專(zhuān)利名稱(chēng):含有嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑衍生物的治療動(dòng)脈硬化藥物的制作方法
本發(fā)明是關(guān)于含有嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物的治療動(dòng)脈硬化藥物。
藥物治療動(dòng)脈硬化是為了防止動(dòng)脈硬化發(fā)展和/或者預(yù)防動(dòng)脈硬化。這種藥物治療的另一個(gè)目的是在已發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈硬化癥狀后防止其發(fā)病。
為了預(yù)防動(dòng)脈硬化，需要消除動(dòng)脈硬化的致病因素，例如血脂過(guò)多、吸煙或肥胖。另一方面，已有人指出，血小板與動(dòng)脈硬化有密切聯(lián)系，并且根據(jù)一種血栓形成假說(shuō)，血小板是引起動(dòng)脈硬化的主要因素。在這種情況下，人們已使用抑制血小板凝結(jié)的各種抗凝劑作為預(yù)防動(dòng)脈硬化的藥物。
本發(fā)明的一個(gè)方面是關(guān)于一種降血脂藥物;血脂過(guò)多被認(rèn)為是引起動(dòng)脈硬化的主要因素。具體些說(shuō)，本發(fā)明是關(guān)于含有嘧啶并苯并噻唑衍生物作為降血脂有效成分的藥物。
本發(fā)明另一方面是關(guān)于一種抑制血小板凝結(jié)的抗凝劑，其中含有嘧啶并苯并噻唑衍生物作為有效成分。這種抗凝劑可用于控制血小板前列腺素的合成，從而可減輕形成血栓或阻塞性動(dòng)脈疾病癥狀。
在美國(guó)，由冠狀動(dòng)脈疾病引起的各種心臟病是首要致死因素，并且?guī)缀跛羞@類(lèi)疾病的患者都遭受動(dòng)脈硬化之苦。
人們認(rèn)為，這類(lèi)疾病或癥狀與下列因素密切相關(guān)飲食不當(dāng)、肥胖、高血清膽固醇水平、缺乏運(yùn)動(dòng)、精神壓力、高血壓以及吸煙。
在日本，人們預(yù)言由于同樣原因遭受這類(lèi)疾病之苦的患者將來(lái)會(huì)增加;尤其是現(xiàn)代日本人有同歐洲人和美洲人一樣吃高熱值飲食的趨勢(shì)。因此可以說(shuō)，這類(lèi)動(dòng)脈硬化疾病是發(fā)達(dá)國(guó)家的現(xiàn)代病。
同時(shí)，患血脂過(guò)多癥的病人會(huì)受到脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白(LDL)或極低密度β-脂蛋白(β-VLDL)的增加所產(chǎn)生的嚴(yán)重影響。
對(duì)于由血脂過(guò)多引起的癥狀，已知脂質(zhì)(長(zhǎng)鏈脂肪酸與醇形成的酯及其類(lèi)似物)的沉積決定于血清的脂含量，并已知粥樣斑點(diǎn)是脂質(zhì)沉積而形成的。使用消除高脂血的藥物組合物或藥物可以抑制或減緩粥樣斑點(diǎn)的形成和擴(kuò)大。
目前臨床上使用的消除高脂血的藥物組合物，其功能或效果可粗分為以下幾類(lèi)(1)抑制肝臟中膽固醇的合成;
(2)促進(jìn)膽固醇的分解代謝(異化)和排出;
(3)抑制腸道吸收膽固醇的過(guò)程;
(4)激活脂肪酶對(duì)脂蛋白的活性。
下列是具有如上分類(lèi)的功能或效果的一些藥物成分的實(shí)例(1)安妥明〔2-(對(duì)氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯〕和安妥明丙二醇酯;
(2)甲狀腺素和泛硫乙胺;
(3)膽甾胺(cholestyramine)和亞油甲芐胺;
(4)硫酸葡聚糖。
但迄今還沒(méi)有人發(fā)現(xiàn)嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物具有治療高脂血癥的作用。
對(duì)嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物進(jìn)行研究后，我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物具有降LDL和β-VLDL的作用;LDL和β-VLDL易引起內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈硬化。本發(fā)明化合物的另一個(gè)作用是抑制血小板凝結(jié)，從而可防止血流阻塞并抑制血液凝固。
稱(chēng)為“血小板凝結(jié)抑制劑”的常規(guī)藥物主要是用來(lái)防止形成血栓，因?yàn)檠ㄒ唤?jīng)形成就難以重新溶解或從血液中除去。
另一方面，最近有人指出，象局部缺血、腦血管障礙、糖尿病等形成血栓的疾病是十分嚴(yán)重的。眾所周知，血栓形成受血管壁、血液組成、血流狀況的影響，并且人們還認(rèn)為，考慮以下因素的作用也是很重要的血管內(nèi)皮、血小板活化、血纖維蛋白的形成、血纖維蛋白溶解系統(tǒng)的衰退、血流變化以及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)。特別重要的因素是血小板在受損的血管壁上的附著、血小板內(nèi)容物的放出及其凝結(jié)反應(yīng)。
人們對(duì)前列腺素(PG)及其衍生物的作用進(jìn)行了研究和解釋。例如，前列腺素(PG)及其衍生物是在血小板受到刺激時(shí)，由構(gòu)成血小板膜的成分合成的。具體地說(shuō)，血小板被激活時(shí)，在磷脂酶作用下，花生四烯酸從血小板膜的磷脂中游離出來(lái)，并在環(huán)氧酶(cyclooxygenase)作用下生成PGG2和PGH2;后二者是前列腺素的內(nèi)過(guò)氧化物。此后，這些前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物與凝血噁烷A2合成酶作用而生成凝血噁烷A2(TXA2)。TXA2具有極強(qiáng)的血小板凝結(jié)作用。另一方面，血管壁含有一種能把PGG2和PGH2轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲协h(huán)素(PGI2)的酶。PGI2具有抑制血小板凝結(jié)的作用，其強(qiáng)度與TXA2的作用相當(dāng)。由此人們認(rèn)為，TXA2與PGI2之間的平衡對(duì)于血栓形成有重要影響。
已知不只是血栓類(lèi)病癥，還有動(dòng)脈阻塞性病癥，其患者的TXB2(TXA2的穩(wěn)定代謝產(chǎn)物)值都比健康人高很多。這表明上述患者的血小板處在一種易于凝結(jié)的狀態(tài)下。根據(jù)這種情況，為了預(yù)防或治療這些疾病，近來(lái)臨床治療上正愈來(lái)愈多地應(yīng)用各種血小板凝結(jié)抑制劑。
此外，近來(lái)還有人嘗試用抗血栓劑或抗血栓藥物來(lái)抑制癌癥轉(zhuǎn)移。
同時(shí)，目前臨床應(yīng)用的血小板凝結(jié)抑制劑按其作用或效果可分為以下兩類(lèi)。
第一類(lèi)包括“血小板中前列腺素合成抑制劑”;第二類(lèi)包括“c-AMP磷酸二酯酶抑制劑”或“腺苷酸環(huán)化酶促進(jìn)劑”。
已知的血小板中前列腺素合成抑制劑有阿司匹林、消炎痛和咪唑衍生物。
已知的“c-AMP磷酸二酯酶抑制劑”有罌粟堿和潘生丁，而ticlopidine是已知并已廣泛應(yīng)用的“腺苷酸環(huán)化酶促進(jìn)劑”。
最近人們根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，阿斯匹林、潘生丁和ticlopidine具有抑制癌轉(zhuǎn)移的作用。
但迄今還無(wú)人從嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物中找到優(yōu)良的血小板凝結(jié)抑制劑。
本發(fā)明的目的之一是提供一種嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物。該衍生物具有改進(jìn)的抑制血小板凝結(jié)的效果;這種改進(jìn)的效果優(yōu)于已知的各種血液凝結(jié)抑制劑。
本發(fā)明的基礎(chǔ)在于發(fā)現(xiàn)某些嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物具有出人意料的降低血液中脂肪濃度的作用;這種降低脂肪濃度的作用程度比預(yù)期的要高。這是在小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中檢驗(yàn)上述衍生物的活性時(shí)發(fā)現(xiàn)的。
本發(fā)明的基礎(chǔ)還在于進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在兔動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中檢驗(yàn)?zāi)承┼奏げⅰ?，1-b〕苯并噻唑衍生物的活性時(shí)，這些衍生物具有出人意料的抑制血小板凝結(jié)的作用，且作用程度出乎預(yù)料。
簡(jiǎn)言之，本發(fā)明提供一種治療動(dòng)脈硬化藥物，尤其是一種減少血液中高脂肪含量的藥劑，或是一種抑制血小板凝結(jié)的抗凝劑。該藥物中含有用下面式(Ⅰ)表示的一種嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物
式中ph為取代未取代的苯基;R為含1～5個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明所使用的式Ⅰ化合物例如可按下述方法制備(有一種制備方法將在具體實(shí)施例中詳細(xì)描述。)
實(shí)施例1(A)2-(對(duì)甲氧亞芐基氨基)苯并噻唑-化合物(Ⅱ)的制備在一個(gè)Dien-stark反應(yīng)器中，將2-氨基苯并噻唑(10.5g，0.07mol)和對(duì)甲氧基苯甲醛(9.53g，0.07mol)與對(duì)甲苯磺酸(0.05g)在溶劑(二甲苯60ml)中一起加熱回流，同時(shí)除去水。減壓蒸出溶劑后，所得結(jié)晶在丙酮中重結(jié)晶，得到10.3g化合物(Ⅱ)(產(chǎn)率55%)，為黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為89～91℃〔文獻(xiàn)熔點(diǎn)91～92℃，M.Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.，24，2532(1976)〕。
化合物(Ⅱ)的一些特征如下IR(KBr)1600cm-11H-NMR(CD3OD-CDCl3)δ3.83(3H，s，OMe)，6.83-8.10(8H，m，環(huán)-H)9.00(1H，s，CH＝N)。
(B)2-(對(duì)甲氧苯基)-3-苯基嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑-4(4H)-酮-化合物(Ⅰ)的制備在攪拌和冰-鹽浴冷卻下(-15～-10℃)，向2-(對(duì)甲氧亞芐基氨基)苯并噻唑(2.68g，0.01mol)和三乙胺(1.52g，0.015mol)的無(wú)水1，2-二甲氧基乙烷(DME，120ml)溶液中滴加x-氯苯基乙酰氯(2.27g，0.012mol)的無(wú)水DME(10ml)溶液。滴加完之后使反應(yīng)液溫度回升至室溫，繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸出DME。加氯仿(150ml)到殘留物中，氯仿相用水漂洗三次，每次100ml。用無(wú)水硫酸鈉(sodium sulfate anhydride)干燥后，減壓蒸出溶劑。所得結(jié)晶狀殘留物以丙酮重結(jié)晶，得到2.64g(產(chǎn)率69%)化合物(Ⅰ)，為無(wú)色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)233～234℃。
化合物Ⅰ的一些特征如下元素分析結(jié)果C23H16N2O2S計(jì)算值C，71.85;H，4.20;N，7.29實(shí)驗(yàn)值C，71.80;H，4.29;N，7.10IR(KBr)1665，1600cm-1H-NMR(CF3CO2H-CDCl3)δ3.90(3H，s，OMe)，6.82-8.03(12H，m，環(huán)-H)，9.10(1H，m，6-H)MSm/e384(M+)本發(fā)明化合物的給藥方法或途往本發(fā)明的嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑可以通過(guò)口服或其它途經(jīng)給藥。
因此，本發(fā)明的治療動(dòng)脈硬化藥物可以做成各種“口服給藥”劑型，例如粉劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑和液劑;或做成各種“非口服給藥。劑型，例如皮下、肌內(nèi)或靜脈注射劑(這種注射劑是與液體載體的混合物)、糊劑、酊劑、膏劑或栓劑。
上述制劑可以通過(guò)各種公知的方法制作。例如，粉劑、片劑、膠囊劑、或顆粒劑可以通過(guò)將任何嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物(Ⅰ)與適合的添加劑包括例如淀粉、乳糖或甘露醇等賦形劑;羥丙基纖維素或羧甲基纖維素鈉等粘合劑;結(jié)晶纖維素或羧甲基纖維素鉀等崩解劑;滑石或硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑;輕質(zhì)無(wú)水硅酸等流動(dòng)性改進(jìn)劑等相混合而制成。
化合物(Ⅰ)也可按照常規(guī)方法，制成皮下、肌內(nèi)或靜脈注射劑。這些方法有將化合物(Ⅰ)制成用于注射的含水溶液，或?qū)⒒衔?Ⅰ)制成在使用時(shí)可溶解成注射液的粉末。
制作栓劑時(shí)，用常規(guī)方法把化合物(Ⅰ)分散于常用基劑如可可脂或合成油和脂中，再將分散液固化。
根據(jù)本發(fā)明，按上述制得的醫(yī)療動(dòng)脈硬化的給藥組合物的給藥量可以根據(jù)患者病情和體重進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)用于治療高脂血癥時(shí)，每天最好給藥0.05～5.0克，當(dāng)用作抑制血小板凝結(jié)的抗凝劑時(shí)，每天最好給藥0.4～1.8克。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的急性毒性試驗(yàn)結(jié)果敘述如下。
急性毒性試驗(yàn)按300mg/kg的劑量用化合物(Ⅰ)對(duì)小鼠口服給藥或腹腔注射給藥。不論是口服還是以200mg/kg的劑量腹腔注射均未觀察到什么變化。以每次100mg/kg的劑量給藥，連續(xù)5次，也基本上沒(méi)有變化。
下面通過(guò)另一些實(shí)例更具體地描述本發(fā)明。不過(guò)，這里必須指出，這些實(shí)例僅僅是說(shuō)明而不是限制本發(fā)明。例如，可將本發(fā)明化合物與各種緩沖劑、防腐劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和其它基劑(這些基劑一般稱(chēng)為載體)相混合而配制成與下述制劑不同的另一些制劑。
實(shí)施例2可歸因于添加了化合物(Ⅰ)而產(chǎn)生的抗高脂血癥效果(實(shí)驗(yàn)Ⅰ)六只小鼠以高膽固醇-膽酸飼料喂養(yǎng)7天以引發(fā)高脂血癥。在第六天，用表1所示每一化產(chǎn)物(Ⅰ)按其總劑量的一半口服給藥，另一半在第七天口服給藥。停食一夜之后，測(cè)定每只小鼠血液中的膽固醇含量。與對(duì)照組小鼠相比，當(dāng)試驗(yàn)組小鼠血液的膽固醇含量降低15%或更多時(shí)，所用試驗(yàn)化合物即判斷為具有所需要的活性(即減少血液中脂質(zhì)含量的活性)。
表1所用藥劑 給藥方式 劑量 血液中膽固醇降低率(%)化合物(Ⅰ) 口服 25mg/kg 16化合物(Ⅰ) 口服 10mg/kg 11D-甲狀腺素 口服 10mg/kg 30由表1的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的藥物有效量是對(duì)照劑，即D-甲狀腺素的大約2/5。
實(shí)施例3可歸因于添加了化合物(Ⅰ)所產(chǎn)生的抗高脂血癥效果(實(shí)驗(yàn)2)進(jìn)行類(lèi)似于實(shí)施例2的實(shí)驗(yàn)。與對(duì)照組小鼠比較，當(dāng)試驗(yàn)組小鼠血液中經(jīng)肝素沉淀的脂蛋白(相應(yīng)于LDL和VLDL部分)含量被降低20%或更多時(shí)，所用試驗(yàn)化合物即判斷為具有所需要的活性(即降低血液中脂質(zhì)含量的活性)。當(dāng)經(jīng)肝素沉淀的脂蛋白對(duì)膽固醇的比值(HPL/膽固醇)不高于0.92時(shí)，可以作出動(dòng)脈粥樣化β-LDL降低或HDL增加的判斷。
表2所用藥劑 給藥方式 劑量 HPL降 HPL/膽固醇低率(%)化合物(Ⅰ) 口服 25mg/kg 23 0.92化合物(Ⅰ) 口服 10mg/kg 17D-甲狀腺素 口服 10mg/kg 35 0.93(D-thiroxicine)從表2可以看出，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的藥物有效量是對(duì)照藥劑-D-甲狀腺素的大約2/5。
實(shí)施例4抑制血小板凝結(jié)的抗凝作用用體重為2.5～4.0kg的日本雄性野白兔做試驗(yàn)。目視檢查兔子的健康狀況，如腹瀉和耳內(nèi)疥皰，并用采自耳靜脈的血液測(cè)定每只兔子的血小板數(shù)和紅細(xì)胞值。選取血小板數(shù)為30×104～50×104/m3和紅細(xì)胞值為30～40%的兔子。飼養(yǎng)選出的兔子一周，然后再次測(cè)定飼養(yǎng)后兔子的血小板數(shù)和紅細(xì)胞值。把血小板數(shù)和紅細(xì)胞值在上述范圍內(nèi)的白兔用來(lái)進(jìn)行以下試驗(yàn)。
用以硅氧烷處理過(guò)的注射管從兔耳動(dòng)脈采血，使血液對(duì)3.8%檸檬酸鈉溶液的體積比為9∶1，在100～140g將管內(nèi)樣品離心分離10分鐘。分出富血小板血漿(PRP)的上清液;下層液體在450g或300g再離心分離10分鐘，得到貧血小板血漿(PPP)。PRP在800g離心分離10分鐘后，將沉淀出的血小板用除去Ca2+和Mg2+的5mM EDTA和Hepes-Tyrode緩沖液(pH7.4)漂洗一次，然后將其懸浮于Hepes-Tyrode緩沖液(pH7.4)中，得到漂洗過(guò)的血小板。在凝結(jié)實(shí)驗(yàn)中，PRP中的血小板數(shù)用Brecher-Cronkite法直接計(jì)數(shù)，以將血小板數(shù)控制在50×104～70×104/mm3范圍內(nèi)。
使用集合器(aggregometer)，于每種藥物樣品中加PRP，接著在37℃培養(yǎng)預(yù)定的一段時(shí)間(2分鐘)，再加入一種聚集透發(fā)劑(花生四烯酸，50mcg/ml)，隨后進(jìn)行測(cè)定。
用阿司匹林作為對(duì)照藥物。結(jié)果示于表3中。
從表3可以清楚地看出，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的藥效高達(dá)對(duì)照藥-阿司匹林的2.5倍。
表3藥物 測(cè)定方法 劑量 反應(yīng)化合物(Ⅰ) 試管內(nèi) 1
100化合物(Ⅰ) 試管內(nèi) 0.5
0阿司匹林試管內(nèi) 2.5
100
注
＝μg/ml實(shí)施例5包腸膜衣片劑的制作將100.0g化合物(Ⅰ)、79.0g玉米淀粉、90.0g乳糖和4.0g結(jié)晶纖維素在一混合器中充分混合，然后加入8.0g溶于乙醇中的羥丙基纖維素，隨后充分捏和。用一擠壓成粒機(jī)將此混合物制粒，用篩目大小為0.5mm的篩子過(guò)篩。用常規(guī)方法干燥顆粒，并將干燥顆粒與2.0g滑石粉和1.0g硬脂酸鎂相混合，用常規(guī)壓片機(jī)壓片。每片藥重約284mg，直徑約為12mm。
另外，將110.0g甲基丙烯酸/甲基丙烯酸鹽、10g聚乙二醇-6000和30g滑石粉溶于500ml乙醇中制成包衣液。用常規(guī)噴涂法將包衣液涂在上述藥片上。一片包腸膜衣藥片重約300mg。
按照日本藥典(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“PJ”)規(guī)定的試驗(yàn)包腸膜衣制劑崩解性的方法測(cè)試每一藥片。結(jié)果是，即使在振搖1小時(shí)后，在第一溶液(一種人造胃液，pH1.2)中藥片也不崩解，而在第二溶液(一種人造腸液，pH6.8中)，約用8～10分鐘藥片即崩解。此實(shí)施例的每片包腸膜衣藥片含有100mg化合物(Ⅰ)。
實(shí)施例6包腸衣顆粒劑的制作用一個(gè)混合器，將100.0g化合物(Ⅰ)、294.0g玉米淀粉和490.0g乳糖充分混合在一起，然后加入溶解在乙醇中的1.5g羥丙基纖維素，再充分捏和。將化合物制粒，干燥，用常規(guī)方法過(guò)篩。
另外，將110.0g甲基丙烯酸/甲基丙烯酸鹽、10g聚乙二醇-6000和30g滑石粉溶于500ml乙醇中制成包衣溶液。把800g按上述制得的顆粒放入流動(dòng)包衣機(jī)(flow coater)中，用這種包衣溶液噴涂進(jìn)行包衣，制得約1000g包衣顆粒。
用PJ規(guī)定的崩解機(jī)進(jìn)行崩解試驗(yàn)，結(jié)果表明，即使在pH1.2的人造胃液中振搖后，這些藥粒也不崩解，而在pH6.8的人造腸液中浸泡6～8分鐘即可崩解。
按照本實(shí)施例制得的每個(gè)顆粒中，每1g制劑中含有100mg化合物(Ⅰ)。
實(shí)施例7包衣膠囊的制作將100.0g化合物(Ⅰ)、37.0g玉米淀粉和80.g乳糖混合在一起，然后加入溶解在乙醇中的3.0g羥丙基纖維素，再充分控和。下面的步驟類(lèi)似于制作包腸衣藥粒的步驟。大約220g顆粒用和前述實(shí)施例制作包腸衣藥粒時(shí)所用的同樣包衣溶液包衣，得到大約240g包衣藥粒。用常規(guī)方法在每個(gè)膠囊中裝入大約240mg包衣藥粒，得到包衣膠囊制劑。
用PJ規(guī)定的崩解機(jī)進(jìn)行崩解試驗(yàn)，結(jié)果表明，在pH1.2的人造胃液中，即使振搖后膠囊也不崩解，而浸泡于pH6.8的人造腸液中經(jīng)8～10分鐘即崩解。
本實(shí)施例制成的每一膠囊含100mg化合物(Ⅰ)。
權(quán)利要求
1.一種治療動(dòng)脈硬化藥物，它含有以下式(I)所表示的一種嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑衍生物作為有效成分 式中ph是取代或未取代的苯基，R是含1～5個(gè)碳原子的烷基。
2.按權(quán)利要求
1所述的治療動(dòng)脈硬化藥物，其中該嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物是口服制劑形式。
3.一種治療動(dòng)脈硬化組合物，它含有有效量的式(Ⅰ)表示的化合物以及醫(yī)藥上適宜的載體。
4.按權(quán)利要求
3所述的組合物，其中該載體是穩(wěn)定劑、防腐劑、緩沖劑和等滲劑中的任一種或多種。
5.含有作為有效成分的以下式(Ⅰ)表示的一種嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物的治療高脂血癥藥物 式中ph是取代或未取代的苯基，R是含1～5個(gè)碳原子的烷基。
6.按權(quán)利要求
5所述的藥物，其中該嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物是口服制劑的形式。
7.一種抑制血小板凝結(jié)的抗凝劑，它含有以下式(Ⅰ)表示的一種嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物 式中ph是取代或未取代的苯基，R是含1～5個(gè)碳原子的烷基。
8.按權(quán)利要求
7所述的一種抑制血小板凝結(jié)的抗凝劑，其中該嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物是口服制劑形式。
9.按權(quán)利要求
7所述的抑制血小板凝結(jié)的抗凝劑，其中該嘧啶并〔2，1-b〕苯并噻唑衍生物是用除口服以外的其它給藥方式給藥的制劑形式。
專(zhuān)利摘要
一種含有嘧啶并[2，1-b]苯并噻唑衍生物的治療動(dòng)脈硬化藥物。
文檔編號(hào)A61K31/505GK87105862SQ87105862
公開(kāi)日1988年3月16日 申請(qǐng)日期1987年8月28日
發(fā)明者丹羽龍史, 片桐信彌, 加藤鐵三, 志烏善保, 堀內(nèi)次郎 申請(qǐng)人:美克德株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan