專利名稱：治療糖尿病及其血管并發(fā)癥的藥物及該藥物的制備方法
專利說明治療糖尿病及其血管并發(fā)癥的藥物及該藥物的制備方法 本發(fā)明涉及一種治療糖尿病及其血管并發(fā)癥的藥物，以及該藥物的制備方法，屬于中藥領域。糖尿病是一種常見的內分泌代謝紊亂性疾病，屬中醫(yī)“消渴”范疇。隨著世界人口的老齡化，糖尿病已經成為常見病、多發(fā)病，據(jù)統(tǒng)計目前全球已診斷的2型糖尿病患者達1.3億人，我國已超過4000萬人，而且發(fā)病率在逐年上升。糖尿病患者由心腦血管疾病引起的死亡率約占80％，并使其壽命減少1/3，糖尿病患者合并血脂升高者在80％以上，合并血液粘度升高者達90％以上。糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變等糖尿病微血管病變所致的死亡率與致殘率均呈上升態(tài)勢。由于糖尿病并發(fā)癥引起的死亡人數(shù)在發(fā)達國家是繼心腦血管疾病、癌癥之后的第三位，引起了世界各國的重視，紛紛對糖尿病的發(fā)病機制、藥物防治等進行研究。
從目前臨床所用或即將應用的降糖藥物來看，各種西藥只能控制血糖，對糖尿病患者合并血脂升高、血液粘度增強、血管壁增厚硬化等大、小血管病變無明顯作用，且有一定的局限性和不良反應，甚至是嚴重的不良反應，如導致低血糖、乳酸性酸中毒等。我國已注冊申報抗糖尿病的中成藥有近40種，但缺乏療效肯定、臨床醫(yī)生和患者都樂于接受的降糖藥物，廣州中藥一廠生產的消渴丸雖然年銷售額超億元，是降糖中成藥的主要產品，但消渴丸為中西藥混合制劑，長期大量使用有導致“低血糖反應”副作用，且對糖尿病血管并發(fā)癥無明顯作用。因此篩選、研究具有良好降糖效果同時又可防治糖尿病血管并發(fā)癥的新藥是中藥抗糖尿病新藥研究的當務之急。本發(fā)明的目的在于提供一種既能有效降低血糖，又能防治糖尿病血管并發(fā)癥的有效中藥，以及該藥物的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的該藥物由以下重量份的原料藥制成琥杖4.5～5.5份、黃芪3.0～3.5份、肉桂0.5～1.5份。該藥物的制備方法包括以下步驟a)按重量配比分別稱取琥杖、黃芪、肉桂備用；b)取琥杖、黃芪，加入2～4倍原料藥總重量的清水，煮開后文火煎煮25～35分鐘；c)加入肉桂，繼續(xù)文火煎煮10～20分鐘，直至藥液濃縮為最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。
本發(fā)明以琥杖為主藥，清解里熱、散瘀通絡；黃芪、肉桂等為輔佐藥，補益脾腎，激化鼓舞氣血生長，協(xié)助琥杖活血散瘀化濁、通行經脈，諸藥相伍，共奏清解里熱、補益脾腎、散瘀通絡之功。用于治療糖尿病(2型)及其血管并發(fā)癥契合病機。經臨床及藥理實驗證實，本方在改善2型糖尿病患者及實驗性糖尿病大鼠的血糖、血脂及血液流變學障礙，保護血管內皮舒縮功能等方面療效獨特，優(yōu)于目前上市銷售的陽性對照藥物；對糖尿病性微血管病變——糖尿病腎病能有效保護腎功能。
肺胃內熱、脾腎虛弱、瘀濁阻絡是糖尿病及其慢性血管并發(fā)癥的中醫(yī)基本病機。本發(fā)明藥物具有清解里熱、補益脾腎、散瘀通絡作用，本發(fā)明組方精簡，妙用琥杖、肉桂等，寒溫同用、清補兼施、且均有通行血脈之功。對糖尿病合并血脂升高、血液流變學異常、血管舒縮功能障礙等血管合并發(fā)癥療效突出。以下通過實驗例來進一步說明本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些實驗例包括了本發(fā)明藥物的藥效學試驗和臨床療效觀察試驗。
試驗例1本發(fā)明藥物對糖尿病大鼠糖、脂代謝與血管內皮功能的防治作用1材料與方法1.1模型復制參照文獻報道的方法[2]由中山大學實驗動物中心提供清潔級雄性wister大鼠70只，體重200±20g，適應性飼養(yǎng)1周，1周后隨機選10只設為空白對照組，余60只禁食禁水12h，一次性腹腔注射鏈脲佐菌素(STZ)60mg/kg體重(注射前用0.1mol/L無菌枸櫞酸鈉緩沖液稀釋，pH4.5)，空白對照組只注射等容量緩沖液，72h后大鼠眼眶采血測定空腹血糖(FBG)，挑選血糖值16.7--25mmol/L者為糖尿病大鼠.
1.2分組與給藥挑選模型成功的糖尿病大鼠40只，飼養(yǎng)一周后隨機分為模型組，本發(fā)明藥物高、低劑量組，陽性對照藥物組，每組10只，另10只正常對照組，共5組。
本發(fā)明藥物制成濃縮口服液，每1ml含生藥1.0g，。陽性對照藥物選用消渴丸(廣州中藥一廠生產)，實驗時輾成粉末，以蒸餾水稀釋。本發(fā)明藥物高、低劑量組分別為3ml、1.5ml/200g體重，灌胃給藥，低劑量組灌胃時用蒸餾水稀釋為3.0ml/200g，陽性藥物對照組每天以3ml/200g體重灌胃(濃度為消渴丸7粒溶于蒸餾水30ml)，單純模型組每天只灌胃等劑量蒸餾水，連續(xù)4周。
1.3觀察指標及檢測方法給藥結束，空腹24h后，腹主動脈取血，取血2ml不抗凝，離心變成取血清，在全自動生化分析儀上檢測空腹血糖值(FBG)、血膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)，用酶標法檢測血清NO水平；取血2ml肝素鈉抗凝，在錐板式血液粘度分析儀上檢測全血粘度、血漿粘度等；取血2ml用EDTA抗凝，分離血漿，用放射免疫法作血漿內皮素檢測(ET)檢測。
1.4統(tǒng)計學處理數(shù)據(jù)以均數(shù)土標準差(X土S)表示，采用SPSS10.0軟件分析系統(tǒng)處理結果，單因素方差分析。
2 結果2.1本發(fā)明藥物對糖尿病大鼠FBG、TC、TG、HDL-C及apoA、apoB的影響見表1，從表1看出，單純模型組的FBG、TC、TG明顯高于正常對照組(P＜0.01)本發(fā)明藥物組的FBG、TC、TG明顯低于模型對照組(P＜0.01)。本發(fā)明藥物組與消渴丸組相比，消渴丸組雖有一定的降糖作用，但無調節(jié)TC與TG的作用。
表1 本發(fā)明藥物對糖尿病大鼠糖、脂代謝的影響(X±S，n10)項 目 正常組模型組高劑量組 低劑量組 對照組FBG(mmol/L) 6.36±1.17**21.87±3.91 17.25±3.59*18.56±3.55*18.22±4.42*TC(mmol/L) 1.53±0.35**2.58±0.291.59±0.29**2.02±0.19*2.37±0.33TG(mmol/L) 0.26±0.10**0.56±0.120.31±0.08**0.42±0.09*0.53±0.13HDL-C(mmol/L) 0.39±0.160.41±0.210.49±0.360.45±0.38 0.43±0.38ApoA(g/L) 0.47±0.36*0.58±0.460.64±0.780.69±0.61 0.55±0.51apoB(g/L) 0.06±0.01**0.15±0.270.12±0.330.13±0.41 0.13±0.59與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01表2本發(fā)明藥物對糖尿病大鼠血液流變學及血管舒縮功能的影響如圖所示全血粘度低切變率下(30S-1、5S-1、1S-1)模型組的全血粘度與血漿粘度均高于正常組，本發(fā)明藥物高、低兩個劑量組均有降低全血粘度與血漿粘度的作用(P＜0.05)，消渴丸對照組雖有降低的作用趨勢，但無明顯差異(P＞0.05)；模型組的血清NO水平顯著低于正常對照組、血漿ET濃度顯著高于正常對照組(P＜0.05)，糖脈交泰高、低劑量組則能顯著提高血清NO水平、降低血漿ET濃度(P＜0.05)，而消渴丸組雖有提高血清NO水平的作用(P＜0.05)，但對降低血漿ET濃度的作用不明顯(P＜0.05)。
表2本發(fā)明藥物對糖尿病大鼠血液流變學及血管舒縮功能的影響(X±S，n10)項 目 正常組模型組 高劑量組 低劑量組 對照組η230-14.12±0.374.58±0.65 4.32±0.494.41±0.714.36±0.55mpa.30-14.31±0.425.98±0.81 4.69±0.734.65±0.565.61±0.92S 5S-15.74±0.397.69±0.79 6.12±0.676.49±0.587.48±0.691S-19.69±1.1312.39±2.1510.76±1.40 10.97±1.25 12.16±2.21血漿粘度 1.52±0.121.69±0.14 1.68±0.091.72±0.111.70±0.12纖維蛋白原 3.12±1.083.46±0.89 3.27±0.963.39±1.123.35±0.91NO(umol/L) 96.29±11.48 65.48±9.7883.89±7.68 79.28±10.54 76.29±7.56ET(ng/L) 76.39±13.86 168.83±38.93 105.75±21.3 107.89±34.60 159.76±41.6與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01結 論本發(fā)明藥物口服液對實驗性糖尿病大鼠糖、脂代謝、血液流變學與血管內皮功能等有明顯改善作用，在降低血糖的同時，能夠有效防治血管并發(fā)癥的發(fā)生。其療效優(yōu)于對照藥物。
試驗例2本發(fā)明藥物治療早期糖尿病腎病的臨床觀察糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見而難治的微血管并發(fā)癥，以腎小球硬化、腎功能進行性下降為特征，是糖尿病的主要死亡原因。近幾年來，我們應用復方中藥本發(fā)明藥物治療早期糖尿病腎病取得了一定療效，現(xiàn)總結報告如下。
資料與方法1臨床資料早期糖尿病腎病患者60例來源于1995年8月-2000年8月住院及門診患者，全部病例均系按照世界衛(wèi)生組織診斷標準確診的≤》胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)患者，并符合Mogensen早期糖尿病腎病診斷標準，即6個月以內至少連續(xù)2次以上尿微白蛋白排泄量(UAE)在30-300mg/d，并排除其他引起尿蛋白增加的因素。隨機分為西藥常規(guī)治療組和本發(fā)明藥物治療組，兩組各30例。西藥常規(guī)治療組，其中男10例，女20例；年齡40歲～67歲，平均53.7歲；病程5年以內者9例，5年～10年以內者18例，10年以上者3例；合并高血壓者8例，合并視網膜病變者4例。本發(fā)明藥物治療組，其中男12例，女18例；年齡41歲～65歲，平均51.4歲；病程5年以內者11例，5年～10年以內者17例，10年以上者2例；合并高血壓者7例，合并視網膜病變者5例。臨床癥狀見疲倦乏力，或腰膝酸軟，或口干，或小便清長，或視物模糊，或雙下肢微腫，或肢體麻痛等，舌質淡暗或見瘀點，脈細或澀。兩組病例的性別、年齡、病程、癥狀及并發(fā)癥、血糖、血壓及尿白蛋白等均無顯著性差異，具有可比性。
2治療方法西藥常規(guī)對照組適量運動，飲食控制，給予優(yōu)質低蛋白糖尿病飲食，蛋白質限制在0.8g·kg-1.d-1，合并高血壓者低鹽飲食；口服達美康40-80mg/次，1日2次；卡托普利(開搏通)12.5mg/次，每日3次(合并高血壓者25mg/次，每日3次)。本發(fā)明藥物治療組在西藥常規(guī)對照組治療基礎上，加服本發(fā)明藥物口服液，每次10mI，每日2～3次。本發(fā)明藥物口服液為水煎濃縮液，每1ml藥液含生藥1.0g。兩組療程均為8周。
3觀察指標與方法
3.1疲倦乏力等臨床癥狀或舌脈 分基本消失、好轉、無變化或加重等三個等級。
3.2腎功能(尿微白蛋白、內生肌酐清除率等) 尿微白蛋白排泄量(UAE)采用放射免疫法；血肌酐采用堿性苦味酸法，計算內生肌酐清除率(Ccr)。
3.3血糖及脂代謝指標 空腹血糖(FBG)用葡萄糖氧化酶酶法；糖化血紅蛋白(HbAtC)采用親和層折微柱法；甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等，均用酶法。
3.4血液流變學指標 主要包括全血粘度比、血漿粘度比等，采用錐板式粘度儀檢測。
3.5氧自由基及血管舒縮功能 血漿超氧化物歧化酶(SOD)采用微量快速法測定，血漿丙二醛(MDA)采用改良的八木國大法測定，血清一氧化氮(NO)采用酶法測定，血漿內皮素(LT)用放射免疫法檢測。
4統(tǒng)計學方法 指標測定結果用Windos 98SPSS 8.0統(tǒng)計學軟件包進行統(tǒng)計分析，以(X±)表示，組問比較及治療前后比較均用t檢驗。
結 果1、療效標準顯效癥狀基本消失，尿微量蛋白定量＜30mg/d，內生肌酐清除率恢復正常，血糖、糖化血紅蛋白接近正常或較前下降1/2以上者；好轉癥狀減輕，尿微量白蛋白量、內生肌酐清除率及血糖、糖基化血紅蛋白水平有所改善而不足顯效標準；無效未達到上述標準或加重者。
2療效觀察本發(fā)明藥物治療組30例中，顯效13例，有效15例，無效2例，總有效率為93.3％；常規(guī)西藥治療組30例中，顯效4例，有效12例，無效14例，總有效率為53.3％。兩組比較本發(fā)明藥物治療組明顯優(yōu)于西藥常規(guī)治療組(P＜0.05)。
3、觀察指標變化從表1看出，本發(fā)明藥物治療組能有效降低早期糖尿病腎病的微量白蛋白尿(P＜0；01)，使異常升高的內生肌酐清除率得以下降(P＜0.05)；對照組也能改善早期糖尿病腎病的微量白蛋白尿(P＜0.05)，但治療組療效優(yōu)于對照組(P＜0.05)，且對照組對內生肌酐清除率作用不明顯(P＞0.05)。
表1 兩組治療前后EAU、Ccr比較(X±S；N30)組別 UAE(mg/d)Ccr(ml/min)治療組治療前 137.58±97.31 145.95±16.87治療后 58.64±49.36**Δ117.95±12.56*對照組治療前 139.97±85.31 143.67±18.34治療后 99.97±65.27*132.12±14.56注治療前后目身比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，ΔP＜0.05糖尿病腎病患者多伴有TG、TC升高，HDL-C降低等脂代謝紊亂及高粘血癥，本研究表明(見表2)，本發(fā)明藥物治療組不僅能有效降低血糖及糖化血紅蛋白水平(P均＜0.05)，而且還能有效改善脂代謝紊亂及降低血液粘度(P均＜0.05)；對照組血脂影響不明顯，對血液粘度也無顯著降低作用(P均＞0.05)。
表2兩組治療前后血糖、血脂及血液粘度比較(X±S；N30)項 目 治療組(藥前) 治療組(藥后)對照組(藥前) 對照組(藥后)FBG(mmol/L) 12.67±3.366.85±1.91**Δ13.57±3.849.67±2.32*HbA1C(％) 13.35±4.547.98±1.65**Δ12.95±4.039.82±1.78*TC(mmol/L) 6.97±1.39 5.26±1.12*Δ6.88±1.41 6.06±1.27TG(mmol/L) 2.72±1.05 1.59±0.65*Δ2.69±1.25 2.57±1.34HDL-C(mmol/L) 0.97±0.45 1.31±0.26*Δ0.95±0.38 0.98±0.40全血粘度比(％) 6.98±1.13 4.25±0.98*Δ6.27±1.21 6.05±1.08血漿粘度比(％) 2.57±0.76 1.86±0.41*Δ2.63±0.71 2.54±0.68注治療前后自身比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，ΔP＜0.05表3所示，血脈舒治療組能明顯提高早期糖尿病腎病患者的血管內皮保護因子-超氧化物歧化酶(SOD)活性及血管內皮依賴性舒張因子—一氧化氮(NO)水平，明顯降低血管內皮損害因子—脂質過氧化物代謝產物丙二醛(MDA)含量及血管內皮收縮因子(ET)水平(P均＜0.05)，而對照組對上述指標無影響(P均＞0.05)。
表3 兩組治療前后SOD、MDA、NO、ET比較(X±S；N30)項 目 治療組(藥前) 治療組(藥后) 對照組(藥前) 對照組(藥后)SOD(u/ml)137.65±25.14196.59±30.36*Δ140.91±30.13150.27±28.99MDA(nmol/L) 20.38±5.93 14.25±4.35*Δ19.77±6.12 19.25±5.87NO(umol/L73.38±8.91 102.26±15.37*Δ75.61±10.38 79.21±10.56ET(pg/ml)136.77±35.1289.54±21.79*Δ134.68±29.29128.87±31.56注治療前后自身比較，*P＜0.05；與對照組比較，ΔP＜0.05
結論綜上本發(fā)明藥物具有滿意的改善早期糖尿病腎病的臨床癥狀、有效改善早期糖尿病腎病患者的腎功能作用。其抗早期糖尿病腎病的作用機理與降低血糖及糖化血紅蛋白水平、改善脂代謝紊亂及降低血液粘度、抗氧化及保護血管內皮舒縮功能等密切相關。
實施例1a)按重量配比5∶3∶1分別稱取琥杖、黃芪、肉桂備用；b)取琥杖、黃芪，加入3倍原料藥總重量的清水，煮開后文火煎煮30分鐘；c)加入肉桂，繼續(xù)文火煎煮15分鐘，直至藥液濃縮為最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。
實施例2a)按重量配比5∶3∶1分別稱取琥杖500g、黃芪300g、肉桂100g備用；b)取琥杖、黃芪(共800g)，加入清水2700ml，煮開后文火煎煮30分鐘；c)加入肉桂(100g)，繼續(xù)文火煎煮15分鐘，直至藥液濃縮為900ml，制成口服液。
按以上方法制備的藥液，每1ml藥液中含原料藥1.0g。
權利要求
1.一種治療糖尿病及其血管并發(fā)癥的藥物，其特征在于它是由以下重量份的原料藥制成琥杖4.5～5.5份、黃芪3.0～3.5份、肉桂0.5～1.5份。
2.根據(jù)權利要求1所述藥物，其特征在于它是由以下重量份的原料藥制成琥杖5份、黃芪3份、肉桂1份。
3.權利要求1或2所述藥物的制備方法，它包括以下步驟a)按重量配比分別稱取琥杖、黃芪、肉桂備用；b)取琥杖、黃芪，加入2～4倍原料藥總重量的清水，煮開后文火煎煮25～35分鐘；c)加入肉桂，繼續(xù)文火煎煮10～20分鐘，直至藥液濃縮為最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于a)按重量配比5∶3∶1分別稱取琥杖、黃芪、肉桂備用；b)取琥杖、黃芪，加入3倍原料藥總重量的清水，煮開后文火煎煮30分鐘；c)加入肉桂，繼續(xù)文火煎煮15分鐘，直至藥液濃縮為最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病及其血管并發(fā)癥的藥物，以及該藥物的制備方法。該藥物由以下重量份的原料藥制成虎杖4.5～5.5份、黃芪3.0～3.5份、肉桂0.5～1.5份。該藥物的制備方法包括以下步驟按重量配比分別稱取虎杖、黃芪、肉桂，先取虎杖、黃芪，加入2～4倍原料藥總重量的清水，煮開后文火煎煮25～35分鐘，然后再加入肉桂，繼續(xù)文火煎煮10～20分鐘，直至藥液濃縮為最初清水量的1/3至1/2，制成口服液。該藥物在改善II型糖尿病患者及實驗性糖尿病大鼠的血糖、血脂及血液流變學障礙，保護血管內皮舒縮功能等方面療效獨特，優(yōu)于目前上市銷售的陽性對照藥物；對糖尿病性微血管病變——糖尿病腎病能有效保護腎功能。對糖尿病合并血脂升高、血液流變學異常、血管舒縮功能障礙等血管合并發(fā)癥療效突出。
文檔編號A61P3/10GK1569180SQ20041002718
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權日2004年5月13日
發(fā)明者黃河清, 劉培慶, 趙靈芝, 黃文革, 陳鳳英 申請人:中山大學