專利名稱：用于治療例如高血脂或動脈硬化疾病的作為cetp抑制劑的1，2-二取代的-4-芐基氨基-吡 ...的制作方法
用于治療例如高血脂或動脈硬化疾病的作為CETP抑制劑 的1，2- 二取代的-4-芐基氨基-吡咯烷衍生物本發(fā)明涉及新的式⑴化合物 R1為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、烷基-0-C(0)-、烷酰基或烷基，其中每一個環(huán)烷基、雜 環(huán)基或芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代燒基、芳基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、 羧基、硫羥、氰基、hso3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-o-c(o)-、烷 ?；?、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、 芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-so2-或雜環(huán)基，其中每一個烷?；?、烷基-o-c(o)-、烷 基、烷氧基或雜環(huán)基另外任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、烷基、鹵素、硝基、羧 基、硫羥、氰基、hso3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-o-c(o)-、烷酰 基、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、 芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2n-SO2-或雜環(huán)基；R2為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基_烷基-，其中每一個烷基、環(huán)烷基或烷氧基任選被 1-3個選自下列的取代基取代烷基、烷氧基或鹵素；R3 為 R8-0-C(0)-、(R8) (R9) N-C (0)-、R8-C (0)-、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中R8和R9獨立為氫、烷基、-C (0) 0_烷基、烷基_0 (0) C_烷基_、氨基_ (0) C_烷 基_、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基_烷基_、雜芳基_烷基_、雜環(huán)基_烷基_、環(huán)烷 基-烷基-、烷基-o-c(o)-或羧基，其中每一個氨基、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-、環(huán) 烷基-烷基-或雜芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧 基、硫羥、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-商代烷基、烷 基-0-C(0)-、烷酰基、亞胺甲?；?carbamimidoyl)、烷基-S-、烷基-S0-、烷基-S02-、氨基、 H2N-S02-、環(huán)烷基、雜環(huán)基烷基-0-C (0)-烷基-和H0-C (0)-烷基-，R8和R9可以一起結(jié)合形成5或6_元雜環(huán)基或雜芳基，它可以被選自下列的取 代基取代烷基、羥基、商素、硝基、羧基、硫羥、氰基、hso3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧 基、鏈烯基氧基、烷基-商代烷基、烷基-o-c(o)-、烷?；?、亞胺甲?；?、烷基-s-、烷基-so-、 烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、ho-c (o)-烷基-、乙?；碗s環(huán)基；R4為氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基_烷基_、環(huán)烷基-烷基-或雜 芳基_烷基_，其中每一個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基_烷基_、環(huán)烷基-烷基-或雜芳基_烷基-任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、 羧基、硫羥、氰基、HS03_、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、商代烷氧基、鏈烯基氧基、烷 基-o-c(o)-、烷酰基、亞胺甲?；⑼榛?s-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、單-或二-取代 的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基_)氨基、H2n-so2-、雜環(huán)基；R6和R7獨立為氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、二烷基氨基或烷 氧基、商代烷氧基；或R6為芳基、雜芳基或烷基-S(0)2-，其中每一個芳基或雜芳基任選被1-3個選自 下列的取代基取代燒基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、hso3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧 基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-o-c(o)-、烷?；?、亞胺甲酰基、烷基-s-、烷基-so-、烷 基-so2-、氨基、h2n-so2-雜環(huán)基；或其可藥用鹽、光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明也涉及制備這些化合物的方法，涉及這些化合物的用途以及含有游離形式 或可藥用鹽形式的此類化合物I的藥物制劑。深入的藥理學(xué)研究已經(jīng)顯示，化合物I及其可藥用鹽例如在對CETP (膽固醇酯轉(zhuǎn) 移蛋白)進行抑制時具有顯著的選擇性。CETP參與了生物體中所有的脂蛋白的代謝，在反 相膽固醇轉(zhuǎn)移系統(tǒng)中具有重要作用。也就是說，CETP作為預(yù)防膽固醇在外圍細胞中積聚和 預(yù)防動脈硬化的機制已經(jīng)引起了人們的關(guān)注。事實上，考慮到HDL在反相膽固醇轉(zhuǎn)移系統(tǒng) 中的重要作用，許多流行病研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，血液中HDL的CE (膽固醇酯)降低是冠狀動脈 疾病的風(fēng)險因素之一。已經(jīng)非常清楚的是，CETP活性根據(jù)動物的種類而改變，其中在活性 低的動物中很難誘導(dǎo)產(chǎn)生由于膽固醇負荷增加而導(dǎo)致的動脈硬化，相反，在活性較高的動 物中易于誘導(dǎo)產(chǎn)生該種動脈硬化，即高-HDL-血癥和低_LDL(低密度脂蛋白)-血癥是在 CETP缺乏的情況下誘導(dǎo)產(chǎn)生的，因此能夠使得動脈硬化的進展困難，從而使得人們認識到 血液HDL的重要性，也認識到能夠介導(dǎo)HDL中的CE轉(zhuǎn)化為血液LDL的CETP的重要性。近 年來已經(jīng)進行了大量的研究，希望開發(fā)出能夠抑制CETP此類活性的藥物，然而到目前為止 尚未研發(fā)出具有令人滿意的活性的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
為了對本說明書進行解釋，可以采用下列定義，并且在任何情況下，單數(shù)形式的術(shù) 語也包括復(fù)數(shù)形式，反之亦然。本文中使用的術(shù)語“烷基”是指完全飽和的支鏈或非支鏈烴基。優(yōu)選烷基含有1-20 個碳原子，更優(yōu)選1-16個碳原子、1-10個碳原子、1-7個碳原子或1-4個碳原子。烷基的典 型實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔-丁 基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2_ 二甲基戊基、2，3_ 二甲基戊基、 正_庚基、正-辛基、正-壬基、正_癸基等。當烷基包含一或多個不飽和鍵時，它可以是指 鏈烯基(雙鍵)或炔基(三鍵)基團。如果烷基基團可以被取代，其優(yōu)選被1、2或3個取 代基取代，所述取代基選自羥基、商素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧 基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、亞胺甲?；⑼榛?s-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、 H2N-S02-、烷酰基或雜環(huán)基，更優(yōu)選選自羥基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、烷氧基或氨基。術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分含有6-20個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族烴基團。優(yōu)選芳基是(c6-c1(l)芳基。非限制示例包括苯基、聯(lián)苯基、萘基或四氫萘基，最優(yōu)選苯基，其各自 可以任選被1-4個取代基取代，所述取代基例如是烷基、商代烷基例如三氟甲基、環(huán)烷基、 鹵素、羥基、烷氧基、烷基-c(o)-o-、芳基-0-、雜芳基-0-、氨基、?；?、硫羥、烷基-s-、芳 基-s-、硝基、氰基、羧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲酰基、烷基-s(o)-、磺?；?、磺酰氨基、雜環(huán) 基、鏈烯基、商代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、 單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基或H2n-so2。此外，本文中使用的術(shù)語“芳基”是指芳族取代基，其可以是單個芳環(huán)，或稠合在一 起的、共價連接的或連接到共同基團(例如亞甲基或亞乙基)的多芳環(huán)。共同的連接基團 也可以是如在二苯甲酮中的羰基或二苯基醚中的氧或二苯基胺中的氮。本文中使用的術(shù)語“烷氧基”是指烷基-0-，其中烷基如上文中所定義。烷氧基的 代表性示例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己 氧基、環(huán)丙基氧基-、環(huán)己基氧基-等。烷氧基優(yōu)選含有約1-7個(更優(yōu)選約1-4個)碳原 子。本文中使用的術(shù)語“?；敝傅氖侵辨?、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型或其組合的1-10個碳原 子的R-C(O)-基團，其通過羰基官能團連接到母體結(jié)構(gòu)上。此類基團可以是飽和或不飽和 的，可以是脂肪族或芳香族。優(yōu)選酰基中的R是烷基或烷氧基或芳基或雜芳基。當R是烷 基時，則該基團稱為烷?；ｕ；械囊粋€或多個碳還優(yōu)選可以被氮、氧或硫替換，只要與 母體的連接點保持在羰基上即可。實例包括但不限于乙酰基、苯甲?；?、丙?；惗□；?、 叔丁氧基羰基、芐基氧基羰基等。低級酰基指的是包含1-4個碳的?；?。本文中使用的術(shù)語“酰基氨基”指的是?；?NH-，其中“酰基”如文中所定義。本文中使用的術(shù)語“氨基甲?；敝傅氖荋2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷 基)2NC(0)-、芳基-NHC(0)-、烷基(芳基)-NC(0)-、雜芳基-NHC(0)-、烷基(雜芳 基)-NC (0) _、芳基-烷基-NHC (0) _、烷基(芳基-烷基)-NC (0)-等。本文中使用的術(shù)語“磺?；敝傅氖荝-S02_，其中R是氫、烷基、芳基、雜芳基、芳 基-烷基、雜芳基-烷基、芳基-0-、雜芳基-0-、烷氧基、芳基氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。本文中使用的術(shù)語“磺酰氨基”指的是烷基-S (0) 2-NH_、芳基-S (0) 2-NH_、芳基-烷 基-s (o) 2-nh-、雜芳基-s (o) 2-nh-、雜芳基-烷基-s (o) 2-nh-、烷基-s (o) 2-n (烷基)-、芳 基-s(o)2-N(烷基)-、芳基-烷基-s(o)2-n(烷基)-、雜芳基-s(o)2-n(烷基)-、雜芳基-烷 基-s(o)2-N(烷基)-等。本文中使用的術(shù)語“烷氧基羰基”或“烷基-0-C (0) _”是指烷氧基-C (0) _，其中烷 氧基如本文所定義。本文中使用的術(shù)語“烷?；笔侵竿榛?C (0) _，其中烷基如本文所定義。本文中使用的術(shù)語“鏈烯基”是指含有2-20個碳原子的直鏈或支鏈的并且包含至 少一個雙鍵的烴基團。鏈烯基基團優(yōu)選含有2-8個碳原子。本文中使用的術(shù)語“鏈烯基氧基”是指鏈烯基-0-，其中鏈烯基如本文所定義。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指環(huán)烷基-0-，其中環(huán)烷基如本文所定義。本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指任選取代的、全飽和或不飽和的、芳族 或非芳族的環(huán)狀基團，例如，它可以是4-7元單環(huán)、7-12元雙環(huán)或10-15元三環(huán)體系，該體系 在至少包含一個碳原子的環(huán)中含有至少一個雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團的每個環(huán)可以含有1、2或3個選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選被氧 化。雜環(huán)基團可以連接在雜原子或碳原子上。典型的單環(huán)雜環(huán)基團包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁基、吡唑啉基、咪唑 基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑 基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪 基、2_氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜革基、氮雜革、哌嗪基、哌 啶基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代 嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3- 二氧戊環(huán)和四氫-1，1- 二氧代噻吩基、1，1,4-三氧代-1， 2，5-噻二唑烷-2-基等。典型的雙環(huán)雜環(huán)基團包括吲哚基、二氫吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁嗪基、苯并噁 唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎寧環(huán)基、喹啉基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、異喹啉基、四 氫異喹啉基、十氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆 素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、噴唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(例如呋喃并 [2,3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]_吡啶基]或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、1， 3- 二氧代-1，3- 二氫異吲哚-2-基、二氫喹唑啉基(例如3，4- 二氫-4-氧代-喹唑啉基)、 2，3-二氮雜萘基等。典型的三環(huán)雜環(huán)基團包括咔唑基、二苯并氮雜革基、二噻吩并氮雜革基、苯并吲哚 基、鄰二氮雜菲基、吖啶基、菲啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、占噸基、咔啉基等。當雜環(huán)基為芳族時，此基團稱作“雜芳基”。本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指含有1-8個選自N、0或S的雜原子的5-14元 單環(huán)或雙環(huán)或稠合的多環(huán)環(huán)系。優(yōu)選雜芳基是5-10元環(huán)系。典型的雜芳基基團包括2-或
3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4_或5-咪唑基；3_、4_或5-吡唑基；2_、
4-或5-噻唑基；3-、4_或5-異噻唑基；2-、4_或5-噁唑基；3_、4_或5-異噁唑基；3-或
5-1，2，4-三唑基；4-或5-1，2，3-三唑基；四唑基；2_、3_或4-吡啶基；3-或4-噠嗪基；
3-、4_或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4_或5-嘧啶基；它們中的每一個都可以任選被1_4個 取代基所取代，所述取代基例如烷基、鹵代烷基例如三氟甲基、取代的或未取代的環(huán)烷基、 鹵素、羥基、烷氧基、烷基-c(o)-o-、芳基-0-、雜芳基-0-、氨基、?；?、硫羥、烷基-S-、芳 基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-o-c(o)-、氨基甲?；⑼榛?S (0)-、磺酰基、磺酰氨基、取代 的或未取代的雜環(huán)基、鏈烯基、商代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-so-、 烷基-S02-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基或H2N-SO215術(shù)語“雜芳基”也是指其中雜芳環(huán)與一個或多個芳基、環(huán)脂族環(huán)或雜環(huán)基環(huán)稠合的 基團，其中連接的基團或位點是在雜芳環(huán)上。非限制示例包括但不限于1-、2-、3-、5-、6_、 7-或 8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6_ 或 7-異吲哚基；2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲哚基；2_、3_、
4-、5-、6_或 7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7_ 或 8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8_ 或 9-喹嗪 基；2-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7_ 或 8-異喹啉基；1_、4-、5-、6_、
7-或8-(2，3_ 二氮雜萘基)；2-、3-、4-、5_ 或 6-(1，5-二氮雜萘基)；2-、3-、5-、6-、7_ 或
8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7_或 8-噌啉基；2-、4_、6_ 或 7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6_、 7-或 8-4aH 咔唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或 8-咔唑基(carbzaolyl) ； 1-、3-、4-、5-、6_、 7-、8_ 或 9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_ 或 10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7_、8-或9-吖啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8_ 或 9-萘嵌間二氮雜苯基；2-、3-、4-、5-、6-、8_、
9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8_ 或 9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_ 或
10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9_或 10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6_ 或 1-、3_、4_、
5-、6-、7-、8-、9_或 10-苯并異喹啉基；2-、3-、4_ 或噻吩并[2，3_b]呋喃基；2-、3-、5-、6_、 7-、8-、9-、10_ 或 11-(7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基)；2-、3-、5-、6_ 或 7-(2H-呋喃并[3， 2_b]_吡喃基)；2-、3-、4-、5-、7_或8-(5H-吡啶并[2，3_d]-o-噁嗪基)；1_、3_或5-(lH_吡 唑并[4，3-d]_噁唑基)；2-、4_或5-(4H-咪唑并[4，5_d]噻唑基)；3_、5_或8-吡嗪并[2， 3-d]噠嗪基；2-、3-、5_或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8_或9-呋喃并[3，4_c] 噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10 或 11-(4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基)；2-、3_、6_ 或
7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6_或7-苯并噁唑基； 2-、4-、5-、6_ 或 7-苯并咪唑基；2-、4-、4-、5-、6_ 或 7-苯并噻唑基；1-、2-、4-、5-、6-、7_、
8-或9-苯并氧雜革基(benzoxapinyl) ；2-、4-、5-、6-、7_ 或 8_ 苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5_、
6-、7-、8-、9-、10-或11-(1H-吡咯并[l，2-b] [2]苯并氮雜革基(benzazapinyl))。典型的 稠合雜芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7_或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7_或8-異 喹啉基；2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6_ 或 7-苯并[b]噻吩基；2-、4_、5_、 6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6_或7-苯并咪唑基；2-、4_、5-、6_或7-苯并噻唑基。雜芳基基團可以是單_、雙_、三-或多環(huán)的，優(yōu)選單_、雙_或三環(huán)的，更優(yōu)選是 單-或雙環(huán)的。術(shù)語“雜環(huán)基”還是指被1、2或3個取代基取代的如本文所定義的雜環(huán)基團，所述 取代基選自下列基團烷基；鹵代烷基；羥基(或保護的羥基)；鹵素；氧代，即=0;氨基；單-或 二 _取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基烷基)氨基，例如烷基氨基或二烷基氨基； 烷氧基；環(huán)烷基；鏈烯基；羧基；雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基是指通過氧橋鍵合的雜環(huán)基團； 烷基-o-c(o)-；巰基；hso3 ；硝基；氰基；氨磺?；蚧酋０被环蓟?；烷基-c(o)-o-；芳 基-c(o)-o-；芳基-s-；環(huán)烷氧基；鏈烯基氧基；烷氧基羰基；芳基氧基；氨基甲?；煌?基-S-；烷基-so-；烷基-S02-；甲?；?，即HC(0)_ ；芳基-烷基-；?；?，例如烷?；?；雜環(huán) 基和芳基，它被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-c(0)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或 鹵素取代。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指任選被取代的飽和或不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán) 的3-12個碳原子的烴基團，其各自可以被一個或多個取代基取代，所述取代基例如烷基、 鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷?；?、酰基氨基、氨基甲?；⑼榛?NH-、(烷基)2N-、硫羥、烷 硫基、硝基、氰基、羧基、烷基-o-c(o)-、磺?；?、磺酰氨基、氨磺酰基、雜環(huán)基等。典型的單 環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。典型的雙 環(huán)烴基包括包括冰片基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、雙環(huán)[2. 1. 1]己基、雙 環(huán)[2. 2. 1]庚基、雙環(huán)[2. 2. 1]庚烯基、6，6_ 二甲基雙環(huán)[3. 1. 1]庚基、2，6，6-三甲基雙環(huán) [3. 1. 1]庚基、雙環(huán)[2. 2. 2]辛基等。典型的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。本文中使用的術(shù)語“氨磺酰基”是指h2ns (0) 2_、烷基-nhs (0) 2_、(烷基)2ns (0) 2_、 芳基-NHS(o)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、芳基-烷 基-NHS (0) 2_、雜芳基-烷基-NHS (0) 2"等。
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本文中使用的術(shù)語“芳基氧基”是指-0-芳基和-0-雜芳基，其中芳基和雜芳基如 本文所定義。本文中使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。本文中使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指如文中所定義的烷基，其被一個或多個如文中 所定義的鹵素取代。優(yōu)選鹵代烷基可以是單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基，包括全鹵 代烷基。單鹵代烷基在烷基基團上可以含有一個碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基和多鹵代烷基 基團在烷基上可以含有兩個或多個相同的鹵素原子或不同的鹵素基團的組合。優(yōu)選多鹵代 烷基包含高達12、10或8或6或4或3或2個鹵素基團。鹵代烷基的非限制性示例包括氟 甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、 二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基是指所有氫原子被鹵 素原子取代的烷基。本文中使用的術(shù)語“二烷基氨基”是指被烷基雙取代的氨基基團，其中烷基可以相 同或不同，并如文中所定義。優(yōu)選二烷基氨基可以具有相同的烷基取代基。二烷基氨基的 非限制性實例包括二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。本文中使用的術(shù)語“芳基烷基”可與“芳基_烷基_”互換，其中芳基和烷基如文中 所定義。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基_烷基_”可與“環(huán)烷基烷基”互換，其中環(huán)烷基和烷基 如文中所定義。本文中使用的術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同分子式的不同化合物。同樣，本文所用 術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體”是指對于本發(fā)明特定化合物而言可以存在的各種立體異構(gòu)構(gòu)型的任何 一種，包括幾何異構(gòu)體。應(yīng)當理解取代基可以連接在碳原子的手性中心處。因此，本發(fā)明包 括化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或外消旋物?！皩τ钞悩?gòu)體”是相互為不可疊加的鏡 像的一對立體異構(gòu)體。一對對映異構(gòu)體的1 1混合物為“外消旋的”混合物。該術(shù)語在 適當時用于指外消旋混合物?！胺菍τ钞悩?gòu)體”是具有至少兩個不對稱原子的立體異構(gòu)體， 但它們互相不是鏡像。絕對立體化學(xué)是根據(jù)Cahn-Ingold-PrelogR-S系統(tǒng)確定的。當化合 物是純的對映異構(gòu)體時，每個手性碳的立體化學(xué)可以被指定為R或S。當絕對構(gòu)型是未知的 時，經(jīng)拆分的化合物可以根據(jù)在鈉D線波長它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向(右旋或左旋)指 定為(+)或(_)。本文所述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心，因此可以產(chǎn)生根據(jù)絕 對立體化學(xué)而被定義為(R)_或(S)-的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)體形式。 本發(fā)明意在包括所有這些可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、光學(xué)純形式和中間體混合物。 可以采用手性合成子或手性試劑或者采用常規(guī)技術(shù)拆分制備光學(xué)活性的(R)_和(S)-異構(gòu) 體。如果化合物包含雙鍵，取代基可以是E或Z構(gòu)型。如果化合物包含二取代的環(huán)烷基，環(huán) 烷基取代基可以具有順式-或反式-構(gòu)型。還預(yù)期包括所有的互變異構(gòu)形式。本文中使用的術(shù)語“可藥用鹽”是指保留本發(fā)明化合物的生物學(xué)效應(yīng)和性能的鹽， 并且該鹽在生物學(xué)上或其它方面不是不被期望的。所述鹽的非限制性實例包括本發(fā)明化 合物的無毒的、無機和有機的堿或酸的加成鹽。在許多情況下，由于氨基和/或羧基或與之 相似的基團的存在，本發(fā)明化合物能夠形成酸鹽和/或堿鹽?？梢杂脽o機酸和有機酸形成 可藥用的酸加成鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸 等?？梢杂善溲苌玫禁}的有機酸包括例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺 酸、水楊酸等?？梢杂脽o機和有機堿形成可藥用的堿加成鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的無機 堿包括例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。可 以由其衍生得到鹽的有機堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代 的胺)、環(huán)狀的胺、堿性離子交換樹脂等，尤其是例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙 胺和乙醇胺。通過常規(guī)化學(xué)方法，可以從母體化合物(堿性或酸性部分)合成本發(fā)明的可 藥用鹽。一般來講，可以如下制備所述的鹽使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計算量的 適當?shù)膲A(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)反應(yīng)或者使這些化合物 的游離堿形式與化學(xué)計算量的適當?shù)乃岱磻?yīng)。這類反應(yīng)通常在水或有機溶劑或兩者的混合 溶劑中進行。一般來講，如果可行時，優(yōu)選非水介質(zhì)，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙 腈。其它合適的鹽的列示可以見于Remington氏藥物科學(xué)(Remington' s Pharmaceutical Sciences),% 20 片反，Mack 出片反公司(MackPublishing Company)，Easton, Pa.，(1985)。本文中使用的術(shù)語“可藥用的載體”包括任何和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣材料、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防 腐齊 、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料、類似的物 質(zhì)和其組合，它們是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的(參見，例如，Remington氏藥物科學(xué) (Remington ‘ s Pharmaceutical Sciences)，第 18 片反，Mack 出片反公司(Mack Printing Company)，1990，1289-1329頁)。除非是與活性成分不能共存的任何常規(guī)載體，均可以考慮 在治療或藥物組合物中使用它。術(shù)語本發(fā)明化合物的“治療有效量”是指可以引起個體生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)或改善 癥狀、減慢或延緩疾病惡化或預(yù)防疾病等的本發(fā)明化合物的量。在一優(yōu)選實施方案中，“有 效量”指能夠抑止或減少CETP表達或活性的量。本文所用的術(shù)語“個體”指動物。優(yōu)選地，動物是哺乳動物。個體還指例如靈長類 (例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一優(yōu)選實施方案中，個 體為人。本文所用的術(shù)語“病癥”或“疾病”指任何功能紊亂或異常；病態(tài)的身體或精神 狀況。參見 Dorland 氏圖解醫(yī)學(xué)字典(Dorland' s Illustrated MedicalDictionary) (W. B. Saunders Co.第 27 版，1988)。如本文所用的術(shù)語“抑制，，指特定的病患、癥狀或病癥或疾病的減輕或抑制，或者 生物學(xué)活性或過程的基線活性的顯著降低。優(yōu)選病患或癥狀或病癥或疾病是由CETP活性 介導(dǎo)的或?qū)ETP的抑制有響應(yīng)。如本文所用，在一實施方案中術(shù)語任何疾病或病癥的“治療”指改善疾病或病癥 (即阻止或減緩疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個實施方案中，“治療”指改 善至少一種身體參數(shù)，其可能不為患者所察覺。在另一個實施方案中，“治療”指從身體上 (例如穩(wěn)定可察覺的癥狀)或生理學(xué)上(例如穩(wěn)定身體的參數(shù))或上述兩方面調(diào)節(jié)疾病或 病癥。在另一個實施方案中，“治療”指預(yù)防或延遲疾病或病癥的發(fā)作、發(fā)展或惡化。除非本文另外說明或明顯地與上下文有抵觸，本文所用的術(shù)語“一個”、“一種”、 “該”和本發(fā)明(尤其在權(quán)利要求書)中使用的類似術(shù)語應(yīng)當理解為涵蓋單數(shù)和復(fù)數(shù)。本文 列舉的數(shù)值范圍僅旨在作為單獨地提及落在這個范圍內(nèi)的每個單獨值的速記方法。除非本文另外地說明，將每個單獨值引入說明書中，就好像在文中該值被單獨地列舉。除非本文另 外地說明或明顯地與上下文抵觸，可以以任何適當?shù)捻樞蛲瓿杀疚乃龅乃蟹椒?。本?提供的任何和所有實例或示例性的語言(如“例如”)的用途是僅旨在更好地解釋本發(fā)明， 并不是對要求保護的發(fā)明的范圍加以限制。在說明書中的文字都不應(yīng)該解釋為表示任何對 本發(fā)明的實施所必需的非要求保護的要素。式I中的基團和符號的下列優(yōu)選實施方案可以相互獨立地應(yīng)用，以代替更加一般 的定義，因此可以定義特別優(yōu)選的本發(fā)明的實施方案，而剩余的定義可以取在上下文中定 義的本發(fā)明的實施方案中所定義的寬限。 本發(fā)明的各種實施方案描述如下?？梢岳斫猓鱾€實施方案中所特定的特征可以 與其他特定特征結(jié)合以提供其他實施方案。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物，其中Rl為雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷?；蛲榛渲忻恳粋€雜環(huán)基或芳基任選被 1-3個選自下列的取代基取代烷基、商代烷基、羥基、商素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-, 環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷 基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷?；螂s環(huán)基；并且其中每一個烷?；?、烷氧基羰 基或烷基任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、商素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-, 環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷 基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或雜環(huán)基；R2為烷基；R3 為 R8-0-C(0)-、(R8) (R9)N-C(0)-、R8-C(0)-、R8-S(0)2_、烷基、環(huán)烷基、雜芳基
或芳基-烷基R4為氫、芳基_烷基_、環(huán)烷基_烷基-或雜芳基_烷基_，其中每一個芳基、環(huán)烷 基或雜芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、商代烷基、羥基、商素、硝基、羧基、 硫羥、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、商代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰 基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳 基-烷基_)氨基、H2N-SO2-或烷?；?；R6和R7獨立為氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、二烷基氨基或烷氧基； 或R6為芳基或雜芳基；R8為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基_烷基-或環(huán)烷基-烷基_ ；或其可藥用鹽、光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物。Rl的優(yōu)選定義優(yōu)選Rl為雜環(huán)基、芳基、烷氧基羰基、烷?；蛲榛?，其中每一個雜環(huán)基或芳基任 選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、商代烷基、羥基、商素、硝基、羧基、硫羥、氰基、 HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、 烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷?；螂s環(huán)基；并且其中每一個烷?；?、烷氧基羰 基或烷基任選被1-3個選自下列的取代基取代輕基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HS03-、 環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、烷基-S-、烷 基-SO-、烷基-S02-、氨基、H2N-S02-、烷?；螂s環(huán)基。更優(yōu)選Rl為雜環(huán)基(例如雜芳基)、烷酰基或烷氧基羰基，其中每一個雜環(huán)基任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、羥 基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HS03-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷 氧基羰基、氨基甲?；⑼榛?S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷酰基或雜環(huán)基， 更優(yōu)選烷基、羥基、商素、羧基、烷氧基、氨基、烷?；螂s環(huán)基。Rl的雜環(huán)基部分的雜環(huán)基取 代基的優(yōu)選的實例為含有至少一個選自O(shè)、N或S (更優(yōu)選N)的雜原子的5-或6-元環(huán)，最 優(yōu)選它在環(huán)中含有1個以上的氮，例如吡唑和四唑。變量Rl的優(yōu)選定義為雜芳基，優(yōu)選如下式表示
為未取代的或者被C1-C4-烷基(特別是甲基)或鹵素(特別是Br)所取代，或者為(；-(；-烷 氧基-羰基、C1-C4-烷基-羰基，或者為雜環(huán)基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基 (pyrazoyl)、甲基吡唑基或嗎啉基，特別是甲基吡唑基。例如Rl可以是 R2的優(yōu)選定義優(yōu)選R2為直鏈或支鏈的如本文所定義的C1-C6烷基。實例包括甲基、乙基、異丙 基、正-丙基、異丁基、正_ 丁基或仲_ 丁基，更優(yōu)選乙基或異丁基，最優(yōu)選乙基。R3的優(yōu)選定義優(yōu)選R3為烷基-O-C (0)-、環(huán)烷基-O-C (0)-、芳基-烷基-0_C(0)-、(烷 基)2n-c(o)-、烷?；?、芳基-烷基-c(o)-、烷基-s(o)2-、芳基-s(o)2-、烷基、芳基-烷基-或 雜芳基。烷基-O-C(O)-的優(yōu)選的實例包括其中烷基為選自本文所定義的直鏈或支鏈(優(yōu) 選支鏈K1-C6烷基(例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔-丁基，最優(yōu)選異丙基)的基團。環(huán)烷基-O-C(O)-優(yōu)選的實例包括其中環(huán)烷基為選自本文所定義的C3-C12環(huán)烷基 (例如環(huán)己基或金剛烷基)的基團。芳基-烷基-O-C(O)-優(yōu)選的實例包括其中芳基為選自本文所定義的C6-C2tl芳基 (例如苯基或萘基，更優(yōu)選苯基)的基團。芳基-烷基-的優(yōu)選的實例包括芐基、苯乙基，更優(yōu)選芐基。(烷基)2N-C(0)_優(yōu)選的實例包括其中烷基為選自本文所定義的直鏈或支鏈(優(yōu) 選直鏈)C1-C6烷基的基團，所述烷基例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔-丁基，最優(yōu)選甲
基或乙基。烷?；膬?yōu)選的實例包括其中烷基為選自本文所定義的直鏈或支鏈(優(yōu)選支鏈) C1-C6烷基的基團，所述烷基例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔-丁基，最優(yōu)選叔-丁基。芳基-烷基-C(O)-的優(yōu)選的實例包括其中芳基為選自本文所定義的C6-C2tl芳基 (例如苯基或萘基，更優(yōu)選苯基)的基團。芳基-烷基-的優(yōu)選的實例包括芐基、苯乙基，更 優(yōu)選芐基。烷基-S(O)2-的優(yōu)選的實例包括其中烷基為選自本文所定義的直鏈或支鏈(優(yōu)選 支鏈)C1-C6烷基的基團，所述烷基例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔-丁基，最優(yōu)選甲基。芳基-S(O)2-的優(yōu)選的實例包括其中芳基為選自本文所定義的C6-C2tl芳基(例如 苯基或萘基，更優(yōu)選苯基)的基團.烷基的優(yōu)選的實例包括其中烷基為選自本文所定義的直鏈或支鏈(優(yōu)選支鏈) C1-C6烷基的基團，所述烷基例如甲基、乙基、異丙基、異丁基或叔-丁基。芳基-烷基-的優(yōu)選的實例包括其中芳基為選自本文所定義的C6-C2tl芳基(例如 苯基或萘基，更優(yōu)選苯基)的基團。芳基-烷基-優(yōu)選的實例包括芐基、苯乙基，更優(yōu)選芐基。雜芳基的優(yōu)選的實例包括其中雜芳基為選自取代的或未取代的吡啶基或嘧啶基， 更優(yōu)選取代的嘧啶基。最優(yōu)選R3為如本文所定義的烷基-O-C (0)-。R4的優(yōu)選的定義優(yōu)選R4為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基_烷基_、環(huán)烷基_烷基-或雜芳 基-烷基_，更優(yōu)選氫、芳基_烷基_、環(huán)烷基_烷基_或雜芳基_烷基_，其中每一個烷基 任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HS03-、環(huán)烷基、 鏈烯基、烷氧基、商代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S-、-烷基-so-、烷 基-S02-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基_)氨基、H2N-SO2-或 烷?；⑶移渲忻恳粋€芳基、環(huán)烷基或雜芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代烷 基、鹵代烷基、羥基、商素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、商代烷氧 基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、單-或二-取 代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基_烷基_)氨基、H2N-SO2-或烷?；?。更優(yōu)選R4為氫、 芐基或環(huán)烷基-CH2-,其中每一個芐基或環(huán)烷基任選被1-3個選 自下列的取代基取代烷基、商代烷基、羥基、商素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-、烷氧基、 鹵代烷氧基、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、 H2N-SO2-或烷?；?。最優(yōu)選R4為氫或芐基。R6和R7的優(yōu)選的定義優(yōu)選R6和R7獨立為氫、烷基、鹵代烷基、鹵素或烷氧基。更優(yōu)選R6和R7獨立為氫、烷基或鹵代烷基，例如三氟甲基。
在一個實施方案中，R6和R7之一為氫，另一個為除氫之外的如本文所定義的基團。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R6和R7是相同的，均如本文所定義，最優(yōu)選三氟甲基。苯環(huán)上的R6和R7的位置優(yōu)選如下所示 在本發(fā)明化合物中的任何不對稱碳原子可以以(R)_、(S)_或(R，S)_構(gòu)型存在，優(yōu) 選以(R)-或(S)-構(gòu)型存在。不飽和鍵原子的取代基(如果可能的話)可以以順-(Z)-或 反-(E)-形式存在。因此，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體之一或其混合物的形式存在， 例如，作為基本純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體(對映體)、外 消旋物或其混合物存在。本發(fā)明化合物的優(yōu)選異構(gòu)體可以用下式表示 特別是 可以根據(jù)組分的物理化學(xué)差異將任何得到的異構(gòu)體混合物分離成為純的幾何或 光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋物，例如通過色譜法和/或分步結(jié)晶法分離。
可以通過公知的方法將得到的終產(chǎn)物或中間體的任何外消旋物拆分成旋光對映 體例如通過分離其非對映異構(gòu)體的鹽(采用光學(xué)活性的酸或堿制得的)，并釋放出光學(xué) 活性的酸性或堿性化合物。具體地講，可以利用吡咯烷部分將本發(fā)明化合物拆分成為它 們的旋光對映體，例如通過將采用光學(xué)活性的酸形成的鹽分步結(jié)晶，所述酸例如酒石酸、 二苯甲?；剖?、二乙?；剖?、二-0，0'-對甲苯?；剖?、扁桃酸、蘋果酸或樟 腦-10-磺酸。還可以通過手性色譜法例如采用手性吸附劑的高效液相色譜法(HPLC)拆分 外消旋產(chǎn)物。最后，可以以 其游離形式、鹽形式或前藥衍生物形式得到本發(fā)明化合物。當堿性基團存在于本發(fā)明的化合物中時，可以將該化合物轉(zhuǎn)化成為其酸加成鹽， 特別是，與結(jié)構(gòu)的吡唑基或嗎啉基的酸加成鹽，優(yōu)選其可藥用鹽。所述鹽是與無機酸或有機 酸形成的。適當?shù)臒o機酸包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸或氫商酸。適當?shù)挠袡C酸包括但不 限于羧酸，例如(C1-C4)烷羧酸(例如該羧酸是未取代的或被鹵素取代)，如乙酸；例如飽和 的或未飽和的二羧酸，如草酸、琥珀酸、馬來酸或富馬酸；例如羥基羧酸，如乙醇酸、乳酸、蘋 果酸、酒石酸或檸檬酸；例如氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸，有機磺酸，例如(C1-C4)烷基磺 酸(如甲磺酸)；或者芳基磺酸，其是未取代的或例如被鹵素取代。優(yōu)選的是與鹽酸、甲磺 酸和馬來酸形成的鹽。當酸性基團存在于本發(fā)明的化合物中時，可以將該化合物用藥學(xué)上可接受的堿轉(zhuǎn) 化成為鹽。此類鹽包括堿金屬鹽，如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣和鎂鹽；與有機堿形成 的銨鹽，如三甲胺鹽、二乙胺鹽、三(羥甲基)甲胺鹽、二環(huán)己胺鹽和N-甲基-D-葡萄糖胺 鹽；與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成的鹽。可以采用常規(guī)方法形成鹽，在醚或醇溶劑(例 如低級烷醇)存在下是有利的。從后者的溶液中，可以用醚(例如乙醚)將鹽沉淀。通過 用酸處理，可以將得到的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物。還可以將上述鹽或其它鹽用于純化得到的 化合物。當堿性基團和酸性基團都存在于同一個分子中時，本發(fā)明化合物還可以形成內(nèi)
Τττ . ο本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的前藥，該前藥可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物。 前藥是被化學(xué)修飾的活性或非活性的化合物，將其給藥至個體后，經(jīng)過體內(nèi)的生理作用 (例如水解、新陳代謝等)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。與制造和使用前藥有關(guān)的適宜性和技術(shù) 是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。概念上可以將前藥分成非專屬的兩類生物前體前藥和載 體前藥。參見藥物化學(xué)實踐(The Practice of Medicinal Chemistry)，Ch. 31-32 (編者 Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif.，2001)。一般來講，與相應(yīng)的活性藥物化合 物相比，生物前體前藥是非活性的或具有低活性的化合物，其包含一個或多個保護基團并 經(jīng)代謝或溶劑分解轉(zhuǎn)化成活性形式?；钚运幬镄问胶腿魏吾尫诺拇x產(chǎn)物都應(yīng)該具有可接 受的低毒性。通常來講，活性藥物化合物的形成涉及下述類型之一的代謝過程或反應(yīng)1.氧化反應(yīng)例如醇、羰基和酸官能團的氧化；脂族碳的羥基化；脂環(huán)族碳原子的 羥基化；芳香族碳原子的氧化；碳-碳雙鍵的氧化；含氮官能團的氧化；硅、磷、砷和硫的氧 化；氧化性N-脫烷基化；氧化性0-和S-脫烷基化；氧化脫氨；以及其它的氧化反應(yīng)。2.還原反應(yīng)例如羰基的還原；醇基團和碳_碳雙鍵的還原；含氮官能團的還原 和其它還原反應(yīng)。
3.沒有改變氧化狀態(tài)的反應(yīng)例如酯和醚的水解；碳“氮單鍵的水解裂解；非芳 香雜環(huán)的水解裂解；多重鍵的水合和脫水；由脫水反應(yīng)產(chǎn)生的新原子鍵；水解脫鹵化；鹵化 氫分子的脫除；和其它此類反應(yīng)。載體前藥是包含例如能夠改善吸收和/或局部遞送至作用位點的轉(zhuǎn)運部分的藥 物化合物。對于此類載體前藥而言期望的是，藥物部分和轉(zhuǎn)運部分的連接是共價鍵，與藥物 化合物相比前藥是無活性的或低活性的，并且任何釋放的轉(zhuǎn)運部分是可接受的無毒的。對 于其中轉(zhuǎn)運部分旨在提高吸收的前藥而言，轉(zhuǎn)運部分的釋放通常應(yīng)該是快速的。在另一情 況中，期望采用能夠提供緩釋的部分，例如某些聚合物或者其它部分例如環(huán)糊精類。參見 Cheng等人，US20040077595,申請?zhí)?0/656，838。此類載體前藥通常對口服給藥的藥物是 有利的?？梢岳缋幂d體前藥來改善下述性質(zhì)中的一種或多種提高親脂性、提高藥理學(xué) 作用持續(xù)時間、提高位點專一性、降低毒性和副反應(yīng)和/或藥物制劑的改善(例如穩(wěn)定性、 水溶性、抑制不希望的感官性質(zhì)或物化性質(zhì))。例如，通過用親脂的羧酸酯化羥基或者用醇 (例如脂肪醇)酯化羧酸基團可以提高親脂性。Wermuth，藥物化學(xué)實踐(ThePractice of Medicinal Chemistry), Ch. 31—32，編者 Werriuth，AcademicPress, San Diego, Calif.， 2001。典型的前藥是例如游離羧酸的酯和硫醇類、醇類或酚類的S-?；?-?；?生物，其中酰基具有本文所定義的含義。優(yōu)選的是藥學(xué)上可接受的酯衍生物，該酯衍生物 可以通過在生理條件下的溶劑分解可逆地轉(zhuǎn)變成母體羧酸，例如低級烷基酯、環(huán)烷基酯、低 級鏈烯基酯、芐基酯、單_或二-取代的低級烷基酯，例如ω -(氨基、單-或二-低級烷 基氨基、羧基、低級烷氧基羰基)_低級烷基酯、α -(低級烷酰基氧基、低級烷氧基羰基或 二-低級烷基氨基羰基)_低級烷基酯，如特戊酰氧基甲基酯等通?？稍诒绢I(lǐng)域使用的那 些。另外，胺可以被掩蔽為芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，該衍生物可以通過體內(nèi)酯酶 裂解釋放出游離的藥物和甲醛(Bundgaard，藥物化學(xué)雜志(J. Med. Chem.)，2503，1989)。 而且，將含有酸性NH基團(例如咪唑、酰亞胺、吲哚等)的藥物用N-?；趸谆诒?(Bundgaard，前藥的設(shè)計(Design of Prodrugs)，Elsevier (1985))。將羥基基團掩蔽為酯 和醚。EP039, 051 (Sloan和Little)公開了 Marmich-堿異羥肟酸前藥、它們的制備和用途。鑒于化合物與其鹽和前藥形式的化合物之間的密切關(guān)系，當適當和方便時，任何 對本發(fā)明化合物的提及應(yīng)當理解為也指本發(fā)明化合物相應(yīng)的前藥。另外，本發(fā)明化合物(包括它們的鹽)還可以以其水合物的形式得到或包含其它 用于其結(jié)晶的溶劑。本發(fā)明化合物具有有價值的藥理學(xué)性質(zhì)。本發(fā)明化合物可用作膽固醇酯轉(zhuǎn)移 蛋白(CETP)抑制劑。CETP是74KD的糖肽，其由肝臟分泌并且是促進各種血漿脂蛋白 之間脂質(zhì) 轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵參與者。CETP的主要功能是在脂蛋白之間重新分配膽固醇酯(CE) 和甘油三酯。參見Assmarm，G等人，“動脈粥樣硬化中的HDL膽固醇和保護因子(“HDL cholesterol and protectivefactors in atherosclerosis”)，，,循環(huán)(Circulation), 109, 1118-1114(2004)。因為大多數(shù)血漿中的甘油三酯產(chǎn)生于VLDLs中，并且大多數(shù)CEs在卵磷 脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶催化的反應(yīng)中在HDL微粒中形成，CETP的活性導(dǎo)致凈質(zhì)量的甘油三 酯從VLDLs轉(zhuǎn)移至LDLs和HDLs，凈質(zhì)量的CEs從HDLs轉(zhuǎn)移至VLDLs和LDLs。因此，CETP 可能降低HDL-C水平，提高LDL-膽固醇基(LDL-C)水平并減小HDL和LDL微粒大小，CETP的抑制可能是一種提高HDL-膽固醇基(HDL-C)的治療策略，對脂蛋白模式具有有益的影 響，并且能夠降低心血管疾病風(fēng)險。因此，作為CETP抑制劑的本發(fā)明化合物可用于治療由 CETP介導(dǎo)的或?qū)ETP抑制有響應(yīng)的病癥或疾病和/或延緩其惡化。用本發(fā)明化合物可以 治療的病癥、病患和疾病包括但不限于高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、外周血管疾病、 血脂異常、高脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性 高膽固醇血癥、心血管病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟缺 血、血栓癥、心臟梗塞例如心肌梗塞、中風(fēng)、外周血管疾病、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹 窄、高血壓、充血性心力衰竭、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖癥、感染或 血吸蟲卵胚月臺(egg embryonation of schistosoma)或內(nèi)毒素血癥等。另外，本發(fā)明提供了 -用作藥物的上文所述的本發(fā)明化合物；-上文所述的本發(fā)明化合物在制備用于治療由CETP介導(dǎo)的或?qū)ETP抑制有響應(yīng) 的病癥或疾病和/或延緩其惡化的藥物組合物中的用途。-上文所述的本發(fā)明化合物在制備用于治療下列病癥或疾病和/或延緩其惡化的 藥物組合物中的用途，所述病癥或疾病選自高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、外周血管 病、血脂異常、高脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族 性高膽固醇血癥、心血管病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟 局部缺血、血栓形成、心臟梗塞例如心肌梗塞、中風(fēng)、外周血管病、再灌注損傷、血管成形術(shù) 后再狹窄、高血壓、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖或內(nèi)毒 素血癥等。可以通過以下部分所述的方法制備式(I)化合物。一般來講，式(I)化合物可以根據(jù)下面通用方法和流程制備。在所有這些流程中， 除非另外說明，變量Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有文中所定義的含義。1.通用方法A 采用烷氧基吡咯烷A1 1. 1.路徑AI，當R4為氫時 a-1 氫化試劑a-2 酯化；然后氫化物試劑a-3 酰氯/混合酸酐然后氫化物試劑其中R8如本文所定義，例如H、Me、甲氧基甲基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、四氫呋喃基、Bn、烯丙基。R9如本文所定義，例如Me、Et、i_Pr、t_Bu、Bn、2，2，2-三氯代乙基、烯丙
基、9-芴基甲基。在步驟a)中，采用還原羧酸的標準方法，例如采用氫化物試劑，例如BH3或其 復(fù)合物，例如甲基吡啶硼烷和硼烷_吡啶、LiAlH4、9-BBN、Alpine硼烷 、LiB(s_Bu)3H、 LiB (Sia)3H,或者通過將羧酸活化為酰氯、混合酸酐或酯，隨后通過氫化物試劑例如NaBH4 還原。在步驟b)中，采用用于將醇轉(zhuǎn)化為離去基團(LG ；例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基 或溴(bromide)))的標準方法。該方法包括采用MsCl/堿或TsCl/堿或SOCl2或NBS/PPh3 或CBiVPPh3或Tf2O,采用本領(lǐng)域眾所周知的條件。在步驟c)中，在CuI (R5 =烷基)或氫化物試劑(R5 = H)存在下，采用用于親核 取代的標準方法，例如R5Mx (Mx ；例如Li、MgCl、MgBr或MgI)。1.2.路徑AII，當R4為氫時 a-1 氫化試劑a-2 酯化；然后氫化物試劑a-3 酰氯/混合酸酐然后氫化物試劑其中R8如本文所定義，例如H、Me、甲氧基甲基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、四氫呋 喃基、Bn、烯丙基。R9如本文所定義，例如Me、Et、i_Pr、t_Bu、Bn、2，2，2-三氯代乙基、烯丙 基、9-芴基甲基。RlO如本文所定義，例如H、Me、Et、t_Bu、i_Bu、Ph、甲氧基甲基、Bn、2，2， 2-三氯代乙基、烯丙基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基。在步驟a)中，采用還原羧基的標準方法，例如采用氫化物試劑，例如BH3或其復(fù)合 物，例如甲基吡啶硼烷和硼烷_吡啶復(fù)合物、LiAlH4、9-BBN、Alpine硼烷 、LiB(s_Bu)3H、 LiB(Sia)3H,或者通過將羧酸活化為酰氯、混合酸酐或酯，隨后通過氫化物試劑例如NaBH4 還原。在步驟b)中，采用氧化醇的標準方法，例如采用鉻復(fù)合物(例如PDC、PCC或 Na2Cr207)、Pr4NRu04、Raney 鎳、NCS/TEMP0、高價碘試劑(例如 Dess-Martin 氧化劑、 PhI (OAc) 2/TEMP0)、NCS/DMS/ 堿或 DMSO 試劑(例如 DMS0/DCC/H3P04、DMS0/ 草酰氯 / 堿或 DMS0/S03/ 吡啶)。或者，步驟a)和b)可以被向酰氯的轉(zhuǎn)化所代替，隨后通過例如采用LiAl (OtBu) 3 還原或者采用氫H2和Pd-BaS04氫解；通過向硫醇酯的轉(zhuǎn)化代替，隨后通過Et3SiH/ Pd-C還原；通過向酰胺的轉(zhuǎn)化代替，隨后采用氫化物試劑還原，例如LiAlH4、DIBAL、 LiAl (0-t-Bu) 3、二異戊基(disiamyl)硼烷或 Ph2SiH2_Ti (OiPr) 4，采用 Li 在 MeNH2 或 NH3 中處理羧酸，隨后通過水解或者采用氫化物試劑(例如DIBAL或LiAlH4-Et2NH)進行羧酸 酯的還原。在步驟c)中，采用用于酸酐轉(zhuǎn)化的標準方法，例如采用Tebbe試劑或Wittig試劑或Horner-Wadsworth-Emmons試劑，隨后采用適當?shù)倪€原劑(例如Pd/C、Pd(OH) 2、Pt02或 Raney鎳，采用本領(lǐng)域共知的條件)氫化雙鍵。1. 3.路徑AIII，當R4為氫時 其中R8如本文所定義，例如H、Me、MOM、TBS、四氫呋喃基、Bn、烯丙基。R9如本文 所定義，例如]^』仏丨- 1~、丨-811、811、2，2，2-三氯代乙基、烯丙基。Y = O或S。在步驟a)中，采用N，O- 二甲基羥基胺和羧酸活化劑(例如DCC、亞硫酰氯或草酰 氯)制備N-甲氧基-N-甲基酰胺(稱為Weinreb酰胺)。在步驟b)中，采用烷基化的標準方法，例如R5Mx(Mx ；例如Li、MgCl、MgBr、MgI)。在步驟c)中，采用酮去氧化(deoxygenaiton)的標準方法，例如i)采用Raney鎳，隨后制備硫羰基基團或硫縮醛ii)ffolff-Kish η er 反應(yīng)條件iii) Clemmensen 還原條件1. 4.路徑AIV，當R4為氫時 在步驟a)中，采用腈氧化物的1，3_偶極(dipolar)環(huán)加成反應(yīng)的標準方法，例如 采用i)H0NH2[肟形成]，ii)通過采用氯胺Τ、α、β -不飽和酯(見上文)的腈形成同時處 理或者分步處理，其中RlO為例如Me、Et。在步驟b)中，采用適當?shù)倪€原劑(例如Pd/C、Pd(0H)2、Pt02、Raney鎳或Mg，采用 本領(lǐng)域共知的條件)進行異噁唑啉的氫化反應(yīng)的標準方法，隨后通過環(huán)化獲得Y-內(nèi)酰胺。在步驟c)中，采用還原酰胺基團的標準方法，獲得相應(yīng)的胺，例如采用氫化物試 齊U，例如BH3或其復(fù)合物，例如甲基吡啶硼烷和硼烷_吡啶復(fù)合物、LiAlH4、9-BBN、Alpine硼 烷 、LiB (s-Bu) 3H、LiB (Sia) 3H、NaBH(OAc) 3、NaBH3CN、NaBH4 或 LiBH4。在步驟d)中，采用引入權(quán)利要求中所定義的R3的標準方法，保護胺部分免于不需 要的反應(yīng)。1.5.路徑 AV: e-1) D1BAL ；H30+ ；然后乙烯基 Mxe-2)乙烯基Mx ；H30+ ；然后氫化物試劑其中1 8如本文所定義，例如11^6、1 )1^85、四氫呋喃基、811、烯丙基。R11如本文 所定義，例如H、M0M、Bn、TMS、TBS、烯丙基。Mx為例如MgBr、Mgl、MgCl、Li，也可以與Cu類
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？口口。通過本領(lǐng)域共知的或者本文中特別描述的標準官能團操作方法進行R3、R8和R11 的轉(zhuǎn)化(不包括R3、R8或R11為H的情況)。在步驟b)中，采用將醇轉(zhuǎn)化為離去基團(LG;例如甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或 溴)的標準方法。該方法包括采用MsCl/堿或TsCl/堿或S0C12或NBS/PPh3或CBr4/PPh3 或Tf20，采用本領(lǐng)域共知的條件。在步驟c)中，采用CN陰離子類(例如NaCN、KCN)的親核取代反應(yīng)。在步驟g)中，在Pd催化劑類、其它配體和堿存在下，進行采用R12X (R12為取代的 或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=鹵素或0Ms、0Ts、0Tf)環(huán)化反應(yīng)。該化學(xué)流 程的描述性實例列示于0rganicLetters，2007，第9卷，第457-460頁。 其中R8如本文所定義例如，11^6、1 )1^85、四氫呋喃基、811、烯丙基。通過本領(lǐng)域共知的或者本文中特別描述的標準官能團操作方法進行R3和R8的轉(zhuǎn) 化(不包括R4、R8為H的情況)。在步驟a)中，在強堿(例如NaH、KOtBu、LHMDS或LDA)存在下，采用羥醛反應(yīng)的標 準方法。在步驟b)中，采用引入伯胺的標準方法，例如采用 NH3 等價物[例如 NH3/EtOH、NH4C1、NH40H]，氫化物試劑[例如 NaBH (OAc) 3、 NaBH3CN或Ti (0iPr)4與氫化物試劑(例如NaBH4)的組合物] i)通過采用BnNH2、氫化物試劑同時處理或先形成亞胺的分步處理(見上文)， ii)催化氫化 在催化氫化條件下，采用BnNH2處理
i)通過采用PMBNH2、氫化物試劑同時處理或者先形成亞胺的分步處理(見上 文)，ii) CAN或DDQ(氧化去芐基化)或TFA i)通過采用Ph2CHNH2 (二苯甲基胺)、氫化物試劑同時處理或者先形成亞胺的 分步處理(見上文)，ii)采用TFA/Et3SiH或催化氫化去保護 i)R0NH2 [肟形成]ii)Na或BH3或催化氫化(例如Ra-Ni、Pd-C、Pt_C)[月虧的還 原]，其中R為例如芐基、對_甲氧基芐基或烯丙基。
i)氫化物試劑[還原為醇]，ii)Mitsun0bu條件，采用PPh3、DEAD、N3陰離子，或 先采用MsCl和堿進行甲磺?；缓蟛捎肗3陰離子，或者采用條件(例如先采用NBS/PPh3、 PBr3/PPh3、CBr4/PPh3,然后N3陰離子，或先采用PBr3/PPh3然后采用N3陰離子)下的溴化， iii)PR3或催化氫化[疊氮化物的還原]，其中R為例如乙基或苯基，在步驟c)中，采用CN 陰離子類(例如NaCN、KCN)的親核取代反應(yīng)的標準方法。在步驟e)中，在Pd催化劑類、其它配體和堿的存在下，進行采用R12X (R12為取代 的或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=鹵素或0Ms、0Ts、0Tf)的環(huán)化反應(yīng)。該化 學(xué)流程的說明性實例列示于0rganiCLetterS，2007，第9卷，第457-460頁。1.7.路徑 AVII: 其中R8如本文所定義，例如H、Me、MOM、TBS、四氫呋喃基、Bn、烯丙基。Mx為例如 MgBr、Mgl、MgCl、Li，也可以與 ZnCl2 或 Cu 類組合。通過本領(lǐng)域共知的或者本文中特別描述的標準官能團操作方法進行R3和R8的轉(zhuǎn) 化(不包括R3、R8為H的情況)。在步驟a)中，采用引入氨基醇的標準方法，例如采用 i)RNH2 [亞胺形成例如R = Boc、烷基亞磺?；⑼檠趸鵠，ii)烯丙基Mx (見 上文)，iii)酸水解(例如HC1 aq)，iv)采用R3源的保護，v)臭氧氧化，隨后還原(例如 PPh3或DMS)，vi)乙烯基Mx (Mx為例如MgBr、Mgl、MgCl、Li，也可以與Zn或Cu類組合)。
i)RNH2 [亞胺形成例如R = Boc、烷基亞磺酰基、烷氧基]，ii)3_ 丁烯基Mx (見 上文)，iii)烯丙基氧化(例如Se02) 在步驟c)中，在Pd催化劑類、其它配體和堿的存在下，進行采用R12X (R12為取代 的或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=鹵素或0Ms、0Ts、0Tf)的環(huán)化反應(yīng)。該化 學(xué)流程的說明性實例列示于0rganiCLetterS，2007，第9卷，第457-460頁。1. 8. AVIII 其中1 8如本文所定義，例如11、]^、]\ )1^85、四氫呋喃基、811、烯丙基。R13為吸電 子基團(例如 CHO、COOMe、COOEt、COOBn、CN)。通過本領(lǐng)域共知的或者本文中特別描述的標準官能團操作方法進行R3和R8的轉(zhuǎn)化(不包括R3、R8為H的情況)。在步驟a)中，采用引入氨基醇的標準方法，例如采用i)RR，NH[亞胺形成例如R = H、Bn、BoC、烷基亞磺?；?、烷氧基、硅氧基；R，= H、 Bn、Boc、烷基亞磺?；?、烷氧基、硅氧基]，在Lewis酸存在下，ii)還原R13(不包括R13 = CHO的情況)，獲得相應(yīng)的醛，iii)乙烯基Mx (Mx為例如MgBr、MgI、MgCl、Li，也可以與Zn 或Cu類組合)。在步驟C)中，在Pd催化劑類、其它配體和堿的存在下，進行采用R12X (R12為取代 的或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=鹵素或0MS、0TS、0Tf)的環(huán)化反應(yīng)。該化 學(xué)流程的說明性實例列示于Organic Letters，2007，第9卷，第457-460頁。1.9.路徑 AIX: 其中1 8如本文所定義，例如!1^6、1 )1^85、四氫呋喃基、811、烯丙基。R14為吸電 子基團(例如 COOMe、COOEt、COOBn、CN)。通過本領(lǐng)域共知的或者本文中特別描述的標準官能團操作方法進行R3、R8的轉(zhuǎn) 化(不包括R3、R8為H的情況)。在步驟a)中，采用氮雜-Michael反應(yīng)的標準方法，例如采用· MacMiIlan(#JAL Journal of the American Chemical Society, 2006, 第 128 卷，第 29 期，第 9328-9329 頁)，當 R14 為 CHO0· Badia 氏方法(參見The Journal of Organic Chemistry，2004，第 69 卷，第 7期，2588-2590，在此引入作為參考)，當R14為例如二烷基或二芳基酰胺或烷基酯時，隨后 通過用于制備相應(yīng)的醛的還原反應(yīng)。在步驟c)中，采用乙烯基Mx(Mx為例如MgBr、Mgl、MgCl、Li， 也可以與Zn或Cu類 組合)加成反應(yīng)的標準方法。在步驟d)中，在Pd催化劑類、其它配體和堿的存在下，進行采用R12X (R12為取代 的或未取代的芳基或取代的或未取代的烷基，X=鹵素或0MS、0TS、0Tf)的環(huán)化反應(yīng)。該化 學(xué)流程的說明性實例列示于0rganiCLetterS，2007，第9卷，第457-460頁。1.10.路徑 AX:式(Al)化合物可以根據(jù)W02006002004A1中所述直接或類似的合成路徑制備。1.11.路徑 AXI:式(Al)化合物可以根據(jù)Synlett，2001，第10期，1602-1604中所述直接或類似的 合成路徑制備。1.12.路徑 AXII 式(Al)化合物可以根據(jù)The Journal of Organic Chemistry，1194，Vol. 59，第 8期，1958-1960中所述直接或類似的合成路徑制備。1.13 路徑 AXIII:式(A1)化合物可以根據(jù) Journal of Medicinal Chemistry，2006，第 49 卷，第 15期，第4745-4761頁中所述直接或類似的合成路徑制備。采用上述AI-AXIII中任一種路徑，烷氧基吡咯烷A1可以采用路徑AXIV、AXV或 AXVI之一轉(zhuǎn)化為式(I)化合物。1.14 路徑 AXIV: 在步驟a)中，R8的除去可以根據(jù)本領(lǐng)域共知的或本文特別描述的步驟官能團操 作方法進行。在步驟b)中，采用醇氧化的標準方法，例如采用鉻復(fù)合物(例如PDC、PCC或 Na2Cr207)、Pr4NRu04、Raney 鎳、NCS/TEMP0、高價碘試劑(例如 Dess-Martin 氧化劑、 Phi (OAc) 2/TEMP0)、NCS/DMS/ 堿或 DMSO 試劑(例如 DMS0/DCC/H3P04、DMS0/ 草酰氯 / 堿或 dmso/so3/ 吡啶)。 在步驟c)中，采用還原胺化的標準方法，例如ArCH2NH2、氫化物試劑[ex. NaBH(0Ac)3、NaBH3CN、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、BH3、甲基吡啶硼烷、硼烷-吡啶復(fù)合物]；或 Ti (0iPr)4 ；然后氫化物試劑，例如NaBH(0Ac)3、NaBH3CN、NaBH4、LiBH4、硼烷、甲基吡啶硼烷、 硼烷-吡啶復(fù)合物、LiAlH4、9-BBN、Alpine 硼烷 、LiB (s_Bu) 3H、LiB(Sia) 3H ；或通過酸催化 或未催化的亞胺形成，隨后通過氫化物試劑還原(見上文)。在步驟d)中，通過胺中常規(guī)官能團操作方法引入基團R1，例如烷基化、氨基甲酸 酯形成、脲形成、SEN1取代、芳基胺化和還原胺化。根據(jù)本領(lǐng)域共知的或本文中所述的氮保護基團化學(xué)方法，基團R3可以在適當?shù)?階段進行修飾以具有權(quán)利要求中所列示的定義。1.15 路徑 AXV: 在步驟a)中，R8的除去可以根據(jù)本領(lǐng)域共知的或本文特別描述的步驟官能團操 作方法進行。在步驟b)中，采用醇氧化的標準方法，例如采用鉻復(fù)合物(例如PDC、PCC或 Na2Cr2O7)、Pr4NRuO4, Raney 鎳、NCS/TEMP0、高價碘試劑(例如 Dess-Martin 氧化劑、 PhI (OAc) 2/TEMP0)、NCS/DMS/ 堿或 DMSO 試劑(例如 DMS0/DCC/H3P04、DMSO/ 草酰氯 / 堿或 dmso/so3/ 吡啶)。在步驟c)中，采用引入伯胺的標準方法，例如采用· NH3 等價物[例如 NH3/EtOH、NH4Cl、NH4OH]，氫化物試劑[例如 NaBH (OAc) 3、 NaBH3CN或Ti (OiPr)4與氫化物試劑例如NaBH4的組合]· i)通過采用BnNH2、氫化物試劑同時處理或者先形成亞胺的分步處理(見上 文)，ii)催化氫化 在催化氫化條件下，采用BnNH2處理· i)通過采用PMBNH2、氫化物試劑同時處理或者先形成亞胺的分步處理(見上 文)，ii) CAN或DDQ(氧化去芐基化)或TFA· i)通過采用Ph2CHNH2 (二苯甲基胺)、氫化物試劑同時處理或者先形成亞胺的 分步處理(見上文)，ii)采用TFA/Et3SiH去保護或催化氫化· i) RONH2 [月虧形成]，ii) Na 或 BH3 或催化氫化(例如 Ra-Ni、Pd_C、Pt-C)[肟的 還原]，其中R為例如芐基、對_甲氧基芐基或烯丙基?！?i)氫化物試劑[還原為醇]，ii)Mitsunobu條件，采用PPh3、DEAD、N3陰離子，或 先采用MsCl和堿進行甲磺?；缓蟛捎肗3陰離子，或者采用條件(例如先采用NBS/PPh3、 PBr3/PPh3、CBr4/PPh3,然后N3陰離子，或先采用PBr3/PPh3然后采用N3陰離子)下的溴化， iii)PR3或催化氫化[疊氮化物的還原]，其中R為例如乙基或苯基。在步驟d)和e)中，通過胺中的常規(guī)官能團操作方法可以分別引入基團Rl或取代 的芐基環(huán)，例如用于步驟d)的烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SknI取代、芳基胺化和還原 胺化(優(yōu)選烷基化)，用于步驟e)的還原胺化。根據(jù)本領(lǐng)域共知的或本文中所述的氮保護基團化學(xué)方法，基團R3可以在適當?shù)?階段進行修飾以具有權(quán)利要求中所列示的定義。1.16.路徑 AXVI
在步驟a)中，R8的除去可以根據(jù)本領(lǐng)域共知的或本文特別描述的步驟官能團操 作方法進行。在步驟b)中，采用引入伯胺的標準方法，例如采用DMitsimobu條件，采用PPh3、 DEAD、N3陰離子，或先采用MsCl和堿進行甲磺酰化，然后采用N3陰離子，或者采用條件(例 如先采用NBS/PPh3、PBr3/PPh3、CBr4/PPh3，然后N3陰離子，或先采用PBr3/PPh3然后采用N3 陰離子)下的溴化，iii)PR3或催化氫化[疊氮化物的還原]。在步驟c)和d)中，通過胺中的常規(guī)官能團操作方法可以分別引入基團Rl或取代 的芐基環(huán)，例如用于步驟c)的烷基化、氨基甲酸酯形成、脲形成、SknI取代、芳基胺化和還原 胺化(優(yōu)選烷基化)，用于步驟d)的還原胺化。2.通用方法B 采用硝基吡咯烷Bl 式(Bi)化合物可以根據(jù)Synlett，2007，第15期，第2355-2358頁中所述直接或類 似的合成路徑制備。采用上述路徑，硝基吡咯烷Bl可以例如采用下面所示路徑Bl轉(zhuǎn)化為式(I)化合 物。2. 1 路徑 BI 在步驟a)中，米用Nef反應(yīng)的標準方法，例如米用氧化試劑(例如KMN04、0xOne) 和H20或堿，然后采用質(zhì)子酸(例如HCl、H2S04、Ac0H)和H20。在步驟b)中，采用上面方法A中所述的引入伯胺的標準方法。在步驟c)中，采用硝基還原的標準方法，獲得相應(yīng)的伯胺，例如采用Zn/HCl、 Sml2、NiC12/NaBH4、Et3SiH/RhCl(PPh3)3 或 Pd/C。在步驟d)中，通過上面方法A中所述的烷基化方法和氮保護基團操作方法，該批 咯烷還可以進一步反應(yīng)，形成式(I)化合物。3.通用方法C 采用炔酸酯(Ynoate)化學(xué)方法式(I)化合物可以根據(jù)下面文獻中所述直接或類似合成途徑制備Synlett， 2004，第 1 期，第 119-121 頁，The Journal of Organic Chemistry，2005，第 70 卷，第 5 期， 第 1791-1795頁或The Journal of OrganicChemistry，1992，第57卷，第5期，第 1323-1324頁。4.通用方法D 采用N-?；鶃啺冯x子(acyliminium ion)化學(xué)方法式(I)化合物可以根據(jù)下面文獻中所述直接或類似合成途徑制備Chemistry Letters，1991，第 20 卷，第 1 期，第 81-84 頁。5.通用方法E 自取代的吡咯制備式(I)化合物可以根據(jù)類似方法制備自取代的吡咯，根據(jù)例如上面的路徑AXIV、 AXV、AXVI或BI中所述方法轉(zhuǎn)化獲得的吡咯烷。自吡咯制備取代的吡咯烷的說明性實例列 示于 Journal of Organic Chemistry，2002，第 67 卷，第 10 期，第 3479-3486。6.通用方法F 采用1，3-偶極環(huán)加成化學(xué)方法式(I)化合物可以根據(jù)類似方法制備自偶氮甲堿葉立德(azomethineylides) 和烯胺。該化學(xué)方法的說明性實例列示于Tetrahedron，1999，第55卷，第31期，第 9535-9558。7.通用方法G:采用□，二氨基酸化學(xué)方法式(I)化合物可以根據(jù)類似方法制備自硝基鏈烯烴和氨基酯(或口 _氨基酰 胺)，隨后根據(jù)類似方法氫解，通過例如上面的路徑如AXIV、AXV、AXVI或BI中所述方法轉(zhuǎn) 化獲得的吡咯烷。該化學(xué)方法的說明性實例列示于Chemical Communications，2001，第2 期，第207-208頁。根據(jù)組分的物化差異用公知的方法可以將得到的外消旋物和非對映異構(gòu)體的混 合物分離成為純的異構(gòu)體或外消旋物，例如通過分步結(jié)晶或通過手性色譜法或采用手性固 定相的HPLC分離。通過下列公知的方法還可以將得到的外消旋物拆分成為旋光對映體，所 述方法例如從光學(xué)活性的溶劑中重結(jié)晶；在手性吸附劑上的色譜法；在適當?shù)奈⑸飵?助下；通過特異性固定化酶裂解；通過包含物的形成，例如采用手性冠醚，只有一個對映體被復(fù)合；或通過轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)體的鹽，例如使堿性終產(chǎn)物外消旋物與光學(xué)活性的酸如 羧酸(例如酒石酸或蘋果酸)或磺酸(例如樟腦磺酸)反應(yīng)，并且將用該種方式得到的非 對映異構(gòu)體混合物分離(例如根據(jù)其不同的溶解性)為非對映異構(gòu)體，在適當物質(zhì)的作用 下可以從中釋放出期望的對映體。有利地分離可以得到更有活性的對映體。本發(fā)明包括可藥用的同位素標記的式(I)化合物，其中一或多個原子可以被具有 相同原子數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所 代替。適用于本發(fā)明化合物的同位素的實例包括氫同位素，例如2H和3H;碳同位素，例如"C、13C和14C;氯同位素，例如36Cl ；氟同位素，例如18F ；碘同位素，例如123I和125I ；氮同位素， 例如13N和15N ；氧同位素，例如150、170和18O ；磷同位素，例如32P ；硫同位素，例如35S。采用較重的同位素例如氘(即2H)取代可以由于較大的代謝穩(wěn)定性而獲得某些治 療優(yōu)勢，例如，體內(nèi)半衰期增加或者需要的劑量減少，因此，在某些情況下可以優(yōu)選此類同 位素。同位素標記的式(I)化合物通?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)制備， 或者根據(jù)實施例和制備方法部分中所述類似方法制備，采用適當?shù)耐凰貥擞浀脑噭┐?前面使用的未標記的試劑。在用本文所述的方式轉(zhuǎn)化成本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，任選采用在 制備有機化學(xué)中常見的常規(guī)保護基團保護存在的官能基團，例如氨基、硫羥、羧基和羥基基 團。保護的氨基、硫羥、羧基和羥基基團是可以在溫和條件下、在不破壞分子骨架或沒有其 它不期望的副反應(yīng)發(fā)生的情況下轉(zhuǎn)化成為游離的氨基、巰羥、羧基和羥基基團的那些基團。引入保護基的目的是保護官能基團，使其在用于進行期望的化學(xué)轉(zhuǎn)化的條件下不 與反應(yīng)組分發(fā)生不期望的反應(yīng)。對具體反應(yīng)而言，保護基的需要和選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員 公知的，并取決于要保護的官能基團(羥基、氨基等)的性質(zhì)、所述取代基為其部分的分子 的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應(yīng)條件。滿足這些條件的眾所周知的保護基及它們的引入和去除描述在例如McOmie的有 機化學(xué)中的保護基("Protective Groups in OrganicChemistry”)，Plenum Press, London, NY(1973)；及 Greene 和 Wuts 的有機合成中的保護基(“Protective Groups in Organic Synthesis”)，John Wileyand Sons, Inc.，NY(1999)。上述反應(yīng)根據(jù)標準的方法在下述條件下進行在稀釋劑(優(yōu)選例如對試劑惰性并 為其溶劑)、催化劑、縮合劑或所述其它試劑分別存在或不存在下，和/或在惰性環(huán)境下，于 低溫、室溫或升高的溫度(優(yōu)選在溶劑沸點或接近所用的溶劑沸點)，和在大氣壓或高于大 氣壓下。優(yōu)選的溶劑、催化劑和反應(yīng)條件描述在解釋性實施例中。本發(fā)明還包括本方法的任何變通方法，其中將其任何階段可得到的中間產(chǎn)物用作 起始原料并進行剩余的步驟，或者其中于反應(yīng)條件下原位形成起始原料，或者其中反應(yīng)組 分以其鹽或光學(xué)純的對映體的形式使用。根據(jù)其本身廣泛公知的方法，本發(fā)明的化合物和中間體還可以互相轉(zhuǎn)化。另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物?？梢詫⑺?物組合物配制用于特定給藥途徑，例如口服給藥、腸胃外給藥和直腸給藥等。另外，本發(fā)明 的藥物組合物可以以固體形式(包括膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或以液體形式(包括溶液劑、混懸劑或乳劑)生產(chǎn)。可以將藥物組合物進行常規(guī)的制藥操作例如滅菌， 和/或可以包含常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤 濕劑、乳化劑和緩沖劑等。優(yōu)選藥物組合物是包含活性成分和下列成分的片劑和明膠膠囊劑a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇； 用于片劑成分還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和 /或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還可以包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰劑混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。 可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法對片劑進行薄膜包衣或腸溶包衣。用于口服給藥的包含有效量的本發(fā)明化合物的適當?shù)慕M合物可以為下列形式片 劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或糖漿劑或酏 劑?？梢愿鶕?jù)任何本領(lǐng)域公知的用于制備藥物組合物的方法制備旨在用于口服使用的組合 物，并且該組合物可以包含一種或多種選自的下列物質(zhì)以便提供藥學(xué)上的精致和適口的制 劑甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。片劑包含活性成分和適于生產(chǎn)片劑的無毒的藥學(xué)上 可接受的賦形劑。這些賦形劑為例如惰性的稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷 酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑 劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是未包衣的，或可以通過公知的技術(shù)包衣以便延 遲在胃腸道的崩解和吸收，從而提供一段較長時間的持續(xù)作用。例如，可以采用時間延遲物 質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制劑可以作為硬明膠膠囊提 供，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或者作為軟明 膠膠囊劑提供，其中活性成分與水或油類介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟油或橄欖油)混合。可注射的組合物優(yōu)選是含水的等滲溶液劑或混懸劑，栓劑可方便地從脂肪乳劑或 混懸劑制備。所述組合物可以是已滅菌的和/或包含輔助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑 或乳化劑、溶解促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以包含其它治 療有用的物質(zhì)。所述組合物可以分別根據(jù)常規(guī)的混合、制粒或包衣方法制備，并且組合物包 含大約0. 1-75% (優(yōu)選約1-50% )的活性成分。用于透皮給藥的適當?shù)慕M合物包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。有益的載體 包括有助于透過主體的皮膚的可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶 (bandage)形式，該繃帶包含背襯膜、貯庫(含有化合物和任選的載體)、任選的速率控制屏 障(以在一段持續(xù)很長的時間內(nèi)以可控的和預(yù)定的速率將化合物傳遞至主體的皮膚)和將 裝置固定到皮膚的工具。用于局部給藥例如至皮膚和眼睛的適當?shù)慕M合物包括含水溶液劑、混懸劑、軟膏 劑、乳膏劑、凝膠劑或噴霧制劑(例如通過氣霧劑等傳遞)。所述局部傳遞系統(tǒng)特別適合于 皮膚給藥，例如用于治療皮膚癌，例如以防曬霜、洗劑、噴霧劑等用于預(yù)防用途。因此它們特 別適合于局部使用，包括化妝品、本領(lǐng)域眾所周知的制劑。所述組合物可以包含增溶劑、穩(wěn) 定劑、張力提高劑、緩沖劑和防腐劑。
因為水可以促進某些化合物的降解，所以本發(fā)明還提供無水的藥物組合物和 劑型，它包含作為活性成分的本發(fā)明化合物。例如在制藥領(lǐng)域，為了測定隨時間推移的 制劑性質(zhì)(例如貯存期限或穩(wěn)定性)，普遍接受加水(例如5%)作為模擬長期儲存 的方法。參見例如Jens T. Carstensen，藥物穩(wěn)定性原理與實踐(Drug Stability Principles&Practice)，第二版，MarcelDekker，NY，N. Y.，1995,379-80 頁。事實上，水和熱 能夠加速某些化合物的分解。因此，水對制劑的影響可能是非常顯著的，因為在制劑生產(chǎn)、 操作、包裝、貯存、裝運和使用期間經(jīng)常遇到潮濕和/或濕氣。本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可以使用無水的或低含水的成分并在低濕氣或 低濕度條件下制備。如果預(yù)期其在生產(chǎn)、包裝和/或貯存期間與濕氣和/或潮濕有實質(zhì)性接 觸，包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。無水藥物組合物應(yīng)當以維持其無水性質(zhì)的方式制備和貯存。因此，無水組合物優(yōu) 選使用公知的防水材料包裝，從而使它們可以被保存在適當?shù)囊?guī)定的試劑盒(kit)中。適 宜的包裝的示例包括但不限于密封的箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩和條狀包 裝。本發(fā)明還提供包含一種或多種能夠降低作為活性成分的本發(fā)明化合物的分解速 率的成分的藥物組合物和劑型。這類成分在文中稱為“穩(wěn)定劑”，包括但不限于抗氧化劑例 如抗壞血酸、PH緩沖劑或鹽緩沖劑等。同樣，本發(fā)明分別涉及式(I)、(IA)或(IB)化合物或其可藥用鹽與其它活性成分 的組合產(chǎn)品。所述組合產(chǎn)品例如可以與下列活性成分一起制備，所述成分選自(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(ii)血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽，(iii)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮合成酶抑制劑或其可藥用鹽，(vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vii)雙向血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(viii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，(ix)腎素抑制劑或其可藥用鹽，(x)利尿劑或其可藥用鹽，和(xi)ApoA-I 模擬物。血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽應(yīng)理解為是結(jié)合至血管緊張素II受體 ATr受體亞型但不導(dǎo)致受體活化的活性成分。作為AI\受體抑制的結(jié)果，這些拮抗劑可以 例如用作抗高血壓藥或用于治療充血性心力衰竭?！?\受體拮抗劑的種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，非常優(yōu)選的是非肽酮類。 例如可以提及的是下列化合物或每一情況下其可藥用鹽，所述化合物選自纈沙坦、氯沙坦、 坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦、稱為E-1477的下式化合
物 稱為SC-52458的下式化合物 和稱為ZD-8731的下式化合物 優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是那些已上市的藥物，最優(yōu)選的是纈沙坦或其可藥用鹽。
HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱作β -羥基-β -甲基戊二?；?輔酶-A還原酶抑 制劑)應(yīng)理解為是那些可以用于降低血液脂類包括膽固醇水平的活性成分。HMG-Co-A還原酶抑制劑的種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提及 的是下列化合物或每一情況下其可藥用鹽，所述化合物選自阿伐他汀、西立伐他汀、康帕丁 (compactin)、達伐他汀、二氫康帕丁、f luindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐 他汀、普伐他汀、利伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和韋洛他汀(velostatin)。優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是那些已上市的藥物，最優(yōu)選的是氟伐他汀和匹 伐他汀或者每一情況中其可藥用鹽。用所謂的ACE-抑制劑(也稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)阻斷血管緊張素I向 血管緊張素II的酶降解成是調(diào)節(jié)血壓的成功的變通方法，并且因此還成為治療充血性心 力衰竭的可用的治療方法。
ACE抑制劑的種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提及的是下列化合 物或每一情況下其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、 卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依拉普利拉(enaprilat)、福辛普利、 咪達普利、賴諾普利、莫維普利(moveltopril)、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替
莫普利和群多普利。優(yōu)選 的ACE抑制劑是那些已上市的藥物，最優(yōu)選的是貝那普利和依那普利。CCBs的種類主要包括二氫吡啶類(DHPs)和非DHPs，例如地爾硫革型和維拉帕米 類 CCBs。用于所述組合產(chǎn)品的CCB優(yōu)選有代表性的DHP和有代表性的非DHP以及每一情況 下其可藥用鹽，所述DHP選自氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地 平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，所述非DHP 選自氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫萆、芬地林、戈洛帕米、咪拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉 帕米。所有這些CCBs在治療上例如可以作為抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常的藥物。優(yōu)選的CCBs包括氨氯地平、地爾硫革、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、 尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或者例如取決于具體的CCB，其可藥用鹽。尤其優(yōu)選的DHP 是氨氯地平或其可藥用鹽，尤其是其苯磺酸鹽。尤其優(yōu)選的有代表性的非-DHPs是維拉帕 米或其可藥用鹽，特別是其鹽酸鹽。醛固酮合酶是能夠?qū)⑵べ|(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮的酶，其通過羥基化皮質(zhì)酮形成 18-0H-皮質(zhì)酮，并且使18-0H-皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化成醛固酮。已知醛固酮合酶抑制劑的種類可用于 治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥，其包括留體類和非留體類醛固酮合酶抑制劑，后者是 最優(yōu)選的。優(yōu)選商業(yè)可購得的醛固酮合酶抑制劑或那些已被衛(wèi)生機構(gòu)批準的醛固酮合酶抑 制劑。醛固酮合酶抑制劑的種類包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提及的是 下列化合物或每一情況下其可藥用鹽(當適用時)，所述化合物選自非留體類芳香酶抑制 劑阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)_對映體)，以及甾體類芳香酶抑制劑依西美坦。最優(yōu)選的非留體類醛固酮合酶抑制劑是下式的法倔唑鹽酸鹽的(+)_對映體(美 國專利 4617307 和 4889861) 優(yōu)選的留體類醛固酮合酶抑制劑是下式的依普利酮 或螺內(nèi)酯。優(yōu)選的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑是例如奧帕拉特 (omapatrilate)(參見EP 629627)、法西多曲或法西多曲拉特(fasidotrilate)，或者當適 當時其可藥用鹽。優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑是例如波生坦(參見EP 526708A)，還包括替唑生坦(參見 W0 96/19459)，或者在每一情況下其可藥用鹽。腎素抑制劑是例如非肽類腎素抑制劑，如下式化合物 化學(xué)上稱為2 (S)，4 (S)，5 (S)，7 (S) _N_ (3_ 氨基 _2，2_ 二甲基 _3_ 氧代丙基)_2， 7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛 酰胺。該代表物具體公開在EP 678503A中。尤其優(yōu)選的是其半-延胡索酸鹽。利尿劑是例如噻嗪衍生物，其選自氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪 (methylclothiazide)和氯噻酮。最優(yōu)選的是氫氯噻嗪。ApoA-I 模擬物為例如 D4F 肽，特別是式 D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F0優(yōu)選本發(fā)明組合產(chǎn)品的聯(lián)合治療有效量的活性成分可以同時給藥或以任何順序 依次給藥、單獨給藥或以固定的組合產(chǎn)品給藥。通過通用名或商品名確定的活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)可以獲自標準目錄“默克索引(The Merck Index) ” 的現(xiàn)行版或數(shù)據(jù)庫，例如 IMS LifeCycle (例如 IMSWorld Publications)。 本領(lǐng)域任何技術(shù)人員完全能夠鑒定活性成分，并根據(jù)這些參考文獻，同樣能夠生產(chǎn)以及在 體外和體內(nèi)的標準實驗?zāi)Ｐ蜕蠝y試藥物的適應(yīng)征和性質(zhì)。此外，上述組合產(chǎn)品可以通過同時、單獨或依次給藥(使用)給予個體。同時給藥 (使用)可以用含有兩種或多種活性成分的一種固定組合產(chǎn)品的形式進行或者通過同時給予單獨制成劑型的兩種或多種化合物進行。依次給藥(使用)優(yōu)選指在一個時間點給予組 合產(chǎn)品的一種(或多種)化合物或活性成分，在不同的時間點給予其它化合物或活性成分， 也就是說，以長期時間交錯的方式給藥，優(yōu)選，組合產(chǎn)品比單獨給予單一的化合物顯示更高 的功效(尤其表現(xiàn)出協(xié)同作用)。單獨給藥(使用)優(yōu)選指在不同的時間點彼此獨立地給 予組合產(chǎn)品的化合物或活性成分，優(yōu)選指將兩個化合物如此給藥，以使兩個化合物的可測 量的血液水平不以重疊方式(在同一時間)出現(xiàn)。兩種或多種依次、單獨和同時給藥的組合也是可能的，組合化合物_藥物優(yōu)選顯 示的聯(lián)合治療效果超過當組合化合物_藥物以一定時間間隔獨立使用時發(fā)現(xiàn)的效果，所述 時間間隔是很長的以致不能發(fā)現(xiàn)它們治療效果的相互作用，尤其優(yōu)選協(xié)同作用。另外，本發(fā)明提供了 -用作藥物的本發(fā)明藥物組合物或組合產(chǎn)品；-本發(fā)明藥物組合物或組合產(chǎn)品在治療由CETP介導(dǎo)的或?qū)σ种艭ETP有響應(yīng)的病 癥或疾病和/或延緩其惡化中的用途。_本發(fā)明藥物組合物或組合產(chǎn)品在治療下列病癥或疾病和/或延緩其惡化中的 用途，所述病癥或疾病選自高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高
脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血 癥、心血管病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、血 栓形成、心臟梗塞例如心肌梗塞、中風(fēng)、外周血管病、再灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高 血壓、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥胖或內(nèi)毒素血癥等。對于大約50_70kg的個體而言，本發(fā)明藥物組合物或組合產(chǎn)品可以為含有約 l-1000mg活性成分單位劑量，優(yōu)選活性成分約5-500mg。化合物、其藥物組合物或組合產(chǎn)品 的治療有效劑量取決于個體的種類、體重、年齡和個體情況、欲治療的病癥或疾病或者其嚴 重程度。普通醫(yī)師、臨床醫(yī)生或獸醫(yī)能容易地確定預(yù)防、治療病癥或疾病或者抑制其惡化所 需要的每種活性成分的有效量。上述的劑量性能可以方便地使用哺乳動物(例如小鼠、大鼠、狗、猴或其分離的器 官、組織和其制品)的體外和體內(nèi)實驗來證明。本發(fā)明化合物可以在體外以溶液(例如優(yōu) 選水溶液)的形式應(yīng)用，可在體內(nèi)經(jīng)腸道、腸胃外或有利地經(jīng)靜脈(例如作為混懸液或水溶 液)給藥。體外的劑量范圍可以是大約10_3至10_9摩爾濃度。體內(nèi)的治療有效量范圍根據(jù) 給藥的途徑可以是約0. l_500mg/kg，優(yōu)選約l-100mg/kg。通過使用本領(lǐng)域公知的實驗?zāi)Ｐ突驅(qū)嶒灴梢詼y定本發(fā)明化合物的CETP抑制作 用。例如EP1115695B1描述了體外和體內(nèi)CETP活性實驗，將其內(nèi)容在此引入作為參考。具 體地講，采用下面的實驗。(1) CETP 體外實驗CETP 活性試劑盒(#RB-RPAK)購自 Roar Biochemical, Inc. (New York, NY, USA)。 向96孔NBS半面積板(costar#3686)的每一孔中，將1. 2ng/孔供體溶液、1 U L受體溶液和 5u L稀釋在100% DMS0中的化合物溶液加入到38 ii L含有10mM Tris、150mM NaCl和2mM EDTA且pH 7. 4的緩沖液中。然后用Themowell Sealers (costar#6524)將板密封，隨后 用板振蕩儀MICR0PLATE MIXER MPX-96 (IWAKI)在功率3、室溫條件下混合10秒。在37°C 孵育 10 分鐘后，加入 5 ii L rhCETP 溶液(CardiovascularTarget，New York, NY, USA)啟動反應(yīng)，在板振蕩儀上混合10秒鐘，然后用ARVO SX (Perkin Elmerr, USA)于激發(fā)波長465nm 和發(fā)射波長535nm處測定0分鐘時的熒光強度。在37°C孵育120分鐘后，再次測量熒光強 度。用下面的計算方法計算化合物對rhCETP活性的抑制作用。抑制{1-(F120-F0)/ (fl20-f0) IX100F 在有化合物情況下，在0或120分鐘時測定的熒光強度。F 在無化合物 情況下，在0或120分鐘時測定的熒光強度。用Origin軟件從劑量效應(yīng)曲線測定IC5tl值。測定本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的 IC50值，特別是約0. InM至約50 μ M的。(2)對倉鼠的血漿HDL水平的作用采用進行了一些修改的以前報道的方法(歐洲藥理學(xué)雜志(Eur. J. Phamacol.)， 466(2003) 147-154)，研究了化合物對倉鼠HDL-膽固醇水平的作用。簡言之，將雄性敘利亞 倉鼠(10-11周齡，SLC，Shizuoka，日本)喂食高膽固醇飲食兩星期。接著，將動物單次給予 混懸在羧甲基纖維素溶液中的化合物。用13%聚乙二醇6000沉降含有載脂蛋白B(apoB) 的脂蛋白后，通過購自商業(yè)的試劑盒(Wako Pure Chemical,日本)測量HDL-膽固醇水平。
(3)制備人原載脂蛋白AI (pro-apoAI)從人肝Quick-Clone cDNA (Clontech, CA)克隆人 pro-apoAI 的 cDNA(NCBI保藏 號NM_000039)，并將其插入到pET28a載體(Novagen，德國)用于細菌表達。表達的蛋白為 在 BL-21Gold (DE3) (Strategene，CA)的 N-末端帶有 6xHis_tag 的融合蛋白，將其用 HiTrap Chelating(GEHealthcare, CT)純化。(4)制備供體微乳根據(jù)以前的報道(生物學(xué)和化學(xué)雜志(J. Biol. Chem. )，280，14918-22)制備作為 供體微粒的含有Pro-apoAI的微乳。將甘油三油酸酯(62. 5ng，Sigma，M0)、3-sn-磷脂酰膽 堿(583ng，和光純藥工業(yè)株式會社(Wako PureChemical Industries),日本)和膽固醇基 BODIPY FL C12 (250ng，英杰(Invitrogen)，CA)溶解于ImL氯仿中。將溶液蒸發(fā)，接著 于1小時內(nèi)在真空中除去殘留溶劑。將干燥的脂質(zhì)混合物溶解于500 μ L實驗緩沖液(含 有 150mM NaCl 和 2mM EDTA 的 50mM Tris-HCl (ρΗ7· 4))中，并于 50°C用微探頭(microtip) (MICR0S0N ULTRASONIC CELL DISRUPT0R, Misonix, Farmingdale, NY)在輸出能量 006 超 聲2min。超聲后，將溶液冷卻至40°C，加入到100 μ g人pro-apoAI中，并于40°C在輸出能 量004超聲5min。將溶液(作為供體分子的B0DIPY-CE微乳)通過0. 45 μ m PVDF濾膜過 濾后在4°C貯存。(5)體外人血漿中的CETP分析從新藥開發(fā)研究中心(New Drug Development Research Center, Inc.)購買了 獲自健康男性的EDTA血漿樣品。用實驗緩沖液稀釋供體微乳制備供體溶液。將人血漿 (50 μ L)、實驗緩沖液(35 μ L)和溶解于二甲基亞砜(1 μ L)中的受試化合物加入到96孔半 面積黑色的平底板的每個孔中。將供體溶液(14μ 加到每個孔中開始反應(yīng)。用激發(fā)波長 485nm和發(fā)射波長535nm于37°C每30min測量熒光強度。將CETP活性(Fl/min)定義為從 30至90分鐘的熒光強度的變化。使用Origin軟件7. 5SR3版本，通過logistic方程(Y = 底+(頂-底)/(l+(x/IC5tl) a Hill斜率)得到IC5tl值。式I化合物具有IC50值大約為 0. 001-100 μ M(特別是0. 01-10 μ Μ)的抑制活性。本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽在哺乳動物(例如人、猴、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)中具有優(yōu)良的CETP抑制活性，并可以用作CETP活性抑制劑。此外，利用本發(fā)明的 化合物或其可藥用鹽的優(yōu)良的CETP抑制活性，本發(fā)明化合物可用作有效預(yù)防或治療其中 顯然與CETP有關(guān)的疾病或延遲其惡化的藥物成分，所述疾病例如高脂血癥、動脈硬化、動 脈粥樣硬化、外周血管病、血脂異常、高脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、 高甘油三酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、 心絞痛、局部缺血、心臟局部缺血、血栓形成、心臟梗塞例如心肌梗塞、中風(fēng)、外周血管病、再 灌注損傷、血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血 管并發(fā)癥、肥胖或內(nèi)毒素血癥等，特別是可以用作高脂血癥或動脈硬化疾病的預(yù)防性或治 療性成分。表1 化合物的抑制活性 縮寫Ac:乙?；鵤q 含水的Ar 芳族BBN 硼雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷dba 二亞芐基丙酮Bn 芐基Boc 叔-丁氧基羰基Bu:正-丁基CAN 硝酸鈰銨DDQ 2，3_ 二氯代 _5，6_ 二氰基-對苯醌DEAD 偶氮二甲酸二乙酯DIPEA :N，N-二異丙基乙胺DMAP :N，N- 二甲基氨基吡啶DME :1，2-二甲氧基乙烷DMF :N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亞砜dppf 1，I- 二( 二苯基膦基)二茂鐵EDTA 乙二胺四乙酸ESI:電噴霧離子化Et 乙基EtOAc:乙酸乙酯h 小時HCl 氯化氫HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt 1-羥基苯并三唑
HPLC:高效液相色譜IPA:2-丙醇iPr 異丙基IR 紅外KHMDS :六甲基二硅基氨化鉀(potassium hexamethyldisilazanide)LC:液相色譜LDA 二異丙基氨化鋰LHMDS 六甲基二硅基氨化鋰Me:甲基min 分 中MS 質(zhì)譜Ms:甲磺?；鵑BS :N-溴代琥珀酰亞胺匪R 核磁共振Ph 苯基PMB:對甲氧基芐基RP 反相RT 室溫s-Bu 仲-丁基Sia 二異戊基(siamyl)SFC 超臨界流體色譜Tf:三氟甲磺酸鹽/酯TFA:三氟乙酸THF:四氫呋喃TLC:薄層色譜Ts:甲苯磺?；鵷Bu:叔-丁基tol:甲苯基WS⑶水溶性碳二亞胺，1-乙基-3-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺 實施例下面的實施例旨在闡明本發(fā)明，而不應(yīng)當解釋為限制本發(fā)明。溫度以攝氏度給出。 如果沒有另外說明，所有蒸發(fā)在減壓下(優(yōu)選約15mm Hg-100mm Hg( = 20-133mbar))進 行。通過標準分析方法確定終產(chǎn)物、中間體和起始原料的結(jié)構(gòu)，所述方法例如微量分析和波 譜特征，如MS、IR、NMR。所用的縮寫是本領(lǐng)域貫用的那些。發(fā)現(xiàn)下列實施例中的化合物對 CETP的IC50值的范圍為約0. InM至約10，OOOnM。測定保留時間的條件如下所示條件A (HPLC)柱ACQUITYUPLCTM BEH C181. 7um，50X2. 1mm.
流速0.5ml/min流動相:A)TFA/ 水(0. 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0. 1/100，v/v)梯度洗脫5%B，0. 5分鐘；然后線性梯度自5% B至100% B，1.5分鐘；然后100% B，1分鐘檢測于215nm 處 UV條件B (HPLC)柱ACQUITYUPLCTM BEH C181. 7um，50X2. 1mm.流速0. 5ml/min流動相:A)TFA/ 水(0. 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0. 1/100，v/v)梯度洗脫5%B，0. 5分鐘；然后線性梯度自5% B至100% B，5. 0分鐘；然后100% B，1. 5分鐘檢測于215nm 處 UV條件C (HPLC)柱CombiScreen ODS-AM，50X4. 6mm.流速2.0ml/min流動相:A)TFA/ 水(0. 1/100，v/v)，B) TFA/ 乙腈(0. 1/100，v/v)梯度洗脫線性梯度自5% B至100% B，5分鐘；然后100% B，2分鐘檢測于215nm 處 UV實施例1 (2S，3S，5R) _2_芐基_3_ [ (3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨 基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 于室溫下向(2S，3S，5R)-2_芐基-3-(3，5_ 二-三氟甲基-芐基氨基)_5_乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 0377mmol ；20mg)和碳酸銫(0. 113mmol ；36. 8mg)的乙 腈(0. 38mL)溶液中加入氯代甲酸甲酯(0. 0754mmol ；5. 9mg)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0°C并攪 拌3. 5小時。向混合物中加入另一份氯代甲酸甲酯(0. 0754mmol ；5. 9mg)，將混合物再攪拌 0. 5小時，然后冷卻至室溫。向混合物中加入鹽水和EtOAc。分離有機層，硫酸鈉干燥，過濾 并減壓濃縮。殘留物經(jīng)制備性薄層硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2S， 3S，5R) -2-芐基-3-[ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基_氨基]_5_乙基-吡咯 烷-1-甲酸叔-丁基酯(11.5mg，52%) ；ESI-MS m/z :589[M+l]+，保留時間 2. 63 分鐘(條 件A)。實施例2 (2S，3S，5R) _2_芐基_3_ [ (5_溴-嘧啶_2_基)-(3_氯代_5_三氟甲基-芐基)-氨基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯的合成 于室溫下、氮氣環(huán)境中，向(2S，3S，5R) _2_芐基_3_ (5-溴-嘧啶_2_基氨 基)-5_乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(0.064mmol ；28. 6mg)和氫化鈉(60%的礦物 油分散液，0. 19mmol ；7. 6mg)的DMF(0.6mL)懸浮液中加入3-氯代-5-三氟甲基芐基溴 (0. 13mmol ；35. 6mg)。3. 5小時后，向懸浮液中加入另一份氫化鈉(60%的礦物油分散液， 0. 19mmol ；7. 6mg)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，用水和飽和的氯化銨水溶液淬滅。產(chǎn)物 用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng) 柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(25，35，5 -2-芐基-3-[(5-溴-嘧 啶-2-基)-(3-氯代-5-三氟甲基-芐基)-氨基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯 (30. Omg, 73% ) ；ESI-MS m/z :639 [M+1]+，保留時間 2. 68 分鐘(條件 A)。實施例3:(25，35，5幻-2-芐基-3-{(3-氯代-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -5-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯的合成 于室溫下，將(25，35，5幻-2-芐基-3-[(5-溴-嘧啶-2-基)-(3-氯代-5-三氟 甲基-芐基)-氨基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(0.042mmol ；27mg)、四(三苯 膦)鈀(0. 0042匪ol ；4. 9mg)、1_甲基吡唑_4_硼酸頻哪醇酯(0. 063mmol ； 13mg)和碳酸鈉 (0. 084讓ol ；8. 9mg)溶于1，2-二甲氧基乙烷(0. 8mL)和水(0. 08mL)。將混合物于90°C攪 拌17小時，，然后冷卻至室溫。向混合物中加入鹽水，將溶液用EtOA萃取三次。合并的有機 層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液 正-己烷/EtOAc)，得到(2S，3S，5R) -2-芐基-3- {(3-氯代-5-三氟甲基-芐基)_ [5- (1-甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -5-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(13. 6mg， 51% ) ； ESI-MS m/z :641 [M+1]+，保留時間 2. 62 分鐘(條件 A)。下列化合物根據(jù)實施例3的方法制備。實施例3-1 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 實施例4 :(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-環(huán)己基酯的合成
啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸反式-4-甲氧基羰基-1-環(huán)己基酯 (0. lOlmmol ；69mg)和氫氧化鋰單水合物(0. 381mmol ； 16mg)溶于 THF(lmL)、水(0. 5mL)和 Me0H(0. lmL)中。將溶液于室溫下攪拌3小時。反應(yīng)混合物采用1M HC1水溶液(0. 95mL) 淬滅并攪拌15分鐘。向混合物中加入二氯甲烷，分離有機層，然后減壓濃縮。得到目標產(chǎn)物 (2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-環(huán)己基酯，收率90% (60mg) ； ESI-MS m/z 669[M+1]+，保留時間2. 13分鐘(條件A)。下列化合物根據(jù)實施例4的方法制備。實施例4-1 (2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-環(huán)己基酯實施例4-2 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯實施例4-3 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-3-甲基-丁基酯
實施例4-4 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-環(huán)丁基酯實施例4-5 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH- 口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-環(huán)己基甲酯實施例4-6 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH- 口比 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-環(huán)丁基酯實施例4-7 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-羧基-環(huán)戊基甲酯實施例4-8 :4-{[((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_乙基-氨基]_甲基}_環(huán) 己烷甲酸實施例4-9 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH- 口比唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基甲基-環(huán)己基甲酯實施例4-10 :(S)-l-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_吡咯烷-2-甲 酸實施例4-11 :(S)-l-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-2-甲酸實施例4-12 :4-[((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_氨基]-環(huán)己烷甲酸實施例4-13 :4-[((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_甲基-氨基]-環(huán)己烷甲酸。
實施例5:((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯的合成 向(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 117mmol ；70mg)的二氯甲烷 (1. 2mL)溶液中加入三氟乙酸(0. 4mL)。將混合物攪拌1小時，然后減壓濃縮。向獲得的殘 留物和N，N-二異丙基乙基胺(0. 468mmol ；60. 5mg)的二氯甲烷(0. 4mL)溶液中加入氯代乙 醛酸乙酯(0. 234mmol ；31. 9mg)。將混合物于室溫攪拌1小時，然后用水和二氯甲烷稀釋。分 離有機層并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正_己烷/EtOAc)，得到 ((2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基}-2_乙基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯(51mg,73% ) ； ESI-MS m/z :599 [M+l]+， 保留時間2. 15分鐘(條件A)。下列化合物根據(jù)實施例5的方法采用相應(yīng)的酰氯制備。
實施例5-1:1-((2R，4S)_-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)_[5_-(1-甲基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基-吡咯烷-1-基)_乙酮
實施例5-2:1-((2R，4S)_-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)_[5_-(1-甲基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基-吡咯烷-1-基 )_3_ 甲基-丁-1-酮
實施例5-3:((2R，4S) -4--{(3，5-二:-三氟甲基-芐基)_[5_(1-甲基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基-吡咯烷-1-基)_環(huán)己基-甲酮
實施例6:(2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯的合成 向(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 200mmol ;120mg)的二氯甲 烷(2. OmL)溶液中加入三氟乙酸(0. 7mL)。將混合物攪拌1小時，然后減壓濃縮。向獲得 的殘留物和N，N-二異丙基乙基胺(l.emmol ；207mg)的混合物中加入氯代甲酸異丙基酯 (0. 4mmol ；49mg) 0將混合物于室溫下攪拌1小時，然后用水和二氯甲烷稀釋。分離有機 層并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正_己烷/EtOAc)，得到(2R， 4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)_[5_ (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶_2_基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(51mg,73% ) ； ESI-MS m/z :599 [M+1]+，保留時間 2. 15分鐘(條件A)。IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 82 (t, J = 7. 30Hz，3H)，1. 23 (d, J = 5. 54Hz, 6H)，1. 47-1. 58 (m, 1H)，1. 66-1. 74 (m, 1H)，1. 97 (br. s.，1H)，2. 26-2. 33 (m, 1H)，3. 13 (t，J = 10. 58Hz, 1H)，3. 78-3. 85 (m, 1H)，3. 89-4. 00 (m, 4H)，4. 87-4. 98 (m, 3H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)， 7. 54 (s，1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)下列化合物根據(jù)實施例6的方法采用相應(yīng)的氯代甲酸酯制備。實施例6-1 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丁基酯實施例6-2 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2，2- 二甲基-丙基酯 實施例6_1IH NMR(400MHz，氯仿-d) δ ppm 0. 83 (t, J = 7. 56Hz,3H) ,0. 92 (d, J = 6. 52Hz, 6H)，1. 48-1. 60 (m, 1H)，1. 68-1. 76 (m, 1H)，1. 88-2. 10 (m, 2H)，2. 28-2. 34 (m, 1H)，3. 15 (t, J = 10. 58Hz, 1H)，3. 82-3. 86 (m, 7H)，4. 89-4. 98 (m, 2H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)， 7. 67 (br. s.，3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)實施例6_2IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 84 (t, J = 7. 55Hz,3H) ,0. 93 (br. s. ,9H), 1. 47-1. 60 (m, 1Η)，1. 68-1. 84 (m, 2Η)，1. 91-2. 10 (m, 1H)，2. 27-2. 39 (m, 1H)，3. 16 (t，J = 10. 58Hz, 1H)，3. 71-3. 89(m，3H)，3. 95(s，3H)，4. 94(s，2H)，5. 15-5. 28 (m, 1H)，7. 54 (s，1H)， 7. 67 (s，3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)實施例7 :(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸順式-4-甲氧基羰基環(huán)己基
酯的合成
N 吡啶，三]t氣.DCM; 然后水處理
DIPEA向(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 117mmol ；70mg)的二氯甲烷 (1. 2mL)溶液中加入三氟乙酸(0. 4mL)。將混合物攪拌1小時，然后減壓濃縮獲得粗品三氟 乙酸銨；ESI-MS m/z :499[M-CF3C00+1]+，保留時間 1. 82 分鐘(條件 A)。于0°C，向順式-4-羥基環(huán)己烷甲酸甲酯(4. 05mmol ；640mg)和三光氣(2. 70mmol ； 801mg)的二氯甲烷(20mL)溶液中緩慢加入吡啶(4. 25mmol ；336mg)的二氯甲烷(20mL)溶 液。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌4小時，然后采用飽和的氯化銨水溶液淬滅，用二氯甲烷萃 取二次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物(848mg)。然后，將52mg獲得的殘留物和全體積的粗品三氟乙酸銨和N，N- 二異丙基乙基胺 (0. 936mmol ； 121mg)于室溫下攪拌2小時。將混合物采用二氯甲烷和水稀釋，干燥后分離有 機層，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正_己烷/EtOAc)，得到(2R， 4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶_2_基]-氨 基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸順式-4-甲氧基羰基環(huán)己基酯(76mg,95% ) ； ESI-MS m/z 683[M+1]+，保留時間2. 26分鐘(條件A)。下列化合物根據(jù)實施例7的方法采用相應(yīng)的醇類制備。實施例7-1 (2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙
基酯實施例 7-2 (2R，4S) ~4~ {(3,5-
氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡
p坐-4- 其而匕基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基--吡咯烷--1-甲酸1-乙氧基羰基_-1-甲基-乙垂目日
實施例7-3:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-芐基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4- 其而匕基)_嘧啶-2-基]-氨基}_-2-乙基--吡咯烷--1-甲酸3-乙氧基羰基--3-甲基-丁垂目日
實施例7-4:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-芐基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲1酸四氫-吡喃-4-基酯
實施例7-5:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-芐基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲丨酸3-甲氧基羰基-苯基酯
實施例7-6:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-芐基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲1酸四氫-吡喃-4-基甲酯
實施例7-7:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-芐基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡p坐-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲丨酸3-甲氧基羰基-環(huán)丁基酉匕 日
實施例7-8:(2R，4S) -4--{(3,5- 二二 -三氟甲基-芐基)-[5-(1_ E！3 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基-環(huán)丁基酯實施例7-9 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-甲氧基羰基-環(huán)己基甲酯實施例7-10 (2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸環(huán)己基甲酯實施例7-11 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-甲氧基羰基-環(huán)戊基甲酯實施例7-12 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-乙氧基羰基甲基-環(huán)己基
甲酯
實施例7-41H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 84 (t, J = 7. 30Hz，3H)，1. 51-1. 77 (m，4H)， 1. 92-2. 12 (m, 3H)，2. 29-2. 31 (m, 1H)，3. 16 (t，J = 10. 58Hz, 1H)，3. 53-3. 58 (m, 2H)， 3. 80-4. 00 (m, 7H)，4. 88-4. 99 (m, 3H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 67 (s, 3H)，7. 77 (s, 1H) ,8. 45(s，2H)實施例7-61H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 83 (t, J = 7. 56Hz，3H)，1. 32-1. 43 (m，2H)， 1. 47-1. 63 (m, 3H)，1. 69-1. 77 (m, 1H)，1. 82-2. 12 (m, 2H)，2. 27-2. 34 (m, 1H)，3. 15 (t，J = 10. 32Hz, 1H)，3. 36-3. 41 (m, 2H)，3. 81-4. 00 (m, 9H)，4. 85-5. 06 (m, 2H)，5. 16-5. 25 (m, 1H)， 7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 77 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)實施例8:(2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_甲基_1H_吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-苯基酯的合成
6M HCIaq 1,4-二氧六環(huán)將(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基_1H_吡唑_4_基)-嘧 唳-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基苯基酯(0.037mmol ；25mg)、 6M HC1水溶液(0. 5mL)和1，4-二氧六環(huán)(0. lmL)的混合物于100°C攪拌19小時。將混合 物冷卻至室溫，然后采用水和Et20稀釋。殘余物采用Et20萃取三次。合并的有機層用鹽水 洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液二氯甲烷/ 甲醇)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑_4_基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-苯基酯(8. 0mg,33% ) ；ESI-MS m/ z :663[M+1]+，保留時間2. 14分鐘(條件A)。實施例9:(2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_甲基-1H-批 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基 甲酯的合成 向 3-甲基 _3_ 氧雜環(huán)丁 烷甲醇(oxetanemetahnol) (0. 202mmol,20. 6mg)和 氧化鈉(60 %的礦物油分散液，0. 202mmol ；8. lmg)的THF (0. 5mL)混合物中加入(2R， 4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸4-硝基-苯基酯(0. lOlmmol ；67mg)的THF(0. 5mL)溶液。 將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，然后采用飽和的氯化銨水溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃 取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱 色譜純化(洗脫液正_己烷/EtOAc)，隨后再用硅膠柱色譜純化(洗脫液二氯甲烷/甲 醇)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑_4_基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲酯(40. 7mg, 64% ) ；ESI-MS m/z :626 [M+l]+，保留時間 2. 19 分鐘(條件 A)。1H NMR(400MHz,氯仿-d) 8 ppm 0. 84 (t, J = 7. 30Hz,3H) 1. 32 (br s，3H)， 1. 50-1. 60 (m, 1H)，1. 71-1. 79 (m, 1H) 1. 84-2. 15 (m, 1H) 2. 31 (br s, 1H) 3. 16-3. 21 (m, 1H) 3. 81-3. 95 (m, 5H)，4. 15 (br s,2H) 4. 36-4. 39 (m, 2H) 4. 51-4. 54 (m, 2H) 4. 89-4. 99 (m, 2H) 5. 17-5. 26 (m, 1H) 7. 54 (s, 1H) 7. 66 (s, 3H) 7. 77 (s, 1H) 8. 44 (s, 2H)
下列化合物根據(jù)實施例9的方法采用相應(yīng)的醇類制備。實施例9-1 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-乙基-丙基酯實施例 9-2 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2，2，2-三氟-乙基酯實施例9-3 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸環(huán)戊基酯實施例9-4:(2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸(R)-仲-丁基酯實施例9-5 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸(S)-仲-丁基酯實施例9-6 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-IH- 口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-乙基-氧雜環(huán)丁烷-3-基
甲酯 于60°C進行反應(yīng)(上表中的編號1、4和5)。實施例9-11H NMR(400MHz，氯仿-d) S ppm 0. 83 (t, J = 7. 56Hz,3H) ,0. 89 (t, J = 7. 56Hz, 6H)，1. 56-1. 61 (m, 5H)，1. 70-1. 74 (m, 1H)，1. 96 (br s，1H)，2. 27-2. 34 (m, 1H)，3. 15 (t，J =10. 58Hz, 1H), 3. 79-3. 98 (m, 5H), 4. 65 (br s, 1H), 4. 89-4. 98 (m，2H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)， 7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)實施例9-21H NMR(400MHz，氯仿 _d) :23°C 2 種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體 6 ppm 0. 84 (t, J = 7. 56Hz，3H)， 1. 56 (br s，1H)，1. 74-1. 82 (m, 1H)，1. 88 和 2. 04 (m, 1H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2. 31 (br s, 1H)， 3. 21-3. 24 (m, 1H)，3. 86-4. 00 (m, 5H), 4. 44 和 4. 58 (m, 2H,旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)4. 86-5. 02 (m, 2H)， 5. 20 (br s，1H)，7. 55 (s, 1H)，7. 67 (s, 3H)，7. 77 (s, 1H)，8. 45 (s, 2H)
實施例9-31H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 82 (t, J = 7. 54Hz，3H)，1. 48-1. 74 (m，8H)， 1. 80-1. 85 (m, 3H)，2. 25-2. 32 (m, 1H)，3. 12 (t，J = 10. 32Hz, 1H)，3. 78-4. 00 (m, 5H)， 4. 87-4. 97 (m, 2H) 5. 11 (br. s.，1H) 5. 16-5. 25 (m, 1H) 7. 54 (s，1H) 7. 66 (s，3H) 7. 76 (s， 1H)8. 44(s，2H)實施例9-41H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 82 (t, J = 7. 54Hz，3H)，0. 88-0. 91 (m，3H)，
1.21 (d, J = 6. 56Hz,3H)，1. 50-1. 61 (m, 3H)，1. 67-1. 75 (m, 1H)，1. 83-2. 12 (m, 1H)，
2.27-2. 33 (m, 1H)，3. 14 (t，J = 10. 32Hz, 1H)，3. 78-4. 00 (m, 5H)，4. 72-4. 77 (m, 1H)， 4. 88-4. 98 (m, 2H)，5. 18-5. 27 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)實施例9-51H NMR(400MHz，氯仿-d) S ppm 0. 83 (t, J = 7. 30Hz,3H) ,0. 90 (t, J = 7. 54Hz, 3H)，1.21(d，J = 6. 56Hz，3H)，1. 48-1. 64(m，3H)，1. 67-1. 75(m，1H)，1. 83-2. 10 (m，1H)， 2. 27-2. 33 (m, 1H)，3. 14 (t，J = 10. 56Hz, 1H)，3. 78-4. 00 (m, 5H)，4. 72-4. 80 (m, 1H)， 4. 88-4. 98 (m, 2H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 3H)，7. 76 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)實施例9-61H NMR(400MHz，氯仿-d) S ppm 0. 84 (t, J = 7. 30Hz, 3H), 0. 91 (t, J = 7. 56Hz, 3H)，1. 51-1. 58 (m, 1H)，1. 70-1. 79 (m, 3H)，1. 84-2. 16 (m, 1H) ,2. 31 (br s, 1H)，3. 18 (t，J =10. 32Hz, 1H)，3. 81-4. 00 (m, 5H), 4. 20 (br s，2H)，4. 34-4. 39(m，2H)，4. 47-4. 49 (m, 2H)， 4. 89-4. 99 (m, 2H)，5. 17-5. 26 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 67 (s, 3H)，7. 77 (s, 1H)，8. 44 (s, 2H)實施例10 非對映體(diastreomers) (5R) _3_ {(3，5- 二-三氟甲基-芐 基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-5_乙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲 酸叔_ 丁基酯的合成
于0°C，向氧化釕(IV)水合物(10mg)和高碘酸鈉(3. Ommol ；642mg)的水(12mL) 懸浮液中加入(2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶_2_基)-氨基]-2-乙 基_吡咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯(0. 5mmol ；300mg)的Et0Ac(12mL)溶液。于0°C攪拌2 小時后，然后于室溫下攪拌1. 5小時，再向混合物中加入高碘酸鈉(3. Ommol ；642mg)。于 室溫下再攪拌16. 5小時，反應(yīng)混合物用EtOAc和水稀釋。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合 并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化 (洗脫液二氯甲烷/甲醇)，得到(3S，5R)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5_溴-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-乙基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(28mg，9% ) ；ESI-MS m/ z :511[M-tBu0C0+2]+，保留時間 2. 43 分鐘(條件 A)。
于室溫下，將(35，5幻-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨 基]-2-乙基-2-氧代吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.043mmol ；26mg)、四(三苯膦)鈀 (0. 0043mmol ；5. Omg) U-甲基吡唑_4_硼酸頻哪醇酯(0. 060mmol ；12. 5mg)和2M碳酸鈉水 溶液(0. 043mL)溶于1，2- 二甲氧基乙烷(0. 2mL)。將混合物于90°C攪拌7小時，然后冷卻 至室溫。向混合物中加入鹽水，將溶液采用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過 濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到頻哪醇 和非對映異構(gòu)體(5R) -3- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑_4_基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -5-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的混合物。向粗品和硅膠(0. 81 g)的EtOAc (3. 9mL)混合物中加入0. 65M高碘酸鈉水溶液 (0. 78mL)。攪拌17小時后，加入另一份硅膠(4. 05g)和EtOAc (5. 6mL)。攪拌10分鐘后， 將混合物經(jīng)短柱硅膠色譜純化，獲得純的(5R)-3-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -5-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基 酉旨(16mg，61% )，為非對映異構(gòu)體混合物(dr = 62 38) ；ESI-MS m/z :613[M+1]+，保留時 間4. 59分鐘(條件B)。實施例11 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-((S)_3-羥基-吡咯
烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯的合成 于0°C，向(S)-(-)-l-芐基-3-吡咯烷(2. 84mmol ；0. 50g)的二氯甲烷(5mL)禾口 吡啶(5.68mmol ；449mg)的混合物中加入苯甲酰氯(3. 4Immol ；479mg)，將混合物攪拌1小 時并同時保持室溫。加入飽和的NaHCO3水溶液后，產(chǎn)物用EtOAc萃取。硫酸鎂干燥后將合 并的有機層減壓濃縮。獲得的苯甲酸(S)-I-芐基-吡咯烷-3-基酯無需進一步純化可直 接用于下一步驟。于室溫下，向粗品產(chǎn)物(0. 45mmol ； 127mg)的1，2_ 二氯乙烷(1. 5mL)溶液中加入 α -氯代乙基氯代甲酸酯(0. 59mmol ；84mg)，將混合物于90°C加熱攪拌3小時。加入另一 份α-氯代乙基氯代甲酸酯(1. ISmmol ； 168mg)后，將混合物于此溫度下再攪拌8小時。冷 卻至室溫后，濃縮反應(yīng)混合物，然后將獲得的混合物采用MeOH(ImL)稀釋。將反應(yīng)混合物回 流1小時。冷卻至室溫后，濃縮溶劑。獲得的苯甲酸(S)-吡咯烷-3-基酯鹽酸鹽無需進一 步濃縮可直接用于下一步驟。將獲得的苯甲酸(S)-吡咯烷-3-基酯鹽酸鹽(0. 45mmol)、(2R，4S) _4_[ (3，5_ 二-三氟甲基-芐基)_ (5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基 酯(0. 196mmol ；114mg)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (0. 0098mmol ；9. Omg)、2_ ( 二-叔-丁 基膦基)聯(lián)苯(0. 0196mmol ；5. 8mg)和叔丁醇鈉(0. 784mmol ；75. 3mg)溶于甲苯(lmL)。將 混合物于100°C攪拌2. 5小時。于室溫下向混合物中加入1M NaOH(5mL)水溶液、MeOH(lOmL) 和THF(3mL)。攪拌5小時后，反應(yīng)混合物采用飽和的氯化銨水溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc 萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅 膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐 基)_ [5-(⑶-3-羥基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸 異丙基酯(82mg,71% ) ；ESI-MS m/z :590 [M+l]+，保留時間 2. 15 分鐘(條件 A)。1H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 81 (t, J = 7. 56Hz,3H), 1. 23 (d, J = 6. 04Hz，6H)，1. 45-1. 56 (m, 1H)，1. 61-1. 69 (m, 1H)，1. 87-2. 08(m,3H) ,2. 14-2. 22 (m, 1H)，2. 23-2. 30 (m, 1H)，3. 08 (t，J = 10. 6Hz, 1H)，3. 20-3. 28 (m, 2H)，3. 41-3. 49 (m, 2H)， 3. 76-3. 82 (m, 1H)，3. 89 (br s，1H)，4. 58-4. 65 (m, 1H)，4. 78-4. 93 (m, 3H)，5. 07-5. 16 (m, 1H)，7. 66 (s, 2H)，7. 73 (s, 1H)，7. 85 (s, 2H)實施例12:(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉_4_基-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 將(2R，4S) _4_ [ (3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-(5_溴-嘧啶_2_基)-氨基]_2_乙 基_吡咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯(0. 50mmol ；299mg)、嗎啉(1. Ommol ；87mg)、三(二亞芐基 丙酮)二鈀(0) (0. 025mmol ；22. 9mg)、2_ ( 二-叔-丁基膦基)聯(lián)苯(0. 05mmol ；14. 9mg)和 叔丁醇鈉(1. Ommol ；96mg)溶于甲苯(2. 5mL)。將混合物于100°C攪拌3小時，然后冷卻至室 溫。反應(yīng)混合物采用飽和的氯化銨水溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽 水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-已烷 /EtOAc)，得到(2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基)-氨 基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(247mg,82% ) ； ESI-MS m/z :604[M+1]+，保留時 間4. 91分鐘(條件C)。實施例13:(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-氨基甲?；?2-甲基-丙 基酯的合成
唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-甲酸2-羧基-2-甲基丙基 酯(0. 016mmol ； 10mg)、氯化銨(0. 032mmol ；1. 7mg)、WSCD 鹽酸鹽(0. 032mmol ；7. 3mg)、 HOAt (0. 032mmol ；4. 4mg)的 DMF(0. 4mL)溶液中加入三乙胺(0. 080mol ；8. lmg)。將反應(yīng)混 合物于此溫度下攪拌18. 5小時，然后用水淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的有機層用 鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)制備性薄層硅膠色譜純化(洗脫 液二氯甲烷/MeOH)，得到(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸2-氨基甲?；?2-甲基-丙 基酯(4. lmg, 40% ) ； ESI-MS m/z :642 [M+l]+，保留時間 2. 04 分鐘(條件 A)。下列化合物根據(jù)實施例13的方法采用相應(yīng)的胺制備。實施例13-1 :(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸2-甲基-2-甲基氨基甲酰 基_丙基酯實施例13-2:(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸1-二甲基氨基甲?；?1-甲 基_乙基酯 實施例14:(2札4幻-4-{(3，5-二.-三氟甲基-芐基)-[5-(111-吡唑-4-基)-啼
啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯的合成 將4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2_ 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH_吡唑(5mmol ； 970mg)、3，4-二氫-2H-吡喃(lOmmol ；841mg)和對甲苯磺酸單水合物(0. 5mmol ；95mg)的 1，2_ 二氯乙烷(25mL)溶液于40°C攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后采用飽和 的NaHC03水溶液淬滅。產(chǎn)物采用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減 壓濃縮。獲得的產(chǎn)物無需進一步純化可直接用于下一步驟。于室溫下，將獲得的1-(四氫-吡喃-2-基)-4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧 雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-lH-吡唑(約 0. 269mmol ； 112mg)、(2R，4S) _4_[ (3，5-二-三氟甲 基-芐基)_(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(0. 192mmol ； 112mg)、四(三苯膦)鈀(0. 019mmol ；21. 9mg)和2M碳酸鈉水溶液(0. 2mL)溶于1，2-二甲 氧基乙烷(lmL)。將混合物于90°C攪拌13小時，然后冷卻至室溫。向混合物中加入鹽水，將 溶液用EtOA萃取三次。有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物 經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S) -4- ((3，5- 二-三氟甲基-芐 基)_ {5-[1-(四氫-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡 咯烷-1-甲酸異丙基酯的非對映異構(gòu)體混合物(99mg)。將獲得的產(chǎn)物和1M HC1 (2mL)的乙醇溶液攪拌4小時。將另一份1MHC1 (2mL)的乙 醇溶液加入混合物中，再攪拌40分鐘。將溶液減壓濃縮，向殘留物中加入Et20。過濾分離 固體，采用Et20洗滌，真空干燥，獲得(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(lH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯，為HC1鹽(80mg， 69% ) ；ESI-MS m/z :571 [M+l]+，保留時間 2. 28 分鐘(條件 A)。1H NMR(400MHz，DMS0-d6) :HC1 鹽 S ppm 0. 75 (t, J = 7. 55Hz,3H), 1. 16 (d, J =6. 04Hz,6H)，1. 49 (br s, 1H)，1. 68-2. 00 (m, 2H)，2. 14-2. 25 (m, 1H)，3. 03-3. 19 (m, 1H)， 3. 62-4. 80(m，5H)，4. 96-5. 19(m，3H)，7. 88(s，2H)，7. 98 (s, 1H) ,8. 04-8. 12(m，2H)，8. 71 (s, 2H)實施例15 :2-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(l-甲基-1H_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-噁唑-4-甲酸乙基酯的合成 將[3，5-二 (三氟甲基)芐基]-(5-乙基-吡咯烷-3-基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(0. 025mmol, 12. 5mg)、2_氯代-噁唑-5-甲酸乙基酯 (0. 03mmol,5mg)和 N，N-二異丙基乙基胺(0. 03mmol，5uL)的 DMF(0. ImL)溶液溫?zé)嶂?120°C并攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物采用二氯甲烷萃取。合 并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液 正-己烷 /EtOAc)，得到 2- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-噁唑-4-甲酸乙基酯(7. 4mg, 46% ) ；ESI-MSm/z :638 [M+1]+，保留時間 2. 20 分鐘(條件 A)。實施例16 :((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮的合成 將[3，5-二 (三氟甲基)芐基]_((3S，5R)-5-乙基-吡咯烷_3_基)_[5_(1_甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(84mg，0. 17mmol)和三光氣(71mg，0. 24mmol)溶 于CH2Cl2 (2mL)。加入吡啶(15mg，0. 19mmol)后，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時，加入飽和 的NH4Cl水溶液和EtOAc，然后采用EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，然后減壓濃 縮。獲得的殘留物溶于CH2Cl2 (1.5mL)，然后加入吡咯烷(60mg，0. 85mmol)。反應(yīng)混合物于 室溫下攪拌12小時。加入飽和的NH4Cl水溶液和CH2Cl2，然后采用CH2Cl2萃取。合并的有 機層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷/ EtOAc)，得到((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-基)_吡咯烷-1-基-甲酮(45mg,36% ) ；ESI-MS m/z :596[M+1]+，保留時間4. 52分鐘(條件B)。IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δρρ0. 82 (t, J = 7. 55Hz，3H) 1· 31—1. 44 (m， 1H) 1. 61-1. 68 (m, 1H) 1. 69-1. 78 (m, 2H) 1. 80-1. 93 (m, 2H) 2. 13-2. 22 (m, 1H) 3. 16-3. 26 (m, 3H) 3. 31-3. 39 (m, 2H) 3. 49 (d, J = 4. 03Hz, 1H) 3. 58-3. 63 (m, 1H) 3. 95 (s,3H) 4. 00-4. 09 (m,1H) 4. 84-5. 06 (m, 2H) 5. 17-5. 28 (m, 1H) 7. 54 (s, 1H) 7. 66 (s, 1H) 7. 69 (s, 2H) 7. 77 (s, 1H)8. 44(s，2H)下列化合物根據(jù)實施例16的方法采用相應(yīng)的胺制備。實施例16-1 4-{[( (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_乙基-氨基]_甲基}_環(huán) 己烷甲酸甲酯實施例16-2 ((2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基-甲酮實施例16-3 :(S)-l-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-3-甲酸
乙基酯實施例16-4 :(S)-l-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌啶-2-甲酸 甲酯實施例16-5((2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-基)_環(huán)己基-甲酮實施例16-6 :l-[4-((2R，4S)-4-((3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-乙 酮實施例16-7 ((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-卩比咯烷-1-基)-(2-環(huán)己基-卩比咯烷-1-基)-甲 酮實施例16-8 :4-((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-2-酮 實施例16-2IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 82 (t, J = 7. 45Hz，3H) 1· 35-1. 53 (m， 7H) 1. 62-1. 72 (m, 1H) 1. 74-1. 81 (m, 1H) 2. 13-2. 22 (m, 1H) 3. 14-3. 19 (m, 4H) 3. 20-3. 26 (m, 1H) 3. 95 (s，3H) 4. 05-4. 15 (m, 1H) 4. 87-5. 04 (m, 2H) 5. 16-5. 26 (m, 1H) 7. 54 (s, 1H) 7. 66 (s, 1H) 7. 68 (s，2H) 7. 77 (s, 1H) 8. 44 (s, 2H)實施例17 :((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(l-甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮的合成
將(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-IH-吡唑_4_基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-硝基-苯基酯(0. Immol ；66mg)和嗎啉 (1. 15mmol ；1. OOg)的混合物于80°C攪拌20小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液 正-己烷/EtOAc)，得到((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-基)_嗎啉-4-基-甲酮(45mg ； 73% ) % ) ； ESI-MS m/z :612 [M+1]+，保留時間 2. 07 分鐘(條件 A)。IH NMR(400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 83 (t, J = 7. 56Hz，3H)，1. 35-1. 46 (m，1H)， 1. 67-1. 75 (m, 1H)，1. 76-1. 85 (m, 1H)，2. 15-2. 21 (m, 1H)，3. 15-3. 34 (m, 5H)，3. 57-3. 70 (m, 5H)，3. 95 (s，3H)，4. 08-4. 15 (m, 1H)，4. 88-5. 04 (m, 2H)，5. 13-5. 22 (m, 1H)，7. 55 (s, 1H)， 7. 67-7. 68 (m, 3H)，7. 78 (s, 1H)，8. 45 (s, 2H)實施例18:(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基 _1Η_ 吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺的合成 向(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)-啼 啶-2_基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-硝基-苯基酯(0.03mmol，20mg)的 ImLDMF溶液中加入反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(0. 04mmol,8mg)和三乙 胺(0.07mmOl，0.01mL)。將混合物在微波照射下攪拌(150°C，5bar)，然后將其冷卻至室 溫。將混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中，采用二氯甲烷萃取。合并的有機相用水和鹽水 洗滌，無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。獲得的殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷-乙酸 乙酯)，獲得 12. 3mg (59 % ) (2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺，為無色油狀物。 ESI-MSm/z :570[M+1]+，保留時間 4. 05 分鐘(條件 B)。實施例19 :(S)-3-{(3-氯代_5_三氟甲基-芐基)-[5_(1_甲基-IH-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}_吡咯烷-1-甲酸異丙基酯的合成
于0°C，向(S)_吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔-丁基酯(5.37mmol,lg)的CH2Cl2(5mL) 和NaHC03水溶液(5mL)的混合物中加入氯代甲酸異丙基酯(6. 44mmol，0. 74mL)，將混合 物于室溫下攪拌1小時。分離有機相，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，獲得淺黃色油狀物 (1.6g)。于0°C，向獲得的油狀物的1，4-二氧六環(huán)(15mL)溶液中加入4M HC1的1，4_ 二氧 六環(huán)溶液(15mL)，于室溫下將混合物攪拌17小時。將混合物減壓濃縮，然后采用1M NaOH 水溶液堿化。將混合物采用二氯甲烷萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮， 獲得淺棕色油狀物(1.05g)。將獲得的油狀物、5-溴-2-氯代-嘧啶和N，N-二異丙基乙基 胺(6. 44mmol, 1. lmL)的DMF(16mL)混合物溫?zé)嶂?20°C，攪拌3小時。將混合物冷卻至室 溫，然后加入水。將混合物用EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。 獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷/EtOAc)，得到(S)-3-(5-溴-嘧啶-2-基 氨基)_吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(1.41g,80% ) ；ESI-MS m/z 329 [M+l]+，保留時間1. 82 分鐘(條件A)。于0°C，向(S)-3_(5-溴-嘧啶-2-基氨基)_吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(4. 3mmol， 1.41g)的DMF(20mL)溶液中加入氫化鈉(60%油性懸浮液，8. 6mmol，344mg)，于室溫下攪拌 30分鐘。于0°C，向混合物中加入1-溴甲基-3，5-二-(三氟甲基)苯(6. 45mmol,0. 87mL)， 于室溫下攪拌2小時。向混合物中加入水，采用EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干 燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正_己烷/EtOAc)，得到 (S) -3- {(5-溴-嘧啶-2-基)-[3-氯代-5-(三氟甲基)芐基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸 異丙基酯(1.9g,85% ) ；ESI-MS !11/2:521[1+1]+，保留時間2.43分鐘(條件 A)。將(S)-3-{(5-溴-嘧啶-2-基)-[3-氯代-5-(三氟甲基)芐基]-氨基}_吡咯 烷-1-甲酸異丙基酯(0. 19mmol，100mg)、l-甲基吡唑-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，21 二氧雜繃雜環(huán)戊烷(0. 23mmol，48mg)、四(三苯膦)鈀(0) (0. 02mmol,22mg)和2M碳酸氫鈉 水溶液(0. 19mL)的1，2_ 二甲氧基-乙烷(0. 6mL)混合物溫?zé)嶂?5°C并攪拌3小時。將 混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物采用二氯甲烷萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干 燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc)。向獲得的 CH2Cl2(lmL)混合物中加入飽和的碳酸鈉水溶液(0. 04mL)和NaI04(82mg)。將混合物于室溫 下攪拌3小時。將混合物減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷 /EtOAc)，得到(S) -3- {(3-氯代-5-三氟甲基-芐基)_ [5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(67mg，67%) ；ESI-MS m/z :523 [M+l]+，保留 時間2. 16分鐘(條件A)。實施例20 :2-{2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1-[(31 ，510-5-乙基-1-(2-甲氧 基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基} -5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 將[3，5-二 (三氟甲基)芐基]_((3S，5R)-5-乙基-吡咯烷_3_基)_[5_(1_甲 基-1H-吡唑-4-基)_嘧啶-2-基]-胺(75mg，0. 15mmol)、2_氟-5-三氟甲基-苯甲酸 (44mg，0. 23mmol)和 K2C03(42mg，0. 30mmol)的 DMF(1. 5mL)混合物于 130°C 加熱并攪拌 2 小時。將混合物冷卻至室溫，加入H20和EtOAc，然后采用EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)硫 酸鎂干燥，然后減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正_己烷/EtOAc)， 得到2-((2R，4S)-4-{[3，5_:(三氟甲基)芐基]_[5-(1_甲基-1H-吡唑_4_基)-啼 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醛，為無色油狀物(77mg， 74% )。ESI-MS m/z :670fM+l]+，保留時間 2. 75 分鐘(條件 A)。向2-((2R，4S)-4_{[3，5- 二(三氟甲基)芐基]-[5_(1_ 甲基-1H- 口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醛(75mg， 0. llmmol)的Me0H(2.0mL)混合物中加入硼氫化鈉(6mg，0. 17mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫 下攪拌15分鐘。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液后，將混合物用EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng) 硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)， 得到[2-((2R，4S)-4-{[3，5_:(三氟甲基)芐基]_[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-啼 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-甲醇，為無色油狀物 (72mg,96% )。ESI-MS m/z :672 [M+l]+，保留時間 2. 36 分鐘(條件 A)。于室溫下，向[2-((2R，4S)-4-{[3，5_:(三氟甲基)芐基]-[5_(1_甲基 _1H_ 口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-甲醇 (67mg，0. lOmmol)的 DMS0(1.5mL)溶液中加入 NaH(60%的油溶液，6mg，0. 15mmol)。反應(yīng)混 合物于室溫下攪拌5分鐘。加入甲基碘(9.6uL 0. 15mmol)后，將混合物攪拌30分鐘。加入 H20和EtOAc，然后采用EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。獲得的殘 留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到2-{2-(3，5- 二-三氟甲基-苯 基)-1-[ (3R，5R) -5-乙基-1- (2-甲氧基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷_3_基]-乙 基}-5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶，為無色油狀物(52mg,75% )0 ESI-MSm/z :686[M+1]+，保留時間 2. 72 分鐘(條件 A)。實施例21 :(2札45)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨
基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯的合成 向(2札45)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔一丁基酯(0. 20mmol ;120mg)的二氯甲烷(2. OmL)溶液中加入 TFA(0.7mL)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，減壓濃縮。將殘留物溶于10ml 二氯甲烷中，采用 2ml飽和的NaHC03水溶液中和。攪拌15分鐘后，產(chǎn)物采用二氯甲烷萃取。干燥后，分離有 機層并減壓濃縮。將獲得的殘留物、N, N- 二異丙基乙基胺(1. 6mmol ；207mg)和氯代甲酸異丙基酯 (0. 4mmol ；49. Omg)的混合物于室溫下攪拌11. 5小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后采 用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物采用二氯甲烷萃取。干燥后分離有機層，減壓濃縮。獲得 的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟 甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(112mg， 96% )。下列化合物根據(jù)實施例21的方法制備。實施例21-1 :(2R，4S)-4_[(3，5-二-三氟甲基-芐基)_(5_嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯 實施例22 (3，5- 二-三氟甲基-芐基)_ [ (3S，5R) _5_乙基(5_三氟甲基-吡 啶-2-基)-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成 將[3，5-二 (三氟甲基)芐基]_((3S，5R)-5-乙基-吡咯烷_3_基)_[5_(1_甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(45mg, 0. 09mmol)、2-氯代-5-三氟甲基-吡啶 (50mg，0. 27mmol)和 iPr2EtN(45uL 0. 27mmol)的 THF(1. 5mL)混合物在微波照射下于 120°C 攪拌。將混合物減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷/EtOAc)，得 到(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[(3S，5R) -5-乙基-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-吡咯 烷-3-基]-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，為無色油狀物(38mg, 66% )0 ESI-MS m/z :643[M+1]+，保留時間 2. 45 分鐘(條件 A)。下列化合物根據(jù)實施例22的方法采用相應(yīng)的氯代甲酸酯制備。實施例22-1 :(3，5_ 二 -三氟甲基-芐基)-[(3S，5R)-l_(6-氯代-嘧 啶-4-基)-5-乙基-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺 實施例23 :1-[2-((3，5-二-三氟甲基-芐基)-{(35，51 )-1-[5-氯代-2-(4-羥 基_哌啶-1-基)_嘧啶-4-基]-5-乙基-吡咯烷-3-基}-氨基)-嘧啶-5-基]-3-甲 基-咪唑烷-2-酮的合成 向 1-(2-{(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[(3S，5R)-l_(2，5- 二氯代-嘧 啶-4-基)-5-乙基-吡咯烷-3-基]-氨基}-嘧啶-5-基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮(30mg，0.05mmol)的i-PrOH(lmL)混合物中加入哌啶_4_醇(23mg，0. 23mmol)。將反應(yīng)混合物于 80°C攪拌12小時。除去溶劑后，將混合物用鹽水洗滌，采用EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng) 硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液EtOAc MeOH = 20 1)后，獲得 1- [2- ((3，5- 二-三氟甲基-芐基)-{(3S，5R)-1-[5-氯代-2- (4-羥基-哌啶基)-嘧 啶-4-基]-5-乙基-吡咯烷-3-基}-氨基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(26mg， 79% )。NMR (400MHz,氯仿-d) 8 ppm 0. 84 (t, J = 7. 5Hz，3H)，1. 4-1. 8 (m，6H)，
1.85-2. 01 (m, 4H) ,2. 28 (dt, J = 5. 8,11. 6Hz, 1H)，2. 89 (s, 3H)，3. 14-3. 23 (m, 2H)，3. 5 (dt, J = 2. 3,7. 3Hz，2H)，3. 50(t, J = 10. 5Hz, 1H)，3. 74(dt, J = 2. 3,7. 3Hz，2H)，3. 85-3. 90 (m, 1H) ,3. 95 (dd, J = 7. 6，10. 5Hz，lH)，4. 20-4. 40 (m，3H)，4. 90 (d，J = 17. 0Hz，1H)，5. 01 (d， J = 17. 0Hz, 1H) ,5. 15-5. 30 (m, 1H), 7. 70(s,2H) ,7. 76 (s, 1H), 7. 86 (s, 1H) ,8. 54(s,2H)； ESI-MS m/z :728[M]+，保留時間 3. 62 分鐘(條件 A)。下列化合物根據(jù)實施例23的方法采用相應(yīng)的胺制備。
實施例24 :1-[4-((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(3-甲基_2_氧 代-咪唑烷-1-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-基)-5_氯代-嘧 啶-2-基]-哌啶-4-甲酸的合成 向1-[4-((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(3-甲基_2_氧代-咪唑 烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌 啶-4-甲酸乙基酯(70mg，0. 09mmol)的 EtOH(ImL)混合物中加入 IN NaOH(0. 45mL,
0.45mmol)。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。采用IN HCl (0. 45mL，0. 45mmol)淬滅后， 將混合物用鹽水洗滌，采用EtOAc萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮獲得 1-[4-((2札45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(66mg， 97% )。1H NMR(400MHz,氟仿 _d) δ ppm 0. 84 (t, J = 7. 3Hz，3H)，1. 40-1. 46 (m，2H)，
1.61-1. 80(m，4H)，1. 85-1. 95(m，4H)，2. 28 (dt, J = 5. 8，11. 6Hz, 1H)，2. 58(ddt, J = 4. 3， 7. 1，10. 5Hz, 1H), 2. 89(s，3H)，2. 95-3. 03 (m，2H)，3. 50 (dt, J = 2. 8,7. 6Hz，2H)，3. 60 (t, J =10. 5Hz, 1H)，3. 73(dt, J = 2. 8,7. 3Hz，2H)，3. 95(dd, J = 2. 8,7. 6Hz, 1H)，4. 32-4. 40 (m, 1H)，4. 44-4. 51 (m，2H)，4.90 (d，J = 17. 2Hz，1H)，5. 02 (d，J = 17. 2Hz，lH)，5. 16-5. 27 (m,1H)，7· 69(s，2H)，7· 76 (s, 1Η)，7· 87 (s, 1Η)，8· 54(s，2H) ；ESI-MS m/z :717[M]+，保留時間 3. 20分鐘(條件A)。下列化合物根據(jù)實施例24的方法制備。 實施例25 :l-[4-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1Η_ 吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌 啶-4-醇的合成 在氮氣環(huán)境中，向25ml圓底燒瓶中加入1_(四氫-吡喃_2_基)_4_ (4，4，5， 5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡唑(56mg，0. 2mmol)、1-(4-{(2R， 4S)-4-[(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5_溴-嘧啶-2-基)_氨基]-2_乙基-吡 咯烷-I-基} -5-氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-醇(llOmg，0. 15_ol)。立即加入 Pd (PPh3) 4 (34mg, 0. 03mmol)，再向燒瓶中充入 N2。加入 DME (0. 5mL)，Na2CO3 (IM 的 H2O 溶 液，0. 3mL，0. 3mmol)。然后將混合物加熱至95°C 2小時。冷卻至室溫后，將NaIO4(103mg， 0. 48mmol)加至反應(yīng)混合物中。繼續(xù)攪拌1小時，獲得白色懸浮液。加入H2O和二氯甲烷， 然后采用相分離器收集有機層。除去溶劑獲得1- {4- [ (2R，4S) -4- ((3，5- 二-三氟甲基-芐 基)_ {5-[1-(四氫-吡喃-2-基)-IH-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡 咯烷-1-基]-5-氯代-嘧啶-2-基}-哌啶-4-醇，它無需進一步純化可以直接使用。向25ml圓底燒瓶中加入1_ {4_[ (2R，4S) _4_ ((3，5- 二-三氟甲基-芐 基)_{5-[1-(四氫-吡喃-2-基)-IH-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡咯烷-1-基]-5-氯代-嘧啶-2-基}-哌啶-4-醇(0. 15_ol)、IN HCl (0. 8mL, 0. 8mmol) 和MeOH(2mL)。然后將混合物加熱至60°C 30分鐘。冷卻至室溫后，加入sat. NaHCO3和 二氯甲烷，然后收集有機層。除去溶劑并經(jīng)反相柱色譜純化，獲得l-[4-((2R，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1Η-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯 烷-1-基)-5_ 氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇(11. 3mg，0. 015mmol，2 步收率 10% ) IH NMR(400MHz,氯仿-d) δ ppm 0. 84 (t, J = 8Hz，3H)，1· 43-1. 54 (m，2H)， 1. 62-1. 67 (m, 1H)，1. 79 (q, J = 12Hz, 2H)，1. 92-1. 97 (m, 2H)，2. 26-2. 33 (m, 1H)， 3. 44-3. 50 (m, 1H)，3. 55-3. 66 (m, 2H)，3. 71-3. 84 (m, 2H)，3. 91-4. 04 (m, 2H)，4. 37-4. 41 (m, 1H) ,4. 92-5. 09 (m，2H)，5· 24-5. 30 (m, 1H) ,7. 71(s，2H)，7. 77(s，3H)，7· 86 (s，1H)，8· 48 (s, 2H)。ESI-MS m/z :696 [M+l]+，保留時間 1. 89 分鐘(條件 A)。實施例26 :l-[4-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1Η_ 批 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌 啶-4-甲酸的合成 在氮氣環(huán)境中，向25ml圓底燒瓶中加入1_(四氫-吡喃_2_基)_4_ (4，4，5， 5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-IH-吡唑(83mg，0. 3mmol)、1-(4-{(2R， 4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯 烷-1-基}-5_氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酸乙基酯(178mg，0. 23_ol。立即加入 Pd (PPh3) 4 (57mg，0. 05mmol)，再向燒瓶中充入 N20 然后加入 DME (ImL)、Na2CO3 (1M 的 H2O 溶 液，0. 45mL，0. 45mmol)。然后將混合物加熱至95°C 2hrs。冷卻至室溫后，將NaIO4(140mg， 0. 72mmol)加至反應(yīng)混合物中。繼續(xù)攪拌Ih獲得白色懸浮液。加入H2O和二氯甲烷，然后 收集有機層。除去溶劑后獲得1- {4- [ (2R，4S) -4- ((3，5- 二-三氟甲基-芐基)-{5- [1-(四 氫_吡喃-2-基)-IH-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡咯烷-1-基]-5-氯 代_嘧啶-2-基}_哌啶-4-甲酸乙基酯，它無需進一步純化可以直接使用。向25ml圓底燒瓶中加入1_ {4_[ (2R，4S) _4_ ((3，5- 二-三氟甲基-芐 基)_ {5- [1-(四氫-吡喃-2-基)-IH-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-氨基)-2-乙基-吡咯 烷-1-基]-5-氯代-嘧啶-2-基}-哌啶-4-甲酸乙基酯(70mg，0. 084mmmol)、INHCl (0. 8mL, 0. 8mmol)和Me0H(2mL)。然后將混合物加熱至60°C 30分鐘。冷卻至室溫后，加入飽和的 NaHCO3和二氯甲烷，然后收集有機層。除去溶劑獲得1- [4- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲 基-芐基)_ [5- (1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代_嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸乙基酯，它無需進一步純化可以直接用于下一步驟。向15ml圓底燒瓶中加入1_[4_ ((2R，4S) _4_ {(3，5- 二-三氟甲基-芐 基)-[5- (1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧 啶-2-基]-哌啶-4-甲酸乙基酯、2N Li0H(0. 4mL，0. 8mmol)、THF(0. 5mL)禾口 MeOH(lmL)。然 后將混合物于室溫下攪拌1小時。采用IN HC1將pH調(diào)節(jié)至6，獲得的溶液用EtOAc萃取。 有機層經(jīng)硫酸鈉干燥并除去溶劑，經(jīng)反相柱純化獲得1- [4- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲 基-芐基)_ [5- (1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯 代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(13mg，0. 017mmol，3步收率20% ) 1H NMR(400MHz,氯仿-d) 8 ppm 0. 84 (t, J = 8Hz，3H)，1. 41-1. 46 (m，1H)， 1. 67-1. 82 (m, 3H)，1. 95-1. 97 (m, 3H)，2. 28-2. 31 (m, 1H)，2. 57-2. 63 (m, 1H)，2. 97-3. 04 (m, 3H)，3. 63(t，J = 8Hz, 1H), 3. 97 (dd, J = 8Hz，8Hz，1H)，4. 37-4. 40 (m，1H)，4. 50 (d，J = 12Hz，2H)，4. 91-5. 09 (m，2H)，5. 25-5. 31 (m, 1H)，7. 71 (s，2H)，7. 77(s，3H)，7. 88 (s, 1H)， 8. 47(s，2H)。ESI-MS m/z :724 [M+l]+，保留時間 1. 87 分鐘(條件 A)。實施例27 1-(4- {(2R，4S) ~4~ [ (3，5— 二-三氟甲基-芐基)_ (5_ 咪唑 基-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-基} -5-氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-醇的合成 向15ml圓底試管中加入1_ (4_ {(2R，4S) _4_[ (3，5- 二-三氟甲基-芐 基)_ (5-溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-基} -5-氯代-嘧啶-2-基)-哌 啶-4-醇(32mg，0. 044mmol)、咪唑(6mg，0. 088mmol)、Cul (9mg，0. 044mmol)、K2C03(12mg, 0. 088mmol)、N, N_ 二甲基甘氨酸(5mg，0. 044mmol)和 DMS0(0. 5mL)。然后將試管密封，加 熱至110°C 18小時。冷卻至室溫后，加入飽和的NH3/H20、EtOAc，然后通過硅藻土墊過濾。 溶液用EtOAc萃取，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。除去溶劑并經(jīng)反相柱純化，獲得1-(4_{(2R， 4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-咪唑-1-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡 咯烷-1-基}-5-氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-醇(6. 5mg,0. 009mmol,20% )。1H NMR(400MHz,氯仿 _d) S ppm 0. 86 (dt, J = 4Hz，8Hz，3H)，1. 43-1. 54 (m， 2H)，1. 81 (q，J = 12Hz,3H)，1. 90-1. 98 (m, 3H)，2. 29-2. 35 (m, 1H)，3. 44-3. 50 (m, 1H)， 3. 56-3. 60 (m, 1H)，3. 63-3. 69 (td, 1H)，3. 79-3. 82 (m, 2H)，3. 83-4. 10 (m, 2H)，4. 39-4. 43 (m, 1H)，4. 94-5. 10 (m, 2H)，5. 23-5. 29 (m, 1H)，7. 14 (s, 1H)，7. 24 (s, 1H)，7. 70 (s, 3H)，7. 80 (s, 1H)，7. 87(s，1H)，8. 40(s，2H)。ESI-MS m/z :696 [M+l]+，保留時間 1. 73 分鐘(條件 A)。實施例28 1- [4- ((2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (4_ 羥基-哌 啶-1-基)_嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸的合成
向5ml用于微波反應(yīng)器的試管中加入哌啶4-甲酸乙酯(104ul，0. 68mmol)、苯甲 酸 1- (2- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[(3S，5R)-1-(2，5- 二氯代-嘧啶-4-基)_5_ 乙 基-吡咯烷-3-基]-氨基}_嘧啶-5-基)-哌啶-4-基酯(110mg，0. 17mmol)和二氧六環(huán) (1. 5mL)。然后將試管置于140°C微波反應(yīng)器中2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至 25ml圓底燒瓶中，蒸發(fā)除去溶劑。然后向燒瓶中加入2N Li0H(0. 8mL，1.6mmol)、THF(2mL) 和MeOH(4mL)。將混合物加熱至50°C lh。采用IN HC1將pH調(diào)節(jié)至6_7，獲得的溶液用EtOAc 萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，除去溶劑，采用反相柱純化，獲得l-[4-((2R，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基-芐基)_ [5- (4-羥基-哌啶-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡 咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(36. 6mg，0. 048mmol，2步收率30% )。1H NMR(400MHz,氯仿-d) 8 ppm 0. 91 (t, J = 8Hz，3H)，1. 62-1. 72 (m，2H)， 1. 75-1. 81 (m，3H)，1. 91-1. 96 (m, 1H) ,2. 03-2. 11 (m，5H)，2. 38 (br, 1H)，2. 68-2. 72 (m, 1H)， 3. 06-3. 19 (m, 2H)，3. 31-3. 36 (m, 3H)，3. 43-3. 46 (m, 1H)，3. 53-3. 56 (m, 1H)，3. 87 (br, 1H)，3. 99-4. 02 (m, 1H)，4. 19-4. 21 (br, 1H)，4. 35 (br, 1H)，5. 13-5. 19 (m, 3H)，7. 86 (s, 3H)， 7.91(s，lH)，8.48-8.49(m，2H)。2H)。ESI-MS m/z :757[M+l]+，保留時間 1. 84 分鐘(條件 A)。下列化合物根據(jù)實施例28的方法采用相應(yīng)的胺制備。 實施例29. (3，5-二-三氟甲基-芐基)-[(35，51 )-5-乙基-1-(2-乙基-4-三氟 甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成 向2-((2R，4S)-4-{(3，5— 二 -三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯甲醛(120mg， 0. 17mmol)的 THF (3mL)混合物中加入 MeMgBr (0. 24mL，0. 23mmol)的 THF 溶液(0. 97M)。反 應(yīng)混合物于室溫下攪拌0.5小時。加入飽和的NH4Cl aq.后，將混合物用EtOAc萃取。合并 的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，得到1-[2- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐 基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三 氟甲基-苯基]-乙醇，為無色油狀物(122mg，quant. )。ESI-MS m/z ;687 [M+l]+，保留時間 2. 05分鐘(條件A)。向l-[2-((2R，4S)-4_{(3，5- 二 -三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-IH-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-乙醇 (29mg,0. 04mmol)的TFA(ImL)和DCE(ImL)混合物中加入三乙基硅烷(lmL，6. 3mmol)，將反 應(yīng)混合物于80°C攪拌4小時。除去溶劑和三乙基硅烷后，將混合物用鹽水洗滌，采用EtOAc 萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正_己烷/EtOAc)后，得到(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[(35，51 )-5-乙基_1-(2_乙基-4-三氟甲 基-苯基)-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，為無色油 狀物(2mg,7% .)；IH NMR (400MHz,氯仿 _d) δ ppm 0. 81 (t，3H)，1. 13 (t，3H)，1. 24-1. 27 (m，1H)， 1. 60-1. 71 (m, 2H)，2. 41-2. 50 (m, 2H)，2. 61-2. 67 (m, 1H)，3. 12 (t, 1H)，3. 39 (dd, 1H)， 3. 60-3. 63 (m, 1H)，3. 94 (s,3H)，5. 05 (d, 1H)，5. 08 (d, 1H)，5. 49-5. 52 (m, 1H)，7. 04 (d, 1H)， 7. 38 (d, 1H)，7. 52 (s, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 71 (s，2H)，7. 77 (s, 1H)，8. 42 (s, 1H)。ESI-MS m/z 672[M+1]+，保留時間2. 38分鐘(條件A)。實施例30:(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[(35，51 )-1-(2-溴-4-三氟甲基-苯 基)-5-乙基-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成 于室溫下，向(21 ，45)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基_1Η_吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.40g，6mmOl)的 二氯甲烷(28mL)混合物中加入TFA(9mL)。將混合物攪拌0. 5小時，采用二氯甲烷稀釋。加入 飽和的NaHCO3aq.后，分層，水層采用二氯甲烷萃取。將合并的有機層(硫酸鎂干燥)濃縮。 獲得的粗品(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-((3S，5R) -5-乙基-吡咯烷-3-基)-[5- (1-甲 基-IH-吡唑-4-基)_嘧啶-2-基]-胺無需純化可以直接用于下一步驟。將[3，5_ 二 (三氟甲基)芐基]_((3S，5R)-5-乙基-吡咯烷_3_基)_[5_(1_甲 基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(45mg, 0. 27mmol)、2-氯代-5-三氟甲基-吡啶 (196mg,0. 81mmol)和 K2C03(lllmg，0. 81mmol)的 THF(2.0mL)混合物在密封的試管中于 120°C攪拌2小時。將混合物減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷/ EtOAc)，得到(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[(3S，5R)-1-(2-溴-4-三氟甲基-苯基)_5_乙 基_吡咯烷-3-基]-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)_嘧啶-2-基]-胺，為無色油狀物 (36mg, 18% )。IH NMR (400MHz,氯仿 _d). δ ppm 0. 81 (t，3H)，1. 31-1. 35 (m，1H)，1. 63-1. 69 (m， 1H)，1. 74 (q, 1H)，2. 40-2. 43 (m, 1H)，3. 20 (dd, 1H)，3. 76-3. 83 (m, 1H)，3. 88 (dd, 1H)， 3. 95 (s，3H)，5. 02 (d, 1H)，5. 16 (d, 2H)，5. 45-5. 50 (m, 1H)，6. 98 (d, 1H)，7. 46 (dd, 1H)， 7. 52 (s，1H), 7. 66 (s，1H)，7. 72(s，2H)，7. 75(d，2H)，8. 42(s，2H)。ESI-MS m/z :722[M+1]+， 保留時間2. 48分鐘(條件A)。實施例31 :(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[(3S，5R)_5-乙基-1_(5_甲氧基甲 基-2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺的合成
向4-((2R，4S)-4_{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-5-甲 酸甲酯(250mg，0. 33mmol)的 1. 5mL THF 溶液中加入 LAH(24mg，0. 66mmol)。于室溫下攪 拌3. 5小時后，反應(yīng)物采用Glauber鹽淬滅。將混合物在硅藻土上過濾，濃縮濾液。獲得 的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液己烷/EtOAc)，得到[4-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三 氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯 烷-1-基)-2_哌啶-1-基-嘧啶-5-基]-甲醇(40mg，收率20%) ；ESI-MS m/z :690[M+1]+， 保留時間5. 79min (條件B)。向[4-((2R，4S)-4_{(3，5-二 -三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基]-甲 醇(40mg，0. 06mmol)和甲基碘(0. 004mL，0. 7mmol)的 lmL DMF 溶液中加入氫化鈉(2. 8mg， 0. 07mmol)，于室溫下攪拌1天。于室溫下加入飽和的NH4C1水溶液，然后采用50mL EtOAc 萃取二次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜(洗脫液己烷/EtOAc) 純化，獲得(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[(3S，5R)-5-乙基-l-(5-甲氧基甲基-2-哌 啶-1-基_嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺 (15mg，收率37% )，為白色固體。1H NMR (400MHz, CDC13 ) 6 ppm 0. 84(s，3H)，1. 45-1. 70 (m, 5H)，1. 93-2. 05 (m, 2H)，1. 93-2. 05 (s,2H)，2. 28-2. 35 (m, 2H)，3. 10 (s,3H)，3. 45-3. 55 (m, 1H)，3. 65-3. 75 (m, 4H) , 3. 95(s，3H) ,4. 09(s，2H) ,4. 13-4. 23 (s, 1H) ,4. 33-4. 45 (s, 1H) ,4. 99(d，2H)， 5. 15-5. 25 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 70 (s, 1H)，7. 77 (s, 1H)，7. 82 (s, 1H)， 8. 43(s，2H)。ESI-MS m/z :704[M+l]+，保留時間 4. 17 分鐘(條件 B)。實施例32 :1-[5-氯代-4-((21 ，45)-4-{[3，5-二(三氟甲基)_ 芐基]-[5_(1_ 甲 基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-哌 啶-4-甲酸的合成 將3，5_ 二(三氟甲基)芐基-[(3S，5R)-1_(2，5-二氯代-嘧啶-4-基)-5_乙 基_吡咯烷-3-基]-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(50. 6mg, 0. 0784mmol)、4_哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecoate) (31 u L，0. 196mmol)和二異丙基-乙 胺(21 u L，0. 118mmol)的仲-丁醇(2mL)混合物于120°C攪拌10小時。加入4-哌啶甲酸 乙酯(12iiL，0. 0784mmol)和二異丙基-乙胺(27yL，0. 157mmol)，將混合物再攪拌8小時。 將混合物采用二氯甲烷稀釋，采用水、IN HCI aq和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。獲 得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正-己燒AcOEt = 1 2至5% MeOH的AcOEt溶液)， 得到(1-[5_ 氯代-4-((2R，4S)-4-{[3，5-二(三氟甲基)_ 芐基]_[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲 酸乙基酯，34. 7mg)。將獲得固體溶于 MeOH(2. 5mL)、IN NaOH aq(225u L,0. 225mmol)和 水(0. 3mL)中，將獲得的混合物于室溫下攪拌18小時。向混合物中加入1NHC1 (225 u L， 0.225mmol)，然后加入MeOH，蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷，然后過濾。濾液蒸 發(fā)，獲得1"[5-氯代-4- ((2R，4S) -4- {[3，5- 二(三氟甲基)-芐基]-[5- (1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲 酸(29. 2mg,51% )。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm :0. 84 (t，3H)，1. 38-1. 50 (m，1H)，1. 61-1. 80 (m， 4H) , 1. 90-2. 01 (m, 3H)，2. 24-2. 34 (m, 1H)，2. 55-2. 65 (m, 1H)，2. 94-3. 06 (m, 2H)，
3.57-3. 67 (m, 1H)，3. 93-4. 01 (m, 1H)，3. 95 (s, 3H)，4. 2-4. 43 (m, 1H)，4. 44-4. 53 (m, 2H)，
4.94 (d，1H)，5. 06 (d, 1H)，5. 22-5. 33 (m, 1H)，7. 53 (s，1H)，7. 66 (s，1H)，7. 71 (s，2H)， 7. 78(s，1H)，7. 88(s，1H)，8. 44(s，2H)。ESI-MS m/z :738 [M+l]+，保留時間 1. 96 分鐘(條件 A)。實施例33 :1-[4-((25，4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)_5_氯代-嘧 啶-2-基]-哌啶-4-甲酸的合成 向用于微波反應(yīng)器的5ml試管中加入哌啶4_甲酸乙酯(202mg，1. 28mmol)、(3， 5_ 二-三氟甲基-芐基)_ [ (3S，5S)-1-(2，5- 二氯代-嘧啶-4-基)-5-甲氧基甲基-吡咯 烷-3-基]-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺(170mg，0. 26mmol)和異丙 醇(1.5mL)。然后，將試管置于95°C的微波反應(yīng)器中2小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物 轉(zhuǎn)移至25ml圓底燒瓶中，減壓除去溶劑。然后向燒瓶中加入IN NaOH(l. 28mL, 1. 28mmol)。 將混合物攪拌1小時，采用1. 5N HCl將pH調(diào)節(jié)至6-7。獲得的溶液用EtOAc萃取，有機層 經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓除去溶劑，獲得的殘留物經(jīng)反相柱純化，獲得l-[4-((2S，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基_芐基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-甲氧 基甲基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲酸(78mg，0. 74mmol, 2步收 率 58% )。IH NMR (400MHz,氯仿 _d) · δ ppm 1. 73—1. 79 (m，2H)，1. 96—2. 06 (m，2H)，
2.13-2. 21 (m, 1H)，2. 25-2. 31 (m, 1H)，2. 61-2. 66 (m, 1H)，3. 14-3. 19 (m, 2H)，3. 31 (s, 3H)，
3.53-3. 62 (m, 3H)，3. 95 (s,3H)，4. 20-4. 25 (m, 1H)，4. 43-4. 49 (m, 2H)，4. 70 (bs, 1H)，
4.95 (d, 1H)，5. 09 (d, 1H)，5. 34-5. 38 (m, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 70 (s,2H)， 7. 77 (s，1H), 7. 90 (s，1H) ,8. 44(s，2H)。ESI-MS m/z :755 [M+l]+，保留時間 1. 90 分鐘(條件 A)。下列化合物根據(jù)實施例33的方法采用相應(yīng)的胺制備。 實施例34 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ (2_甲氧基羰基-乙
基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 將(2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-((Ε)_2-甲氧基羰基-乙烯 基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(200mg，0. 33mmol)溶于 Et0H(5mL)，采用10% Pd/C進行氫化反應(yīng)。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷 /EtOAc)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (2-甲氧基羰基-乙基)_嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(198mg, 99% )0IH NMR (400MHz,氯仿 _d). δ ppm 0. 80 (t，3Η)，1. 44-1. 49 (m，1Η)，1. 60-1. 68 (m， 1H)，1. 90 (bs, 1H)，2. 25-2. 28 (m, 1H)，2. 58 (t,2H)，2. 79 (t,2H)，3. 05 (t, 1H)，3. 67 (s,3H)，3. 72-3. 90 (m, 2H)，4. 88 (s,2H)，5. 17-5. 21 (IH)，7. 63 (s, 2H)，7. 74 (s, 1H)，8. 20 (s,2H)。 ESI-MS m/z :605[M+1]+，保留時間 2. 47 分鐘(條件 A)。實施例35 :(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(3_羥基-丙基)_嘧
啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 于0°C，將 1.0M LAH(1. 7mL，l. 7讓ol)的乙醚溶液加入(2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三 氟甲基-芐基)-[5- (2-甲氧基羰基-乙基)_嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲 酸叔-丁基酯(350mg，0. 58mmol)的乙醚(8mL)溶液中。將混合物于此溫度下攪拌0. 5小 時。反應(yīng)混合物采用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的有機層采用 IN HCUsat NaHC03aq.和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純 化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (3-羥 基-丙基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 25g，74% )。IH NMR (400MHz,氯仿-d) δ ppm 0. 81 (t，3H)，1. 30 (t，1H)，1. 44-1. 49 (m，1H)， 1. 60-1. 66 (m, 1H)，1. 79-1. 86 (m, 2H)，2. 24-2. 29 (m, 1H)，2. 57 (t, 2H)，3. 06 (t, 1H)， 3. 66-3. 71 (m, 2H)，3. 74-3. 85 (m, 2H)，4. 88 (s, 2H)，5. 15-5. 23 (m, 1H)，7. 64 (s, 2H)，7. 74 (s, lH)，8.20(s，2H)。ESI-MS m/z :577 [M+1]+，保留時間 2. 33 分鐘(條件 A)。 實施例36 :(2R，4S)-4_[(3，5- 二-三氟甲基-芐基)_(2_ 甲基 _2H_ 四 唑-5-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 向(2R，4S)-4_氨基-2-乙基-吡咯烷甲酸叔_ 丁基酯(150mg，0. 7mmol)的 甲醇(2mL)溶液中加入3，5-二-三氟甲基-苯甲醛(340mg，1.4mmOl)，將反應(yīng)混合物于室 溫下攪拌。攪拌過夜后，加入硼氫化鈉(53mg，1. 4mmol)。再攪拌1小時后，產(chǎn)物用EtOAc萃 取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，獲得粗品(2R，4S)-4-(3，5_ 二-三氟甲基_芐基基)-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(250mg)。將粗品產(chǎn)物(82mg0. 18mmol)、溴腈(60mg，0. 56mmol)和碳酸鈉(59mg，0. 56mmol) 的甲醇(2mL)溶液于室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物采用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物用 EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物 通過硅膠墊(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到粗品(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐 基)_氰基-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(52mg)。將粗品(2R，4S)-4_[(3，5-二-三氟甲基-芐基)_氰基-氨基]-2-乙基-吡 咯烷-1-甲酸叔 _ 丁基酯(52mg，0. llmmol)、疊氮化鈉(72mg，1. llmmol)、氯化銨(60mg, 1. llmmol)的DMF(2mL)溶液于90°C攪拌12小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，將其冷卻至室 溫。產(chǎn)物采用EtOAc萃取二次。合并的有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃 縮。獲得的殘留物通過硅膠墊處理(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到粗品(2R，4S)-4-[(3， 5_ 二-三氟甲基-芐基)_(2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基 酯(52mg)。將粗品(2札45)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(211-四唑-5-基)-氨基]-2-乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(52mg，0. lOmmol)、甲基碘(90mg,0. 51mmol)和碳酸鉀 (28mg,0. 20mmol)的DMF(1.3mL)溶液于50°C攪拌2小時。反應(yīng)混合物采用飽和的氯化銨 溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃 縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S)-4-[(3，5-二-三 氟甲基-芐基)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基 酯(45mg，4步總收率44% )。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 0. 83 (t，3H)，1. 44 (s，9H)，1. 47-1. 53 (m，1H)， 1. 75-1. 83 (m, 1H)，1. 95(bs, 1H) ,2. 27-2. 34 (m, 1H) ,3. 19(t, 1H)，3. 73-3. 75 (m, 1H)， 3. 89 (bs, 1H)，4. 16 (s,3H)，4. 48-4. 53 (m, 1H)，4. 74 (t,2H)，7. 70 (s,2H)，7. 78 (s, 1H)。 ESI-MS m/z :523[M+1]+，保留時間 2. 26 分鐘(條件 A)。實施例37 (2R，4S) _4_ {(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-[5_ ((E) _2_甲氧基羰基_乙 烯基)_嘧啶—2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 將(2R，4S) _4_ [ (3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-(5_溴-嘧啶_2_基)-氨基]_2_乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(300mg，0. 5mmol)、乙酸鈀(II) (15mg，0. 05mmol)、三(o_ 甲 苯基)膦(36mg，0. lmmol)、三乙胺(0. 2mL, 1. 5mmol)和丙烯酸甲酯(0. 15mL, 1. 5mmol)溶于 DMF(5mL)，在微波中于150°C加熱30分鐘。反應(yīng)混合物通過Celite過濾，采用EtOAc洗滌并減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基-芐基)_ [5- ((E) -2-甲氧基羰基-乙烯基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(225mg，75% ) 1H NMR (400MHz,氯仿 _d). 8 ppm 0. 81 (t，3H)，1. 44-1. 51 (m，1H)，1. 64-1. 67 (m， 1H)，1. 94 (bs, 1H), 2. 26-2. 32 (m, 1H)，3. 10 (t，1H) ,3. 73-3. 86 (m，2H)，3. 84(s，3H)，4. 94 (t, 2H)，5. 20-5. 26 (m, 1H)，6. 34 (d, 1H)，7. 52 (d, 1H)，7. 62 (s,2H)，7. 77 (s, 1H)，8. 50 (s,2H)。 ESI-MS m/z :603[M+1]+，保留時間 2. 51 分鐘(條件 A)。原料可以如下制備。實施例38 (2S，3S，5R) _2_芐基_3_ (3，5_ 二-三氟甲基-芐基氨基)_5_乙基-吡
咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯的合成 向(2S，5R)-2-芐基-5-乙基-3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 038mmol ； 25. lmg)和 3，5-二 (三氟甲基)芐基胺(0. 166mmol ；40. 4mg)的 Me0H(0. 4mL)溶液中加入 異丙醇鈦(IV) (0. lmmol ；28. 4mg)。攪拌 6 小時后，于 0°C將 NaBH4 (0. 125mmol ；4. 8mg)加至 反應(yīng)混合物中。于室溫下攪拌1. 5小時后，于此溫度下再將NaBH4(0. 041mmol ；1. 6mg)加至 混合物中。再攪拌45分鐘后，將H20加至混合物中。將混合物過濾，減壓濃縮。向殘留物 中加入水和二氯甲烷。干燥后分離有機層，減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液 正-己烷/EtOAc)，得到(25，35，5幻-2-芐基-3-(3，5-二-三氟甲基-芐基氨基)-5-乙 基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(25. 8mg,59% ) ； ESI-MS m/z :531 [M+l]+，保留時間 4. 55 分鐘(條件B)。實施例39 (2S，3S，5R)-2_芐基_3-(5_溴-嘧啶_2_基氨基)_5_乙基-吡咯
烷-1-甲酸異丙基酯的合成 于室溫下、氮氣環(huán)境中，向非對映異構(gòu)體混合物(2S)-2-芐基-5-乙基-3-氧 代-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(o. 29mmol ；84mg)和芐基胺(0. 58mmol ；62. lmg)的 Me0H(l. 5mL)溶液中加入異丙醇鈦(IV) (0. 58mmol ； 165mg)。攪拌5小時后，于0°C向混合物 中加入NaBH4(0. 58mmol ；22mg)。將混合物于室溫下攪拌2小時，然后采用水和0. 1M NaOH
90水溶液稀釋。過濾溶液并減壓濃縮。向殘留物中加入水和二氯甲烷。產(chǎn)物采用二氯甲烷萃 取二次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純 化(正-己烷/EtOAc)，得到(2S，3S，5R) -2-芐基-3-芐基氨基_5_乙基-吡咯烷-1-甲酸 異丙基酯(61mg,55% ) ； ESI-MS m/z :381 [M++1]，保留時間 1. 77 分鐘(條件 A)。于0°C、大氣壓下，將(2S，3S，5R)-2_芐基-3-芐基氨基-5-乙基-吡咯烷-1-甲 酸異丙基酯(0. 16mmol ；61mg)的乙醇(5mL)溶液在10%披鈀炭(6mg)上氫化。9. 5小時 后，將懸浮液冷卻至室溫，充入氮。過濾反應(yīng)混合物并減壓濃縮。將獲得的產(chǎn)物(46mg)、 5_ 溴-2-氯代嘧啶(0. 18mmol ；34. 8mg)和 DIPEA (0. 32mmol ；41. 4mg)的 DMF(0. 8mL)混合物 于100°C攪拌4小時，然后于120°C攪拌8. 5小時，將其冷卻至室溫。溶液采用鹽水和EtOAc 稀釋。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。 殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(正-己烷/EtOAc)，得到(25，35，5 -2-芐基-3-(5-溴-嘧 啶-2-基氨基)-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(28. 6mg,40% in2steps) ； ESI-MS m/ ζ 447 [Μ++1]，保留時間2. 36分鐘(條件Α)。實施例40 (2S，5R) _2_芐基_5_乙基_3_氧代-吡咯烷甲酸叔-丁基酯的合 成 于-78°C、氮氣環(huán)境中，向((R) -2-氰基-1-乙基-乙基)-氨基甲酸叔-丁基酯 (IOmmol ；1. 98g)的 Et2O(50mL)溶液中緩慢加入 0. 97M DIBAL 的正-己烷溶液(40mmol ； 41mL)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?40°C并再攪拌3. 5小時。于此溫度下向懸浮液中加入另一 份1. OOM DIBAL的正-己烷溶液(30mmol ；30mL)。再攪拌1. 5小時后，向溶液中小心地加入 Iml MeOH，然后立即倒入25ml飽和氯化銨水溶液(分液漏斗中)中淬滅。震搖混合物并放 置直到其達到室溫。加入IM HCl水溶液直到pH 3-4。將溶液用EtOA萃取三次，合并的有 機層采用IM HCl/鹽水(1 1)溶液洗滌，采用飽和的NaHCO3水溶液/鹽水(1 1)溶液 洗滌二次，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)， 得到((R)-I-乙基-3-氧代-丙基)_氨基甲酸叔-丁基酯(590mg,29% ) ；ESI-MS m/z 146 [M.-tBu+2]，保留時間2. 17分鐘(條件A)。于_78°C、氮氣環(huán)境中，向((R)-I-乙基-3-氧代-丙基)氨基甲酸叔-丁基酯 (2. 9mmol ；584mg)的THF(20mL)溶液中加入1. 44M乙烯基氯化鎂的THF溶液(11. 6mmol ； 8. ImL)。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?.5小時。于室溫下向反應(yīng)混 合物中加入另一份1. 44M乙烯基氯化鎂的THF溶液(2. 9mmol ；2mL)。再攪拌15分鐘后，溶液采用飽和的氯化銨水溶液淬滅，用EtOA萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干 燥，過濾并減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液；正-己烷/EtOAc)，得到((1R， 3S)-1-乙基-3-羥基-戊-4-烯基)-氨基甲酸叔-丁基酯(130mg，20%) ；ESI-MS m/z 174[M+-tBu+2]，保留時間4. 13分鐘(條件B)。 于室溫下、氮氣環(huán)境中，向((1R，3S)-1-乙基-3-羥基-戊-4-烯基)_氨基甲酸 叔 _ 丁基酯(0. 541mmol ； 124mg)和咪唑(2. 164mmol ； 147mg)的 DMF(1. 8mL)溶液中加入 叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(1.623mmol ；245mg)。12小時后，反應(yīng)混合物用水淬滅，用EtOA 萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純 化(洗脫液；正-己烷/EtOAc)，得到[(1R，3S) -3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-乙 基-戊-4-烯基]-氨基甲酸叔-丁基酯(160mg,86% ) ； ESI-MS m/z :288 [M+_tBu+2]，保留 時間5. 77分鐘(條件B)。 于室溫下將[(1R，3S) -3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-乙基-戊-4-烯 基]-氨基甲酸叔-丁基酯(0. 38mmol ；138mg)、乙酸鈀(II) (0. 038mmol ；8. 5mg)、(氧化 (0xidi)-2，1-亞苯基)二(二苯基膦)(0. 076mmol ；41mg)、溴代苯(0. 57mmol ；89mg)和 Cs2C03(l. 14mmol ；371mg)溶于1，4-二氧六環(huán)(1. 9mL)。將混合物于100°C攪拌15小時，冷卻 至室溫。向混合物中加入飽和的氯化銨水溶液淬滅，將溶液用EtOA萃取三次。合并的有機 層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，獲得(2S， 3S，5R) -2-芐基-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁 基酯(102mg,64% ) ；ESI-MS m/z 364[M+-tBu+2]保留時間 6. 22 分鐘(條件 B)。于室溫下、氮氣環(huán)境中，向(25，35，5幻-2-芐基-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-5_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0. 243mmol ； 102mg)的THF溶液中加入1. 0M四 正丁基氟化銨的THF溶液(0. 36mL)。3小時后，反應(yīng)混合物采用飽和的氯化銨水溶液淬滅， 用EtOA萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅 膠色譜純化(洗脫液；正-己烷/EtOAc)，得到(2S，3S，5R) -2-芐基-5-乙基-3-羥基-吡 咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(74. 4mg,99% ) ； ESI-MS m/z :250 [M+_tBu+2]，保留時間 2. 34 分 鐘(條件A)。于0°C，向(2S，3S，5R)-2_芐基-5-乙基-3-羥基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基 酯(0. 138mmol ；42mg)的二氯甲烷(1. 4mL)溶液中加入 Dess-Martin 氧化劑(0. 166mmol ； 70.4mg)。將混合物于此溫度下攪拌1.5小時。向混合物中加入鹽水和EtOAc。分離有機 層，采用飽和的Na2S203水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純 化(洗脫液；正-己烷/EtOAc)，得到(2S，5R) -2-芐基-5-乙基-3-氧代-吡咯烷甲酸 叔-丁基酯(29. 8mg，71% ) ；ESI-MS m/z 248 [M+_tBu+2]，保留時間 2. 49 分鐘(條件 A)。實施例41 非對映異構(gòu)體(2S)-2_芐基-5-乙基_3_氧代-吡咯烷甲酸異丙 基酯的合成 于0 °C，向(R)-2-氰基-1-乙基乙基銨甲磺酸鹽(50mmol ；9. 72g)和 DIPEA(105mmol ； 13. 6g)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入氯代甲酸異丙基酯(52. 5mmol ； 6.43g)。將溶液溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時。反應(yīng)混合物采用鹽水淬滅，用二氯甲烷萃取。 有機層采用0. 1M HC1水溶液、飽和的NaHC03水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過 濾并減壓濃縮，獲得((R)-2_氰基-1-乙基-乙基)_氨基甲酸異丙基酯(8.75g，95%)； ESI-MS m/z :185[M++1]，保留時間 1. 60 分鐘(條件 A)。于0°C，向((R)-2_氰基-1-乙基-乙基)_氨基甲酸異丙基酯(20mmol ;3.68g) 和氫化鈉(60%的礦物油分散液，40mmol ； 1.60g)的THF(80mL)懸浮液中加入氯代甲基甲 醚。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15小時。反應(yīng)混合物采用鹽水和飽和的氯化銨水溶液淬滅， 采用Et20萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。于_78°C、氮 氣環(huán)境中，10分鐘內(nèi)向獲得的殘留物(5. 75g)的Et20(200mL)溶液中滴加1. 0M DIBAL的 正_己烷溶液(25mmol ；25mL)。將溶液于此溫度下攪拌1小時，然后溫?zé)嶂羅60°C攪拌3小 時。18. 5小時后，再加入15mL DIBAL (1. 0M的正-己烷溶液)。再攪拌2小時后，向反應(yīng)混 合物小心地加入2ml MeOH，然后立即倒入飽和的氯化銨水溶液(在分液漏斗中)淬滅。震 搖混合物并放置直到其達到室溫。加入1M HC1水溶液直到pH為2。溶液采用Et20萃取 三次，合并的有機層采用1M HC1水溶液/鹽水(1 1)溶液和飽和的NaHC03水溶液/鹽 水(1 1)溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。于_78°C、氮氣環(huán)境中，向獲得的殘留 物(4. 27g)的THF(87mL)溶液中加入1. 44M乙烯基氯化鎂的THF溶液(19mmol ；13. 2mL)。 攪拌1. 5小時后，1. 5小時內(nèi)于此溫度下向反應(yīng)混合物中再加入1. 44M乙烯基氯化鎂的THF 溶液(38mmol ；26. 4mL)。再攪拌1小時后，于室溫下向反應(yīng)混合物中再加入1. 44M乙烯基 氯化鎂的THF溶液(19mmol ；13. 2mL)。溶液用水、飽和的氯化銨水溶液、0. 1M HC1水溶液 和1M HC1溶液淬滅，采用EtOAc萃取二次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并 減壓濃縮。于室溫下、氮氣環(huán)境中，向獲得的殘留物(4.44g)和咪唑(42. 5mmol ；2. 89g)的 DMF(50mL)溶液中加入氯代叔-丁基二苯基氯代硅烷(34mmol ；9. 35g)。于60°C攪拌2小 時，將反應(yīng)物冷卻至室溫，然后采用飽和的氯化銨水溶液淬滅，用EtOAc萃取二次。合并的 有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將獲得的殘留物(13. 4g)、乙酸(100mL) 和水(20mL)的混合物于60°C攪拌3小時。將混合物減壓濃縮，然后采用Et20和氫氧化鈉 水溶液稀釋。產(chǎn)物采用Et20萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減 壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(正-己烷/EtOAc)，得到[(lR)-3-(叔-丁基-二苯 基_硅烷基氧基)-1-乙基-戊-4-烯基]-氨基甲酸異丙基酯(3. 43g，5步收率42 % )，為 非對映異構(gòu)體混合物；ESI-MS m/z :454[M++1]，保留時間5. 51分鐘(條件C)。
于室溫下將非對映異構(gòu)體混合物[(lR)-3_(叔-丁基-二苯基-硅烷基氧 基)-1_乙基-戊-4-烯基]-氨基甲酸異丙基酯(1.54mm0l ； 840mg)、乙酸鈀(II) (0. 154mmol ；34. 5mg)、l，4_二(二苯基膦基)丁烷(0. 308mmol ； 131mg)、溴代苯(2. 31mmol ； 363mg)、Cs2C03(4. 62mmol ；1. 51g)溶于 1,4- 二氧六環(huán)(7. 7mL)。將混合物于 100°C攪拌 28 小時，冷卻至室溫。向混合物中加入水，產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗 滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正-己烷/EtOAc)， 得到目標產(chǎn)物。在氮氣環(huán)境中，向獲得的產(chǎn)物的THF(15mL)溶液中加入1. 0M四丁基氟化銨 的THF溶液(1. 5mL)。將混合物于室溫下攪拌13小時，采用飽和的氯化銨水溶液淬滅。產(chǎn) 物用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。于0°C， 向殘留物的二氯甲烷(15mL)溶液中加入Dess-Martin氧化劑(1. 54mmol ；653mg)。于此 溫度下攪拌1小時后，反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1小時。2小時內(nèi)向混合物中加入另一份 Dess-Martin氧化劑(3. 08mmol ；1. 31g)。將混合物再攪拌2小時，然后采用鹽水淬滅。產(chǎn) 物采用EtOAc萃取二次。合并的有機層采用飽和的Na2S203水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥， 過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(正-己烷/EtOAc)。收集產(chǎn)物組分，采 用飽和的Na2S203水溶液、飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮， 獲得(2S) -2-芐基-5-乙基-3-氧代-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯(84mg, 3步收率19%), 為非對映異構(gòu)體化合物(順/反=71 29) ；ESI-MS m/z :290 [M++1]，保留時間2. 12分鐘 (條件A)。實施例42:下列化合物根據(jù)實施例7的方法制備。 實施例43下列化合物根據(jù)實施例16的方法采用相應(yīng)的胺制備。
烷-3- 于室溫下向(2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-口比 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.2g，2mmol)的 CH2Cl2(20mL)溶液中加入三氟乙酸(7mL)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌1. 5小時。將混合 物采用飽和的NaHC03水溶液淬滅，采用CH2C12萃取。合并的有機層采用飽和的NaHC03 7jC 溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮獲得(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-((3S，5R) -5-乙 基-吡咯烷-3-基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺，為黃色油狀物 (1. Olg, quant.)。ESI-MSm/z :499 [M+l]+，保留時間 1. 84 分鐘(條件 A)。實施例45 (2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5_溴-嘧啶_2_基)-氨
基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 于0°C、氮氣環(huán)境中，向(2S，4R)-4_芐基氧基-吡咯烷-1，2_ 二甲酸1-叔-丁 基酯(77. 8mmol ；25. 0g)的THF(135mL)溶液中加入0. 93M硼烷THF復(fù)合物的THF溶液 (116. 7mmol ； 125mL)。將溶液于室溫下攪拌1. 5小時，通過滴加40ml MeOH淬滅。濃縮后，混 合物采用400ml 二氯甲烷和250ml飽和的氯化銨水溶液淬滅。產(chǎn)物采用100ml 二氯甲烷萃 取二次。合并的有機層采用250ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物(24. 3g)。
于0 °C、氮氣環(huán)境中，向粗品產(chǎn)物(24. 3g)和三乙胺(97. 3mmol ；9. 85g)的 Et20(260mL)溶液中加入MsCI (85. 6mmol ；9. 81g)。將反應(yīng)混合物攪拌13小時并過濾。濾 餅采用另一份Et20(250mL)洗滌。濾液采用200ml飽和的氯化銨水溶液和100ml鹽水洗滌， 硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物(29. 8g)。于0°C、氮氣環(huán)境中，向Cu(163mmol ；31. 0g)的Et20(100mL)懸浮液中緩慢加入 1. 09M MeLi的Et20溶液(300mL)，獲得澄清的溶液。攪拌30分鐘后，于0°C向該澄清的溶 液中緩慢加入粗品產(chǎn)物(29. 8g)的Et20(100mL)溶液。將反應(yīng)混合物于此溫度下攪拌3小 時，采用800ml飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物采用500ml Et20萃取二次。合并的有機層采 用400ml鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫 液正-己烷/EtOAc)，得到(2R，4R)-4-芐基氧基-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯 (8. 91g，3 步收率 37% )。在充滿氨氣的燒瓶中，于_78°C采用氨濃縮器收集約150ml液體氨。于此溫度下， 向液體氨中分次加入鋰金屬(116mmol ；805mg)。向該深藍色溶液中加入(2R，4R)_4_芐基 氧基-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(29. lmmol ；8. 90g)和叔-丁醇(58. 2mmol ； 4. 31g)的THF(30mL)溶液。攪拌2小時后，反應(yīng)混合物采用MeOH淬滅，然后溫?zé)嶂潦覝亍?混合物用水稀釋，然后加入1M HC1水溶液使得pH達到8-9。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合 并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮獲得(2R，4R) -4-羥基-2-乙基-吡口各 燒-1-甲酸叔 _ 丁基酯(6. 25g，99.8% )。于室溫下向(2R，4R)-4_羥基_2_乙基-吡咯烷甲酸叔-丁基酯(21. 5mmol ； 4. 63g)和 Et3N(32. 3mmol ；3. 27g)的二氯甲烷(86mL)溶液中加入 MsCI (30. lmmol ；3. 45g)。 反應(yīng)混合物攪拌4小時，然后采用飽和的NaHC03水溶液淬滅。產(chǎn)物采用二氯甲烷萃取三次。 合并的有機層采用飽和的氯化銨水溶液洗滌，然后鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物。于室溫下、氮氣環(huán)境中，向粗品產(chǎn)物的DMF(86mL)溶液中加入疊氮化鈉 (30. lmmol ；1. 96g)。于90°C攪拌6小時后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后采用飽和的氯化 銨溶液淬滅。產(chǎn)物采用EtOAc萃取二次。合并的有機層采用0. 1M HC1水溶液洗滌，然后用 鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物。將粗品產(chǎn)物和鎂金屬(107. 5mmol ；2. 61g)的Me0H(43mL)懸浮液攪拌7小時。將 懸浮液過濾并濃縮。向殘留物中加入EtOAc和鹽水。產(chǎn)物采用EtOAc萃取二次。合并的有 機層用鹽水洗滌，碳酸鉀干燥，過濾，減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物。將粗品產(chǎn)物、5-溴-2-氯代嘧啶(25.8mmol ；4. 99g)和N，N_ 二異丙基乙基胺 (43. Ommol ；5. 56g)的DMF(72mL)溶液于120°C攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后 采用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉 干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到 (2R，4S)-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)_2_乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5. 56g，4步 收率70% )0于室溫下、氮氣環(huán)境中，將(2札4幻-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2-乙基-吡咯 烷-1-甲酸叔-丁基酯(13. Ommol ；4. 84g)、3，5_ 二 (三氟甲基)芐基溴(26. Ommol ；7. 98g) 和氫化鈉(60%的礦物油分散液，39. Ommol ； 1. 56g)的DMF (52mL)混合物攪拌1. 5小時。反 應(yīng)混合物先用水再用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物采用EtOAc萃取二次。合并的有機層用 鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己 烷/EtOAc)，得到(2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶_2_基)-氨 基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(5. 57g，12%).實施例46 下列化合物根據(jù)實施例6的方法采用相應(yīng)的氯代甲酸酯制備。 實施例47胺類(實施例16和43)和醇類(實施例7和9)的制備 實施例47-1 :4_羥基_2，2-二甲基丁酸乙基酯 將二氫_3，3-二甲基-2 (3H)-呋喃酮(lOmmol ；1. 14g)、lM K0H 水溶液(lOmmol) 和一滴酚酞指示劑(0. 5% w/v的EtOH/水溶液(1 1))于105°C攪拌3. 5小時。將混合 物冷卻至室溫并減壓濃縮。向殘留物中加入10ml EtOH。向溶液中加入50ml Et20，過濾分 離固體，在1001^￡11~下、于501干燥，獲得4-羥基-2，2-二甲基丁酸鉀(1.21g，71% )。NMR(400MHz, d6DMS0) 8 ppm 0. 96 (s，6H)，1. 47 (t，J = 5. 54Hz，2H)，3. 43 (t，J = 5. 54Hz，2H)向4-羥基_2，2- 二甲基丁酸鉀(1. 92mmol ；327mg)的DMF(6mL)溶液中加入乙基 碘(2. 30mmol ；359mg)。反應(yīng)混合物攪拌2小時，采用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc 萃取三次。合并的有機層采用0. 1M HC1水溶液洗滌，再用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減 壓濃縮，獲得含有DMF的4-羥基-2，2- 二甲基丁酸乙基酯(520mg)。1H NMR (400MHz,氯仿-d) 8 ppm 1. 22 (s, 6H) 1. 26 (t, J = 7.06Hz， 3H) 1. 82-1. 85(m，2H) 1. 91(brs, 1H) 3. 69 (t, J = 6. 55Hz，2H)4. 13 (q, J = 7. 06Hz，2H)實施例47-2 反式-3-羥基-環(huán)丁烷甲酸甲酯 于0°C，向3-羥基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(1. 30g，lOmmol)的順-反式混合物的DMF 13mL溶液中加入NaH(50%的油溶液，720mg，15mmol)。于0°C攪拌15分鐘后，于0°C加入 芐基溴(1. 43mL, 12mmoD。將混合物于室溫攪拌2小時，用H20淬滅。溶液用EtOAc萃取。 有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液；己烷 /EtOAc)，得到反式-3-芐基氧基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(340mg，15.4%)。薄層色譜(己烷/ EtOAc, 5 l)Rf 0. 40。1H NMR (400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 2. 26—2. 34 (m，2H)，2. 48—2. 52 (m，2H)， 3. 02-3. 06 (m, 1H)，3. 69 (s, 3H)，4. 26-4. 33 (m, 1H)，4. 42 (s, 2H)，7. 27-7. 35 (m, 5H)。將反式-3-芐基氧基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(680mg，3. 09mmol)的0. 05MMe0H溶液泵過 H-Cube 流動氫化器，它配備lOmol % Pd/C催化劑柱并于lObar加熱至40°C。流速設(shè)定為 lml/min。減壓除去溶劑獲得反式_3_羥基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(380mg，94. 5% ) ；TLC(己烷 /EtOAc, 1 l)Rf 0.38。111匪1 (4001泡，氯仿-(1)^)卩1112.18-2.25(111，211)，2.55-2.61(111， 2H)，3. 01-3. 08 (m, 1H)，3. 70 (s, 3H)，4. 53-4. 61 (m, 1H)。實施例47-3 反式-3-羥基-環(huán)丁烷甲酸甲酯 于0°C，向3-羥基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(1.30g，10mmOl)的順-反式混合物的 DMF(13mL)溶液中加入50% NaH(720mg，15mmol)。于0°C攪拌15分鐘，于0°C加入芐基溴(1. 43mL，12mmol)。將混合物于室溫攪拌2小時，用水淬滅。溶液用EtOAc萃取。有機層 用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，獲得反式-3-芐基氧 基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(750mg，34. ) ;TLC(己烷/Et0Ac，5 l)Rf0.35。1H NMR (400MHz,氯仿 _d) S ppm 2. 22-2. 30 (m, 2H) , 2. 45-2. 52 (m, 2H), 2. 58-2. 67 (m, 1H)，3. 68 (s, 3H)，3. 92-3. 99 (m, 1H)，4. 43 (s, 2H)，7. 26-7. 36 (m, 5H)。將反式-3-芐基氧基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(730mg，3. 32mmol)的0. 05M的MeOH溶液 泵過H-Cube 流動氫化器，它配備lOmol % Pd/C催化劑柱并于lObar加熱至40°C。流速設(shè) 定為lml/min。減壓除去溶劑獲得反式3-羥基-環(huán)丁烷甲酸甲酯(400mg，92. 7% ) ；TLC(己 燒/Ac0Et，l l)Rf 0. 38. 1HNMR (400MHz，氯仿-d) 8 ppm 2. 14-2. 22 (m，2H)，2. 56-2. 64 (m， 3H)，3. 69 (s, 3H)，4. 16-4. 23 (m, 1H)。實施例47-4 :4-羥基甲基-環(huán)己烷甲酸甲酯 于0°C向NaH(440mg，llmmol)的THF(22mL)漿狀物中加入反式_1，4_環(huán)己烷二甲 醇(1. 44g，lOmmol)，將混合物攪拌lh，同時溫?zé)嶂潦覝亍５渭悠S基溴(1. 2mL, lOmmoD,隨后 加入四丁基碘化銨(185mg，0. 5mmol)。將反應(yīng)物加熱至60°C 15小時。冷卻至室溫后，加入 H20，水層用EtOAc萃取。濃縮合并的有機層(硫酸鎂干燥)。采用硅膠柱色譜純化(洗脫 液EtOAc/己烷)后，獲得目標產(chǎn)物(4-芐基氧基甲基-環(huán)己基)-甲醇(1.40g，60%)。于0°C向(4-芐基氧基甲基-環(huán)己基)_甲醇(1.40g，6mmOl)的二氯甲烷(28mL) 混合物中加入Dess-Marin試劑(2. 53g，6mmol)，將混合物攪拌0. 5小時，同時溫?zé)嶂潦覝亍?加入飽和的NaHCOyK溶液，水層用EtOAc萃取。濃縮合并的有機層(硫酸鎂干燥)。采用 硅膠柱色譜純化后(洗脫液Et0Ac/己烷)，獲得目標產(chǎn)物4-芐基氧基甲基-環(huán)己烷甲醛 (1. 07g,79% )。將4-芐基氧基甲基-環(huán)己烷甲醛(1.70g，2.0mmOl)溶于乙酸(0. 24mL)和2ml MeOH。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5°C并攪拌，同時在20分鐘內(nèi)滴加10% NaOCl溶液(2. 5mL, 4mmol)。移除冷卻浴，將混合物溫?zé)嶂潦覝亍＜尤腼柡偷腘aHC03水溶液后，水層用EtOAc萃 取。濃縮合并的有機層(硫酸鎂干燥)。采用硅膠柱色譜純化(洗脫液Et0Ac/己烷)后， 獲得目標產(chǎn)物4-芐基氧基甲基-環(huán)己烷甲酸甲酯(343mg，65% )0將4-芐基氧基甲基-環(huán)己烷甲酸甲酯(340mg，1. 30mmol)溶于Me0H(15mL)。在催 化量的10% Pd/C存在下，將反應(yīng)混合物于H2 (lobar)下攪拌3小時。除去10% Pd/C后，蒸 發(fā)溶劑。采用硅膠柱色譜純化后(洗脫液EtOAc/己烷)，獲得目標產(chǎn)物4-羥基甲基-環(huán)己燒甲酸甲酯(160mg,72% ) 'H-NMR (400MHz, CDC13) 8 (ppm) :0. 99 (m，2H)，1. 47 (m，3H)，1. 88 (m，2H)，2. 02 (m， 2H)，2. 23 (m, 1H)，3. 46 (d, 2H)，3. 66 (s, 3H)。實施例47-5 羥基甲基-環(huán)戊烷甲酸甲酯 于室溫下，向丙二酸二甲酯(5. 28g,40mmol)的DMF(lOOmL)溶液中加入1，4_ 二 溴-丁烷(5. 26mL,44mmol)、K2C03(13. 8g，lOOmmol)、1_ 丁基-3-甲基咪唑鐺四氟硼酸鹽 (0. 904g, 4. Ommol)。將混合物于室溫攪拌15小時。向混合物中加入水，溶液用EtOAc萃取。 有機層用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，獲得環(huán)戊烷-1， 1-二甲酸二甲酯(6. 13g，82% ) ;TLC(己烷/Ac0Et，5 l)Rf 0.48。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 1. 67-1. 71 (m，4H)，2. 17-2. 21 (m，4H)，3. 72 (s， 6H)。向環(huán)戊烷-1，1_ 二甲酸二甲酯(4. 0g,21.5mmol)的Me0H(25mL)溶液中加入氫氧 化鉀(1. 32g，23. 7mmol)。將混合物于室溫下攪拌15小時，減壓濃縮。向獲得的殘留物溶液 中加入1M HC1 (50mL)，溶液用EtOAc萃取。有機層用水洗滌，硫酸鈉干燥，減壓濃縮獲得環(huán) 戊烷-1,1-二甲酸甲酯(3. 72g，quant.) ;TLC (二氯甲烷/Me0H，10 l)Rf 0.25。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 1. 67-1. 74 (m，4H)，2. 17-2. 25 (m，4H)，3. 75 (s， 3H)。于0°C，向環(huán)戊烷-1，1_ 二甲酸甲酯(1.00g，5. 81mmol)和三乙胺(808uL， 5. 81mmol)的THF(15mL)溶液中加入氯代甲酸異丁基酯(750uL，5. 81mmol)。將混合物于0°C 攪拌20分鐘。將混合物過濾，于0°C將濾液加至NaBH4(242mg)的THF(15mL)懸浮液中。將 混合物于0°C攪拌3小時，于室溫下攪拌12小時。向混合物中加入H20，將混合物用EtOAc 萃取。有機層經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化，獲得1-羥基甲 基-環(huán)戊烷甲酸甲酯(433mg,47% ) ；TLC(己烷/EtOAc，1 l)Rf 0.43。1H NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 1. 61-1. 77 (m，6H)，1. 93-2. 00 (m，2H)，2. 53 (m， 1H), 3. 57(d，2H)，3. 72(s，3H)。實施例47-6 反式-4_(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽 于0°C，向反式-4-氨基甲基-1-環(huán)己烷甲酸(10mmOl，1.57g)的甲醇(10mL)溶液中加入亞硫酰氯(12mmol，0.88mL)。將混合物于室溫攪拌24小時，然后減壓濃縮。殘留物 采用己烷洗滌，獲得1.9g(92% )反式_4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽，為白色固 體。ESI-MS m/z :172[M+1]+，保留時間 2. 12 分鐘(條件 B)。實施例47-7 ⑶-哌啶-2-甲酸甲酯 于室溫下向(S)_哌啶-2-甲酸(lOmmol，1. 29g)的Me0H(20mL)混合物中滴加亞硫 酰氯(30mmol，2. 17mL)。將混合物攪拌2小時，然后減壓濃縮。向殘留物中加入水(5mL)， 采用碳酸鉀堿化?；旌衔锊捎枚燃淄檩腿?。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃 縮，獲得(S)-哌啶-2-甲酸甲酯，為淺棕色油狀物(800mg，56% )。1H NMR (400MHz，氯仿-d) 8 ppm 1. 40-1. 61 (m，4H) 1. 74-1. 85 (m，1H) 1. 92-2. 01 (m， 1H)2. 62-2. 71(m，lH)3. 05-3. ll(m，lH)3. 37 (dd, J = 9. 73，3. 16Hz, 1H) 3. 64 (s, 1H) 3. 72 (s, 3H)。實施例47-8 反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽于0°C，向反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸(20mmol，2. 86g)的甲醇(20mL)溶液中加入亞 硫酰氯(24mm0l，1.76mL)。將混合物于室溫攪拌12小時，然后減壓濃縮。殘留物采用己烷 洗滌，獲得3. 5g(90% )反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽，為白色固體。ESI-MS m/z 157[M+1]+，保留時間0. 77分鐘(條件B)。實施例47-9 反式_4-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽 于室溫下向反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(10mmOl，1.94g)的THF(30mL) 溶液中加入三乙胺(22mmol，3. lmL)和二碳酸二-叔-丁基酯(llmmol，2. 4g)。將混合物 于室溫攪拌5小時，倒入飽和的氯化銨水溶液中，然后采用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用 水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得2. 6g (定量)反式-4-(叔-丁氧基羰基氨 基)環(huán)己烷甲酸甲酯，為白色固體。ESI-MS m/z :258[M+1]+，保留時間3. 16分鐘(條件B)。將反式_4-(叔-丁氧基羰基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯(5mm0l，1.3g)的二甲基甲酰
胺(15mL)溶液中冷卻至0°C，采用氫化鈉(60%的油溶液，6mmol，240mg)處理30分鐘。將 混合物于室溫攪拌1小時，然后冷卻至0°C，采用碘甲烷(6mmol，0. 38mL)處理。于室溫下 攪拌過夜，將混合物倒入飽和的氯化銨水溶液中，采用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)柱硅膠色譜純化(洗脫液正-己 烷-乙酸乙酯10 1)，獲得1.3g(96% )反式-4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán) 己烷甲酸甲酯，為無色油狀物。ESI-MS m/z :272[M+1]+，保留時間3. 57分鐘(條件B)。將反式_4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]環(huán)己烷甲酸甲酯(3. 69mmol, 1. 0g) 溶于Et0Ac(5mL)，將其冷卻至0°C，采用4M HC1的乙酸乙酯(5mL)溶液處理。將混合物于 室溫下攪拌5小時。將混合物減壓濃縮后，加入100ml乙醚。過濾固體沉淀物，采用乙醚洗 滌，減壓干燥，獲得700mg(91% )反式-4-(甲基氨基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽，為白色固 體。ESI-MS m/z :171[M+1]+，保留時間 1. 00 分鐘(條件 B)。實施例47-10 反式_4-(乙基氨基)-1_環(huán)己烷甲酸甲酯于室溫下向反式-4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(1.5mmOl，310mg)的吡 啶(2mL)溶液中加入乙酸酐(1. 8mmol,0. 31mL)。將混合物于室溫攪拌4小時，倒入1M HC1 和冰水中，然后采用乙酸乙酯萃取。合并的有機相用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓 濃縮，獲得反式_4-(乙酰氨基甲基)-1_環(huán)己烷甲酸甲酯(330mg)，為無色油狀物。ESI-MS m/z :214[M+1]+，保留時間1. 97分鐘(條件B)。于室溫下向反式_4-(乙酰氨基甲基)-1_環(huán)己烷甲酸甲酯(1.5mmOl，330mg)和乙 酸(17. 5mmol, lmL)的THF(lOmL)溶液中加入硼氫化鈉(7. 5mmol,284mg)。將混合物于75°C 攪拌4小時，倒入冰水中，采用乙酸乙酯萃取。合并的有機相采用1M NaOH水溶液、水和鹽 水洗滌，無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮，獲得200mg (67 % )反式-4-(乙基氨基)環(huán)己烷甲 酸甲酯，為無色油狀物。ESI-MS m/z :200[M+I]+，保留時間1. 57分鐘(條件B)。實施例47-11 反式_(4_羥基甲基環(huán)己基)_乙酸乙基酯 將反式/順式4-乙氧基羰基甲基-環(huán)己烷甲酸的混合物(112g)過濾收集固體。 采用正己烷洗滌后，將固體(27. 2g)的正-己烷(500mL)懸浮液于90°C加熱至均勻的溶液。 將溶液攪拌30分鐘，將其冷卻至_25°C并攪拌1. 5小時。過濾分離固體，采用100ml正-己 烷洗滌二次，減壓干燥，獲得反式-4-乙氧基羰基甲基-環(huán)己烷甲酸(19. 4g，順/反=2 > 98，通過NMR測定)。1H NMR(400MHz,氯仿 _d) 8 ppm 0. 98-1. 08 (m，2H)，1. 26 (t，J = 7. 05Hz,3H),
i>結(jié)晶
2)硼烷thf復(fù)合物1.42-1. 53 (m, 2H)，1. 74-1. 87 (m, 3H)，2. 00-2. 05 (m, 2H)，2. 20 (d, J = 6. 56Hz, 2H)，
2.26 (tt, J = 3. 52，12. 1Hz, 1H)，1. 91 (brs, 1H)3. 69 (t，J = 6. 55Hz，2H)4. 13 (q, J = 7. 05Hz，2H)。于0°C、氮氣環(huán)境中，向反式-4-乙氧基羰基甲基-環(huán)己烷甲酸(lmmol ；214mg)的 THF(3mL)溶液中加入1. 0M硼烷THF復(fù)合物的THF溶液(2mmol ；2mL)。將溶液于室溫下攪 拌1. 5小時，通過滴加1ml MeOH淬滅。濃縮后，混合物采用二氯甲烷和飽和的氯化銨水溶液 稀釋。產(chǎn)物采用100ml 二氯甲烷萃取。干燥后分離有機層，減壓濃縮。殘留物經(jīng)柱硅膠色 譜純化(正-己烷/EtOAc)，得到反式-(4-羥基甲基環(huán)己基)-乙酸乙基酯(166mg，83%)； ESI-MS m/z :201[M++1]，保留時間 1. 67 分鐘(條件 A)。實施例48:(2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(3-甲基_2_氧代-咪 唑烷-1-基)_嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯 向2ml玻璃微波反應(yīng)容器中加入(2R，4S)-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐 基)_(5_溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-卩比咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(200mg，0. 32mmol)、 1-甲基-咪唑燒-2-酮(35mg，0. 35mmol)、Cul (123. 4mg,0. 35mmol)、反式-1，2-環(huán)己燒 (0. 005mL,0. 35mmoD、K2C03(88mg，0. 64mmol)的無水二氧六環(huán)(2mL)溶液。密封反應(yīng)容器，在 微波照射下于180°C加熱20分鐘。反應(yīng)完成后，溶劑采用EtOAc稀釋，采用sat. NH3(aq.)、 水洗滌，干燥(Na2S04)并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速色譜純化，獲得(2R，4S)-4-{(3， 5_ 二-三氟甲基_芐基)-[5-(3_甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)_嘧啶-2-基]-氨 基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(120mg,61% )。NMR (400MHz,氯仿-d) S ppm 0. 81 (t，3H)，1. 44 (s，9H)，1. 43-1. 73 (m，3H)， 2. 20-2. 34 (m, 1H)，2. 89 (s,3H)，3. 07 (brt,2H)，3. 51 (dd, 2H)，3. 74 (dd, 2H)，3. 80-3. 90 (m, 1H)。4. 88 (brs, 2H) ,5. 10-5. 23 (m, 1H)，7，64 (brs，2H)，7. 74 (brs, 1H) ,8. 55(s，2H) ； ESI-MS m/z :617[M+1]+，保留時間4. 82分鐘(條件A)。向(2R，4S)-4_{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(3_甲基_2_氧代-咪唑 烷-1-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(150mg，0. 24mmol) 的EtOAc (lmL)混合物中加入4N HCl/EtOAc (2. 4mL, 2. 44mmol)。除去溶劑后，混合物無需進 一步純化可以直接使用。于室溫下，將(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (3-甲 基-2-氧代-咪唑烷-1-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷采用2，4，5-三氯 代-嘧啶(67. lmg，0. 37mmol)和 Et3N(0. 07mL，0. 49mmol)的 CH2Cl2(lmL)溶液處理 12 小時。 加入飽和NaHC03水溶液后，混合物采用二氯甲烷萃取，采用鹽水洗滌，干燥(MgS04)。真空 濃縮，經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷EtOAc = 1 1)，獲得1-[2-((3，5_ 二-三氟甲基-芐基)-{(3S，5R) -1- [5-氯代-2- (4-羥基-哌啶-1-基)-嘧啶-4-基]_5_乙 基-吡咯烷-3-基}_氨基)-嘧啶-5-基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(110mg,68% )0NMR (400MHz,氯仿 _d) S ppm 0. 85 (t，3H)，1. 79-1. 97 (m，1H)，2. 27 (dt，1H)， 2. 89 (s,3H)，3. 51 (dd, 2H)，3. 67 (t,3H)，3. 75 (dd, 2H)，4. 05-4. 15 (m, 2H)，4. 40-4. 48 (m, 1H) ,4. 88 (d, 1H), 5. 05 (d, 1H) ,7. 69 (brs, 2H), 7. 78(brs, 1H)，8. 04(brs, 1H) ,8. 56(s，2H)； ESI-MS m/z :663[M]+，保留時間 4. 90 分鐘(條件 A)。下列化合物根據(jù)實施例48的方法采用相應(yīng)的胺制備。 實施例49 下列化合物根據(jù)實施例23的方法相應(yīng)的胺制備。
實施例 50 (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)-[(3S，5R)-1-(2， 5- 二氯代_嘧啶-4-基)_5_乙基-吡咯烷-3-基]-胺的合成
在氮氣環(huán)境中，向50ml圓底燒瓶中加入(2R，4S)-4_[(3，5-二-三氟甲基-芐 基)_(5_溴-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.8g，3mmol) 和攪拌棒。攪拌下加入HCl/EtOAc (4N, 7. 5mL)。薄層色譜監(jiān)測顯示反應(yīng)在30分鐘后完成。 加入Sat. Na2C03，采用二氯甲烷萃取。通過相分離器過濾，除去溶劑獲得BoC脫保護的吡咯 烷，它無需進一步純化可以直接使用。在氮氣環(huán)境中，向100ml圓底燒瓶中加入該吡咯烷(3mmol)、三氯代嘧啶(753ul， 6mmol)、三乙胺(831ul，6mmol)和攪拌棒。攪拌下加入1，4-二氧六環(huán)(20mL)。然后將 獲得的淺黃色溶液加熱至60°C 2小時。蒸發(fā)除去溶劑，加入H20和二氯甲烷，通過相分離 器過濾收集有機相。除去溶劑，隨后采用Hex/EtOAc在柱上純化，獲得(3，5_ 二-三氟甲 基-芐基)_ (5-溴-嘧啶-2-基)-[(3S，5R)-1-(2，5- 二氯代-嘧啶-4-基)-5-乙基-吡 咯烷-3-基]-胺(1.63g，2步收率90% )。ESI-MS m/z :645 [M]+，保留時間2. 65分鐘(條 件A)。下列化合物根據(jù)實施例50的方法采用相應(yīng)的嘧啶制備。
實施例51:下列化合物根據(jù)實施例11的方法采用相應(yīng)的胺制備。 實施例52 下列化合物根據(jù)實施例12的方法采用相應(yīng)的胺制備。 實施例53 苯甲酸哌啶-4-基酯的合成 向 25ml 圓底燒瓶中加入 4-0H 哌啶(303mg, 3mmol)、TEA(500ul,3. 6mmol 和 CH2C12 (6mL)，然后用冰冷卻。緩慢加入BoC酐(786mg，3. 6mmol)，移除冰浴后，將混合物于 室溫下攪拌1小時。加入H20和CH2C12，采用相分離器收集有機層。減壓除去溶劑，獲得無 色油狀物，它無需進一步純化可以直接用于下一步驟。向50ml圓底燒瓶中加入粗品N-Boc-4_0H-哌啶(3mmol)、苯甲酰氯(495ul， 3. 9mmol)、TEA(540ul，3. 9mmol)、DMAP (96mg，0. 78mmol)、CH2C12 (9mL)，然后用冰冷卻。移除 冰浴后，將混合物于室溫下攪拌4小時。加入H20和CH2C12，采用相分離器收集有機層。減壓 除去溶劑，獲得無色油狀物，將其采用硅膠柱純化，獲得4-0-苯甲?；鵑-BoC哌啶(700mg， 0. 23mmol)。ESI-MS m/z :306 [M]+，保留時間 2. 12 分鐘(條件 A)。在氮氣環(huán)境中，向25ml圓底燒瓶中加入4_0_苯甲酰基N_BoC (700mg，0. 23mmol)。 加入HCl/Et0Ac(4N，0. 6mL)，攪拌30分鐘。加入飽和的Na2C03，采用二氯甲烷萃取。通過相 分離器過濾，減壓除去溶劑，獲得4-0-苯甲?；哙?，它無需進一步純化可以直接使用。實施例54:(2R，4S)-4_[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-咪唑基-嘧
啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成 向25ml圓底試管中加入(2R,4S)-4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶-2-基)_氨基]-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(480mg，0. 8mmol)、咪唑(82mg， 1.2mmol)、Cul(152mg，0.8mmol)、K2C03 (221mg，1. 3mmol)、N，N_ 二甲基甘氨酸(82mg， 0. 8mmol)和DMS0(4mL)。然后將試管密封，加熱至110°C 18小時。冷卻至室溫后，加入飽 和的NH3/H20和EtOAc，然后通過硅藻土墊過濾。溶液用EtOAc萃取，有機層經(jīng)硫酸鎂干燥。 減壓除去溶劑，經(jīng)反相柱純化獲得產(chǎn)物(163mg，0. 27mmol,35% )。ESI-MS m/z :585[M]+，保 留時間2. 07分鐘(條件A)。實施例55 下列化合物根據(jù)實施例30的方法采用相應(yīng)的胺制備。 實施例56 :(2S，4R)-4_芐基氧基-2-甲氧基甲基-吡咯烷甲酸叔-丁基酯的
合成 于0°C、氮氣環(huán)境中，向(2S，4R)-4-芐基氧基-吡咯烷-1，2_ 二甲酸1-叔-丁基 酯(15. 5mmol ；5. 0g)的THF(135mL)溶液中加入1M硼烷THF復(fù)合物的THF溶液(31mmol ； 31mL)。溶液于室溫下攪拌1小時，通過滴加15mlMe0H淬滅。濃縮后，將混合物采用二氯 甲烷和飽和的氯化銨水溶液稀釋。產(chǎn)物采用二氯甲烷萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，硫 酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物。于室溫下，向粗品產(chǎn)物的MeCN(20mL)溶液中加 AAg20(46. 5mmol ；8. 9g)和MeI(155mmol ；21. 8g)，加熱并于回流下攪拌3小時。過濾并濃 縮后，獲得的混合物采用二氯甲烷和飽和的氯化銨水溶液稀釋。產(chǎn)物采用二氯甲烷萃取二 次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮獲得粗品(2S，4R)-4-芐基氧 基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(3. lg)。實施例57:(2S，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成下列化合物根據(jù)實施例3和45的方法制備。 向燒瓶中充入氨氣，于_78°C采用氨濃縮器收集約40ml液體氨。于此溫度下，向 液體氨中分次加入鋰金屬(46mmol ;320mg)。向該深藍色溶液中加入(2S，4R)-4-芐基氧 基-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(9. 2mmol ；3. lg)和叔-丁醇(18. 4mmol ； 1. 36g)的THF (15mL)溶液。攪拌2小時后，反應(yīng)混合物采用MeOH淬滅，然后溫?zé)嶂潦覝亍；?合物用水稀釋，然后加入1M HC1水溶液使得pH達到8-9。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的 有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮獲得(2S，4R)-4-羥基-2-甲氧基甲基-吡 咯烷-1-甲酸叔“丁基酯(2. 2g)。于室溫下向(2S，4R)-4_羥基-2-甲氧基甲基-吡咯烷甲酸叔-丁基酯 (8. 9mmol ；2. 2g)和 Et3N(ll. 6mmol ;1. 6mL)的乙醚(22mL)溶液中加入 MsCl (11. 6mmol ； 0. 90mL)。反應(yīng)混合物攪拌4小時，然后采用飽和的NaHC03水溶液淬滅。產(chǎn)物采用二氯甲烷 萃取三次。合并的有機層采用飽和的氯化銨水溶液洗滌，然后鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾， 減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物。于室溫下、氮氣環(huán)境中，向粗品產(chǎn)物的DMF(22mL)溶液中加入疊氮化鈉 (14. 3mmol ；925mg)。于90°C攪拌8小時后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后采用飽和的氯化 銨溶液淬滅。產(chǎn)物采用EtOAc萃取二次。合并的有機層采用0. 1M HC1水溶液洗滌二次，然 后用鹽水洗滌一次，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物。將粗品產(chǎn)物和鎂金屬(18mmol ；1. lg)的Me0H(18mL)混合物攪拌3小時。過濾懸 浮液并濃縮。向殘留物中加入EtOAc和鹽水。產(chǎn)物采用EtOAc萃取二次。合并的有機層用 鹽水洗滌，經(jīng)K2C03干燥，過濾并減壓濃縮獲得粗品產(chǎn)物。將粗品產(chǎn)物、5-溴-2-氯代嘧啶(14. 3mmol ；2. 6g)和N，N_ 二異丙基乙胺 (17. 8mmol ；3. lmL)的DMF(18mL)溶液于120°C攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后 采用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干 燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物通過硅膠墊處理(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2S， 4S)-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)_2_甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(1. 8g)。在氮氣環(huán)境中，將((25，4幻-4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-2-甲氧基甲基-吡咯 烷-1-甲酸叔 _ 丁基酯(2. 84mmol ；1. lg)、3，5_ 二 (三氟甲基)芐基溴(4. 3mmol ；0. 78mL) 和氫化鈉(60%的礦物油分散液，4. 3mmol ；0. 17g)的DMF(9mL)混合物于室溫下攪拌1 小時。反應(yīng)混合物用水淬滅，然后采用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物采用EtOAc萃取二 次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物通過硅膠墊 (洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2S，4S) -4-[ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧 啶-2-基)_氨基]-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯。將(2S，4S)-4-[(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)_(5_溴-嘧啶-2-基)_氨基]-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸 叔-丁基酯、1-甲基吡唑-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷(7. lmmol, 1. 48g)、四(三苯膦)鈀(0) (0. 43mmol,490mg)和2M碳酸氫鈉水溶液(3. 6mL)的1，2_ 二 甲氧基-乙烷(4mL)混合物溫?zé)嶂?5°C并攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水。 將混合物采用二氯甲烷萃取，合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物 經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(2S，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐 基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2_甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲 酸叔-丁基酯(1.3g，2步總收率74% ) ；ESI-MS m/z :615 [M+l]+，保留時間2. 12分鐘(條 件A)。實施例58 :(S)-3-{(3，5- 二 -三氟甲基-芐基)-[5_(1_甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯的合成下列化合物根據(jù)實施例2、3和39的方法制備。 將(S)-3-氨基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(10. 7mmol ；2. 0g)、5_溴_2_氯代嘧 啶(12. 8mmol ；2. 4g)和 N，N_ 二異丙基乙胺(21. 4mmol ；2. 98g)的 DMF(25mL)溶液于 120°C 攪拌2小時。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后采用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物用EtOAc萃 取三次。合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物通過硅膠 墊處理(洗脫液正_己烷/EtOAc)，得到粗品產(chǎn)物。在氮氣環(huán)境中，將獲得的粗品產(chǎn)物、3，5_二(三氟甲基)芐基溴(12mmol ；4. 0g)和 氫化鈉(60%的礦物油分散液，18mmol ；0. 72g)的DMF(25mL)混合物于室溫下攪拌1小時。 反應(yīng)混合物用水淬滅，然后用飽和的氯化銨溶液淬滅。產(chǎn)物采用EtOAc萃取二次。合并的 有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮，獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫 液正-己烷/EtOAc)，得到(S) -3- [ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶_2_基)-氨 基]-吡咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯(4. 14g，2步收率68% s)。ESI-MS m/z :570[M+1]+，保留 時間2. 48分鐘(條件A)。將⑶-3-[(3，5_ 二-三氟甲基-芐基)_(5_溴-嘧啶-2-基)_氨基]-吡咯 烷-1-甲酸叔 _ 丁基酯(2. 2mmol,l. 28g)、l_ 甲基吡唑-3-基-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2] 二氧雜硼雜環(huán)戊烷(2. 7mmol,0. 72g)、四(三苯膦)鈀(0) (0. 22mmol, 260mg)和2M碳酸氫 鈉水溶液(3. 2mL)的1，2_ 二甲氧基-乙烷(15mL)混合物溫?zé)嶂?5°C并攪拌3小時。將 混合物冷卻至室溫，然后加入水。將混合物采用二氯甲烷萃取。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干 燥，過濾并減壓濃縮。獲得的殘留物經(jīng)硅膠柱色譜純化(洗脫液正-己烷/EtOAc)，得到(S) -3- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基}-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯766mg,61% )。ESI-MS m/z 571 [M+l]+，保留時間2. 25分 鐘(條件A)。實施例59 :2，4- 二氯代-嘧啶_5_甲酸二甲基酰胺的合成 于室溫下，向2，4_二氯代-嘧啶-5-碳酰氯(197. 7mg,0. 94mmol)的 CH2C12(9. 4mL) 溶液中加入 Me2NH(2. 0M 的 THF 溶液，390ii L，0. 78mmol)和 Et3N(108. 6 ii L，0. 78mmol)。反應(yīng) 混合物于室溫下攪拌過夜。加入水后，將混合物采用二氯甲烷萃取。將有機層干燥并減壓濃 縮，獲得 2，4_ 二氯代-嘧啶-5-甲酸二甲基酰胺(272. 5mg，quant)。ESI-MS m/z 221[M+1]+， 保留時間1.94分鐘(條件B)。綜上所述，應(yīng)當理解，盡管為了說明的目的本文中描述了本發(fā)明的特定實施方案， 但是可以在不背離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)進行各種修改。因此，除了權(quán)利要求外對本發(fā)明 不加限定。
權(quán)利要求
式(I)化合物其中R1為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、烷基-O-C(O)-、烷?；蛲榛渲忻恳粋€環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、芳基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；?、氨基甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基，其中每一個烷酰基、烷基-O-C(O)-、烷基、烷氧基或雜環(huán)基另外任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、烷基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷?；被柞；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-或雜環(huán)基；R2為烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基-烷基-，其中每一個烷基或環(huán)烷基任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、烷氧基或鹵素；R3為R8-O-C(O)-、(R8)(R9)N-C(O)-、R8-C(O)-、芳基、雜環(huán)基或雜芳基，其中R8和R9獨立為氫、烷基、-C(O)O-烷基、烷基-O(O)C-烷基-、氨基-(O)C-烷基-、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、芳基-烷基-、雜芳基-烷基-、雜環(huán)基-烷基-或環(huán)烷基-烷基-，其中每一個烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基-烷基-或環(huán)烷基-烷基-任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-鹵代烷基、烷基-O-C(O)-、烷?；啺芳柞；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-和雜環(huán)基，R8和R9可以一起結(jié)合形成5或6-元雜環(huán)基或雜芳基，它可以被選自下列的取代基取代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-鹵代烷基、烷基-O-C(O)-、烷?；啺芳柞；?、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-和雜環(huán)基；R4為氫、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或雜芳基-烷基-，其中每一個烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基-、環(huán)烷基-烷基-或雜芳基-烷基-任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、羥基、鹵素、鹵代烷基、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鹵代烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、亞胺甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨基、H2N-SO2-、雜環(huán)基；R6和R7獨立為氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、二烷基氨基或烷氧基、鹵代烷氧基；或者R6為芳基、雜芳基或烷基-S(O)2-，其中每一個芳基或雜芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HSO3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-O-C(O)-、烷酰基、亞胺甲酰基、烷基-S-、烷基-SO-、烷基-SO2-、氨基、H2N-SO2-雜環(huán)基；其可藥用鹽、光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物。FPA00001140003400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、烷基-0-C(0)-、烷?；蛲榛?，其中每一個環(huán)烷基、雜環(huán)基 或芳基任選被1-3個選自下列的取代基取代烷基、芳基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧 基、硫羥、氰基、hso3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷基-o-c(o)-、氨基 甲?；?、烷基-S-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、烷基氨基、h2n-so2-、烷?；螂s環(huán)基；其中 每一個烷?；?、烷基-0-C(0)-、烷基或雜環(huán)基另外任選被1-3個選自下列的取代基取代羥 基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、hso3-、環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷 基-o-c(o)-、氨基甲?；?、烷基-s-、烷基-so-、烷基-so2-、氨基、h2n-so2-、烷?；螂s環(huán) 基；R2為烷基；R3 為 R8-0-C (0) -、(R8) (R9) N-C (0) -、R8-C (0)-或雜芳基；R4為氫、芳基、烷基、芳基_烷基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基_烷基_、雜芳基或雜芳基_烷基_， 其中每一個芳基、芳基_烷基_、環(huán)烷基、環(huán)烷基_烷基_、雜芳基或雜芳基_烷基_任選被 1-3個選自下列的取代基取代烷基、鹵代烷基、羥基、鹵素、硝基、羧基、硫羥、氰基、HS03-、 環(huán)烷基、鏈烯基、烷氧基、商代烷氧基、環(huán)烷氧基、鏈烯基氧基、烷氧基羰基、烷基-S-、烷 基-so-、烷基-so2-、氨基、單-或二-取代的(烷基、環(huán)烷基、芳基和/或芳基-烷基-)氨 基、H2n-SO2-或烷?；籖6和R7獨立為氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、硝基、羥基、二烷基氨基或烷氧基；或者 R6為芳基、雜芳基或R8-S(0)2-；R8為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基_烷基-或環(huán)烷基-烷基_ ；或 其可藥用鹽、其光學(xué)異構(gòu)體或光學(xué)異構(gòu)體的混合物。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為烷基-0-C(0)-、烷?；螂s環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被1-3個選自下列的取代 基取代鹵素、二烷基氨基、烷氧基、雜環(huán)基，其中取代基雜環(huán)基另外任選被1-3個選自下列 的取代基取代烷基、羥基或烷?；?； R2為烷基；R3為烷基-0-C (0)-、環(huán)烷基-C (0)-或雜芳基；R4為氫、任選被1-3個烷基或鹵素取代的芳基-烷基_ ；并且R6和R7獨立為鹵素、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中R1為(C1-C7)烷基-0-C(0)-或5-或6-元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基任選被1-3個選自 下列的取代基取代鹵素、二烷基氨基、(C1-C7)烷氧基或5-或6-元雜環(huán)基，其中所述雜環(huán) 基另外任選被1-3個選自下列的取代基取代(C1-C7)烷酰基或羥基；R2 為(C1-C7)烷基；R3為(C1-C7)烷基-0-C (0) -、5-或6-元環(huán)烷基-C (0)-或雜芳基；R4為氫；并且R6和R7獨立為鹵素、(C1-C7)烷基、(C1-C7)鹵代烷基或(C1-C7)烷氧基。
5.在個體中抑制CETP活性的方法，該方法包括給予個體治療有效量的權(quán)利要求1-4中 任一項的式(I)化合物。
6.治療個體中由CETP介導(dǎo)的或?qū)ETP的抑制有響應(yīng)的病癥或疾病的方法，該方法包 括給予個體治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述病癥或疾病選自高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬化、 外周血管病、血脂異常、高脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯 血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、局部 缺血、心臟局部缺血、血栓形成、心臟梗塞例如心肌梗塞、中風(fēng)、外周血管病、再灌注損傷、血 管成形術(shù)后再狹窄、高血壓、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、肥 胖或內(nèi)毒素血癥等。
8.藥用組合物，該藥用組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合 物和可藥用載體。
9.藥用組合物，該藥用組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合 物和一或多種治療活性成分，該活性成分選自(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(ii)血管緊張素II受體拮抗劑或其可藥用鹽，(iii)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iv)鈣通道阻斷劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮合成酶抑制劑或其可藥用鹽，(vi)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vii)雙向血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)抑制劑或其可藥用鹽，(viii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，(ix)腎素抑制劑或其可藥用鹽，(x)利尿劑或其可藥用鹽，和(xi)ApoA-I模擬物。
10.用作藥物的權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物。
11.權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物在制備用于治療個體中由CETP介導(dǎo)的或?qū)?CETP的抑制有響應(yīng)的病癥或疾病的藥物中的用途。
12.權(quán)利要求11的用途，其中所述病癥或疾病選自高脂血癥、動脈硬化、動脈粥樣硬 化、外周血管病、血脂異常、高脂蛋白血癥、低a-脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三 酯血癥、家族性高膽固醇血癥、心血管病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠狀血管疾病、心絞痛、局 部缺血、心臟局部缺血、血栓形成、心臟梗塞例如心肌梗塞、中風(fēng)、外周血管病、再灌注損傷、 血管成形術(shù)后再狹窄、高血壓、充血性心衰、糖尿病例如II型糖尿病、糖尿病血管并發(fā)癥、 肥胖或內(nèi)毒素血癥等。
13.權(quán)利要求1的化合物，該化合物選自下列化合物(2S，3S，5R) -2-芐基-3-[ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]_5_乙 基_吡咯烷-1-甲酸叔_ 丁基酯；(2S，3S，5R) -2-芐基-3-[ (5-溴-嘧啶_2_基)-(3-氯代-5-三氟甲基-芐基)-氨 基]-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯；(2S，3S，5R)-2-芐基-3-K3-氯代_5_三氟甲基-芐基)-[5_(1_甲基-1H-吡 唑-4-基)_嘧啶-2-基]-氨基}-5-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-環(huán)己基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-環(huán)己基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-羧基-2-甲基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-3-甲基-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-環(huán)丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基-環(huán)己基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-環(huán)丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-羧基-環(huán)戊基甲酯；4-{[((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_乙基-氨基]_甲基}_環(huán)己烷甲酸；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-羧基甲基-環(huán)己基甲酯；⑶-1-_((2R，4S) 一t-{(3，5-二-三二氟甲基-芐基)_[5_-(1-甲基-1H-吡唑一t_基)啶-2-基]_-氨基ll-乙基_吡咯烷-1-羰基)_吡咯烷_-2- E甲酸；⑶-1-XORdS)t-{(3，5-二-三二氟甲基-芐基)_[5_-(1-甲基-1H-吡唑一t_基)啶-2-基]_-氨基}_2_乙基_吡咯烷-1-羰基)_哌啶-2--甲!脧；4- [ ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_氨基]_環(huán)己烷甲酸；4-[ ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-甲基-氨基]-環(huán)己烷甲酸；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯；l-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧5-4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-嘧 -4-基)-啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-乙酮；l-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-基)-3-甲基-丁-1-酮；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-環(huán)己基-甲酮；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2，2-二甲基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-甲氧基羰基-環(huán)己基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-甲氧基羰基-2-甲基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-乙氧基羰基-1-甲基-乙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-乙氧基羰基-3-甲基-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸四氫-吡喃-4-基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基-苯基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸四氫-吡喃-4-基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基-環(huán)丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲氧基羰基-環(huán)丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸4-甲氧基羰基-環(huán)己基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸環(huán)己基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-甲氧基羰基-環(huán)戊基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-甲酸4-乙氧基羰基甲基-環(huán)己基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-羧基-苯基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-甲基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1-乙基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2，2，2-三氟-乙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸環(huán)戊基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸(R)-仲-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸(S)-仲-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸3-乙基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲酯；(5 -3-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1!1-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨 基} -5-乙基-2-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-((S)-3-羥基-吡咯烷-I-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯；(2札4幻-4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙 基-吡咯烷-ι-甲酸叔-丁基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-氨基甲?；?2-甲基-丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸2-甲基-2-甲基氨基甲?；?丙基酯；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸1- 二甲基氨基甲?；?1-甲基-乙基酯；(2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1H-吡唑_4_基)-嘧啶_2_基]-氨 基} -2-乙基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯；2-((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5_(1_ 甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-基)_噁唑-4-甲酸乙基酯；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-1-基-甲酮；4-{[((2札4幻-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2_乙基-吡咯烷-1-羰基)_乙基-氨基]_甲基}_環(huán)己烷甲酸甲酯； ((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-基)_哌啶-1-基-甲酮；(S)-1-((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_哌啶-3-甲酸乙基酯；(S)-1-((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-IH-吡唑 _4_ 基)-嘧啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-羰基)_哌啶-2-甲酸甲酉旨；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-環(huán)己基-甲酮；1-[4-((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-1-基]-乙酮；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-(2-環(huán)己基-吡咯烷-1-基)_甲酮；4-((2R，4S)-4-{(3，5-二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_ 甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-羰基)-哌嗪-2-酮；((2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}_2_乙基-吡咯烷-1-基)_嗎啉-4-基-甲酮；(2R，4S)-4-{(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基}-2-乙基-吡咯烷-1-甲酸二甲基酰胺；(S)-3-{(3-氯代-5-三氟甲基-芐基)-[5-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧 啶-2-基]-氨基} _吡咯烷-1-甲酸異丙基酯；2-{2- (3，5- 二-三氟甲基-苯基)-1-[ (3R，5R) -5-乙基-1- (2-甲氧基甲基_4_三氟 甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-乙基} -5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶；(2R，4S) -4- [ (3，5- 二-三氟甲基-芐基)-(5-溴-嘧啶_2_基)-氨基]-2-乙基-吡 咯烷-1-甲酸異丙基酯；(2R，4S) -4-[ (3，5-二-三氟甲基-芐基)-(5-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-氨基]-2-乙 基-吡咯烷-1-甲酸異丙基酯；(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[(3S，5R) -5-乙基-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基)-吡 咯烷-3-基]-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[(3S，5R) -1- (6-氯代-嘧啶-4-基)-5-乙基-吡咯 烷-3-基]-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺；1-[4- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- ((S) -3-羥基-吡咯烷 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇；1-[4- ((2R，4S) -4- {(3，5- 二-三氟甲基-芐基)-[5- (1-甲基-1H-吡唑 _4_ 基)-嘧 啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-5-氯代-嘧啶-2-基]-哌啶-4-醇；1-[5-氯代-4-((2札45)-4-{[3，5-二(三氟甲基)_ 芐基]_[5-(1_ 甲基-1H-吡 唑-4-基)-嘧啶-2-基]-氨基} -2-乙基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-2-基]-哌啶-4-甲 酸；l-(4-{(2R，4R)-4-[2-(3，5- 二-三氟甲基-苯基)-1-(5_ 嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基)-乙基]-2-乙基-吡咯烷-1-基} -5-氯代-嘧啶-2-基)-哌啶-4-甲酸。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自 和吡啶基，其中每一個基團均為未取代的或者被Q-C；-烷基、鹵素、CrC4-烷氧基-羰基、CrC4-烷基-羰基或雜環(huán)基取代。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R1選自
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，在式(I)中，變量R1、R2、R3、R4、R6、R7如本文所定義，其中所述化合物為CETP抑制劑，因此可以用于治療由CETP介導(dǎo)或?qū)ETP的抑制有響應(yīng)的病癥或疾病。
文檔編號A61K31/40GK101878199SQ200880117074
公開日2010年11月3日 申請日期2008年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月3日
發(fā)明者今瀨英智, 八十島華楊, 大森修, 山田建, 川波紀雄, 茂樹宗登, 高廣三宅 申請人:諾瓦提斯公司