專利名稱：具有抗微生物或抗凝血性的聚合物樹脂制劑及其制備方法
背景技術(shù)：
(a)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種制備抗微生物或抗凝血聚合物樹脂的方法，具體地說，涉及一種制備功能性聚合物樹脂的方法，該功能性聚合物樹脂可在植入人體后防止二次細(xì)菌感染并抑制凝血，并且甚至在注射和擠出成型后仍能保持優(yōu)良的療效耐久性，所述方法包括將對(duì)人體安全的、可與常用于醫(yī)療儀器/器具的材料良好相容的、在產(chǎn)品表面具有優(yōu)良的抗微生物或抗凝血性能的物質(zhì)與諸如硅等多種用于醫(yī)療儀器/器具的材料以非溶劑方式結(jié)合。
(b)相關(guān)技術(shù)描述具有常規(guī)抗微生物和抗污染物功能的多種有機(jī)抗微生物制劑已有報(bào)導(dǎo)，例如季銨鹽、氯己啶(chlorohexidine)、卡苯達(dá)唑(carbendazim)、噻唑、吡咯、Sn類型等。然而，許多使用上述材料的抗微生物和抗污染物產(chǎn)品存在下列問題，這些問題包括因毒性而引起的安全不可靠性，以及因釋放環(huán)境激素而引起的生態(tài)系統(tǒng)的破壞。另外，它們的抗微生物作用可能會(huì)由于高溫處理過程中的熱分解而下降，并且也可因發(fā)黃(yellow)而發(fā)生產(chǎn)品品質(zhì)下降。具體地說，用于例如人造血管、人造心臟、人造骨骼、人造皮膚等醫(yī)療領(lǐng)域的聚合物樹脂應(yīng)具有可靠的人體安全性，并且應(yīng)作保護(hù)而不要接觸各種病原菌。然而，現(xiàn)有技術(shù)的抗微生物材料不能完全滿足這些要求。
用于抑制醫(yī)療儀器/器具細(xì)菌感染的常規(guī)技術(shù)已見諸于多種出版物。例如，美國專利No.6,342,250公開了一種在聚合物表面涂覆藥用活性物質(zhì)的技術(shù)；美國專利No.5,019,283公開了一種在聚合物表面涂覆選自Ag和一種抗微生物組合物的藥用活性物質(zhì)的技術(shù)；美國專利No.5,902,283公開了一種在導(dǎo)管表面涂覆諸如利福霉素、青霉素、環(huán)丙沙星等藥用活性物質(zhì)的技術(shù)。
根據(jù)上述常規(guī)技術(shù)，在制得產(chǎn)品后，通過另一方法將抗微生物材料涂覆在產(chǎn)品表面，藥物經(jīng)DDS[藥物遞送系統(tǒng)(Drug Delivery System)]洗脫(elute)表現(xiàn)出表面抗微生物功效。然而，它們具有下述缺點(diǎn)，這些缺點(diǎn)包括加工成形性和耐久性問題、效果耐久性問題、因剩余物質(zhì)在體內(nèi)的過度洗脫而引起的毒性問題，以及因使用有機(jī)溶劑進(jìn)行涂覆而形成揮發(fā)性有機(jī)化合物(V.O.C)的問題。
此外，醫(yī)療儀器/器具植入人體后以如下方式與血液反應(yīng)從而引起凝血。首先，醫(yī)療儀器/器具吸收諸如血纖蛋白原(fibrinogen)、清蛋白(albumin)、伽馬球蛋白(gammaglobulin)等血漿蛋白。諸如血纖蛋白原等引起血栓形成的蛋白被吸收后，血小板的粘附作用開始引起更多的血小板粘附和凝結(jié)，從而形成血栓。同時(shí)，凝血系統(tǒng)在凝血因子(blood coagulation factor)激活時(shí)被啟動(dòng)，最終，凝血酶將血纖蛋白原活化為纖維蛋白并使其凝結(jié)，從而造成凝血。
為解決上述凝血問題，正在研究通過醫(yī)療儀器/器具(例如導(dǎo)管、血管支架、人造骨骼、人造關(guān)節(jié))阻止凝血的技術(shù)。例如，作為通過抑制血小板粘附以阻止血栓形成的方法，一種利用清蛋白的方法見諸于報(bào)導(dǎo)(MA Packham，G Evans，MF Glynn和JF Mustard，The effects ofplasma proteins on the interaction of platelet with glasssurfaces，J.Lab.Clin.Med.，73686-97，1969；GH Ryu、Dk Han、YH Kim和BG Min，Albumin immobilized polyurethane and its bloodcompatibility，Trans.Am.Soc.Artif.Int.Organs，38644-648，1992)。另外，作為一種通過使凝血因子失活以抑制血栓形成的方法，在EP0 294 905 1A中公開了一種使活體材料與肝磷脂抗凝血?jiǎng)┙Y(jié)合的方法；并且在EP 0081 853 A1公開了一種將肝磷脂和聚環(huán)氧乙烷共同處理的方法。然而，由于所述方法也在外表面上使用了抗凝血?jiǎng)┩繉樱虼怂鼈円膊荒芸朔Ｒ?guī)細(xì)菌感染抑制技術(shù)的上述缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有技術(shù)的上述問題，本發(fā)明的目的之一是提供一種制備抗微生物或抗凝血聚合物樹脂的方法，所述聚合物樹脂易于制備并具有優(yōu)良的耐久性和相容性，上述方法包括在不使用溶劑條件下以非溶劑形式，將一種聚合物樹脂與至少一種對(duì)人體安全可靠的抗微生物或抗凝血材料結(jié)合。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種由上述方法制備的聚合物樹脂，所述聚合物樹脂與聚合物有著優(yōu)良的相容性，甚至在成型加工后在沒有被熱分解的條件下也表現(xiàn)出優(yōu)良的抗微生物和抗凝血性能，因此可廣泛應(yīng)用于醫(yī)用聚合物樹脂、天然橡膠、石油化工產(chǎn)品等。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種抗微生物或抗凝血聚合物樹脂，所述聚合物樹脂可將藥用活性物質(zhì)的釋放量維持在一個(gè)合適的水平，以解決由洗脫引發(fā)的毒性問題。所述聚合物樹脂可廣泛用于醫(yī)療儀器/器具，以提高療效的耐久性且不含環(huán)境激素。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種制備抗微生物或抗凝血醫(yī)療儀器的方法，包括以下步驟在非溶劑條件下將藥用活性物質(zhì)與聚合物樹脂混合，并使混合物成型。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種例如食品包裝薄膜、食品容器、水凈化器、飲用水箱、洗衣槽、冰箱等家庭器具或工業(yè)器具，或母料(M/B)或共混物的制造方法。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種使用上述醫(yī)用聚合物樹脂制備的醫(yī)療儀器/器具。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種制備抗微生物或抗凝血聚合物樹脂的方法，該方法包括如下步驟在非溶劑條件下，將至少一種藥用活性物質(zhì)與聚合物樹脂混合。
本發(fā)明還提供一種由上述方法制備的抗微生物或抗凝血醫(yī)用聚合物樹脂，其藥用活性物質(zhì)在水溶液中的最高釋放濃度為10ppm/100小時(shí)。
本發(fā)明還提供一種制備抗微生物或抗凝血醫(yī)療儀器/器具的方法，該方法包括如下步驟a)在非溶劑條件下將至少一種藥用活性物質(zhì)與聚合物樹脂混合；b)成型并加工混合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明制備醫(yī)療儀器/器具的方法包括如下步驟在非溶劑條件下，將藥用活性物質(zhì)與硅樹脂混合，然后在450～600℃成型并加工5秒鐘即制得硅導(dǎo)管。
另外，本發(fā)明還提供一種制備母料或共混物的方法，該方法包括如下步驟在非溶劑條件下，將至少一種藥用活性物質(zhì)與樹脂混合，其中所述樹脂選自線性低密度聚乙烯(LLDPE)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)共聚物、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)和聚氯乙烯(PVC)，然后在100～300℃成型并加工。
本發(fā)明還提供一種通過上述方法制備的抗微生物或抗凝血醫(yī)療器具。
本發(fā)明還提供一種通過上述方法制備的抗微生物或抗凝血母料或共混物。
抗微生物或抗凝血母料可用于制備醫(yī)療器具、家庭器具、工業(yè)器具、石油化工器具等。
本發(fā)明還提供一種制備涂料的方法，該方法包括以下步驟將一種或多種聚合物樹脂與一種抗微生物物質(zhì)混合，其中聚合物樹脂選自醇酸樹脂、丙烯酸樹脂、聚氨酯樹脂、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂、尿素樹脂、蜜胺樹脂及其改性樹脂，抗微生物材料選自格帕沙星、司帕沙星、克林沙星、伊諾沙星、洛美沙星(lemefloxacin)、諾氟沙星、吡哌酸、環(huán)丙沙星、替馬沙星、托氟沙星、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、異康唑、氟康唑、咪康唑、特比萘芬及其鹽。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)在更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
本發(fā)明提供一種制備聚合物樹脂的方法和一種由該方法制備的聚合物樹脂，所述聚合物樹脂具有與常用聚合物樹脂和藥用物質(zhì)的優(yōu)良相容性，并且具有優(yōu)良的抗微生物或抗凝血性能。通過本發(fā)明方法制備的具有抗微生物或抗凝血性能的聚合物樹脂可用于醫(yī)療器具、家庭器具、工業(yè)器具、石油化工器具等領(lǐng)域，優(yōu)選用于醫(yī)療器具領(lǐng)域。
與常規(guī)的、使用溶劑制得的樹脂相反，通過本發(fā)明方法制備的聚合物樹脂為非溶劑形式的，即使在高溫下成型，也可以保持其藥用活性，因此在降低生產(chǎn)成本和保護(hù)環(huán)境等方面具有工業(yè)優(yōu)勢(shì)，并且可將藥用活性物質(zhì)的釋放濃度維持在適當(dāng)?shù)乃健?br> 另外，本發(fā)明方法可解決以下問題因主要原材料樹脂的自由柔韌性(free flexibility)引起的表面涂層膜的分離和粘附所導(dǎo)致的耐久性下降，以及由于體表藥物遞送系統(tǒng)導(dǎo)致過量藥物殘留在體內(nèi)而造成的毒性。另外，本發(fā)明方法可克服抗微生物或抗凝血材料在高溫加工過程中的熱分解問題，因此本發(fā)明的聚合物樹脂可用作醫(yī)療領(lǐng)域的基本原料和產(chǎn)品，因?yàn)樗煞乐贯t(yī)療儀器/器具發(fā)黃(yellow)并在植入人體后可抑制細(xì)菌感染和凝血。
根據(jù)本發(fā)明制備的聚合物樹脂，其抗微生物物質(zhì)的最高釋放速度為10ppm/100小時(shí)，優(yōu)選的最高速度為5ppm/100小時(shí)。
本發(fā)明的抗微生物或抗凝血聚合物樹脂包含常用聚合物樹脂和至少一種藥用活性物質(zhì)。
藥用活性物質(zhì)優(yōu)選地選自抗微生物劑、抗凝血?jiǎng)┘捌浠旌衔铩?br> 已知對(duì)人體安全的物質(zhì)可用作本發(fā)明的抗微生物劑。對(duì)細(xì)菌或霉具有消毒作用，或?qū)ζ渖L具有抑制作用的抗微生物劑包括抗微生物試劑、抗真菌及抗污染物試劑，可望通過將其結(jié)合使用而實(shí)現(xiàn)抗微生物、抗真菌和抗污染物效果。
所述抗微生物試劑優(yōu)選地選自格帕沙星、司帕沙星、克林沙星、伊諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、吡哌酸、環(huán)丙沙星、替馬沙星、托氟沙星、及其鹽和其混合物。
本發(fā)明的抗微生物聚合物樹脂中優(yōu)選含有0.1～30wt％，更優(yōu)選含有1～10wt％的抗微生物試劑。如果抗微生物試劑的含量少于0.1wt％，則抗微生物的作用微弱，如果該含量超過30wt％，抗微生物作用的增強(qiáng)也不顯著，因而不經(jīng)濟(jì)。
抗真菌或抗污染物試劑優(yōu)選地選自酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑、異康唑、特比萘芬、及其鹽，和其混合物。
本發(fā)明的聚合物樹脂中優(yōu)選含有0.1～30wt％的抗真菌或抗污染物試劑。如果含量少于0.1wt％，則抗真菌作用微弱，如果該含量超過30wt％，抗真菌作用的增強(qiáng)也不顯著，因而不經(jīng)濟(jì)。
防止凝血的抗凝血?jiǎng)┻x自華法林、阿司匹林、噻氯匹定、三氟柳、氯吡格雷、西洛他唑、及其鹽，和其混合物。
抗凝血聚合物樹脂中優(yōu)選含有0.1～20wt％的抗凝血?jiǎng)?，更?yōu)選的量為1～10wt％。如果含量少于0.1wt％，則藥效微弱。如果該含量超過20wt％，抗凝血作用的增強(qiáng)也不顯著，因而不經(jīng)濟(jì)。
聚合物樹脂優(yōu)選地用于醫(yī)療儀器或醫(yī)療器具，任何安全的且不引起副作用的材料都可使用。
作為常用的聚合物樹脂，優(yōu)選使用硅樹脂、ABS、SAN或LLDPE。另外，還可使用選自下列中的一種或多種聚醚酰亞胺(PEI)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚碳酸酯(PC)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、環(huán)氧樹脂、聚四氟乙烯(PTFE)、聚縮醛(POM)、聚酰胺(PA)、聚氨酯(PU)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯醇(PVA)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、聚丙烯腈、聚丁二烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰亞胺、聚砜、聚酰胺-酰亞胺、聚氯丁橡膠(polyneoprene)、聚二甲基硅氧烷、聚醚醚酮、聚苯硫醚、聚氟乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚己酸內(nèi)酯(PCL)及其共聚物、天然橡膠和合成橡膠。
其中，所述醫(yī)用聚合物樹脂優(yōu)選選自聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚碳酸酯(PC)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、環(huán)氧樹脂、聚四氟乙烯(PTFE)、聚縮醛(POM)、聚酰胺(PA)、聚氨酯(PU)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯醇(PVA)、聚己酸內(nèi)酯(PCL)及其共聚物、硅樹脂、天然橡膠和合成橡膠。
另外，制備本發(fā)明聚合物樹脂的方法還可以包含以下步驟添加一種或多種添加劑，其中所述添加劑選自塑料成型加工常用的抗氧化劑、熱穩(wěn)定劑、分散劑和潤滑劑。優(yōu)選地，添加分散劑和抗氧化劑。
分散劑的功能在于使常用樹脂和藥用活性物質(zhì)均勻分散。實(shí)例包括N，N’-亞乙基-雙硬脂酰胺(E.B.S.)、低密度聚乙烯蠟等，并且它們可單獨(dú)使用或結(jié)合使用。如果使用E.B.S.，則起潤滑劑作用。分散劑的含量優(yōu)選為全部組成的0.1～15wt％。如果該含量少于0.1wt％，則分散效果微弱，如果該含量超過15wt％，分散效果不會(huì)再有進(jìn)一步的改善。
抗氧化劑用于防止并抑制產(chǎn)品品質(zhì)下降，例如因空氣中的氧引起的退色。其實(shí)例包括2，6-二叔丁基對(duì)甲酚、正十八烷基-3-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯)丙酸酯、四雙[亞甲基-3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯)丙酸酯]甲烷、1，3，5-三甲基-2，4，6-三-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯)苯等?？寡趸瘎┑暮績?yōu)選地為全部組成的0.1～2.5wt％。如果該含量低于0.1wt％，則抗氧化效果微弱，如果該含量超過2.5wt％，抗氧化效果不會(huì)再有進(jìn)一步改善。
熱穩(wěn)定劑在最終產(chǎn)品的使用期間有助于保持樹脂的物理和化學(xué)性能，并防止加工期間的熱退化?？墒褂糜蝉ニ徜\[Zn(C17H35COO)2]、硬酯酸鎂[Mg(C17H35COO)2]、硬酯酸鋇[Ba(C17H35COO)2]等作為熱穩(wěn)定劑。熱穩(wěn)定劑的含量優(yōu)選為全部組成的0.1～3.5wt％。如果該含量低于0.1wt％，則熱穩(wěn)定效果微弱，如果該含量超過3.5wt％，熱穩(wěn)定效果不再有進(jìn)一步的改善。
另外，根據(jù)本發(fā)明，可使用所述醫(yī)用聚合物樹脂制造醫(yī)療儀器/器具。所述醫(yī)療儀器/器具優(yōu)選地是醫(yī)療導(dǎo)管、假手、假足、人造骨骼、人造關(guān)節(jié)、人造皮膚、人造腎臟、注射器、血液輸送包或人造牙齒，并且更優(yōu)選地是硅導(dǎo)管、假手或假足。另外，根據(jù)本發(fā)明，可使用所述醫(yī)用聚合物樹脂制備母料或共混物。在加工例如食品包裝材料、塑料等工業(yè)器具中，母料或共混物可用作高功能性添加劑，添加量優(yōu)選為0.1～30wt％。
硅導(dǎo)管可通過下述方法制備在非溶劑條件下混合硅樹脂和藥用活性物質(zhì)，使混合物成型并加工。另外，甚至在450～600℃/5秒的高溫下進(jìn)行成型，也可保持其藥用活性。
另外，在使用丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)或苯乙烯-丙烯腈(SAN)樹脂的情況下，可通過將藥用活性物質(zhì)與ABS或SAN混合，然后使混合物在210～260℃成型制備保持藥用活性并具有低藥用活性物質(zhì)釋放濃度的醫(yī)用聚合物樹脂。
另外，在使用線性低密度聚乙烯樹脂(LLDPE)的情況下，可通過將一種藥用活性物質(zhì)與LLDPE混合并在170～210℃成型制備醫(yī)用母料或共混物，該醫(yī)療母料或共混物與現(xiàn)有的產(chǎn)品相比，其藥用活性相同或更優(yōu)，并具有極低的藥用活性物質(zhì)釋放速度。
另外，根據(jù)本發(fā)明，可使用通過上述方法制備的母料或共混物制造石油化工器具或家庭器具，選自水凈化設(shè)備、食品包裝薄膜、食品容器、冰箱、洗衣機(jī)、計(jì)算機(jī)及其外圍設(shè)備、飲用水箱、水桶、坐浴盆噴嘴和馬桶蓋、桌子和椅子、汽車把手、嬰兒用品、浴缸以及化妝品容器。
由于本發(fā)明制造醫(yī)療器具的方法是在非溶劑條件下進(jìn)行成型的，因此可通過非常簡單的方法制得抗微生物或抗凝血醫(yī)療儀器或醫(yī)療器具、或母料或共混物。所述抗微生物或抗凝血醫(yī)療儀器或器具包括但不限于，例如，硅導(dǎo)管、假足、假手、外科手套、人造皮膚、人造腎臟、人造關(guān)節(jié)、人造骨骼、血袋、管、注射器和人造牙齒。
通過本發(fā)明方法制備的抗微生物或抗凝血醫(yī)療器具，其藥用活性物質(zhì)，例如抗微生物劑，在水溶液中的最高釋放速度為10ppm/100小時(shí)，更優(yōu)選的最高速度為5ppm/100小時(shí)。
另外，根據(jù)本發(fā)明，可通過將至少一種抗微生物物質(zhì)和添加劑與聚合物樹脂混合以制備涂料。所述聚合物樹脂選自醇酸樹脂、丙烯酸樹脂、聚氨酯樹脂、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂、尿素樹脂、蜜胺樹脂及其改性樹脂；添加劑選自羥丙基丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸酯、三丙烯酸季戊四酯、聚乙二季四戊醇。
如果需要，還可向所述液體樹脂組合物中添加常用添加劑，例如色素、稀釋劑、物理性能控制單體以及低聚物、多元醇(例如丙烯酸多元醇、氨基甲酸酯多元醇、環(huán)氧多元醇、尿素-蜜胺多元醇等)等?？墒褂眠x自羥丙基丙烯酸酯(HPA)、1，6-二丙烯酸己二酯(HDDA)、三丙烯酸季戊四酯(PETA)、聚二丙烯酸乙二酯(PEGDA)、三羥甲基丙烷乙氧基化物三丙烯酸酯(TMPEOTA)和六丙烯酸二季戊四酯(DPHA)中的一種或多種作為物理性能控制單體。
抗微生物劑和常用樹脂組合物可用作涂層劑，并可使用自然固化、熱-固化、UV固化等處理方式。
參考以下實(shí)施例闡釋本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅用于示例本發(fā)明并且本發(fā)明并不受其限制。
實(shí)施例實(shí)施例1抗微生物聚合物樹脂的制備和抗微生物測(cè)試向常用樹脂中加入諾氟沙星和氯酸環(huán)丙沙星(以下稱為“環(huán)丙沙星”)、吡哌酸和依諾沙星作為抗微生物試劑并混合，其組成示于下表1。添加作為熱穩(wěn)定劑的硬脂酸鋅、作為分散劑的石蠟和E.B.S.，所有化合物在高速混合器中混合。利用現(xiàn)有注射成型設(shè)備，在溫度從100℃變?yōu)?00℃時(shí)，將組合物制成規(guī)格為4.5×7.0厘米的試樣。根據(jù)搖瓶法(shaking flask method)，使用大腸桿菌(E.coli)(KCTC1682)作為宿主，測(cè)量細(xì)菌的減少率，其結(jié)果示于下表1。


每種常用樹脂(PP、LLDPE、LDPE、HDPE、ABS、SAN)均包含0.2wt％的硬脂酸鋅、0.2wt％的石蠟以及0.2 5wt％的E.B.S.。
實(shí)施例2抗微生物母料的制備和抗微生物測(cè)試將已知的抗微生物劑、常用的市售LLDPE樹脂、分散劑以及抗氧化劑各一種加入高速混合器中，并高速攪拌約30分鐘以混合，然后于170～210℃的成型溫度下在擠出成型設(shè)備中擠出成型，即制得小球形的抗微生物母料。使用HDPE和PP通過相同方法制備各自的抗微生物母料或共混物。各組成比示于表2。通過搖瓶法進(jìn)行抗微生物測(cè)試，其結(jié)果示于表3。
抗微生物母料的組成

注)1)SK有限公司，產(chǎn)品名CA1102)SK有限公司，產(chǎn)品名JH9103)產(chǎn)品名H360F4)N，N’-亞乙基雙硬脂酰胺(E.B.S.)5)正十八烷基-3(3’，5’-二叔丁基-4-羥苯基)丙酸酯6)聚乙烯蠟 抗微生物母料的抗微生物測(cè)試(單位％)

實(shí)施例3抗微生物母料的制備使用與實(shí)施例2相同的方法，將環(huán)丙沙星、吡哌酸、鹽酸特比萘芬(以下稱為“特比萘芬”)和咪康唑中的一種或兩種制成細(xì)粉以制備如表4中所示組成的抗微生物母料，并對(duì)其進(jìn)行抗微生物測(cè)試。結(jié)果如表5所示。使用N，N’-亞乙基雙硬脂酰胺(E.B.S.)和聚乙烯蠟作為分散劑，并且使用正十八烷基-3(3’5’-二叔丁基-4-羥苯基)丙酸酯作為抗氧化劑。
抗微生物母料的組成
抗微生物母料的抗微生物測(cè)試

注)1)由ASTM G22測(cè)量2)由ASTM G21測(cè)量級(jí)別0級(jí)-試樣上無霉菌增長。
1級(jí)-試樣上霉菌的增長在10％以內(nèi)。
2級(jí)-試樣上霉菌的增長為10％到30％。
3級(jí)-試樣上霉菌的增長為30％到60％。
4級(jí)-試樣上霉菌的增長為60％或更多。
實(shí)施例4使用抗微生物母料制備抗微生物薄膜通過分別向LDPE和CPP中以5％的量添加實(shí)施例2中組成1的抗微生物母料制備抗微生物包裝薄膜。通過ASTM G22進(jìn)行抗微生物測(cè)試。使用未添加抗微生物母料的常用LDPE和CPP膜作為對(duì)照。結(jié)果示于表6。
抗微生物薄膜的抗微生物測(cè)試

實(shí)施例5抗微生物砧板的制備向高密度聚乙烯(HDPE)樹脂中分別添加1wt％、3wt％和5wt％的實(shí)施例2中組成1的抗微生物母料，制備規(guī)格為24厘米×40厘米的抗微生物砧板。在170～210℃注射成型。為了證實(shí)抗微生物效果的耐久性，將砧板置于流動(dòng)自來水中30天，比較其前后的抗微生物效果，結(jié)果如表7所示(ASTM G22)。
抗微生物砧板的抗微生物測(cè)試

實(shí)施例6抗微生物foly導(dǎo)管的制備和抗微生物測(cè)試管型抗微生物foly導(dǎo)管的制備如下在擠出成型設(shè)備中輥壓混合組成如表8所示的硅樹脂、環(huán)丙沙星和催化劑30～60分鐘；在450～600℃/5秒條件下進(jìn)行成型。成型后的產(chǎn)品固化2小時(shí)，并同時(shí)在干燥器中將其保持在200℃以除去殘留溶劑。抗微生物測(cè)試結(jié)果如表9所示。使用ASTM G22(測(cè)試抑制周期)測(cè)量抗微生物效果。
抗微生物foly導(dǎo)管的組成
抗微生物foly導(dǎo)管的抗微生物測(cè)試

實(shí)施例7抗微生物硅假足的制備和抗微生物測(cè)試抗微生物假足的制備如下分別輥壓混合組成如表10所示的硅樹脂和環(huán)丙沙星2小時(shí)，將其引入模具160℃回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過使用搖瓶法測(cè)量細(xì)菌的減少率檢測(cè)抗微生物性能。結(jié)果如表11所示。
1)搖瓶法條件在25℃以150次/分鐘的頻率振蕩測(cè)試細(xì)菌流體。
2)細(xì)菌的減少率通過以下公式1測(cè)量。
減少率＝(24小時(shí)后空白中的細(xì)菌數(shù)-24小時(shí)后試樣中的細(xì)菌數(shù))/(24小時(shí)后空白中的細(xì)菌數(shù)-細(xì)菌數(shù))×100 抗微生物假足的組成
抗微生物硅假足的抗微生物測(cè)試

實(shí)施例8抗微生物或抗凝血母料的制備和抗微生物或抗凝血測(cè)試組成如表12所示的醫(yī)用母料通過以下方法制備在非溶劑過程中，將已知的抗微生物和抗凝血物質(zhì)，華法林、噻氯匹定和氯吡格雷中的兩種添加到常用醫(yī)用聚合物樹脂聚氨酯(PU)樹脂、聚丙烯(PP)樹脂或線性低密度聚乙烯(LLDPE)中。通過搖瓶法檢測(cè)抗微生物效果，結(jié)果如表13所示。
抗微生物和抗凝血母料的組成

注)各種樹脂(PU、PP、LLDPE)均包含0.2wt％的硬脂酸鋅、0.2wt％的石蠟和25wt％的E.B.S.。
抗微生物或抗凝血母料的抗微生物測(cè)試

抗微生物或抗凝血母料的抗凝血測(cè)試用醚麻醉體重為250～300g的Sprague-Dawley大鼠(KoreanBiolink)，然后通過心臟穿孔法(heart perforation method)用25ml注射器采集3.6ml血液。為了抑制凝血，先向注射器中加入0.4ml 3.8％的檸檬酸鈉，然后立即將采集到的血液用于測(cè)試。
分別將組成26～34的母料(M/B)和不含藥用活性物質(zhì)的對(duì)照母料浸入大鼠的血溶液中，1小時(shí)后，比較抗凝血效果。結(jié)果如表14所示。


注)+++出現(xiàn)嚴(yán)重的表面凝血。
++出現(xiàn)表面凝血。
+出現(xiàn)輕微的表面凝血。
-未出現(xiàn)表面凝血。
PU、PP和PE母料對(duì)照組1小時(shí)后顯示出嚴(yán)重的凝血，而含有抗凝血?jiǎng)┑哪噶巷@示出延遲凝血。由表13和14的結(jié)果可見，抗微生物和抗凝血效果甚至在成型加工后也保持下來。
實(shí)施例9抗微生物或抗凝血聚氨酯(PU)導(dǎo)管的制備和抗微生物或抗凝血測(cè)試抗微生物或抗凝血聚氨酯導(dǎo)管通過如下方法制備輥壓混合組成如表15所示的抗微生物劑環(huán)丙沙星和諾氟沙星，以及抗凝血?jiǎng)┲Z氟沙星與醫(yī)用聚氨酯(PU)，將其引入模具160℃回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過搖瓶法檢測(cè)其抗微生物性能，結(jié)果如表16所示。抗凝血性能的結(jié)果如表17所示。
抗微生物或抗凝血聚氨酯的組成
抗微生物或抗凝血聚氨酯導(dǎo)管的抗微生物測(cè)試

抗微生物或抗凝血聚氨酯導(dǎo)管的抗微生物測(cè)試以和實(shí)施例8中相同的方法進(jìn)行。將組成35～40的聚氨酯導(dǎo)管試樣和不含藥用活性物質(zhì)的聚氨酯導(dǎo)管浸入大鼠的血溶液中，1小時(shí)后，比較抗凝血效果。結(jié)果如表17所示。
抗微生物或抗凝血聚氨酯導(dǎo)管的抗凝血測(cè)試

聚氨酯(PU)導(dǎo)管對(duì)照組和不含抗凝血?jiǎng)┑膶?dǎo)管組在1小時(shí)后顯示出嚴(yán)重的凝血，而含有抗凝血?jiǎng)┑木郯滨?dǎo)管顯示出延遲凝血。由表16和17中的結(jié)果可見，抗微生物或抗凝血效果甚至在成型加工后也保持下來。
實(shí)施例10抗微生物聚氨酯假足和抗微生物測(cè)試抗微生物聚氨酯假足通過如下方法制備輥壓混合組成如表18所示的抗微生物材料與醫(yī)用聚氨酯樹脂2小時(shí)，引入模具160℃回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過搖瓶法檢測(cè)抗微生物性能，結(jié)果如表19所示。
抗微生物聚氨酯假足的組成
抗微生物聚氨酯假足的抗微生物測(cè)試

實(shí)施例11抗微生物手套的制備和抗微生物測(cè)試醫(yī)用手套通過如下方法制備將抗微生物劑與醫(yī)用PVC樹脂以表20所示組成混合，并將其壓制成膜。通過搖瓶法檢測(cè)抗微生物性能，結(jié)果如表21所示。
抗微生物醫(yī)用手套的組成
抗微生物手套的抗微生物測(cè)試

實(shí)施例12抗微生物液體聚合物樹脂組合物的制備將抗微生物劑環(huán)丙沙星和諾氟沙星，以及抗真菌/抗污染物酮康唑和氟康唑中的一種或兩種制成細(xì)粉。在室溫下將上述抗微生物劑緩慢引入盛有液相樹脂的混合器中，同時(shí)高速攪拌使其混合均勻以制備表22中組合物(單位wt％)的液體抗微生物樹脂組合物。
抗微生物液體聚合物樹脂組合物

注)1)Samwha涂料工業(yè)有限公司，產(chǎn)品SB-EE-4002)Samwha涂料工業(yè)有限公司，產(chǎn)品SB-V-1003)Samwha涂料工業(yè)有限公司，產(chǎn)品SB-MA-614)Samwha涂料工業(yè)有限公司，產(chǎn)品SB-MA-205)Aekyung化學(xué)有限公司，產(chǎn)品BURNOK抗微生物液體聚合物樹脂的抗微生物、抗污染和黃化測(cè)試將實(shí)施例12中制備的抗微生物液體樹脂分別涂覆在聚乙烯片和鋁板上，然后使其自然固化、熱固化或UV固化。進(jìn)行抗微生物、抗污染和黃化測(cè)試，結(jié)果如表23所示。
固化條件和抗微生物、黃化和抗污染測(cè)試結(jié)果

注)1)環(huán)丙沙星1wt％+環(huán)氧樹脂99wt％2)環(huán)丙沙星1wt％+(丙烯酸樹脂+蜜胺樹脂)99wt％3)諾氟沙星1wt％+氟康唑0.5wt％+(聚氨脂樹脂+丙烯酸樹脂)98.5wt％4)環(huán)丙沙星1wt％+酮康唑0.5wt％+環(huán)氧樹脂98.5wt％5)菌株桔青霉(P.citrinum)KCTC 6990(由ASTM G21測(cè)量)級(jí)別0級(jí)-試樣上無霉菌增長1級(jí)-試樣上霉菌的增長在10％以內(nèi)2級(jí)-試樣上霉菌的增長為10～30％3級(jí)-試樣上霉菌的增長為30～60％4級(jí)-試樣上霉菌的增長為60％或更多。
6)菌株和測(cè)試方法大腸桿菌，KCTC 1682(ASTM G22方法)7)黃化測(cè)試由ASTM D1925測(cè)量8)抗污染測(cè)試由ASTM D5589測(cè)量實(shí)驗(yàn)例1醫(yī)用抗微生物聚合物樹脂的環(huán)境激素的測(cè)量對(duì)于實(shí)施例中的醫(yī)療器具材料，使用GC/MS分析設(shè)備(ShimadzuQP5050A)通過EPA 8270法檢測(cè)是否存在環(huán)境激素。結(jié)果如表24所示。
環(huán)境激素的檢測(cè)測(cè)試結(jié)果

注)×未探測(cè)到環(huán)境激素·探測(cè)到環(huán)境激素由表24中的結(jié)果可見，未從母料、導(dǎo)管或假足中探測(cè)到環(huán)境激素，這表明它們對(duì)于醫(yī)療應(yīng)用是安全的。
實(shí)驗(yàn)例2抗微生物材料的洗脫測(cè)試對(duì)于實(shí)施例中的醫(yī)療器具/儀器的材料，使用蒸餾水(DW)通過KFDA1999-18進(jìn)行抗微生物物質(zhì)的洗脫測(cè)試。結(jié)果如表25所示。
抗微生物材料的洗脫測(cè)試

實(shí)驗(yàn)例3抗微生物或抗凝血物質(zhì)的釋放量的測(cè)量對(duì)于分別含有5％和10％的環(huán)丙沙星以及10％的華法林的LLDPE M/B，測(cè)量抗微生物材料隨時(shí)間的釋放量。結(jié)果如表26所示。
抗微生物或抗凝血材料的釋放量的測(cè)試

由表26可見，LLDPE聚合物樹脂持續(xù)釋放最高5ppm的抗微生物物質(zhì)，這表明抗菌效果的快速下降是可以阻止的，因而藉此抗微生物效果的耐久性得以提高?？鼓牧弦脖憩F(xiàn)出類似結(jié)果。上述結(jié)果可解決因過量藥物釋放引起的體內(nèi)毒性問題。
如前所述，本發(fā)明將對(duì)人體安全的藥用活性物質(zhì)與例如硅、聚氨酯樹脂等常用聚合物通過非溶劑型的簡單加入法混合，而不是使用以有機(jī)溶劑處理活性材料后將其涂覆在聚合物表面的現(xiàn)有方法。因此，常用聚合物樹脂與藥用活性物質(zhì)的混合由于未使用溶劑而更優(yōu)，優(yōu)良的抗微生物效果甚至在高溫加工后也可保持下來，并且解決了因洗脫引起的毒性問題。從而，可使醫(yī)學(xué)材料以及工業(yè)器具、家庭器具和諸如抗污染涂料和天然橡膠等石油化工產(chǎn)品具有抗微生物或抗凝血性能。
權(quán)利要求
1.一種制備抗微生物或抗凝血聚合物樹脂的方法，包括以下步驟不使用溶劑，將至少一種藥用活性物質(zhì)與聚合物樹脂混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述藥用活性物質(zhì)占全部組成的0.1～30wt％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于藥用活性物質(zhì)占全部組成的0.1～20wt％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述藥用活性物質(zhì)是一種抗微生物劑，選自格帕沙星、司帕沙星、克林沙星、伊諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、吡哌酸、環(huán)丙沙星、替馬沙星、托氟沙星、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、異康唑、氟康唑、咪康唑、特比萘芬、及其鹽，和其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述藥用活性物質(zhì)是一種抗凝血?jiǎng)?，選自華法林、阿司匹林、噻氯匹定、三氟柳、氯吡格雷、西洛他唑、及其鹽，和其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述聚合物樹脂選自聚醚酰亞胺(PEI)、聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚碳酸酯(PC)、聚氯乙烯(PVC)、聚苯乙烯(PS)、環(huán)氧樹脂、聚四氟乙烯(PTFE)、聚縮醛(POM)、聚酰胺(PA)、聚氨酯(PU)、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乙烯醇(PVA)、線性低密度聚乙烯(LLDPE)、低密度聚乙烯(LDPE)、高密度聚乙烯(HDPE)、ABS(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)、SAN(苯乙烯丙烯腈)、聚丙烯腈、聚丁二烯、聚丙烯酸、聚丙烯-酰亞胺、聚砜、聚縮醛、聚酰胺酰亞胺、聚四氟乙烯、聚氯丁橡膠、聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚醚酮、聚苯硫醚、聚氟乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚偏氟乙烯、聚醚砜、聚己酸內(nèi)酯(PCL)及其共聚物、硅樹脂、天然橡膠、合成橡膠及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于還包括添加一種或多種選自分散劑、抗氧化劑和熱穩(wěn)定劑的添加劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其特征在于所述分散劑是N，N’-亞乙基雙硬脂酰胺(E.B.S.)、聚乙烯蠟或其混合物。
9.一種依據(jù)權(quán)利要求1的方法制備的醫(yī)用聚合物樹脂，其藥用活性物質(zhì)的最高釋放濃度為10ppm/100小時(shí)。
10.一種制備抗微生物或抗凝血醫(yī)療器具的方法，包括如下步驟a)不使用溶劑，使至少一種藥用活性物質(zhì)與聚合物樹脂混合；b)不使用溶劑，成型并加工混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述藥用活性物質(zhì)是一種抗微生物劑，選自格帕沙星、司帕沙星、克林沙星、伊諾沙星、洛美沙星、吡哌酸、環(huán)丙沙星、替馬沙星、托氟沙星、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、異康唑、氟康唑、咪康唑、特比萘芬、及其鹽，和其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述藥用活性物質(zhì)是一種抗凝血?jiǎng)?，選自華法林、阿司匹林、噻氯匹定、三氟柳、氯吡格雷、西洛他唑、及其鹽，和其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述醫(yī)療器具選自硅導(dǎo)管、假足、假手、醫(yī)療導(dǎo)管、外科手套、人造皮膚、人造腎臟、人造關(guān)節(jié)、人造骨骼、血袋、管、注射器、人造牙齒、人造骨骼固定設(shè)備、人造血管、人造指甲和人造趾甲。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于所述方法包括以下步驟不使用溶劑，將所述藥用活性物質(zhì)與硅樹脂混合，以最高溫度600℃/秒使混合物成型并加工以制備硅導(dǎo)管。
15.一種由權(quán)利要求10的方法制備的抗微生物或抗凝血醫(yī)療器具。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的醫(yī)療器具，其特征在于所述醫(yī)療器具具有最高10ppm/100小時(shí)的藥用活性物質(zhì)釋放濃度。
17.一種制備母料或共混物的方法，包括以下步驟不使用溶劑，將至少一種藥用活性物質(zhì)與一種樹脂混合，所述樹脂選自線性低密度聚乙烯(LLDPE)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、ABS、聚碳酸酯(PC)、聚苯乙烯(PS)以及聚氯乙烯(PVC)樹脂；在100～300℃成型并加工所述混合物以制備母料(M/B)或共混物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的醫(yī)療器具，其特征在于所述藥用活性物質(zhì)是一種抗微生物劑，選自格帕沙星、司帕沙星、克林沙星、伊諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、吡哌酸、環(huán)丙沙星、替馬沙星、托氟沙星、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、異康唑、氟康唑、咪康唑、特比萘芬、及其鹽，和其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的醫(yī)療器具，其特征在于所述藥用活性物質(zhì)是一種抗凝血?jiǎng)x自華法林、阿司匹林、噻氯匹定、三氟柳、氯吡格雷、西洛他唑、及其鹽，和其混合物。
20.一種由權(quán)利要求17的方法制備的母料或共混物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的母料或共混物，其特征在于所述母料或共混物用于選自水凈化設(shè)備、砧板、食品包裝薄膜、食品容器、冰箱、洗衣機(jī)、計(jì)算機(jī)及其外圍設(shè)備、飲用水箱、水桶、坐浴盆噴嘴、馬桶蓋、桌子和椅子、汽車把手、嬰兒用品、浴缸和化妝品容器。
22.一種制備涂料的方法，包括將聚合物樹脂與抗微生物劑混合，其中，所述聚合物樹脂選自醇酸樹脂、丙烯酸樹脂、聚氨酯樹脂、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂、尿素樹脂、蜜胺樹脂、及其改性樹脂，和其混合物，抗微生物劑選自格帕沙星、司帕沙星、克林沙星、伊諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、吡哌酸、環(huán)丙沙星、替馬沙星、托氟沙星、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、異康唑、氟康唑、咪康唑、特比萘芬、及其鹽，和其混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其特征在于還包括如下步驟添加一種或多種選自色素、稀釋劑、物理性能控制單體、低聚物和多元醇的添加劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗微生物或抗凝血聚合物樹脂及其制備方法，以及一種使用其的醫(yī)療器具或儀器，更具體地說，涉及一種制備抗微生物或抗凝血醫(yī)療聚合物樹脂的方法，包括以下步驟不使用溶劑，將至少一種藥用活性物質(zhì)與聚合物樹脂簡單混合。藥用活性物質(zhì)優(yōu)選地是抗微生物劑或抗凝血?jiǎng)?。根?jù)本發(fā)明，以有利于環(huán)境的非溶劑法，通過簡單的摻加將聚合物樹脂與對(duì)人體安全的抗微生物或抗凝血物質(zhì)混合，藉此使其在高溫成型后仍保持優(yōu)良的抗微生物效果，將抗微生物劑的釋放量降到最低以提高抗微生物效果的耐久性，并且解決了體內(nèi)的毒性問題。因此，本發(fā)明可廣泛應(yīng)用于用于人體的醫(yī)療器具/儀器。
文檔編號(hào)A61M25/00GK1671788SQ03818076
公開日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月25日
發(fā)明者文雄植, 金載哲, 卞潤燮, 丁圭鉉, 姜欣濉, 孔祺娛, 黃正和 申請(qǐng)人:Mst有限公司