專利名稱：查爾酮在制備治療肝炎以及治療胃癌的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物在醫(yī)藥中的用途，具體地說，是查爾酮在制備治療肝炎的藥物中以及治療胃癌的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
在消化道的疾病當(dāng)中，肝病和胃癌是嚴(yán)重危害人民健康的病種。我國目前約有1.2億乙肝病毒終身攜帶者，其中3000萬人會轉(zhuǎn)變成慢性肝炎、肝硬化、肝癌，每年因肝病而死亡的人約有30萬人。近年來，隨著人民生活水平的不斷提高，由嗜酒和其他一些因素而引起的脂肪肝，也日趨增多。我國每年用于治療肝病的費用高達400億元人民幣，對國民經(jīng)濟和社會發(fā)展造成了很大的影響。由于目前尚缺乏特效治療肝炎的方法，所以開發(fā)治療肝病的新藥非常迫切和重要。胃癌是世界上第二位高發(fā)惡性腫瘤，在我國是常見的惡性腫瘤之一，約占消化道腫瘤的50％。胃癌的死亡率占所有惡性腫瘤死亡的23.02％，居各類癌死亡的第一位且未見下降趨勢。開發(fā)治療胃癌的新藥非常迫切和重要。
查爾酮類化學(xué)物屬于開鏈的黃酮類化合物，在很多的植物中都存在。查爾酮的人工合成已經(jīng)有幾十年的歷史，目前主要用于實驗室內(nèi)的研究。尚無人發(fā)現(xiàn)它的藥用價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供查爾酮的新用途，即在制備治療肝炎和胃癌的藥物中的新應(yīng)用。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療肝炎以及胃癌的藥物。
發(fā)明人按照《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》(1993年，國家藥監(jiān)局)等的保肝藥方法以及腫瘤藥物篩選的方法，對查爾酮進行了藥理和病理研究。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以查爾酮進行腹腔注射和口服給藥，都有明顯的效果，血清功能指標(biāo)和病理指標(biāo)都有明顯的改善。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以查爾酮進行體外試驗，明顯地抑制胃癌細胞的增殖并誘發(fā)胃癌細胞發(fā)生凋亡。
以查爾酮進行治療時，它可以以粉劑、粒劑、片劑、膠囊、丸劑和液體藥劑等形式口服給藥；也可以以注射液、栓劑、經(jīng)皮制劑、吸入劑等形式非經(jīng)腸給藥。查爾酮的有效藥劑，是通過與適當(dāng)?shù)乃幱脫交煳?，如賦形劑、粘合劑、滲透劑、潤滑劑等混合而配制成的。其中，查爾酮的重量比不低于30％。
劑量隨患者的病情、給藥途徑、患者的年齡和體重而改變。在口服給藥情況下，劑量通常為成年人100～1000mg/kg/天，優(yōu)選為250～500mg/kg/天。
在藥物的安全性方面，小鼠的急性經(jīng)口LD50＞10g/kg。提示是一種比較安全的藥物。
本發(fā)明的優(yōu)點是查爾酮可以治療可卡因中毒性肝炎研究的化合物。可卡因是一種世界范圍內(nèi)流行的毒品。在2002年底我國就發(fā)生了100公斤可卡因走私的毒品大案。肝炎是可卡因中毒致死的一個重要原因。目前國際上還沒有治療可卡因中毒性肝炎的公認藥物。查爾酮的抗毒品可卡因的作用在國內(nèi)和國際上都是首次發(fā)現(xiàn)。
撲熱息痛是世界上最常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，但是每年世界范圍內(nèi)方式撲熱息痛中毒主要使中毒性肝炎的病歷有數(shù)千之多。目前僅有一種臨床上用于治療撲熱息痛中毒的藥物。查爾酮抗撲熱息痛中毒這點在國內(nèi)和國際上都是首次發(fā)現(xiàn)的，為治療撲熱息痛肝炎提供了一個新的治療藥物。
另外，查爾酮制備方法簡單，結(jié)構(gòu)比較簡單，理化性質(zhì)研究得比較透徹。
查爾酮的英文名字為1，3-Diphenyl-2-propen-1-one(1，3-二苯基-2-丙烯-1-酮)。
分子式C15H12O分子量208.25CAS登記號94-41-7其它名字Benzalacetophenone(亞芐基乙酰苯)；Benzylideneacetophenone(亞芐基乙酰苯)。
化學(xué)結(jié)構(gòu)為具體實施方式
下面提供的實施例用于進一步闡明本發(fā)明，而不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
1.材料實施例所用查爾酮由化學(xué)試劑Acros Organics公司(美國)提供，含量97％。
胃癌細胞MGC-803株由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院呂有勇教授友情提供。
其它的藥品、試劑和實驗動物，都能方便地市購。
2.制備方法例取查爾酮100g，羥乙基纖維素10g，壓片制成片劑，放在常溫干燥的器皿中備用。
3.試驗方法(1)查爾酮抗各種藥物中毒性肝炎的研究部分實驗動物為CR小鼠和MT(-/-)小鼠，體重為22～26g，由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部實驗動物中心提供。試驗期間提供足量的自來水及普通飼料，動物室保持22℃，自動通風(fēng)。動物的分組與處理將小鼠按體重隨機分組。中毒性肝炎造模組前3天不給予任何處理，第4天皮下注射造?；衔?。查爾酮+造模化合物組分別以不同劑量中藥六號灌胃4天，每天1次；陽性藥物為甘草酸或甘草次酸。第4天灌胃給藥后30分鐘，皮下或腹腔注射造?；衔锶芤?。造?；衔锶径?4小時后，所有動物內(nèi)眥取血，斷髓處死，立刻留取肝臟，稱重，將最大葉浸于10％的福爾馬林中固定，進行肝臟大體的觀察和留取肝臟標(biāo)本，HE染色觀察肝臟病理變化程度。利用7170A自動分析儀，采用酶聯(lián)-紫外連續(xù)檢測法，測定血清中丙氨酸轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)、堿性磷酸酶(ALP)。統(tǒng)計分析方法實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計軟件對實驗結(jié)果采用方差分析、t檢驗等方法分析處理，p＜0.05認為組間差異具有顯著性，p＜0.01認為組間差異具有高度顯著性。
(2)查爾酮抑制胃癌細胞生長和誘導(dǎo)凋亡的研究部分MGC-803細胞培養(yǎng)于含10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)液中，于5％CO2，恒濕、37℃條件下培養(yǎng)。根據(jù)實驗所需，用胎盤蘭排染法計數(shù)活細胞大于95％，適當(dāng)調(diào)整細胞濃度。采用MTT法檢測查爾酮對MGC-803細胞殺傷作用。利用流式細胞儀檢測法觀察查爾酮對MGC-803細胞誘導(dǎo)細胞周期阻滯和凋亡的作用。利用瓊脂糖凝膠電泳方法觀察查爾酮對MGC-803細胞誘導(dǎo)細胞凋亡后出現(xiàn)的DNA破碎情況。
4.試驗結(jié)果(1)查爾酮抗可卡因小鼠中毒性肝炎的效果可參見表1。
表1 查爾酮抗可卡因中毒性肝炎的作用(血清學(xué))(x±S)查爾酮劑量 ALTmg/kg (IU/L)對照組 35±4可卡因模型組3601±2332##200 121±87**400 125±101**800 67±14**120091±47**##與模型組比較p＜0.01。*與模型組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01(2)查爾酮抗四氯化碳小鼠中毒性肝炎的效果可參見表2。
表2 查爾酮抗四氯化碳中毒性肝炎的作用(血清學(xué))(x±S)查爾酮劑量 ALTmg/kg(IU/L)對照組 35±4四氯化碳模型組 3486±2188##400 4026±2239800 1636±1031*1200 1023±802**注##與模型組比較p＜0.01。*與模型組組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01
(3)爾酮拮抗撲熱息痛小鼠中毒性肝炎的效果可參見表3。
表3 查爾酮抗撲熱息痛中毒性肝炎的作用(血清學(xué))(x±S)查爾酮劑量 ALTmg/kg(IU/L)對照組 42±5撲熱息痛模型組 3164±1697##200 4953±3563400 157±82**800 71±13**##與模型組比較p＜0.01。*與模型組比較p＜0.05，**與模型組比較p＜0.01(4)查爾酮抑制胃癌細胞生長、影響細胞周期和誘導(dǎo)其凋亡效果可參見表4表5、和表6。
表4 查爾酮對胃癌細胞MGC-803毒性作用的劑量效應(yīng)關(guān)系查爾酮濃度MTT平均OD值 細胞生長抑制率μmol/L x±SD ％對照組1.380±0.045 06.25 1.291±0.022**6.4912.5 1.279±0.040**6.5125.0 1.117±0.064**19.0650.0 0.262±0.034**81.02查爾酮作用時間為24小時。與對照組比較，**p＜0.01。n＝12表5 查爾酮對胃癌細胞MGC-803的細胞周期阻滯的影響查爾酮濃度 Go/G1S G2/Mμmol/L％ ％ ％對照組 44.1844.13 11.76.25 46.4042.03 11.5725.0 45.7734.53 19.70查爾酮作用時間為24小時。數(shù)據(jù)為兩次平行實驗的結(jié)果。
表6 查爾酮對胃癌細胞MGC-803凋亡的影響查爾酮濃度細胞凋亡率μmol/L ％對照組1.536.25 5.6925.0 16.0查爾酮作用時間為24小時。數(shù)據(jù)為兩次平行實驗的結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎以及胃癌的藥物，其特征在于含有查爾酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝炎以及胃癌的藥物，其特征在于含有查爾酮。
3.查爾酮在制備治療肝炎的藥物中的應(yīng)用。
4.查爾酮在制備治療胃癌的藥物中的應(yīng)用。
5.查爾酮在制備治療可卡因中毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
6.查爾酮在制備治療四氯化碳中毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
7.查爾酮在制備治療撲熱息痛中毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了查爾酮在制備治療肝炎以及胃癌的藥物中的新用途。查爾酮在該藥物中的重量比不低于30％。以查爾酮為活性成分的藥物可有效地治療可卡因中毒性肝炎、撲熱息痛和四氯化碳中毒性肝炎。查爾酮可以誘導(dǎo)胃癌細胞發(fā)生凋亡。查爾酮還具有比較好的安全性。
文檔編號A61P31/12GK1559398SQ200410004510
公開日2005年1月5日 申請日期2004年2月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月19日
發(fā)明者張寶旭, 賈鳳蘭, 阮明, 賈光 申請人:北京大學(xué)