專利名稱：激活PPAR－γ型受體的聯(lián)苯化合物及其在化妝品或藥用組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為新型有用的工業(yè)產(chǎn)物的一類聯(lián)芳族化合物，它們是過氧化物酶體增殖活化受體γ亞型(PPAR-γ)的受體的活化劑。本發(fā)明也涉及制備它們的方法以及它們在用于人或獸藥的藥用組合物、或者在化妝用組合物中的用途。
PPAR型受體的活性已成為許多研究的對象。作為例子可提到的有題為“Differential Expression of Peroxisome Proliferator-ActivatedReceptor Subtypes during the Differentiation of Human Keratinocytes(在人角化細(xì)胞分化期間過氧化物酶體增殖活化受體亞型的差異表達(dá))”的文章，Michel Rivier等，J.Invest.Dermatol 111，1998，1116-1121頁，其中列出了大量有關(guān)PPAR型受體的參考文獻(xiàn)。作為例子可提到的有題為“The PPARsFrom orphan receptors to DrugDiscovery(PPARs從孤獨(dú)受體到藥物發(fā)現(xiàn))”的報(bào)導(dǎo)，Timothy M.Willson，Peter J.Brown，Daniel D.Sternbach和Brad R.Henke，J.Med.Chem.，2000，43卷，527-550頁。
PPAR受體通過結(jié)合到稱為過氧化物酶體增殖效應(yīng)元件(PPRE)的DNA序列的元件上，以帶有維生素A類X受體(稱為RXRs)的異二聚體的形式來活化轉(zhuǎn)錄。
已經(jīng)鑒別和描述了三種人PPAR的亞型PPARα、PPARγ和PPARδ(或NUCl)。
PPARα主要在肝臟中表達(dá)，而PPARδ則普遍存在。
PPARγ是這三種亞型中研究最廣的。所有的參考資料都表明PPARγ在其得到充分表達(dá)的脂肪細(xì)胞中起著決定性的調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的作用。它在系統(tǒng)脂質(zhì)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中也起重要的作用。
在專利申請WO 96/33724中具體描述了PPARγ-選擇性化合物，如前列腺素-J2或-D2是治療肥胖和糖尿病的潛在活化劑。
而且，本申請人已在下面的專利申請中描述了PPARγ化合物和/或其用途。專利申請F(tuán)R 98/02894描述了PPARγ活化劑化合物在制備用于治療與表皮細(xì)胞分化異常相關(guān)的皮膚病的藥用組合物中的用途。專利申請WO 01/02543描述了一類新的調(diào)節(jié)PPARγ的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類新的調(diào)節(jié)PPARγ的化合物，這些化合物對PPARγ顯示非常好的特異性親和力。
因此，本發(fā)明涉及符合下述通式(I)的化合物，以及所述式(I)化合物的旋光和幾何異構(gòu)體，也涉及它們的鹽， 其中-R1表示含1-12個(gè)碳原子的烷基，或選自下式的基團(tuán)a) b)-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5或c)用標(biāo)準(zhǔn)胺-保護(hù)基團(tuán)如氨基甲酸9-芴基甲基酯(FMOC)、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、芐基或三氟乙?；M(jìn)行N-保護(hù)的α-氨基酸；R5、X、m、n、p和q具有下述含義，-R2表示選自下式的基團(tuán)
R7、R8、V、W和Y具有下述含義，-R3表示氫原子、鹵原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、羥基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、聚醚基團(tuán)、硝基，或任選被一個(gè)或多個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R4表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或9-芴基甲基、基團(tuán)-(CH2)a-(N-R12)b-(CO)c-R6或基團(tuán)-(CH2)a-(N-R12)b-(CNR15)c-R6；R15、a、b和c具有下述含義，-R5表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或基團(tuán)(CO)s-(Z)tR6；Z、R6、s和t具有下述含義，-a、b、c、m、n、p、q、s和t可以取0、1或2的值；-X表示氧或硫原子或NR6；R6具有下述含義，-V表示氧、氮或硫原子；-W表示氮原子或基團(tuán)C-R10；R10具有下述含義，-Y表示氮原子或碳原子；-Z表示氧、氮或硫原子；-R6和R7可以相同或不同，表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R15表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；
-R8表示-基團(tuán)O-(CH2)v-R9，-羥基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或-基團(tuán) R9、R’和R”具有下述含義，應(yīng)該理解，當(dāng)R1表示含1-12個(gè)碳原子的烷基，式a)的基團(tuán)、式b)的基團(tuán)為含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基時(shí)，則R8不是羥基或含1-7個(gè)碳原子的烷氧基；-R’表示雜芳基或雜環(huán)基；-R”表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，雜芳基、雜環(huán)基或基團(tuán)(CH2)v-R9；R9和v具有下述含義，-R9表示芳基、芳烷基或雜芳基；雜環(huán)基、基團(tuán)NH-CO-R10、基團(tuán)NH-CO-O-R10或C-R10R11或基團(tuán)NR10R11；R10和R11具有下述含義，-v可取1、2或3的值；-R10表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基，雜芳基或雜環(huán)基；-R11表示氫原子或含1-3個(gè)碳原子的烷基；-R14表示鹵原子；-A表示具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)-(CH2)z-(N-R12)y-(CO)x-(D)w-或-(CH2)z-(N-R12)y-(CS)x-(D)w-D、w、x、y、z和R12具有下述含義，-D表示氧或硫原子、基團(tuán)-NR13或CH2基團(tuán)；R13具有下述含義，-w、x、y和z可以相同或不同，可以取0或1的值；應(yīng)該理解，x+y+z+w的總數(shù)大于2，且當(dāng)x＝0時(shí)，則y或w＝0，-R12和R13表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基。
特別是，當(dāng)本發(fā)明的化合物為鹽的形式時(shí)，它們?yōu)閴A金屬或堿土金屬的鹽，鋅鹽或有機(jī)胺的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“羥基”意指-OH基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明，短語“含1-3個(gè)碳原子的烷基”是指甲基、乙基或丙基。
根據(jù)本發(fā)明，短語“含1-12個(gè)碳原子的烷基”是指含1-12個(gè)碳原子的線性或環(huán)狀的，任選分支的含氫或含氟的基團(tuán)，其可以被雜原子間斷，且含有1-12個(gè)碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或環(huán)己基。
術(shù)語“聚醚基團(tuán)”是指被至少一個(gè)氧原子間隔的含1-6個(gè)碳原子的聚醚基團(tuán)，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
術(shù)語“鹵原子”是指氟、氯或溴原子。
術(shù)語“含1-7個(gè)碳原子的烷氧基”是指含1-7個(gè)碳原子的基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、己氧基，它們可任選被含1-12個(gè)碳原子的烷基取代。
術(shù)語“芳烷氧基”特別是指芐氧基。
術(shù)語“芳氧基”特別是指苯氧基。
術(shù)語“芳基”是指可以被下述基團(tuán)單取代或二取代的苯基、聯(lián)苯基、肉桂基或萘基鹵原子、CF3基團(tuán)、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲?；?、烷基酯基團(tuán)、羧酸、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或者任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
術(shù)語“芳烷基”是指可以被下述基團(tuán)單取代或二取代的芐基、苯乙基或2-萘甲基鹵原子、CF3基團(tuán)、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲?；?、烷基酯基團(tuán)、羧酸、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基、或者任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)或任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
術(shù)語“雜芳基”是指被一個(gè)或多個(gè)雜原子間斷的芳基如吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基，任選被至少一個(gè)鹵原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、雜芳基、苯甲?；?、烷基酯基團(tuán)、羧酸、任選被乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或者任選被乙?；虮郊柞１Ｗo(hù)或任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
優(yōu)選術(shù)語“雜環(huán)基”指嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基或2-氧代-1-吡咯烷基，任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、雜芳基、苯甲?；?、烷基酯基團(tuán)、羧酸、任選被乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基或者任選被乙?；虮郊柞１Ｗo(hù)或任選被至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
在落入本發(fā)明范圍內(nèi)的式(I)化合物中，具體可以提到下述化合物(單獨(dú)或作為混合物)1.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺2.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺3.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基辛烷-1-甲酰胺4.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基聯(lián)苯基-4-甲酰胺
5.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-丙氧基萘-2-甲酰胺6.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺7.6-({4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基氨基甲?；?萘-2-甲酸甲酯8.1-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲9.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲10.1-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲11.3-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-1-甲基脲12.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-1-甲基-3-噻吩-2-基脲13.1-羧基-2-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸乙酯14.1-羧基-2-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]苯甲酸乙酯15.2-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]丙酸16.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-(3-苯基丙酰氧基)丙酸17.2-丁氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]丙酸18.1-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基甲基]-2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代異煙酸乙酯19.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-1-甲基-3-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)脲20.2-苯并咪唑-1-基-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺21.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酰胺22.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酰胺23.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-羥基萘-2-甲酰胺24.N-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-6-羥基萘-2-甲酰胺25.N-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基喹喔啉-6-甲酰胺26.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-苯氧基丙酸27.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-苯基乙酰氧基丙酸28.1-羧基-2-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-氨基丙酸乙酯29.N-[4′-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺30.N-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺31.N-{4’-[2-乙氧基-3-氧代-3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺32.N-{4’-[2-乙氧基-2-(3-甲基丁基氨基甲酰基)-乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺33.N-{4’-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-2-乙氧基乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺34.N-{4’-[2-乙氧基-2-(乙基吡啶-4-基甲基氨基甲?；?乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺35.N-(4′-{2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基甲?；鵠-2-乙氧基乙基}聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺36.N-{4’-[2-乙氧基-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基甲?；?-乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺
37.N-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺38.N-{4’-[2-(芐基甲基氨基甲?；?-2-乙氧基乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺39.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺40.N-{4’-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-2-乙氧基乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺41.1-{4′-[2-環(huán)丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-己基-1-甲基硫脲42.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-己基-1-甲基硫脲43.1-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-己基-1-甲基硫脲44.[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-4-氟代聯(lián)苯-3-基甲基]甲基辛酰胺45.4′-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-6-氟代聯(lián)苯-3-基甲基]甲基辛酰胺46.1-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-6-氟代聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲47.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-6-氟代聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲48.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-4-氟代聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲49.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-3′-氟代聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲50.5-氧代-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基己酰胺
51.{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基己酰胺52.4-乙?；被?N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基丁酰胺53.N-{4′-[2-環(huán)丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基辛酰胺54.N-[4’-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺55.N-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺56.N-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基辛酰胺57.N-[4′-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺58.1-[4’-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲59.1-{4’-[2-芐氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲60.1-[4’-(2-芐氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲61.1-[4’-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲62.1-[4’-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-戊基脲63.1-[4’-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-戊基脲64.1-[4′-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲
65.1-{4′-[2-環(huán)丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲66.3-庚基-1-甲基-1-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代-2-丙氧基丙基]聯(lián)苯-3-基}脲67.1-甲基-1-[4’-(3-氧代-3-哌啶-1-基-2-丙氧基丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-戊基脲68.3-庚基-1-甲基-1-[4’-(3-氧代-3-哌啶-1-基-2-丙氧基丙基)聯(lián)苯-3-基]脲。
根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選的式(I)化合物是具有至少一個(gè)下述特征的那些化合物-R1表示含1-12個(gè)碳原子的烷基或系列-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5，其中m＝1或2，n＝0，p＝0，q＝0和R5為芳烷基，或基團(tuán)(a)，其中R5優(yōu)選為氫或基團(tuán)COOR6；-R2表示式(a)的基團(tuán)，其中R7優(yōu)選為烷基或基團(tuán)(b)，其中R8優(yōu)選為羥基或基團(tuán)NR’R″；-A表示結(jié)構(gòu)-CH2N(R12)-CO-或N(R12)-CO-(D)w的連接基團(tuán)，其中w＝0或1；和/或-R4表示烷基、芳基或雜芳基。


圖1和2的通式10-14和24-28化合物的制備的概述給出如下通式(I)的其余化合物可通過本申請或修改的已知方法由已知化合物制備。
圖1描述的反應(yīng)流程為獲得其中R1為烷基或芳烷基的衍生物的通用流程。
化合物2的制備可通過在堿，例如丁基鋰的存在下，使手性Evans試劑(例如(S)-4-芐基噁唑烷-2-酮)和烷氧基-或芳烷氧基乙酰氯(優(yōu)選可市售獲得)偶合進(jìn)行。
中間體3可通過4-甲?；脚鹚岷望u代芳族衍生物(例如N-甲基-3-溴代苯胺或N-甲基-3-溴代芐胺之間的Suzuki偶合(任選用基團(tuán)G)保護(hù))獲得。
手性中間體4可在硼衍生物的存在下，通過將化合物2對映體選擇性加成到中間體3中獲得。
通過化合物4的脫羥基作用制備化合物5可通過用三烷基硅烷，例如三乙基硅烷在酸性介質(zhì)中處理，優(yōu)選在Lewis酸如三氟化硼乙醚合物(boron trifluoroetherate)的存在下，在二氯甲烷中，于40℃下進(jìn)行。
通過將胺(-G)加入到異氰酸酯(如果D＝N)或加入到酰鹵(如果D＝C)中，使胺(-G)去保護(hù)可后制備中間體8和9。水解芐基噁唑烷-2-酮部分得到化合物10的過程在保持C-OR1的立體化學(xué)的條件下進(jìn)行，例如于室溫下，用1.5當(dāng)量的1M氫氧化鋰的四氫呋喃水溶液進(jìn)行。
雜環(huán)化合物11和12通過合成雜環(huán)的標(biāo)準(zhǔn)方法合成，在化合物12的情況下用丁酸酰肼(butyric hydrazide)的縮合并在磷酰氯的存在下，通過加熱至105℃環(huán)化。
酯13可通過例如，用醇HO(CH2)vR9酯化制備。
化合物14通過與HNR′R″類型的胺的酰胺化反應(yīng)獲得。
為獲得與引入基團(tuán)R1有關(guān)的大量不同的衍生物，采用圖2中所述的合成途徑。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，用任選保護(hù)的N-烷基-3-溴代苯胺或3-溴代苯甲醛作為起始原料獲得硼酸15。
根據(jù)圖3中描述的流程，由鹵代氨基酸29，例如4-溴代苯丙氨酸起始可獲得化合物16。例如，通過化合物29和異煙堿醛(isonicotinaldehyde)之間形成Schiffs堿，接著用1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)在甲醇中處理而轉(zhuǎn)化為酮基(keto)衍生物，接著酸解中間體物質(zhì)，可以進(jìn)行向酮酸30的轉(zhuǎn)化(Synthesis，1982，756)。例如，在硼氫化鈉和D-酒石酸的存在下，通過酮酸30的對映體選擇性還原，可制備中間體31。用甲硅烷基鹵(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)處理α-羥基酸化合物31，得到化合物32。通過形成酯，例如芐基酯，獲得中間體16。
例如，在化合物15和16之間使用四(三苯膦)鈀催化Suzuki偶合，得到中間體17。
在其中R”’＝CHO的情況下，化合物19可通過用胺H2NR12進(jìn)行還原性胺化反應(yīng)制備。
通過將胺(如果必要)加入到異氰酸酯R4N＝C＝O中或與酸或酰鹵縮合，去保護(hù)后獲得化合物20和21。
對于其中x＝0的衍生物22和23，例如，可通過在醇R1OH(更優(yōu)選酚)上進(jìn)行Mitsunobu反應(yīng)使醇(-G’)去保護(hù)或通過用鹵代衍生物R1X在氧化銀的存在下進(jìn)行烷基化制備。
對于其中x＝1的衍生物22和23可通過與酸R1CO2H或酰鹵R1COX偶合獲得。
酯22和23的水解根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，在允許保持立體化學(xué)的條件下進(jìn)行，例如，在芐基酯的情況下，在披鈀碳的存在下氫化。根據(jù)用于制備衍生物11、12、13和14中所順序描述的方法，將如此獲得的化合物24轉(zhuǎn)化為化合物25、26、27和28。
本發(fā)明的化合物對PPAR類型的受體顯示出調(diào)節(jié)的性質(zhì)。對PPARα、δ和γ受體的這種活性用反式激活試驗(yàn)測量，并通過離解常數(shù)Kdapp(表觀)定量，如在實(shí)施例8中所述。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有小于或等于1000nM，且優(yōu)選小于或等于500nM的離解常數(shù)。
優(yōu)選，所述化合物為特異性PPARγ型受體的調(diào)節(jié)劑，即它們具大于或等于10的PPARα和PPARδ受體的Kdapp與對PPARγ受體的Kdapp的比率。優(yōu)選，PPARγ/PPARα或PPARγ/PPARδ的這種比率大于或等于50，且更優(yōu)選大于或等于100。
本發(fā)明的一個(gè)目的是也作為藥品的上述式(I)化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是使用式(I)化合物制備用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)代謝的組合物。
本發(fā)明的化合物特別適合于下述領(lǐng)域的治療1)治療與分化和增殖性角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病，特別是治療尋常痤瘡、粉刺、多形核白細(xì)胞，紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡，聚會(huì)性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，如日光性、藥物性或職業(yè)性痤瘡；2)治療其他類型角質(zhì)化疾病，特別是魚鱗蘚、鱗癬狀病癥、Darrier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病，以及皮膚或粘膜(口腔)苔癬??；3)治療其他具有炎性免疫變應(yīng)性成分，并且伴隨或不伴隨細(xì)胞增殖紊亂的皮膚病，特別是所有形式的牛皮癬，無論是皮膚、粘膜還是指甲的牛皮癬，甚至是關(guān)節(jié)病性牛皮癬，或者皮膚特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)如濕疹、或者呼吸性特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)或齒齦肥大；4)治療所有的真皮或表皮增殖性疾病，無論是良性還是惡性，無論是否由病毒引起的，如普通疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，口腔或鮮紅乳頭狀瘤病，T淋巴瘤和可由紫外線引起的增殖，特別是基底細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌，也可以任何癌癥前期的皮膚病變?nèi)缃腔ち觯?)治療如免疫性皮炎的皮膚病，如紅斑狼瘡、大皰性免疫疾病和膠原病，如硬皮??；6)治療具有免疫學(xué)成分皮膚病或全身性疾病；7)治療因暴露于紫外光照射引起的皮膚病，也用于修復(fù)或防止皮膚老化，無論是光致老化還是年齡性老化，或者用于減輕光化性角化和色素沉著，或者任何與年齡性老化或光致老化相關(guān)的疾病，如干燥??；8)防止皮脂功能紊亂，如痤瘡的皮脂分泌過多或單純的脂溢或脂溢性皮炎；9)預(yù)防或治療瘢痕形成紊亂，預(yù)防或修復(fù)擴(kuò)張痕；10)治療色素沉著紊亂，如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或白癲風(fēng)；11)治療脂質(zhì)代謝疾病，如肥胖、高脂血癥、非胰島素依賴性糖尿病或x綜合征；12)治療炎性疾病如關(guān)節(jié)炎；13)治療或預(yù)防癌癥或癌癥前期的病癥；14)預(yù)防或治療各種原因的脫發(fā)，特別是化療或放射引起的脫發(fā)；15)治療免疫系統(tǒng)疾病，如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥或其他免疫系統(tǒng)的選擇性機(jī)能障礙；或16)治療心血管系統(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化或高血壓。
本發(fā)明的目的還在于包含在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的至少一種如上定義的式(I)化合物的藥用或化妝用組合物。
可以通過腸途徑、胃腸外途徑、局部途徑或眼途徑給予本發(fā)明的組合物。優(yōu)選將所述藥用組合物包裝成適于局部施用的形式。
當(dāng)通過腸途徑給予時(shí)，所述組合物，更具體地說是所述藥用組合物可以是片劑、凝膠膠囊、糖衣片、糖漿劑、混懸劑、溶液劑、粉劑、顆粒劑、乳劑或允許控釋的脂載體或聚合物載體或納球體或微球體的形式。當(dāng)通過胃腸外途徑給予時(shí)，所述組合物可以是用于輸注或注射的溶液劑或混懸劑。
本發(fā)明化合物通常以約0.001mg/kg體重至100mg/kg體重的日劑量給藥，每日給予1-3次。
所述化合物以占相對于組合物重量的0.001％至10％重量，優(yōu)選0.01％至1％重量的濃度全身性使用。
當(dāng)通過局部途徑給予時(shí)，本發(fā)明的藥用組合物更具體地用于治療皮膚和粘膜，且可以是軟膏、乳膏、乳劑、油膏、粉劑、浸漬墊、合成洗滌劑溶液、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、懸浮液、粘貼劑(stick)、洗劑、洗發(fā)劑或洗滌基料(washing bases)的形式。它也可以是允許控釋的脂載體或聚合物載體或納球體或微球體的懸浮液或聚合物貼劑和水凝膠的形式。這種局部途徑的給藥組合物可以是無水形式、含水形式或乳液形式。
當(dāng)局部給予本發(fā)明化合物時(shí)，通常以占相對于組合物總重量的0.001％至10％重量，優(yōu)選0.01％至1％重量的濃度使用所述化合物。
本發(fā)明的式(I)化合物也用于化妝領(lǐng)域，具體地說是用于身體和頭發(fā)衛(wèi)生，更具體地說是用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)新陳代謝。
因此，本發(fā)明的目的也在于包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物的組合物的用于身體或皮膚衛(wèi)生的化妝用途。
本發(fā)明的化妝用組合物包含在化妝上可接受的載體中的至少一種式(I)化合物或其旋光或幾何異構(gòu)體或其鹽，所述化妝用組合物通?？梢允侨楦唷⑷閯?、洗劑、凝膠、脂載體或聚合物載體或納球體或微球體的懸浮液、浸漬墊、溶液劑、噴霧劑、摩絲、粘貼劑、肥皂、洗發(fā)劑或洗滌基料的形式。
化妝用組合物中式(I)化合物的濃度占相對于組合物總重量的0.001％至3％重量。
上述藥用組合物和化妝品組合物也可以含有惰性或者甚至藥效活性的添加劑(涉及藥用組合物時(shí))或者這些添加劑的組合，具體地說有-濕潤劑；-香味增強(qiáng)劑；-防腐劑如對羥基苯甲酸酯；-穩(wěn)定劑；-水分調(diào)節(jié)劑；-pH調(diào)節(jié)劑；-滲透壓調(diào)整劑；-乳化劑；-UV-A和UV-B防護(hù)劑；-抗氧化劑如α-生育酚、丁羥回醚或丁羥甲苯、過氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金屬螯合劑；-脫色劑，如氫醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；-潤膚劑；-保濕劑，如甘油、PEG-400、硫代嗎啉酮(thiamorpholinone)及其衍生物或脲；-抗脂溢劑或抗痤瘡劑，如S-羧甲基半胱氨酸、S-芐基半胱胺、它們的鹽或衍生物、或者苯甲?；^氧化物；-抗生素，如紅霉素及其酯、新霉素、克林霉素及其酯，及四環(huán)素；-抗真菌劑，如酮康唑或聚(4，5-亞甲基-3-異噻唑烷酮)；-促進(jìn)頭發(fā)再生的藥物，如米諾地爾(2，4-二氨基-6-哌啶并嘧啶3-氧化物)及其衍生物、二氮嗪(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；-非甾體抗炎藥；-類胡蘿卜素，特別是β-胡蘿卜素；-抗牛皮癬劑，如蒽林及其衍生物；二十碳-5，8，11，14-四酸和二十碳-5，8，11-三酸、其酯和酰胺，視黃醇衍生物類(retinoids)，即RAR或RXR受體配體，其可以使天然的或合成的；-皮質(zhì)類固醇或雌激素；-α-羥基酸和α-酮酸或其衍生物，如乳酸、蘋果酸、檸檬酸、羥基乙酸扁桃酸、酒石酸、羥基乙酸或抗壞血酸，也包括其鹽、酰胺或酯或β-羥基酸或其衍生物，如水楊酸及其鹽、酰胺或酯；-離子通道阻滯劑，如鉀通道阻滯劑；-或者，對于藥用組合物，更特別是與已知干擾免疫系統(tǒng)的藥物(例如環(huán)孢菌素、FK 506、糖皮質(zhì)激素、單克隆抗體、細(xì)胞因子或生長因子等)聯(lián)合使用。
不用說，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)小心地選擇待加入到這些組合物中的任選化合物，以使本發(fā)明固有的有利特性不受或者基本不受考慮加入的物質(zhì)的不利影響。
下面將舉例說明幾個(gè)本發(fā)明的式(I)活性化合物的制備、這些化合物的生物學(xué)活性結(jié)果以及基于這些化合物的各種具體制劑的實(shí)施例，但這些實(shí)施例僅是描述性的并非是對本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺(a)-(3-溴代芐基)氨基甲酸叔丁基酯于室溫下，將40g(183mmol)二碳酸二叔丁基酯滴加到40.7g(183mmol)3-溴代苯胺鹽酸鹽、26ml三乙胺(183mmol)和450ml二氯甲烷的混合物中。攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入冰冷的水中，用二氯甲烷提取。通過靜置各相分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，以88％的產(chǎn)率得到46g(3-溴代芐基)氨基甲酸叔丁基酯。
(b)-(3-溴代芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯將19g(475mmol)氫化鈉(60％在油中)滴加到128g(447mmol)(3-溴代芐基)氨基甲酸叔丁基酯的800ml DMF溶液中，攪拌反應(yīng)介質(zhì)，直至氣體放出停止。滴加入29.3ml(470mmol)甲基碘，繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)介質(zhì)傾入冰冷的水中，用乙酸乙酯提取。通過靜置各相分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。以92％的產(chǎn)率得到152.5g(3-溴代芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯。
(c)-(4’-甲?；?lián)苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯將307ml(615mmol)碳酸鉀水溶液(2M)滴加到61.5g(205mmol)(3-溴代芐基)-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯、46g(307mmol)4-甲?；脚鹚岷?00ml甲苯的混合物中。用氬氣使反應(yīng)介質(zhì)脫氣，加入7g(6.2mmol)四(三苯膦)鈀(0)。于90℃加熱24小時(shí)后，將反應(yīng)介質(zhì)傾入水中，用乙酸乙酯提取。通過靜置各相分離有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用庚烷和乙酸乙酯(70/30)的混合物洗脫。蒸發(fā)溶劑后，收集到67g(4′-甲?；?lián)苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯，得率60％。
(d)-(N-{4’-[3-(4-芐基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羥基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯將138ml(138mmol)1M二丁基硼烷三氟甲磺酸酯的二氯甲烷溶液滴加到29g(111mmol)(S)-4-芐基-3-(2-乙氧基乙?；?噁唑烷-2-酮(如在Bemard Hulin等的出版物，J.Med.Chem.，1996，39，3897-3907中所述，由商品(S)-4-芐基噁唑烷-2-酮制備)冷卻至0℃的溶液中，接著加入24ml(138mmol)二異丙基乙胺。于0℃將該反應(yīng)介質(zhì)攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃，滴加入稀釋于250ml二氯甲烷中的30g(92mmol)(4′-甲酰基聯(lián)苯-3-基甲基)甲基氨基甲酸叔丁基酯。將該反應(yīng)介質(zhì)從-78℃攪拌至室溫2小時(shí)?；氐?℃后，將用250ml甲醇稀釋的250ml的pH 7的緩沖液和用250ml甲醇稀釋的250ml的30％過氧化氫水溶液順序滴加到反應(yīng)介質(zhì)中，于0℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)30分鐘。用二氯甲烷提取后，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到80g粗產(chǎn)物。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用極性從8/2增加至6/4的庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。得到54g(N-{4’-[3-(4-芐基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羥基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯，得率70％。
(e)-4-芐基-3-[2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙酰基]噁唑烷-2-酮將43ml(272mmol)三乙基硅烷滴加到17ml(136mmol)三氟化硼乙醚合物的150ml二氯甲烷的預(yù)先冷卻至0℃的溶液中。攪拌15分鐘后，滴加入10g(17mmol)N-{4’-[3-(4-芐基-2-氧代噁唑烷-3-基)-2-乙氧基-1-羥基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯溶于70ml二氯甲烷的溶液。將反應(yīng)介質(zhì)從0℃攪拌至室溫3小時(shí)，然后于40℃加熱48小時(shí)，用飽和碳酸鈉水溶液處理，用二氯甲烷提取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺混合物(95/5/0.5)洗脫。得到8g 4-芐基-3-[2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙?；鵠噁唑烷-2-酮，得率13％并得到3g 2-乙氧基-3-羥基-3-(3’-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯，得率51％。
(f)-2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯以與實(shí)施例1(e)相似的方式，由3g(9mmol)2-乙氧基-3-羥基-3-(3’-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯起始，得到0.6g 2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯，得率21％。
(g)-3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)-甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-乙氧基丙酸甲酯將0.4g(1.9mmol)碳酸二叔丁基酯的5ml二氯甲烷溶液滴加到0.6g(1.9mmol)2-乙氧基-3-(3’-甲基氨基甲基聯(lián)苯-4-基)丙酸甲酯和0.25ml(1.9mmol)三乙胺的10ml二氯甲烷溶液中。于室溫下攪拌48小時(shí)后，用水洗滌介質(zhì)，用二氯甲烷提取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化，用9/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。得到0.78g 3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-乙氧基丙酸甲酯，得率85％。
(h)-3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]-聯(lián)苯-4-基)-2-乙氧基丙酸將0.65g(1.3mmol)3-{3′-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-乙氧基丙酸甲酯置于10ml四氫呋喃、0.5ml甲醇和1.9ml(1.9mmol)1M氫氧化鋰水溶液中。于室溫下攪拌2小時(shí)后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)介質(zhì)，用1N鹽酸水溶液酸化至pH6，用乙酸乙酯提取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到0.54g 3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-乙氧基丙酸，得率92％。
(i)-N-{4’-[3-(N’-丁?；禄?-2-乙氧基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯將0.15ml(1.33mmol)N-甲基嗎啉加入到0.5g(1.2mmol)3-{3’-[(叔丁氧基羰基甲基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基}-2-乙氧基丙酸、0.14g(1.3mmol)丁酰肼和0.33g(2.4mmol)1-羥基苯并三唑的10ml四氫呋喃的冷卻至-5℃的溶液中。攪拌5分鐘后，加入0.2ml(1.3mmol)二異丙基碳二亞胺。將該反應(yīng)介質(zhì)于0℃攪拌1小時(shí)，然后于室溫下攪拌2小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用乙酸乙酯提取，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱層析，用1/1庚烷/乙酸乙酯混合物洗脫。得到0.6g N-{4’-[3-(N’-丁?；禄?-2-乙氧基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯，得率100％。
(j)-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲胺將0.6g(1.2mmol)N-{4’-[3-(N’-丁?；禄?-2-乙氧基-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯置于1.5ml磷酰氯中，于105℃加熱30分鐘。冷卻反應(yīng)介質(zhì)，然后用28％氨水溶液小心地處理，直至pH等于8，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。分離各相后，經(jīng)硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮。得到的殘留物經(jīng)硅膠柱純化，用極性梯度從9/1至7/3.的二氯甲烷/甲醇/數(shù)滴氨水溶液的混合物洗脫。得到0.2g{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基胺，得率43％。
(k)-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺將0.045g(0.12mmol)HATU、0.11g(0.16mmol)PS-碳二亞胺樹脂和0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷溶液(溶液濃度200mg/2ml二氯甲烷)順序加入到22mg(0.08mmol)6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酸的0.3ml二氯甲烷和0.3ml二甲基甲酰胺溶液中。于室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)18小時(shí)，然后過濾，蒸發(fā)掉溶劑。將得到的殘留物置于0.3ml二氯甲烷和0.3ml二甲基甲酰胺中，加入180mg(0.48mmol)MP-碳酸酯樹脂。攪拌5小時(shí)后，過濾出樹脂，蒸發(fā)掉溶劑。得到36mgN-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺，為定量產(chǎn)率。HPLCHypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分鐘，保留時(shí)間17.8分鐘，純度74％，ESMS m/z 638.3(M+H)+實(shí)施例2-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺以與實(shí)施例1(k)類似的方式，由17mg(0.08mmol)4-苯氧基苯甲酸和0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷(溶液濃度200mg/2ml二氯甲烷)溶液起始，得到35mg N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺，為定量產(chǎn)率。HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite.C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分鐘，保留時(shí)間19.3分鐘，純度84％，ESMS m/z 576.2(M+H)+實(shí)施例3-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基辛烷-1-甲酰胺將20μl(0.11mmol)辛酰氯加入到0.3ml四氫呋喃、0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基胺的四氫呋喃(溶液濃度200mg/2ml四氫呋喃)溶液和0.1ml(0.06mmol)三乙胺的四氫呋喃(濃度0.1ml/1ml四氫呋喃)溶液的混合物中。于室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)20小時(shí)，然后過濾，蒸發(fā)掉溶劑。將得到的殘留物置于0.5ml四氫呋喃和0.2ml二氯甲烷中，加入125mg AP-三甲醇氨基甲烷樹脂(0.55mmol)。攪拌4小時(shí)后，濾除樹脂，蒸發(fā)掉溶劑。得到13mg N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基辛烷-1-甲酰胺，得率50％。HPLC HypersilThermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分鐘，保留時(shí)間23.8分鐘，純度92％，ESMS m/z 506.2(M+H)+實(shí)施例4-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基聯(lián)苯基-4-甲酰胺以與實(shí)施例3類似的方式，由0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基胺溶液、0.2ml(0.12mmol)三乙胺的四氫呋喃(濃度0.1ml/1ml四氫呋喃)溶液和48mg(0.11mmol)聯(lián)苯-4-碳酰氯起始，得到8mg N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基聯(lián)苯-4-甲酰胺，得率30％。HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分鐘，保留時(shí)間19.3分鐘，純度89％，ESMS m/z 560.2(M+H)+實(shí)施例5-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-丙氧基萘-2-甲酰胺以與實(shí)施例1(k)類似的方式，由18mg(0.08mmol)6-丙氧基萘-2-甲酸和0.2ml(0.053mmol){4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷(溶液濃度200mg/2ml二氯甲烷)溶液起始，得到15mg N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-丙氧基萘-2-甲酰胺，得率50％。
HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分鐘，保留時(shí)間22.3分鐘，純度84％，ESMS m/z 592.4(M+H)+
實(shí)施例6-N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺以與實(shí)施例1(k)類似的方式，由22mg(0.08mmol)4’-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)聯(lián)苯-4-甲酸和0.2ml(0.053mmol)在{4′-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷(溶液濃度200mg/2ml二氯甲烷)的溶液起始，得到15mg N-{4′-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基甲基)聯(lián)苯-4-甲酰胺，得率50％。
HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分鐘，保留時(shí)間21分鐘，純度83％，ESMS m/z 665.4(M+H)+實(shí)施例7-6-({4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基氨基甲酰基)萘-2-甲酸甲酯以與實(shí)施例1(k)類似的方式，由18mg(0.08mmol)萘-2，4-二甲酸一甲酯和0.2ml(0.053mmol)在{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基胺的二氯甲烷(溶液濃度200mg/2ml二氯甲烷)的溶液起始，得到19mg 6-({4′-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基氨基甲酰基)萘-2-甲酸甲酯，得率60％。
HPLC Hypersil Thermoquest，Hypurity Elite C18，3微米，2.1×150mm，(乙腈/HCOOH/水5/0.01/5)，流速0.5ml/分鐘，保留時(shí)間20.4分鐘，純度99％，ESMS m/z 592.3(M+H)+實(shí)施例8-交叉曲線PPAR反式激活試驗(yàn)在HeLN細(xì)胞中用激動(dòng)劑(活化劑)激活受體導(dǎo)致受體基因、熒光素酶(其在酶作用物的存在下發(fā)光)的表達(dá)。在參照激動(dòng)劑的存在下，在細(xì)胞培養(yǎng)后，通過對產(chǎn)生的熒光定量，可測定受體的調(diào)節(jié)。配體從其位點(diǎn)替代激動(dòng)劑。通過對產(chǎn)生的光定量進(jìn)行活性的測定。這種測定使得通過測定表示所述分子對受體的親和力的常數(shù)來測定本發(fā)明的化合物的調(diào)節(jié)活性成為可能。由于該值可依照受體的基礎(chǔ)活性和表達(dá)而波動(dòng)，將其稱為kd表觀常數(shù)(kdApp，單位nM)。
為測定該常數(shù)，在96-孔平板上繪制試驗(yàn)產(chǎn)物相對于參照激動(dòng)劑的“交叉曲線”按行排列10個(gè)濃度的試驗(yàn)產(chǎn)物加0濃度，按列排列7個(gè)濃度的激動(dòng)劑加0濃度。這表示對1個(gè)產(chǎn)物和1個(gè)受體的88個(gè)測量點(diǎn)。剩余的8個(gè)孔用于重復(fù)對照。
在每孔中，使細(xì)胞與某一濃度的試驗(yàn)產(chǎn)物和某一濃度的參照激動(dòng)劑接觸，使2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]乙基}苯硫基)-2-甲基丙酸與PPARα接觸，{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噻唑-5-基甲硫基]苯氧基}乙酸與PPARδ接觸和5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮與PPARγ接觸。對總的激動(dòng)劑對照相同產(chǎn)物進(jìn)行測量。
所用的HeLN細(xì)胞系為含有質(zhì)粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(報(bào)道基因)和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR的穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子。將這些細(xì)胞以每孔10000個(gè)細(xì)胞的速率接種到96-孔板的無酚紅的添加10％脫脂牛血清的100μl DMEM培養(yǎng)基中。然后于37℃和7％二氧化碳中，將所述板溫育16小時(shí)。
以每孔5μl的速率加入試驗(yàn)產(chǎn)物和參照配體的各種稀釋液。然后于37℃和7％二氧化碳中，將所述板溫育18小時(shí)。通過反轉(zhuǎn)除去培養(yǎng)基，向每孔中加入100μl的1∶1PBS/熒光素混合物。5分鐘后，通過發(fā)光檢測儀對各板進(jìn)行讀數(shù)。
這些交叉曲線使得檢測各種濃度試驗(yàn)產(chǎn)物下的參照配體的AC50值(觀察到50％激活的濃度)成為可能。通過繪制對應(yīng)于Schild方程的直線(“quantitation in receptor pharmacology”Terry P.kenakin，Receptorsand Channels，2001，7，371-358)，使用這些AC50值計(jì)算Schild方程回歸，Schild方程可獲得kd app值(以nM計(jì))。
n.a.指無活性這些結(jié)果表明所述化合物對于PPAR-γ的親合性。更具體地說，這些結(jié)果表明與對PPAR-α亞型或?qū)PAR-δ亞型的親合性相比，本發(fā)明化合物對PPAR-γ亞型的親合性具有特異性。
實(shí)施例9-組合物在該實(shí)施例中舉例說明基于本發(fā)明化合物的各種具體制劑。
A 口服途徑(a)0.2g片劑-實(shí)施例2的化合物 0.001g-淀粉0.114g-磷酸氫二鈣 0.020g-硅石0.020g-乳糖0.030g-滑石0.010g-硬脂酸鎂0.005g(b)在5ml安瓿中的可飲用混懸劑-實(shí)施例7的化合物 0.001g
-甘油0.500g-70％山梨糖醇0.500g-糖精鈉 0.010g-對羥基苯甲酸甲酯0.040g-調(diào)味劑 適量-純化水 適量 5ml(c)0.8g片劑-實(shí)施例1的化合物 0.500g-預(yù)凝膠化淀粉0.100g-微晶纖維素 0.115g-乳糖0.075g-硬脂酸鎂0.010g(d)在10ml安瓿中的可飲用混懸劑-實(shí)施例1的化合物 0.200g-甘油1.000g-70％山梨糖醇1.000g-糖精鈉 0.010g-對羥基苯甲酸甲酯0.080g-調(diào)味劑 適量-純化水 適量10mlB-局部途徑(a)軟膏-實(shí)施例1的化合物0.020g-肉豆蔻酸異丙酯 81.700g-液態(tài)凡士林 9.100g-硅石(Degussa銷售的“Aerosil 200”) 9.180g(b)軟膏
-實(shí)施例2的化合物 0.300g-白凡士林(藥物級(jí)(codex)) 適量100g(c)非離子型油包水乳膏-實(shí)施例7的化合物 0.100g-乳化羊毛脂醇、蠟和油的混合物(BDF39.900g銷售的“Anhydrous Eucerin”)-對羥基苯甲酸甲酯0.075g-對羥基苯甲酸丙酯0.075g-滅菌去礦質(zhì)水適量100g(d)洗劑-實(shí)施例7的化合物 0.100g-聚乙二醇(PEG 400) 69.900g-95％乙醇30.000g(e)疏水軟膏-實(shí)施例1的化合物 0.300g-肉豆蔻酸異丙酯 36.400g-硅油(Rhone-Poulenc銷售的″Rhodorsil 36.400g47V 300”)-蜂蠟13.600g-硅油(Goldschmidt銷售的“Abil 300,000100gcst”) 適量(f)非離子型水包油乳膏-實(shí)施例1的化合物 1.000g-鯨蠟醇 4.000g-甘油單硬脂酸酯 2.500g-PEG-50硬脂酸酯 2.500g-燭果油 9.200g
-丙二醇2.000g-對羥基苯甲酸甲酯 0.075g-對羥基苯甲酸丙酯 0.075g-滅菌去礦質(zhì)水 適量 100g
權(quán)利要求
1.化合物，其特征在于它們符合下式(I)，及所述式(I)化合物的旋光和幾何異構(gòu)體，也包括它們的鹽， 其中-R1表示含1-12個(gè)碳原子的烷基，或選自下式的基團(tuán) b)-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5或c)用標(biāo)準(zhǔn)胺-保護(hù)基團(tuán)如氨基甲酸9-芴基甲基酯(FMOC)、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)、芐基或三氟乙?；M(jìn)行N-保護(hù)的α-氨基酸；R5、X、m、n、p和q具有下述含義，-R2表示選自下式的基團(tuán) R7、R8、V、W和Y具有下述含義，-R3表示氫原子、鹵原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、羥基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、聚醚基團(tuán)、硝基，或任選被一個(gè)或多個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R4表示含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或9-芴基甲基、基團(tuán)-(CH2)a-(N-R12)b-(CO)c-R6或基團(tuán)-(CH2)a-(N-R12)b-(CNR15)c-R6；R15、a、b和c具有下述含義，-R5表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或基團(tuán)(CO)s-(Z)tR6；Z、R6、s和t具有下述含義，-a、b、c、m、n、p、q、s和t可以取0、1或2的值；-X表示氧或硫原子或NR6；R6具有下述含義，-V表示氧、氮或硫原子；-W表示氮原子或基團(tuán)C-R10；R10具有下述含義，-Y表示氮原子或碳原子；-Z表示氧、氮或硫原子；-R6和R7可以相同或不同，表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R15表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜環(huán)基；-R8表示-基團(tuán)O-(CH2)v-R9，-羥基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基或-基團(tuán) -R9、R’和R”具有下述含義，應(yīng)該理解，當(dāng)R1表示含1-12個(gè)碳原子的烷基，式a)的基團(tuán)、式b)的基團(tuán)為含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基或芳烷基時(shí)，則R8不是羥基或含1-7個(gè)碳原子的烷氧基；-R’表示雜芳基或雜環(huán)基；-R”表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代，雜芳基、雜環(huán)基或基團(tuán)(CH2)v-R9；R9和v具有下述含義，-R9表示芳基、芳烷基或雜芳基；雜環(huán)基、基團(tuán)NH-CO-R10、基團(tuán)NH-CO-O-R10或C-R10R11或基團(tuán)NR10R11；R10和R11具有下述含義，-v可取1、2或3的值；-R10表示氫原子、含1-12個(gè)碳原子的烷基、芳基、芳烷基，雜芳基或雜環(huán)基；-R11表示氫原子或含1-3個(gè)碳原子的烷基；-R14表示鹵原子；-A表示具有以下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)-(CH2)z-(N-R12)y-(CO)x-(D)w-或-(CH2)z-(N-R12)y-(CS)x-(D)w-D、w、x、y、z和R12具有下述含義，-D表示氧或硫原子、基團(tuán)-NR13或CH2基團(tuán)；R13具有下述含義，-w、x、y和z可以相同或不同，可以取0或1的值；應(yīng)該理解，x+y+z+w的總數(shù)大于2，且當(dāng)x＝0時(shí)，則y或w＝0，-R12和R13表示氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們?yōu)閴A金屬鹽或堿土金屬鹽、鋅鹽或有機(jī)胺的鹽的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于含1-3個(gè)碳原子的烷基選自甲基、乙基和丙基。
4.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于含1-12個(gè)碳原子的烷基選自線性或環(huán)狀的，任選分支的，含1-12碳原子的含氫-或含氟基團(tuán)，其可被雜原子間斷，且含1-12碳原子的烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、丁基、叔丁基、己基、辛基、癸基或環(huán)己基。
5.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述聚醚基團(tuán)選自含1-6個(gè)碳原子的、被至少一個(gè)氧原子間斷的聚醚基團(tuán)，如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基或甲氧基乙氧基甲氧基。
6.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述鹵原子選自氟、氯或溴原子。
7.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于含1-7個(gè)碳原子的烷氧基選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、己氧基，其可任選由含1-12碳原子的烷基取代。
8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述芳基選自苯基、聯(lián)苯基、肉桂基或萘基，其可由由選自以下的基團(tuán)一-或二取代鹵原子、CF3基團(tuán)、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲?；?、烷酯基、羧酸、任選由乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)的羥基或任選由乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或任選由至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
9.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述芳烷基選自芐基、苯乙基或2-萘甲基，其可由選自以下的基團(tuán)一-或二取代鹵原子、CF3基團(tuán)、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、芳基、苯甲?；?、烷酯基、羧酸、任選由乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或任選由乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)或任選由至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)。
10.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述雜芳基選自被一個(gè)或多個(gè)雜原子間斷的芳基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、異噻唑基、喹唑啉基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基或苯并呋喃基、任選由至少一個(gè)鹵素、含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、雜芳基、苯甲?；⑼轷セ?、羧酸、任選由乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或任選由乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)或任選由至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)取代。
11.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其特征在于所述雜環(huán)基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪基、2-氧代-1-哌啶基或2-氧代-1-吡咯烷基，任選由至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基、含1-7個(gè)碳原子的烷氧基、芳基、硝基官能團(tuán)、聚醚基團(tuán)、雜芳基、苯甲?；?、烷酯基、羧酸、任選由乙?；虮郊柞；Ｗo(hù)的羥基或任選由乙酰基或苯甲?；Ｗo(hù)或任選由至少一個(gè)含1-12個(gè)碳原子的烷基取代的氨基官能團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于所述化合物單獨(dú)選自下述化合物或作為選自以下化合物的混合物1.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺2.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-4-苯氧基苯甲酰胺3.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基辛烷-1-甲酰胺4.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基聯(lián)苯基-4-甲酰胺5.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-丙氧基萘-2-甲酰胺6.N-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-4′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基甲基)聯(lián)苯基-4-甲酰胺7.6-({4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基氨基甲?；?萘-2-甲酸甲酯8.1-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲9.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲10.1-{4’-[2-乙氧基-2-(5-丙基[1，3，4]噁二唑-2-基)乙基]聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲11.3-苯并[1，2，5]噻二唑-4-基-1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-1-甲基脲12.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-1-甲基-3-噻吩-2-基脲13.1-羧基-2-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]戊酸乙酯14.1-羧基-2-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]苯甲酸乙基酯15.2-芐氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]丙酸16.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-(3-苯基丙酰氧基)丙酸17.2-丁氧基-3-[3′-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]丙酸18.1-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基甲基]-2-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代異煙酸乙酯19.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-1-甲基-3-(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)脲20.2-苯并咪唑-1-基-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基乙酰胺21.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酰胺22.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-2-吡啶-4-基噻唑-4-甲酰胺23.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-羥基萘-2-甲酰胺24.N-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-6-羥基萘-2-甲酰胺25.N-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基喹喔啉-6-甲酰胺26.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-苯氧基丙酸27.3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-苯基乙酰氧基丙酸28.1-羧基-2-3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-氨基丙酸乙酯29.N-[4′-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺30.N-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺31.N-{4’-[2-乙氧基-3-氧代-3-(4-苯基哌啶-1-基)丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺32.N-{4’-[2-乙氧基-2-(3-甲基丁基氨基甲?；?-乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺33.N-{4’-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-2-乙氧基乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺34.N-{4’-[2-乙氧基-2-(乙基吡啶-4-基甲基氨基甲?；?乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺35.N-(4′-{2-[(2-二甲基氨基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-乙氧基乙基}聯(lián)苯-3-基甲基)-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺36.N-{4’-[2-乙氧基-2-(2-哌啶-1-基乙基氨基甲?；?-乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺37.N-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺38.N-{4’-[2-(芐基甲基氨基甲酰基)-2-乙氧基乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺39.N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺40.N-{4’-[2-(環(huán)己基甲基氨基甲?；?-2-乙氧基乙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)萘-2-甲酰胺41.1-{4′-[2-環(huán)丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-己基-1-甲基硫脲42.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-己基-1-甲基硫脲43.1-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-己基-1-甲基硫脲44.[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-4-氟代聯(lián)苯-3-基甲基]甲基辛酰胺45.4′-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-6-氟代聯(lián)苯-3-基甲基]甲基辛酰胺46.1-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)-6-氟代聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲47.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-6-氟代聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲48.1-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-4-氟代聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲49.1-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-3′-氟代聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲50.5-氧代-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基己酰胺51.{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}甲基己酰胺52.4-乙酰基氨基-N-{4’-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基丁酰胺53.N-{4′-[2-環(huán)丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基辛酰胺54.N-[4’-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺55.N-[4’-(2-乙氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺56.N-{4′-[2-乙氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基甲基}-N-甲基辛酰胺57.N-[4′-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基甲基]-N-甲基辛酰胺58.1-[4’-(2-乙氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲59.1-{4’-[2-芐氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲60.1-[4’-(2-芐氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲61.1-[4’-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲62.1-[4’-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-嗎啉-4-基-3-氧代丙基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-戊基脲63.1-[4’-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基]-1-甲基-3-戊基脲64.1-[4′-(2-環(huán)丙基甲氧基-3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基脲65.1-{4′-[2-環(huán)丙基甲氧基-3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]聯(lián)苯-3-基}-3-庚基-1-甲基脲66.3-庚基-1-甲基-1-{4′-[3-(4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代-2-丙氧基丙基]聯(lián)苯-3-基}脲67.1-甲基-1-[4’-(3-氧代-3-哌啶-1-基-2-丙氧基丙基)聯(lián)苯-3-基]-3-戊基脲68.3-庚基-1-甲基-1-[4’-(3-氧代-3-哌啶-1-基-2-丙氧基丙基)聯(lián)苯-3-基]脲。
13.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于它們具有至少一個(gè)以下的特征-R1表示含1-12個(gè)碳原子的烷基或系列-(CH2)m-(CO)n-(X)p-(CH2)q-R5，其中m＝1或2，n＝0，p＝0，q＝0和R5為芳烷基，或基團(tuán)(a)，其中R5優(yōu)選為氫或基團(tuán)COOR6；-R2表示式(a)的基團(tuán)，其中R7優(yōu)選為烷基或基團(tuán)(b)，其中R8優(yōu)選為羥基或基團(tuán)NR’R″；-A表示結(jié)構(gòu)-CH2N(R12)-CO-或N(R12)-CO-(D)w的連接基團(tuán)，其中w＝0或1；和/或-R4表示烷基、芳基或雜芳基。
14.化妝用組合物，其特征在于所述組合物包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的化合物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其特征在于權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物的濃度為相對于所述組合物總重量的0.001％至3％重量。
16.權(quán)利要求14和15中任一項(xiàng)所定義的組合物在用于身體或頭發(fā)衛(wèi)生中的化妝用途。
17.作為藥物的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物。
18.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在制備用于調(diào)節(jié)和/或恢復(fù)皮膚脂質(zhì)新陳代謝的組合物中的用途。
19.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物在制備治療下述疾病的組合物中的用途-與分化和增殖性角質(zhì)化障礙有關(guān)的皮膚病，特別是治療尋常痤瘡、粉刺、多形核白細(xì)胞，紅斑痤瘡、結(jié)節(jié)性囊性痤瘡，聚會(huì)性痤瘡、老年性痤瘡和繼發(fā)性痤瘡，如日光性、藥物性或職業(yè)性痤瘡；-魚鱗蘚、鱗癬狀病癥、Darier氏病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑病，以及皮膚或粘膜(口腔)苔癬??；-具有炎性免疫變應(yīng)性成分，并且伴隨或不伴隨細(xì)胞增殖紊亂的皮膚病，且特別是皮膚、粘膜或指甲的牛皮癬，關(guān)節(jié)病性牛皮癬，或者皮膚特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)如濕疹、呼吸性特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)或齒齦肥大；-真皮或表皮增殖，無論是良性或是惡性，無論是否由病毒引起，特別是普通疣、扁平疣和疣狀表皮發(fā)育不良，口腔或鮮紅乳頭狀瘤病，T淋巴瘤-可由紫外線引起的增殖，特別是基底細(xì)胞和棘細(xì)胞上皮癌；-癌癥前期的皮膚病變，特別是角化棘皮瘤；-免疫性皮炎，特別是紅斑狼瘡；-大皰性免疫疾?。?膠原病，特別是硬皮??；-具有免疫學(xué)成分的皮膚病或全身性疾??；-暴露于紫外光照射引起的皮膚病，皮膚的光致老化或年齡性老化，光化性色素沉著和角化，或者任何與年齡性老化或光致老化相關(guān)的疾病，特別是干燥病；-皮脂功能紊亂，特別是痤瘡的皮脂分泌過多、單純的脂溢或脂溢性皮炎；-瘢痕形成紊亂或擴(kuò)大的疤痕；-色素沉著紊亂，如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或白癲風(fēng)；-脂質(zhì)代謝疾病，如肥胖、高脂血癥、非胰島素依賴性糖尿病或X綜合征；-炎性疾病如關(guān)節(jié)炎；-癌癥或癌癥前期的病癥；-各種原因的脫發(fā)，特別是化療或放射引起的脫發(fā)；-免疫系統(tǒng)疾病，如哮喘、I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥或其他免疫系統(tǒng)的選擇性機(jī)能障礙；或-心血管系統(tǒng)疾病，如動(dòng)脈硬化或高血壓。
20.藥用組合物，其特征在于所述組合物包含在生理學(xué)上可接受的載體中的至少一種權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所定義的化合物。
21.權(quán)利要求20的組合物，其特征在于權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物的濃度為相對于所述組合物總重量的0.001％至10％重量。
22.權(quán)利要求20的組合物，其特征在于權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物的濃度為相對于所述組合物總重量的0.01％至1％重量。
全文摘要
本發(fā)明涉及符合下面通式(I)的新的聯(lián)芳族化合物，和涉及制備它們的方法以及它們在用于人或獸藥的藥用組合物(在皮膚病學(xué)，以及心血管疾病、免疫性疾病和/或與脂質(zhì)代謝有關(guān)的疾病的領(lǐng)域)、或者在化妝用組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/41GK1798742SQ200380103895
公開日2006年7月5日 申請日期2003年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者L·克拉里, C·博西－彼得, M·里維爾, P·科勒特, A·喬馬德 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司