專利名稱：含有鹽酸莫西沙星和磷酸地塞米松的局部眼或耳用溶液制劑的制作方法
含有鹽酸莫西沙星和磷酸地塞米松的局部眼或耳用溶液制
劑發(fā)明背景 本發(fā)明涉及適用于眼睛或耳局部施用的莫西沙星和磷酸地塞米松溶液制劑。莫西沙星是一種已知的抗生素化合物。參見例如美國專利US 4，990，517和 US 5，607，942。含有莫西沙星的供局部施用的眼用溶液劑可商購獲得，其商品名為 VIGAMOX (鹽酸莫西沙星眼用溶液劑)，以堿計(jì)濃度為0. 5%，為愛爾康公司的產(chǎn) 品。參見美國專利US 6，716，830。該'830專利公開了專門用于眼、耳和鼻組織局部施用 的特別處方組合物。該'830專利公開了莫西沙星組合物，其任選含有抗炎劑。公開的抗 炎劑包括留類和非留類抗炎劑。根據(jù)該'830專利，優(yōu)選的眼和耳用留類抗炎劑包括地塞 米松、氯替潑諾、利美索龍、潑尼松龍、氟甲松龍和氫化可的松?！?30專利的實(shí)施例2提供 了 PH為5. 5的含有莫西沙星和地塞米松(微粉)的混懸液組合物?！?30專利沒有具體 公開任何含有莫西沙星和磷酸地塞米松的溶液組合物。磷酸地塞米松是一種已知形式的地塞米松。參見例如美國專利US2，939，873。該 形式的地塞米松已被用于局部眼和耳用組合物中。參見例如美國專利US 5，679，665。需要穩(wěn)定、防腐、多劑量、適用于局部施用于眼和耳的莫西沙星和地塞米松溶液組 合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的組合物是莫西沙星和地塞米松的水性組合物。該組合物是穩(wěn)定、防腐的 多劑量溶液組合物。該組合物可局部施用于眼或耳，基本上由鹽酸莫西沙星、磷酸地塞米 松、依地酸二鈉、離子滲透壓調(diào)節(jié)劑、硼酸、非離子表面活性劑以及苯扎氯銨或山梨糖醇組 成。該組合物PH為7. 5-8. 1。發(fā)明詳述若非另外說明，所有成分的濃度單位為％重量/體積(％ w/v)。在本發(fā)明的組合物中，莫西沙星優(yōu)選以可藥用鹽的形式存在。更優(yōu)選莫西沙星以 鹽酸莫西沙星的形式存在。該組合物含有的莫西沙星量相當(dāng)于約0.5%的游離堿。本發(fā)明 的組合物中鹽酸莫西沙星的量為0. 5-0. 6%、最優(yōu)選為0. 545%，相當(dāng)于0. 5%的堿形式的
莫西沙星。除了莫西沙星，本發(fā)明的水性組合物還含有磷酸地塞米松。地塞米松的形式必須 是磷酸地塞米松。地塞米松的其它已知形式例如21-醇或21-乙酸酯形式無法使組合物 成為溶液組合物形式。供局部施用于眼或耳的溶液組合物不期望是混懸劑組合物形式，因 為混懸劑無法象溶液劑那樣穿透眼或耳組織。本發(fā)明的組合物含有磷酸地塞米松的量約為 0. 1-0. 12%。優(yōu)選本發(fā)明的組合物含有的磷酸地塞米松可藥用鹽的量相當(dāng)于約0. 1-0. 12% 的磷酸地塞米松。例如，本發(fā)明的組合物可含有的地塞米松磷酸鈉的量為0. 10-0. 132%。 最優(yōu)選本發(fā)明的組合物含有0. 11%的地塞米松磷酸鈉，相當(dāng)于0. 的磷酸地塞米松。優(yōu) 選本發(fā)明的組合物含有地塞米松磷酸鈉形式的地塞米松。
本發(fā)明的組合物含有硼酸的量為0. 2-0. 4%，優(yōu)選0. 3%。本發(fā)明的組合物中依地酸二鈉的含量為0. 005-0. 02%。最優(yōu)選依地酸二鈉的量為 0. 01%。本發(fā)明的組合物中加入離子滲透壓調(diào)節(jié)劑的量足以使終組合物的滲透壓為 270-330m0sm/Kg。優(yōu)選離子滲透壓調(diào)節(jié)劑是氯化鈉，其量?jī)?yōu)選為0. 5-0. 75%。最優(yōu)選本發(fā) 明的組合物含有0. 62 %的NaCl。本發(fā)明的組合物含有眼和耳可接受的非離子表面活性劑例如聚山梨醇酯表面活 性劑、聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物表面活性劑(例如普朗尼克或Tetronic表面活性 齊U)或四丁酚醛。優(yōu)選本發(fā)明的組合物含有非離子表面活性劑的量為0.04-0. 06%。最優(yōu) 選本發(fā)明組合物中的非離子表面活性劑是四丁酚醛，且其量為0. 05%。本發(fā)明組合物含有防腐成分或加強(qiáng)防腐作用的成分，其選自于苯扎氯銨和山梨糖 醇。若本發(fā)明的組合物用于局部耳部施用，則優(yōu)選含有苯扎氯銨，若用于局部眼部施用，則 優(yōu)選含有山梨糖醇。存在時(shí)，苯扎氯銨在組合物中的量為0.005-0. 015%、優(yōu)選0.01%。若 存在，山梨糖醇在本發(fā)明組合物中的量為0. 1-0. 3%，優(yōu)選0. 2%。用眼科可接受的PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)本發(fā)明水性溶液劑的pH。眼科可接受的pH調(diào)節(jié) 劑是已知的，包括但不限于鹽酸(HCl)和氫氧化鈉(NaOH)。本發(fā)明的組合物優(yōu)選含有NaOH 或HCl以獲得期望的pH。本發(fā)明的組合物在較窄的pH范圍內(nèi)配制和保存以使其在商業(yè)上 可接受的貨架壽命期間內(nèi)保持穩(wěn)定。本發(fā)明的組合物的PH為7. 5-8. 1，最優(yōu)選為7.8-8.0。本發(fā)明的組合物優(yōu)選包裝在為遞送滴眼劑或滴耳劑而設(shè)計(jì)的多劑量塑料容器中。 優(yōu)選所述塑料是低密度聚乙烯(LDPE)或聚丙烯。最優(yōu)選所述塑料是LDPE。以下實(shí)施例旨在舉例說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1局部眼用溶液劑 b 0. 11 %相當(dāng)于0. 1 %的磷酸地塞米松ε使用依地酸二鈉的無水形式d加入相當(dāng)于0. 0972%的氫氧化鈉以促進(jìn)鹽酸莫西沙星的溶解。若調(diào)節(jié)pH需要 可加入額外的NaOH實(shí)施例3局部耳用溶液劑 實(shí)施例4優(yōu)選的局部耳用溶液劑 a 0. 545%相當(dāng)于0. 5%的堿形式的莫西沙星
b 0· 11 %相當(dāng)于0· 1 %的磷酸地塞米松e使用依地酸二鈉的無水形式d加入相當(dāng)于0. 0972%的氫氧化鈉以促進(jìn)鹽酸莫西沙星的溶解。若調(diào)節(jié)pH需要 可加入額外的NaOH實(shí)施例5 對(duì)實(shí)施例4的三批組合物進(jìn)行物理穩(wěn)定性研究(澄明度、目測(cè)沉淀物、PH穩(wěn)定 性)。將組合物樣品在8ml不透明LDPE瓶中儲(chǔ)存，條件如下4°C/35%相對(duì)濕度；25°C/40% 相對(duì)濕度；25°C /40%相對(duì)濕度(瓶子水平方向儲(chǔ)存)；30°C /65%相對(duì)濕度；40°C/<25% 相對(duì)濕度；光照箱(25°C /40%相對(duì)濕度，總照明量不低于120萬Iux小時(shí)，總近紫外能量不 低于200瓦特小時(shí)/平方米)；光照箱和LDPE瓶在硬紙箱中；循環(huán)條件(CY) —周在-20°C 下冷凍28小時(shí)，然后在30°C下融化28小時(shí)，每周共3個(gè)循環(huán)。結(jié)果見表1_3。
〔0043| 表 5(玻璃容器) 實(shí)施例7測(cè)試標(biāo)示莫西沙星和磷酸地塞米松溶液組合物的物理穩(wěn)定性，結(jié)果見下表6-9。
表7 實(shí)施例10測(cè)試實(shí)施例2的組合物的防腐效果。根據(jù)美國藥典(USP)和歐洲藥典(Ph. Eur.)中所述的方法進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)以確定抗微生物防腐效果。用已知水平的一種或多種以 下微生物接種樣品革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌ATCC 6538)和革蘭氏陰性菌(綠膿 桿菌ATCC 9027和大腸桿菌ATCC8739)繁殖體、酵母菌(白色念珠菌ATCC 10231)和霉菌 (黑曲霉ATCC16404)。然后在特定時(shí)間間隔檢測(cè)樣品，觀察抗微生物防腐系統(tǒng)是否能夠殺 死故意引入處方中的微生物或抑制其繁殖。抗微生物活性速率或水平?jīng)Q定其與美國藥典和 /或歐洲藥典中眼用制劑防腐效果標(biāo)準(zhǔn)的順應(yīng)性。眼用制劑防腐標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)要如下對(duì)于細(xì)菌 NR=未發(fā)現(xiàn)微生物NI =該檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)或其后任何檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)均未增加-=不要求在該時(shí)間檢測(cè)微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)結(jié)果如下表10所示。表 10 實(shí)施例11
如實(shí)施例tO，／聽述，對(duì)實(shí)施例4的組合物進(jìn)行同樣的防腐效果檢測(cè)。此外，還對(duì)含有不同濃度苯扎氯銨的相似組合物進(jìn)行檢測(cè)。各組合物及其防腐效果檢測(cè)結(jié)果見表11。
通過參考某些優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述；但是應(yīng)該理解，本發(fā)明可以以 其它具體形式或其變體形式實(shí)施而不偏離其精神或基本特征。因此，上述實(shí)施方案從各方 面而言均應(yīng)被看作是為了舉例說明的目的而不是限制性的。本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要 求書定義而不由上述說明書定義。
權(quán)利要求
一種防腐的可局部施用的多劑量眼或耳用水溶液組合物，其基本上由如下成分組成a)0.5-0.6％(w/v)的莫西沙星或其可藥用鹽；b)0.10-0.12％(w/v)的磷酸地塞米松或其量相當(dāng)于0.10-0.12％(w/v)磷酸地塞米松的其可藥用鹽；c)0.005-0.02％(w/v)的依地酸二鈉；d)0.5-0.75％(w/v)的氯化鈉；e)0.2-0.4％(w/v)的硼酸；f)0.1-0.3％(w/v)的山梨糖醇或0.005-0.015％(w/v)的苯扎氯銨；g)0.04-0.06％(w/v)的非離子表面活性劑；h)pH調(diào)節(jié)劑，其量足以使組合物的pH為7.5-8.1；和i)水。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是眼用組合物并且該組合物基本上由如下成 分組成a)0.545% (w/v)的鹽酸莫西沙星；b)0.11% (w/v)的地塞米松磷酸鈉；c)0.01%(w/v)的依地酸二鈉；d)0.5-0. 75% (w/v)的氯化鈉；e)0.3% (w/v)的硼酸；f)0.2%(w/v)的山梨糖醇；g)0.05% (w/v)的四 丁酚醛；h)NaOH或HC1，其量足以使組合物的pH為7.8-8. 0 ；和i)水。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物是耳用組合物并且該組合物基本上由如下成 分組成a)0.545% (w/v)的鹽酸莫西沙星；b)0.11% (w/v)的地塞米松磷酸鈉；c)0.01%(w/v)的依地酸二鈉；d)0.5-0. 75% (w/v)的氯化鈉；e)0.3% (w/v)的硼酸；f)0.01%(w/v)的苯扎氯銨；g)0.05% (w/v)的四 丁酚醛；h)NaOH或HC1，其量足以使組合物的pH為7.8-8. 0 ；和i)水。
全文摘要
本發(fā)明公開了莫西沙星和磷酸地塞米松的局部眼耳用溶液組合物。
文檔編號(hào)A61K31/57GK101861139SQ200880116678
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2008年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日
發(fā)明者M·沃爾, O·N·辛格, S·C·迪克西 申請(qǐng)人:愛爾康研究有限公司