪拌保溫30min，用濾紙過濾脫炭得澄清溶液，加注射用水至2000ml，無菌條件下用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶2ml，半加丁基橡膠塞，置于凍干箱，冷凍6小時，使溫度下降至-40℃；第一次升華9小時，溫度上升至-25℃；第二次升華8小時，使溫度上升至25℃，真空壓蓋后取出，軋蓋，檢驗，包裝貼簽即得成品，檢測各項標準符合要求。
試驗例1 本發(fā)明支撐劑使用量的篩選實驗本發(fā)明實驗選用甘露醇做為凍干支撐劑，制備每1ml含50mg乙酰谷酰胺的溶液，分別加入0.1、0.5、8、10、12.5、14、18(g/100ml)甘露醇，調節(jié)pH5，分裝于7ml西林瓶中，置于凍干箱按照本發(fā)明凍干曲線進行冷凍干燥，對比觀察加入甘露醇后凍干品的外觀及其含量變化情況(HPLC法)。
不同用量甘露醇注射用乙酰谷酰胺凍干結果甘露醇量(g/100ml) 凍干樣品外觀 復水性標示量(％)1 0.1萎縮，易碎--2 0.5可成型，用力振蕩易碎 好 100.383 8 成形好，細密不易碎好 99.934 10 成形好，細密不易碎好 100.915 12.5 成形好，細密不易碎好 99.466 14 成形好，細密不易碎好 99.527 18 溶液飽和，略有不溶物 好 100.01結論在50mg/ml乙酰谷酰胺溶液中加入0.1、0.5、6、10、12、18(g/100ml)甘露醇后，濃度大于0.1時，經凍干可得到成型樣品，并均有較好復水性；但濃度為8-14時樣品凍干后外觀更細密，美觀，因此，在50mg/ml乙酰谷酰胺溶液中加入80mg-140mg的甘露醇或其他凍干支撐劑為宜。
試驗例2 本發(fā)明乙酰谷酰胺凍干粉針和注射液的穩(wěn)定性比較取注射液、加穩(wěn)定劑的注射液(采用本領域普通技術制備)、乙酰谷酰胺凍干粉針劑(采用本發(fā)明實施例1制備)。分別置105℃烘箱4小時，分別測定放置前后的含量、有關物質及pH值。結果如下

注含量以放置前的含量為100％計算。
含量測定法注射液吸5ml(相當于乙酰谷酰胺0.25g)，照含量測定法測定，滴定液濃度為0.04938mol/L。
測定結果未加穩(wěn)定劑的注射液耗滴定液13.32ml，放置后11.30ml，含量為放置前的84.83％。
加穩(wěn)定劑樣品耗滴定液13.25ml，放置后耗12.28ml，含量為放置前的92.68％。
凍干劑放置前測定含量的稱樣量為750.2mg，耗滴定液13.45mg，含量為13.45*(0.04938/0.05)*18.82/750.2，放置后稱樣量42.1mg，耗滴定液13.12mg，含量為13.12*(0.04938/0.05)*18.82/742.1，以放置前含量為100％計，則為放置后13.12*750.2/(13.45*742.1)*％＝98.61％。
結論與乙酰谷酰胺注射液相比，本發(fā)明乙酰谷酰胺凍干劑穩(wěn)定性更好。
實驗例3 本發(fā)明的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性考察按本發(fā)明實施例1制備樣品三批，取其中一批進行影響因素試驗，結果見表3-1、3-2。
影響因素試驗(1)、高溫試驗考察條件將樣品置于60±2℃的烘箱中放置10天，分別于第5天和第10天取樣測定各有關項目。測定結果如下表3-1 高溫試驗結果

結論樣品60±2℃放置10天，各項指標與0天比較無明顯變化；說明本品對高溫較穩(wěn)定。
(2)光照試驗考察條件將樣品放置于4500Lx光照強度下10天，分別于第5天，第10天取樣測定各有關項目。測定結果如下表3-2光照試驗結果


結論樣品經4500Lx光照10天，各項指標與0天比較無明顯變化；說明本發(fā)明產品對光較穩(wěn)定。
實驗例4 本發(fā)明在輸液中的穩(wěn)定性試驗在臨床上以5％或10％葡萄糖溶液配制成約1mg/ml濃度的溶液供靜脈滴注，故應考察本發(fā)明在葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性。
取本品(按本發(fā)明實施例1制備)1瓶置5％葡萄糖溶液100ml中，搖勻，分別在0、30、60、120、180、240分鐘取樣照有關物質檢查色譜條件進樣，記錄峰面積以0時峰面積為100％計算，測定pH及含量，通過各時間點pH及含量的變化，觀察本品在葡萄糖溶液中的穩(wěn)定性。

結果表明，本品在摸擬臨床試驗中，4小時內穩(wěn)定性良好。
權利要求
1.一種凍干粉針劑，其特征在于由乙酰谷酰胺、凍干支撐劑和PH調節(jié)劑組成。
2.根據權利要求1所述的凍干粉針劑，其特征在于由1-10重量份乙酰谷酰胺、0.5-18重量份凍干支撐劑和適量PH調節(jié)劑組成。
3.根據權利要求2所述的凍干粉針劑，其特征在于由3-7重量份乙酰谷酰胺、8-14重量份凍干支撐劑和適量pH調節(jié)劑組成。
4.根據權利要求3所述的凍干粉針劑，其特征在于由5重量份乙酰谷酰胺、10-12.5重量份凍干支撐劑和適量pH調節(jié)劑組成。
5.根據權利要求1-4任一所述凍干粉針劑，其特征在于所述凍干支撐劑是甘露醇、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、右旋糖酐、乳糖、水解明膠、泊洛沙姆或聚乙二醇。
6.根據據權利要求5所述的凍干粉針劑，其特征在于所述凍干支撐劑為甘露醇、山梨醇、水解明膠或右旋糖酐。
7.根據權利要求1-4任一所述的凍干粉針劑，其特征在于pH調節(jié)劑為乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、枸櫞酸鈉、D-酒石酸鉀鈉、偏磷酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀中的一種、兩種或兩種以上組合。
8.根據權利要求1-4任一所述的凍干粉針劑，其特征在于本發(fā)明含乙酰谷酰胺標示量應為90.0％～110.0％，且為白色疏松塊狀物或粉末；本發(fā)明在鑒別項下，茚三酮反應顯藍紫色；在檢查項下，pH值為4.5-6.5，溶液顏色與澄清度為澄清無色，水分不得超過5.0％，熱原應符合規(guī)定，其他應符合注射劑項下有關的各項規(guī)定；在含量測定項下，每1ml硫酸滴定液(0.05mol/L)相當于18.82mg的乙酰谷酰胺。
9.權利要求1-4任一所述凍干粉針制劑的制備工藝，其特征為稱取處方量的乙酰谷酰胺加適量注射用水，攪勻，調節(jié)PH值，使主藥完全溶解，加入適量凍干支撐劑，過濾，無菌灌裝，冷凍干燥，真空壓蓋后取出，壓鋁蓋貼簽即得成品。
10.根據權利要求9所述凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于凍干工藝曲線為藥液置于凍干箱，冷凍4-6小時，使溫度下降至-30℃--40℃；第一次升華8-10小時，溫度上升至-25℃；第二次升華6-8小時，使溫度上升至25℃-30℃，真空壓蓋后取出。
全文摘要
本發(fā)明公開了穩(wěn)定的乙酰谷酰胺凍干粉針制劑及其制備工藝，涉及谷氨酰胺酰化物的新制劑及其制備工藝，本發(fā)明乙酰谷酰胺凍干粉針制劑由乙酰谷酰胺、凍干支撐劑和pH調節(jié)劑組成，解決了現(xiàn)有制劑存在的不足，具有工藝簡單，穩(wěn)定性高，有效期延長，保證了產品質量。
文檔編號A61K31/195GK1535678SQ20041003088
公開日2004年10月13日 申請日期2004年4月9日 優(yōu)先權日2003年4月11日
發(fā)明者薛云麗, 孫盛茂, 左愛俠 申請人:山東綠葉制藥股份有限公司