專利名稱：抗組胺哌啶衍生物，其多晶形物和假同晶物的無水和水合物形式的制備方法
本申請是同名發(fā)明專利申請95193122.9號的分案申請，原案國際申請?zhí)朠CT/US95/04942，國際申請日1995年4月28日。
本發(fā)明涉及哌啶衍生物、其多晶形物和假同晶物的無水和水合物形式的新的制備方法，它們可用作抗組胺劑、抗過敏劑和支氣管擴(kuò)張劑[美國專利No.4,254,129，1981年3月3日，美國專利No.4,254,130，1981年3月3日，和美國專利No.4,285,958，1981年4月25日]。
本發(fā)明提供了下式哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽，和其可藥用鹽以及其單一光學(xué)異構(gòu)體的制備方法 其中
R1表示氫或羥基；R2表示氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二鍵；n表示1-5的整數(shù)；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的；每個(gè)A表示氫或羥基；該方法包括使相應(yīng)水合的可藥用酸加成鹽進(jìn)行共沸蒸餾。
此外，本發(fā)明也提供了制備下式哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽，和其可藥用鹽以及其單一光學(xué)異構(gòu)體的方法 其中R1表示氫或羥基；
R2表示氫；或R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二鍵；n表示1-5的整數(shù)；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的；每個(gè)A表示氫或羥基；該方法包括使相應(yīng)水合的可藥用酸加成鹽進(jìn)行最少水量重結(jié)晶。
此外，本發(fā)明也提供了制備下式哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽，和其可藥用鹽以及其單一光學(xué)異構(gòu)體的方法 其中R1表示氫或羥基；R2表示氫；或
R1和R2一起在帶有R1和R2的碳原子之間形成第二鍵；n表示1-5的整數(shù)；R3表示-CH2OH，-COOH或-COO烷基，其中的烷基部分具有1-6個(gè)碳原子并且是直鏈或支鏈的；每個(gè)A表示氫或羥基；該方法包括使相應(yīng)水合的可藥用酸加成鹽進(jìn)行含水重結(jié)晶。
而且，本發(fā)明提供了以I型和III型表示的無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽多晶形物的制備方法，和以II型和IV型表示的水合的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽多晶形物的制備方法。
I型多晶形物可以通過下述特征確定目測熔點(diǎn)(毛細(xì)管)在約196-201℃范圍內(nèi)；在外推開始時(shí)的熔化吸熱在約195-199℃，這是通過差示掃描量熱法測定的；和X-射線粉末衍射圖示基本如表1所示，其中XRPD圖示是采用裝有Co X-射線管源的粉末衍射儀測量的。樣品用CoKα1輻射照射和XRPD數(shù)據(jù)是在5-55°2θ范圍內(nèi)收集的(強(qiáng)度的變化基本上取決于優(yōu)勢的定向)表1
III型多晶形物可以通過下述特征確定目測熔點(diǎn)(毛細(xì)管)在約166-171℃范圍內(nèi)；在低于約90℃有寬范圍的吸熱，在約166℃外推開始時(shí)的熔化吸熱是通過差示掃描量熱法測定的；和X-射線粉末衍射圖示基本如表2所示，其中XRPD圖示是采用裝有Co X-射線管源的粉末衍射儀測量的。樣品用CoKα1輻射照射和XRPD數(shù)據(jù)是在5-55°2θ范圍內(nèi)收集的(強(qiáng)度的變化基本上取決于優(yōu)勢的定向)。
表2
II型多晶形物可以通過下述特征確定目測熔點(diǎn)(毛細(xì)管)在約100-105℃范圍內(nèi)；在低于約100℃有大的寬范圍的吸熱和在約124-126℃外推開始時(shí)的小的吸熱反應(yīng)峰(約2焦耳/克)，這是通過差示掃描量熱法測定的；和X-射線粉末衍射圖示基本如表3所示，其中XRPD圖示是采用裝有Co X-射線管源的粉末衍射儀測量的。樣品用CoKα1輻射照射和XRPD數(shù)據(jù)是在5-55°2θ范圍內(nèi)收集的(強(qiáng)度的變化基本上取決于優(yōu)勢的定向)。
表3
IV型多晶形物可以通過下述特征確定目測熔點(diǎn)(毛細(xì)管)在約113-118℃范圍內(nèi)；在低于約100℃有兩個(gè)寬范圍的重迭吸熱(峰)和在約146℃外推開始時(shí)另外的吸熱(峰)，這是通過差示掃描量熱法測定的，并且X-射線粉末衍射圖示基本如表4所示，其中XRPD圖示是采用裝有Co X-射線管源的粉末衍射儀測量的。樣品用CoKα1輻射照射和XRPD數(shù)據(jù)是在5-55°2θ范圍內(nèi)收集的(強(qiáng)度的變化基本上取決于優(yōu)勢的定向)。
表4
式(I)和(II)化合物的可藥用酸加成鹽，包括無水和水合的鹽，是指與任何合適的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。合適的無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。和合適的有機(jī)酸包括羧酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸和二羥基馬來酸、苯甲酸、苯基乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、氨茴酸、肉桂酸、水楊酸、4-氨基水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸、磺酸如甲磺酸，乙磺酸，和β-羥基乙磺酸。
這里所用的術(shù)語“水合物”是指水和式(I)或(II)化合物的結(jié)合，其中水保持水分子狀態(tài)，并且被吸收、吸附或包含在式(I)或(II)底物分子的結(jié)晶晶格中。
這里所用的術(shù)語“吸附”是指這樣一種物理形態(tài)，其中在式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽中的水分子是分散在式(I)和(II)哌啶衍生物的固體水合可藥用酸加成鹽的表面。
這里所用的術(shù)語“吸收”是指這樣一種物理形態(tài)，其中在式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽中的水分子是散布在整個(gè)式(I)和(II)哌啶衍生物的固體水合可藥用酸加成鹽中的。
式(I)和(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽應(yīng)當(dāng)是在每摩爾式(I)或(II)底物鹽0.10-5摩爾水范圍內(nèi)的。
這里所用的術(shù)語“共沸混合物”是指如同單一物質(zhì)那樣起作用的兩種或多種物質(zhì)的液體混合物，這是指通過液體部分蒸發(fā)產(chǎn)生的蒸汽與液體的組成相同。恒沸混合物與同樣物質(zhì)組成的其它混合物相比表現(xiàn)出最高或最低的沸點(diǎn)。
這里所用的術(shù)語“共沸蒸餾”是指這樣一類蒸餾，即向混合物中加入一種需分離的物質(zhì)以便它能與原始混合物的一種或多種成分一起形成共沸物。這樣形成的共沸物的沸點(diǎn)不同于原始混合物。這里所用的術(shù)語“共沸蒸餾”也指共-蒸餾。這里所用的術(shù)語“最少水量重結(jié)晶”是指其中無水溶劑與底物水合物的比例使得所存在的水的百分含量最低的重結(jié)晶，因此誘導(dǎo)了無水形式底物的沉淀。
這里所用的術(shù)語“含水重結(jié)晶”是指下述過程，其中或者1)將固體物質(zhì)溶于足以將其溶解的一定體積水或水/有機(jī)溶劑混合物中并通過蒸發(fā)溶劑回收固體物質(zhì)；2)用不足以將其溶解的最少量水或水/有機(jī)溶劑混合物處理固體物質(zhì)，加熱溶解并冷卻使結(jié)晶或3)將固體物質(zhì)溶于足以將其溶解的一定體積水或水/有機(jī)溶劑混合物中，然后通過部分蒸發(fā)溶劑得到可結(jié)晶的飽和溶液。
這里所用的術(shù)語“晶體老化”是指用不足以將其溶解的最少量水或水/有機(jī)溶劑混合物處理固體物質(zhì)，或者加熱或者在室溫?cái)嚢柚钡剿璧霓D(zhuǎn)化反應(yīng)發(fā)生的方法。
這里所用的術(shù)語“反溶劑”是指對所述物質(zhì)而言不好的溶劑，當(dāng)把它加到所述物質(zhì)的溶液中時(shí)可使得所述物質(zhì)沉淀。
這里所用的術(shù)語“合適的溫度”是指足以溶解的溫度和在加入反溶劑或通過共沸除去共-溶劑后可使得所需物質(zhì)沉淀的溫度。
式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽可以由相應(yīng)的式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽，通過使相應(yīng)式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽共沸蒸餾來制備。
例如將合適的式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽溶于足以將其溶解的一定體積合適的溶劑或溶劑混合物中。這樣的溶劑的實(shí)例包括水，C1-C5鏈烷醇如甲醇、乙醇、等；酮溶劑如丙酮、甲基乙基酮等；脂肪族脂溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙基酯等以及這些溶劑與水的混合物，如丙酮/水、甲基乙基酮/水、水/丙酮、和水/丙酮/乙酸乙酯。然后，向此溶液中加入可將其溶解的一定體積的同樣的溶劑或第二部分合適的無水反溶劑，再加熱到沸點(diǎn)以適合通過共沸除去水和其它低沸點(diǎn)溶劑。在共沸蒸餾中采用的合適的無水反溶劑為，例如酮溶劑如丙酮、甲基乙基酮等；脂肪族脂溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙基酯等；C5-C8脂肪族溶劑如戊烷、己烷等；脂肪族腈如乙腈以及這些溶劑混合物，如丙酮/乙酸乙酯。通過蒸餾除去水和溶劑的共沸混合物直到溫度變化，溫度變化標(biāo)志著共沸混合物完全除去。冷卻反應(yīng)混合物，可通過例如過濾從反應(yīng)區(qū)域回收得到相應(yīng)的式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽。
此外，式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽可以由相應(yīng)的式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽，通過使相應(yīng)式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽進(jìn)行最少水量重結(jié)晶制備。
例如將合適的式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽溶于足以將其溶解的一定體積合適的無水溶劑或溶劑混合物中并加熱回流。這樣的溶劑的實(shí)例包括水，C1-C5鏈烷醇如甲醇、乙醇、等；酮溶劑如丙酮、甲基乙基酮等；脂肪族脂溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙基酯等以及這些溶劑與水的混合物，如丙酮/水、甲基乙基酮/水、水/丙酮、和水/丙酮/乙酸乙酯。然后，以足以引發(fā)式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽沉淀的量，向此溶液中加入可將其溶解的一定體積的同樣的溶劑或第二部分合適的無水反溶劑。合適的無水反溶劑為，例如酮溶劑如丙酮、甲基乙基酮等；脂肪族脂溶劑如乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙基酯等；酮溶劑和脂肪族酯溶劑的混合物如丙酮/乙酸乙酯等；C5-C8脂肪族溶劑如戊烷、己烷等；脂肪族腈如乙腈以及這些溶劑混合物，如丙酮/乙酸乙酯等以及水和酮溶劑的混合物如丙酮/水等；和水，酮溶劑和脂肪族酯溶劑的混合物如丙酮/水/乙酸乙酯。冷卻反應(yīng)混合物，可通過例如過濾從反應(yīng)區(qū)域回收得到相應(yīng)的式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽。
無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽多晶形物(I型和III型)可以通過下面詳述的多種方法制備。
從III型至I型例如，無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)可以由無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(III型)制備，即如上所述使無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(III型)進(jìn)行晶體老化來制備。
從II型至III型此外，無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(III型)可以由水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型)制備，即如上所述通過使水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型)進(jìn)行最少水量重結(jié)晶來制備。
從II型制備I型此外，無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)可以由水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型)制備，即如上所述通過使水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型)進(jìn)行最小水量重結(jié)晶或使水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型)進(jìn)行共沸蒸餾來制備。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，將II型水合的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽溶于足以使其溶解的甲醇，丙酮/水或甲基乙基酮/水中，然后加入甲基乙基酮。
從IV型制備I型此外，無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)可以由水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(IV型)制備，即如上所述通過使水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(IV型)進(jìn)行最小水量重結(jié)晶或進(jìn)行共沸蒸餾來制備。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，將IV型水合的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽溶于足以使其溶解的甲醇，丙酮/水或甲基乙基酮/水中，然后加入甲基乙基酮。
式(I)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽可以由其中R3是-COO烷基的相應(yīng)的式(II)化合物制備，即通過合適的還原劑將其中R3是-COO烷基的相應(yīng)的式(II)化合物進(jìn)行還原，還原劑如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉或四甲基硼氫化銨，這一反應(yīng)是在合適的溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇，它們與水的混合物或其堿性溶液中，在約0℃-溶劑回流溫度下進(jìn)行的，并且反應(yīng)時(shí)間在約1/2小時(shí)-8小時(shí)之間變化。用合適的酸如鹽酸驟冷和酸化后，通過結(jié)晶或過濾從反應(yīng)區(qū)域中回收式(I)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽。
此外，式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽可以由相應(yīng)的式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽制備，即通過使式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽進(jìn)行含水重結(jié)晶來制備。
例如，用足以將其溶解的最少體積水或合適的水/有機(jī)溶劑混合物處理合適的式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽并加熱回流。冷卻反應(yīng)混合物，通過例如過濾從反應(yīng)區(qū)域中回收式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽?；蛘撸米阋詫⑵淙芙獾囊欢w積水或合適的水/有機(jī)溶劑混合物處理合適的式(I)和式(II)哌啶衍生物的無水可藥用酸加成鹽，并將水或水/有機(jī)溶劑部分或完全蒸發(fā)至一定的體積，使得引發(fā)式(I)和式(II)哌啶衍生物的水合可藥用酸加成鹽的結(jié)晶。前面重結(jié)晶中所用的合適的溶劑為水、丙酮/水、乙醇/水、甲基乙基酮/含水甲醇、甲基乙基酮/水等。
水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型和IV型)的假同晶形物形式可以通過下述多種方法制備。
乙基酯/酮至II型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(IV型)是由4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，鹽酸鹽或其游離堿制備的，即按照上述從其中R3是-COO烷基的相應(yīng)的式(II)化合物制備式(I)哌啶衍生物的水合可藥用鹽酸加成鹽的一般方法進(jìn)行的，但是是在1分鐘-45分鐘內(nèi)快速加入水并在約-20℃-約50℃范圍內(nèi)進(jìn)行的，沉淀得到水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型)。
乙酯/酮至IV型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(IV型)是由4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，鹽酸鹽或其游離堿制備的，即按如上所述的從其中R3是-COO烷基的相應(yīng)的式(II)化合物制備式(I)哌啶衍生物的水合可藥用鹽酸加成鹽的一般方法進(jìn)行的，但是是在約30分鐘-24小時(shí)內(nèi)緩慢加入水并在約0℃-50℃范圍內(nèi)進(jìn)行的，任選放入晶種，沉淀得到水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(IV型)。
I型至II型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型)可由無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)制備，即通過使水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(II型)如上所述進(jìn)行重結(jié)晶而制備。
II型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽還可如下制備a)在合適的溶劑(例如甲醇、丙酮或氫氧化鈉水溶液)中使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯鹽酸鹽與合適的還原劑反應(yīng)；b)用鹽酸酸化；和c)在1分鐘-45分鐘內(nèi)，優(yōu)選10分鐘-30分鐘內(nèi)，在-20℃-50℃，優(yōu)選在0℃-40℃，更優(yōu)選20℃-40℃溫度下加入水。
II型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽還可如下制備a)在合適的溶劑(例如甲醇、丙酮或氫氧化鈉水溶液)中使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯與合適的還原劑反應(yīng)；b)用鹽酸酸化；和c)在1分鐘-45分鐘內(nèi)，優(yōu)選10分鐘-30分鐘內(nèi)，在-20℃-50℃，優(yōu)選在0℃-40℃，更優(yōu)選20℃-40℃溫度下加入水。
IV型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽可如下制備a)在合適的溶劑(例如甲醇、丙酮或氫氧化鈉水溶液)中使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯鹽酸鹽與合適的還原劑反應(yīng)；b)用鹽酸酸化；和c)在30分鐘-24小時(shí)內(nèi)在，優(yōu)選1小時(shí)-12小時(shí)，更優(yōu)選2小時(shí)-8小時(shí)內(nèi)，0℃-50℃，優(yōu)選在10℃-40℃，更優(yōu)選20℃-40℃溫度下加入水。
IV型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽可如下制備a)在合適的溶劑(例如甲醇、丙酮或氫氧化鈉水溶液)中使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯與合適的還原劑反應(yīng)；b)用鹽酸酸化；和c)在30分鐘-24小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選1小時(shí)-12小時(shí)，更優(yōu)選2小時(shí)-8小時(shí)內(nèi)，在0℃-50℃，優(yōu)選在10℃-40℃，更優(yōu)選20℃-40℃溫度下加入水。
本發(fā)明的起始原料對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是很容易得到的，例如4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，鹽酸鹽在US專利4,254,129中有述，1981年3月3日。
下面的實(shí)施例提供了制備無水和水合式(I)和(II)哌啶衍生物的可藥用酸加成鹽，其多晶形物和假同晶的典型方法。應(yīng)當(dāng)理解這些實(shí)施例只是說明性的并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。下面所用的術(shù)語具有指定的意義“g”是指克；“mol”是指摩爾；“mmol”是指毫摩爾；“ml”是指毫升；“bp”是指沸點(diǎn)；“mp”是指熔點(diǎn)；“℃”是指攝氏度；“mmHg”是指毫米汞柱；“μl”是指微升；“μg”是指微克；以及“μM”是指微摩爾。
差示掃描量熱法分析是用敞口鋁盤采用TA 2910 DSC完成的。以5℃/分鐘和50ml/分鐘氮?dú)馇逑辞闆r下將樣品加熱到240℃。
X-射線粉末衍射分析的操作如下將樣品置于測量XRPD圖示的水晶(衍射為零)樣品盒中。XRPD圖示是采用裝有Co X-射線管源、原光單色儀和鑒位器(PSD)的粉末衍射儀測量的。入光線是采用1°發(fā)散的縫隙校正的。PSD上的活性區(qū)域?qū)?yīng)著約5°2θ。(發(fā)射)源是在35kV和30mA進(jìn)行的并且樣品用CoKα1輻射照射。XRPD數(shù)據(jù)是在5-55°2θ范圍內(nèi)在速率為0.25°2θ/分鐘和帶寬(step width)為0.02°2θ的情況下收集的。
采用雙衍生物峰選擇方法測量最顯著的特征-峰位和強(qiáng)度。據(jù)報(bào)道以I/I。表示的X-射線峰大于20％。強(qiáng)制性選擇中斷，強(qiáng)度在接近5％左右。某些的峰對由于晶形變化造成的優(yōu)勢定向敏感。這導(dǎo)致了I/I。值的大幅度變化。
實(shí)施例1制備II型4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽方法A使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，鹽酸鹽(101.92g，0.1807mol)和甲醇(510ml)混合并在快速攪拌下加入50％氫氧化鈉(72.27g，0.90mol)，并在水(61ml)中洗滌。加熱回流2小時(shí)，使之冷卻到35℃并用硼氫化鈉(3.42g，0.0903mol)處理。加入水(100ml)并保持在35℃10小時(shí)。加入37％的鹽酸(53.0g)并調(diào)整PH至11.5，加入丙酮(26.5ml)和水(102ml)。在35℃保持2小時(shí)并用37％鹽酸(44.69g)調(diào)整PH至2.5。用水(408ml)稀釋，冷卻到-15℃，攪拌1.5小時(shí)并通過吸濾收集沉淀。用去離子水(3×100ml)洗滌濾餅并真空干燥，得到4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(97.10g)。
方法B將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯，鹽酸鹽(60.01g，0.106mol)置于1-L三頸園底燒瓶中，在園底燒瓶上裝上機(jī)械攪拌器，Claisen頭，溫度計(jì)和頂部有通氮?dú)庋b置的回流冷凝器。加入甲醇(300ml)并打開攪拌器。用水(60ml)稀釋槳液并在15-20分鐘內(nèi)加熱到52-54℃。在52℃保持2小時(shí)，然后加入50％氫氧化鈉(42.54g，0.532mol)。在73℃加熱約1小時(shí)45分鐘，然后采用水浴冷卻到低于35℃，再加入硼氫化鈉(2.02g，0.0534mol)。在35℃攪拌過夜，用丙酮(15.5ml)處理并在35℃攪拌2小時(shí)。用28％鹽酸(75.27g)酸化混合物至PH1.85，用水(282ml)稀釋，攪拌約30分鐘并在約2小時(shí)內(nèi)冷卻到-15℃。過濾固體并用水(2×75ml)和乙酸乙酯(2×75ml)洗滌。真空干燥所得的固體并靜置兩天得到4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(II型)(57.97g，91.5％)，為細(xì)微粉末。
方法C將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(56.12g，0.1064mol)置于1-L三頸園底燒瓶中，在園底燒瓶上裝上機(jī)械攪拌器，Claisen頭，溫度計(jì)和頂部有通氮?dú)庋b置的回流冷凝器。加入甲醇(300ml)并打開攪拌器。用水(60ml)稀釋槳液并通過Therm-O-Watch采用加熱罩將其加熱到回流。當(dāng)混合物達(dá)到約35℃時(shí)，用50％氫氧化鈉(34.05g，0.4256mol)處理并用水(42ml)漂洗。回流攪拌2小時(shí)15分鐘，在1小時(shí)內(nèi)冷卻到35℃，再用硼氫化鈉(2.02g，0.0534mol)處理。攪拌7.5小時(shí)并不加攪拌在室溫靜置1.75天。當(dāng)混合物達(dá)到35℃時(shí)用丙酮(15.5ml，0.21mol)驟冷并攪拌2小時(shí)。加入水(60ml)并用32％鹽酸(65.22g)調(diào)節(jié)PH至2.5。冷卻到40℃并用水(25ml)漂洗PH探針。在約30分鐘內(nèi)加入水(192ml)并在33℃溫度下保持10分鐘，加入少量的晶種。在約45分鐘內(nèi)將槳液冷卻到-12℃并通過過濾分離固體(586.2g)。用水(2×100ml)洗滌，然后用乙酸乙酯(100ml，預(yù)冷至-10℃)洗滌。真空干燥(133.32帕斯卡，50℃)過夜得到4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(II型)(58.86g，98％)，為白色固體。
實(shí)施例2制備IV型4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(IV型)將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯(56.12g，0.1064mol)置于1-L三頸園底燒瓶中，在園底燒瓶上裝上機(jī)械攪拌器，Claisen頭，溫度計(jì)和頂部有通氮?dú)庋b置的回流冷凝器。加入甲醇(300ml)并打開攪拌器。用水(60ml)稀釋槳液并通過Therm-O-Watch采用加熱罩將其加熱到回流。當(dāng)混合物達(dá)到約35℃時(shí)，用50％氫氧化鈉(34.05g，0.4256mol)處理并用水(42ml)漂洗?；亓鲾嚢?小時(shí)15分鐘，在1小時(shí)內(nèi)冷卻到35℃，再用硼氫化鈉(2.02g，0.0534mol)處理。攪拌7.5小時(shí)并不加攪拌在室溫靜置1.75天。當(dāng)混合物達(dá)到35℃時(shí)用丙酮(15.5ml，0.21mol)驟冷并攪拌2小時(shí)。加入水(60ml)并用32％鹽酸(65.22g)調(diào)節(jié)PH至2.5。冷卻到40℃并用水(25ml)漂洗PH探針。在33℃溫度下保持10分鐘，加入少量的晶種并在35℃約4小時(shí)內(nèi)加入水(192ml)。在約45分鐘內(nèi)將槳液冷卻到-12℃并通過過濾分離固體(586.2g)。用水(2×100ml)洗滌，然后用乙酸乙酯(100ml，預(yù)冷至-10℃)洗滌。真空干燥(133.32帕斯卡，50℃)過夜得到4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(IV型)；mp115-116℃(分解)。
XRPD表5表5
實(shí)施例3II型至I型4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)的轉(zhuǎn)化用去離子水(2g)處理4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(II型)(20.0g，0.0355mol)并在攪拌下幾分鐘內(nèi)加入少量丙酮(60ml)。通過助濾劑過濾并用丙酮(30ml)洗滌濾餅。用丙酮(22ml)洗滌濾餅，回流濾液，然后緩慢加入乙酸乙酯(32ml，15分鐘內(nèi))并保持混合物回流?；亓?0分鐘，然后緩慢加入另外的乙酸乙酯(23ml，10分鐘內(nèi))并再回流15分。加入另外的乙酸乙酯(60ml，5-10分鐘內(nèi))并繼續(xù)回流15分鐘。用冰浴冷卻到約8℃，過濾固體并用乙酸乙酯(85ml)洗滌。在55℃真空干燥1.5小時(shí)得到標(biāo)題化合物(18.16g，95％)。
實(shí)施例4II型至I型4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的轉(zhuǎn)化方法A用甲基乙基酮(130ml)處理4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(II型)(5.00g，0.0083mol)。緩慢加入水(0.4ml)，通過助濾劑過濾并用甲基乙基酮(20ml)洗滌濾餅。加熱回流并蒸去75ml溶劑，冷卻到-15℃并通過抽濾收集。用甲基乙基酮(2×10ml)洗滌并在60℃真空干燥得到標(biāo)題化合物(4.33g，97％)；mp196-198℃。
方法B用丙酮(60ml))處理4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(II型)(1.4g)并加熱回流。以共沸物(88/12丙酮/水)形式蒸除所有的水使體積減少至約35ml。冷卻溶液并收集標(biāo)題化合物，為固體結(jié)晶。
方法C混合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(II型)(53.88g，0.100mol)并加入水(4.79g)和甲基乙基酮(240ml)。攪拌直到漿狀固體出現(xiàn)，并加入另外的甲基乙基酮(1L)。攪拌0.5小時(shí)，通過助濾劑板過濾，用甲基乙基酮(100ml)洗滌濾餅并將濾液和洗液轉(zhuǎn)移至裝有溫度計(jì)，機(jī)械攪拌器和蒸餾頭的2L，-三頸燒瓶中?？偣舱舫?21ml甲基乙基酮，冷卻到40℃并攪拌1小時(shí)。冷卻到-15℃并保持10分鐘。通過抽濾收集固體并用甲基乙基酮(2×65ml)洗滌，在55℃真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物(52.76g，97.9％)；mp197.5-200℃。
方法D用水(8.30g；在考慮到水合鹽中的水時(shí)，計(jì)算水量是使得水的重量占4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物無水時(shí)重量的17％)處理4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物(II型)(40.0g，0.0696mol，測定純度為93.6％時(shí)有0.89g水存在，并且35.1g，0.0575mol，在純度測定為88.0％時(shí)有2.47g水存在)。加入甲基乙基酮(約500ml)并攪拌直到大多數(shù)固體溶解。在約10分鐘內(nèi)加入分批另外的甲基乙基酮(700ml)并繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)。通過助濾劑薄板過濾，用另外的甲基乙基酮(100ml)洗滌濾餅，并將濾液和洗液轉(zhuǎn)移至可大致調(diào)節(jié)回流速率比率的裝有溫度計(jì)，機(jī)械攪拌器，加熱罩和12-plateOldershow(真空套的)蒸餾柱和蒸餾頭的長頸燒瓶中，再用甲基乙基酮(100ml)洗滌。蒸除450ml溶劑，冷卻到-15℃并并過濾固體。用甲基乙基酮(2×100ml)洗滌并干燥得到標(biāo)題化合物(68.3g，99.9％)；mp197-199℃。
方法E使甲基乙基酮(4ml)沸騰并加入4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(500mg)。傾析掉上層并向水層中加入甲基乙基酮(3ml)。使溶液沸騰直到溶液達(dá)到79℃，使體積減少25％，移去熱源并用鋁箔覆蓋。使溶液冷卻，過濾所得的結(jié)晶并空氣干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例5I型至II型4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽水合物的轉(zhuǎn)化方法A用乙醇(4ml)和去離子水(20ml)處理4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)(2.0g)。在80℃加熱直到形成溶液，然后在室溫?cái)嚢?3小時(shí)。過濾所得的槳液，用水(2×10ml)洗滌并在35℃真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物(1.88g)；mp100-105℃。
XRPD表6表6
方法B使水(35.5ml)，甲醇(26.3ml)和氯化鈉(2.59g)混合。加入4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)(4.77g)。在蒸汽浴上加熱回流直到溶解并冷卻到-10℃。過濾所得的固體，用水(2×25ml)洗滌并真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物(4.80g)。
實(shí)施例6II型至III型4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(III型)的轉(zhuǎn)化將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(II型)(55.56g，0.0929mol，有10％的水)與水(2.96g)和丙酮(38.1g)一起置于壓力瓶中。將瓶緊密密封并加熱到約80℃。冷卻到約50℃，通過助濾劑在粗燒結(jié)的玻璃漏斗上過濾并用丙酮(90g)稀釋。將所得的物質(zhì)轉(zhuǎn)移到裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1L燒瓶中。加熱回流混合物并使之冷卻和攪拌過周末。冷卻到-15℃并在粗燒結(jié)的玻璃漏斗上過濾，用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌并在50℃真空干燥。
將得到的大部分固體(45.24g)置于裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的500ml三頸燒瓶。加入丙酮(240ml)和水(4.82g)并回流混合物過夜。使槳液冷卻到35℃并置于冰浴中并冷卻到低于5℃。在粗燒結(jié)的玻璃漏斗上過濾并用乙酸乙酯(50ml)洗滌，在50℃真空干燥數(shù)小時(shí)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體粉末(43.83g，97％)；mp166.5-170.5℃。
XRPD表7表7
實(shí)施例7III型至I型4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)的轉(zhuǎn)化將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(III型)(40.0g，為乙酸乙酯濕餅-27.9g干燥基)置于裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1L1三頸燒瓶。加入丙酮(240ml)并加熱回流混合物約20小時(shí)，將所得的槳液冷卻到-15℃并在粗燒結(jié)的玻璃漏斗上過濾。用乙酸乙酯(50ml)洗滌并真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物(26.1g，93.7％)；mp197.5-199.5℃XRPD表8表8
實(shí)施例8IV型至I型4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽(I型)的轉(zhuǎn)化將4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(IV型)(54.35g，0.0970mol，存在4％的水)與水(4.16g)和丙酮(38.1g)一起置于壓力瓶中。將瓶緊密密封并加熱到約80℃。冷卻到低于約60℃，通過助濾劑在粗燒結(jié)的玻璃漏斗上過濾并用丙酮(32.4g)漂洗濾餅。將丙酮(215g)加到含有少量I型晶體的裝有機(jī)械攪拌器，溫度計(jì)和回流冷凝器的1L燒瓶中并加熱回流。在約10分鐘內(nèi)將一部分4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(IV型)(47.65g)的丙酮/水溶液加到回流的丙酮中。在45分鐘內(nèi)緩慢加入乙酸乙酯(157.5g)，然后加入其余的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的水合物(IV型)的丙酮/水溶液，用約20ml的丙酮漂洗。在45分鐘-1小時(shí)期間內(nèi)加入另外的乙酸乙酯，保持槳液回流。攪拌15分鐘，冷卻到-15℃并在350ml粗燒結(jié)的玻璃漏斗上真空過濾白色固體。用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌固體并真空干燥過夜得到標(biāo)題化合物(50.36g，97％)；mp198-199.5℃。
XRPD表9表9
本發(fā)明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽化合物可用作抗組胺劑，抗過敏劑和支氣管擴(kuò)張劑，并且可以單獨(dú)施用或與可藥用載體一起施用，可以以固體或液體形式施用如片劑，膠囊，粉劑，溶液，懸浮液或乳液形式。
本發(fā)明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽化合物可以口服，非腸道施用如皮下、靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)施用、通過鼻內(nèi)滴注或通過粘液膜施用，例如以含有本發(fā)明化合物小顆粒的氣霧噴射劑以噴霧或干燥粉末形式施用到鼻、喉和支氣管的粘液膜。
所用的多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽化合物的量取決于病人和施用的方式并且可以是任何有效量。所施用的多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽化合物的量在一很寬的范圍內(nèi)變化，即提供了有效量的單位劑量在約0.01-20mg/kg病人體重/天可達(dá)到所需的效果。例如所需的抗組胺，抗過敏和支氣管擴(kuò)張作用可通過服用含有1-500mg本發(fā)明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽化合物的單位劑量形式如片劑，每天服用1-4次而實(shí)現(xiàn)。
固體劑量形式可以是常規(guī)的形式。因此，固體形式可為含有本發(fā)明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽化合物和載體的普通明膠形式的膠囊，載體如潤滑劑和惰性填充劑如乳糖、蔗糖和玉米淀粉。另一方面可將多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽化合物與常規(guī)片劑載體一起制成片劑，常規(guī)的片劑載體如乳糖、蔗糖或玉米淀粉或明膠，崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉或藻酸，和潤滑劑如硬脂酸或硬脂酸鎂。
本發(fā)明多晶形和假同晶的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽化合物也可以注射劑形式，通過所述化合物的生理上可接受的稀釋物與可藥用載體的溶液或懸浮液施用，可藥用載體可以是無菌的液體如水和油，加有或不加有表面活性劑和其它可藥用輔劑?？捎玫挠团e例說明如下石油醚，動(dòng)物、植物或合成油，例如花生油，大豆油或礦物油。總的來說，水，鹽水，右旋糖和相關(guān)糖的水溶液以及二元醇如丙二醇和聚乙二醇是優(yōu)選的液體載體，特別對于注射液來說是這樣。
本發(fā)明化合物以溶液或懸浮液形式使用的氣霧劑可以與合適的推進(jìn)劑和可用的輔劑一起裝入加壓氣霧劑容器內(nèi)，合適的推進(jìn)劑如烴類推進(jìn)劑如丙烷、丁烷或異丁烷，它可以不加壓的形式施用如以噴霧器或噴灑器中使用。
這里所用的術(shù)語病人是指溫血?jiǎng)游?，鳥，哺乳動(dòng)物，例如人、貓、狗、馬、山羊、牛、豬、羔羊、大鼠、小鼠和豚鼠。
權(quán)利要求
1.I型無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽，其毛細(xì)管目測熔點(diǎn)在196-201℃范圍內(nèi)；在外推開始時(shí)的熔化吸熱在195-199℃，這是通過差示掃描量熱法測定的；和X-射線粉末衍射圖示基本如下表所示
2.II型水合的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽，其毛細(xì)管目測熔點(diǎn)在100-105℃范圍內(nèi)；在低于100℃有大的寬范圍的吸熱和在124-126℃外推開始時(shí)的小的吸熱反應(yīng)峰，2焦耳/克，這是通過差示掃描量熱法測定的；和X-射線粉末衍射圖示基本如下表所示
3.III型無水的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽，其毛細(xì)管目測熔點(diǎn)在166-171℃范圍內(nèi)；在低于90℃有寬范圍的吸熱，在166℃外推開始時(shí)的熔化吸熱是通過差示掃描量熱法測定的；和X-射線粉末衍射圖示基本如下表所示
4.IV型水合的4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽，其毛細(xì)管目測熔點(diǎn)在113-118℃范圍內(nèi)；在低于100℃有兩個(gè)寬范圍的重迭吸熱峰和在146℃外推開始時(shí)另外的吸熱峰，這是通過差示掃描量熱法測定的，并且X-射線粉末衍射圖示基本如下表所示
5.含有抗過敏有效量的權(quán)利要求1的化合物以及與之混合或結(jié)合的惰性載體的藥物組合物。
6.含有抗過敏有效量的權(quán)利要求2的化合物以及與之混合或結(jié)合的惰性載體的藥物組合物。
7.含有抗過敏有效量的權(quán)利要求3的化合物以及與之混合或結(jié)合的惰性載體的藥物組合物。
8.含有抗過敏有效量的權(quán)利要求4的化合物以及與之混合或結(jié)合的惰性載體的藥物組合物。
9.制備如權(quán)利要求2所定義的II型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的方法，該方法包括a)在合適的溶劑中使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯鹽酸鹽與合適的還原劑反應(yīng)；b)用鹽酸酸化；和c)在1分鐘-45分鐘內(nèi)在-20℃-50℃溫度下加入水。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述溶劑是甲醇、丙酮或氫氧化鈉水溶液。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中水是在10分鐘-30分鐘內(nèi)在0℃-40℃溫度下加入的。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中水是在10分鐘-30分鐘內(nèi)在20℃-40℃溫度下加入的。
13.制備如權(quán)利要求2所定義的II型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的方法，該方法包括a)在合適的溶劑中使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯與合適的還原劑反應(yīng)；b)用鹽酸酸化；和c)在1分鐘-45分鐘內(nèi)在-20℃-50℃溫度下加入水。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述溶劑是甲醇、丙酮或氫氧化鈉水溶液。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中水是在10分鐘-30分鐘內(nèi)在0℃-40℃溫度下加入的。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中水是在10分鐘-30分鐘內(nèi)在20℃-40℃溫度下加入的。
17.制備如權(quán)利要求2所定義的II型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的方法，該方法包括使如權(quán)利要求1所定義的I型無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽進(jìn)行含水重結(jié)晶。
18.制備如權(quán)利要求3所定義的III型無水4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的方法，該方法包括使如權(quán)利要求2所定義的II型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽進(jìn)行最少水量重結(jié)晶。
19.制備如權(quán)利要求4所定義的IV型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的方法，該方法包括a)在合適的溶劑中使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯鹽酸鹽與合適的還原劑反應(yīng)；b)用鹽酸酸化；和c)在30分鐘-24小時(shí)內(nèi)在0℃-50℃溫度下加入水。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述溶劑是甲醇、丙酮或氫氧化鈉水溶液。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中水是在1小時(shí)-12小時(shí)在10℃-40℃溫度下加入的。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中水是在2小時(shí)-8小時(shí)在20℃-40℃溫度下加入的。
23.制備如權(quán)利要求4所定義的IV型水合4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-羥基丁基]-α，α-二甲基苯乙酸鹽酸鹽的方法，該方法包括a)在合適的溶劑中使4-[4-[4-(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]-1-氧代丁基]-α，α-二甲基苯乙酸乙酯與合適的還原劑反應(yīng)；b)用鹽酸酸化；和c)在30分鐘-24小時(shí)內(nèi)在0℃-50℃溫度下加入水。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述溶劑是甲醇、丙酮或氫氧化鈉水溶液。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中水是在1小時(shí)-12小時(shí)在10℃-40℃溫度下加入的。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中水是在2小時(shí)-8小時(shí)在20℃-40℃溫度下加入的。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作抗組胺劑，抗過敏劑和支氣管擴(kuò)張劑的式(I)和(II)哌啶衍生物，其多晶形物或假同晶物的無水和水合形式的制備方法。
文檔編號A61KGK1623985SQ20031010076
公開日2005年6月8日 申請日期1995年4月28日 優(yōu)先權(quán)日1994年5月18日
發(fā)明者D·R·赫通, F·J·邁克卡蒂, S·I·特里普, J·E·蒂威特 申請人:阿溫蒂斯藥物公司