專(zhuān)利名稱(chēng)：使用磷脂酰膽堿的局部給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部給藥的組合物和方法。更具體地，該發(fā)明涉及使用磷脂酰膽堿的局部給藥的組合物和方法。
背景技術(shù)：
透皮給藥系統(tǒng)可被設(shè)計(jì)為在應(yīng)用位點(diǎn)起局部作用或進(jìn)入體內(nèi)血液循環(huán)起全身作用。在這些系統(tǒng)中，可以以軟膏等形式將物質(zhì)或藥物直接局部應(yīng)用而釋放，或通過(guò)粘合貼片而釋放，該貼片具有保存藥物并以控制時(shí)間的方式將藥物釋放至皮膚的儲(chǔ)庫(kù)。
例如藥物、緩解疼痛的化合物、維生素以及改善皮膚的化合物等試劑的透皮給藥系統(tǒng)已經(jīng)使用了多年。然而，這些系統(tǒng)典型地只對(duì)透皮釋放相對(duì)小的分子有用。皮膚的多孔結(jié)構(gòu)允許這樣的小分子經(jīng)擴(kuò)散從表皮傳至真皮。這些透皮給藥系統(tǒng)例如乳膏已被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于鎮(zhèn)痛藥以及凈化皮膚的化合物。使用貼片的透皮系統(tǒng)已被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于尼古丁以及雌激素治療。用于雌二醇的技術(shù)描述于US 6,521,250中，Meconi等。然而，大分子，例如胰島素，無(wú)法經(jīng)擴(kuò)散穿過(guò)皮膚。迄今尚未有轉(zhuǎn)運(yùn)這樣分子穿過(guò)表皮從而經(jīng)真皮脈管系統(tǒng)進(jìn)入血流的有效經(jīng)濟(jì)的方法。
已有提議，當(dāng)這些分子包含于通過(guò)水化磷脂而形成的球狀囊內(nèi)時(shí)，分子，潛在地包括較大的分子，可以被轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)皮膚，球狀囊還被稱(chēng)為微顆粒、微球、脂質(zhì)體、脂囊、轉(zhuǎn)運(yùn)體(transfersomes)。所得囊是水不溶的且被分散并懸浮于液體基質(zhì)材料中，該基質(zhì)材料被應(yīng)用于皮膚釋放藥物。Cevc在US 6,165,500中公開(kāi)了“轉(zhuǎn)運(yùn)體”以實(shí)現(xiàn)透皮給藥，該轉(zhuǎn)運(yùn)體是包含脂質(zhì)和表面活性劑的囊，其理論基礎(chǔ)是滲透壓將驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體穿過(guò)皮膚。還提議了其它方法，包括使用超聲裝置生成振動(dòng)波擴(kuò)大毛孔，使用電流驅(qū)動(dòng)物質(zhì)穿過(guò)皮膚，以及使用微針刺穿皮膚并將藥物釋放至血流內(nèi)(參見(jiàn)More than thePatchNew Ways to Take Medicine Via Skin，New York Times，July 2，2002，page F5.)。
仍需要改善了皮膚滲透性和具有轉(zhuǎn)送更廣泛的物質(zhì)或藥物能力的透皮給藥系統(tǒng)。在透皮釋放由大分子組成的物質(zhì)中，這一問(wèn)題尤為明顯，其中的大分子例如多肽或蛋白不易于穿過(guò)皮膚的細(xì)孔。如果沒(méi)有這樣的透皮給藥系統(tǒng)，通過(guò)注射釋放這些物質(zhì)時(shí)仍將是常規(guī)的給藥方法，該方法不僅疼痛，而且給藥復(fù)雜并涉及全身性的侵入。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及透皮給藥的組合物和方法，包括配制在結(jié)晶的磷脂酰膽堿中包含藥物的組合物以及將該組合物應(yīng)用于皮膚。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的實(shí)踐中磷脂酰膽堿被用作局部釋放大分子的載體。磷脂酰膽堿是細(xì)胞膜雙層以及在血漿中循環(huán)的主要磷脂的基本成分。在動(dòng)物中磷脂酰膽堿極易于吸收并提供促進(jìn)脂類(lèi)或油類(lèi)移動(dòng)以及維持細(xì)胞膜所需的膽堿。
本發(fā)明的磷脂酰膽堿組合物(此處簡(jiǎn)寫(xiě)為“PC”)被配制成包含溶于PC中的大根子，然后應(yīng)用于皮膚透皮釋放大分子。本發(fā)明的PC組合物可有效地釋放常規(guī)通過(guò)肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或口服給予的大分子藥物，包括但不限于多肽，例如胰島素和生長(zhǎng)激素、前列腺素、糖皮質(zhì)激素、雌激素、雄激素等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于局部給藥作為一種給藥途徑與注射相比更為容易且更樂(lè)于被人接受，特別是對(duì)于必須在一段時(shí)間內(nèi)或終生給予患者的胰島素等藥物。此外，口服給藥中，在消化過(guò)程中基本含量的藥物會(huì)被破壞，與此不同，局部應(yīng)用中的藥物不被浪費(fèi)。局部應(yīng)用允許藥物穩(wěn)定的擴(kuò)散至所需的靶位而無(wú)需口服或胃腸外給藥的典型的周期劑量。
本發(fā)明典型的磷脂酰膽堿組合物是非極性的并包含約85％的磷脂酰膽堿?！傲字Ｄ憠A”意指與磷酸膽堿酯相連的硬脂酸、棕櫚酸和油酸甘油二酯混合物，通常稱(chēng)為卵磷脂。由于卵磷脂廣泛地用于食品工業(yè)，因此可以得到許多商業(yè)的卵磷脂產(chǎn)品，例如，Lecithol、Vitellin、Kelecint以及Granulestin。本發(fā)明組合物可以包含合成的或天然的卵磷脂，或其混合物。優(yōu)選天然制品，因?yàn)樗鼈冿@示了所需的物理特性以及經(jīng)濟(jì)且無(wú)毒的特性。
大分子藥物與PC組合物在一定條件混合從而被包封于磷脂酰膽堿雙層中。磷脂酰膽堿形成雙層包封大分子藥物，可以是多肽，有助于活性分子的穩(wěn)定并增強(qiáng)了滲透。其中的PC組合物包含局部應(yīng)用的載體-藥物結(jié)合體。
雖然不希望受任何具體理論的限制，但人們認(rèn)為如下的機(jī)理說(shuō)明了PC組合物如何作用從而有效地轉(zhuǎn)運(yùn)藥物穿過(guò)表皮，使得滲透的藥物最大化。液晶相中的PC組合物以多層的方式松散排列，藥物結(jié)合并包封于PC組合物所形成的脂質(zhì)雙層內(nèi)。這就形成排列松散但穩(wěn)定的PC組合物載體-藥物復(fù)合物。當(dāng)置于表皮時(shí)，載體-藥物復(fù)合物開(kāi)始擴(kuò)散穿過(guò)表皮。磷脂酰膽堿分子鏈保持與藥物分子鏈的松散連接，擴(kuò)散的磷脂酰膽堿分子“拖動(dòng)”藥物分子一起穿過(guò)皮膚層。而且，磷脂酰膽堿分子可以從松散排列的載體-藥物復(fù)合物中分離并被整合入真皮中。隨著磷脂酰膽堿分子從載體-藥物復(fù)合物的結(jié)晶的磷脂雙層結(jié)構(gòu)中分離出來(lái)，藥物分子也被釋放。由于這些藥物分子被釋放，它們現(xiàn)已在表皮內(nèi)并可進(jìn)入真皮脈管，因此可在血流中起相應(yīng)作用。曾經(jīng)太大而自身無(wú)法擴(kuò)散進(jìn)入表皮細(xì)孔的藥物分子，已改為在磷脂酰膽堿載體的驅(qū)動(dòng)下穿過(guò)表皮，該磷脂酰膽堿載體天然地進(jìn)入并整合入表皮和/或真皮細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中并因此需要解除其與藥物分子的結(jié)合并在真皮內(nèi)釋放。
優(yōu)選的PC組合物包括結(jié)晶相的磷脂酰膽堿以增加所形成的脂質(zhì)雙層的流動(dòng)性。通過(guò)降低剛性并松弛PC組合物的磷脂雙層，較大分子可包埋其間并促進(jìn)細(xì)胞膜對(duì)載體藥物組合物的滲透。與藥物自身或包封于有組織排列的囊，如脂質(zhì)體，相比，液態(tài)的、結(jié)構(gòu)不定的PC/載體-藥物組合物更加易于透過(guò)所施用的皮膚。結(jié)晶的載體-藥物組合物的松散結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)雙層整合入細(xì)胞膜，導(dǎo)致藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，因此藥物可以進(jìn)入血流起全身作用。PC組合物可以是多層的液晶相或水中的液晶相懸浮液，其可轉(zhuǎn)化為多層液態(tài)脂質(zhì)囊。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所配制的磷脂酰膽堿的非極性制劑除大分子藥物外，包含添加劑成分，例如硫辛酸和抗壞血酸棕櫚酸酯。添加劑成分起協(xié)同作用有助于降解的最小化并因此保持了胰島素多肽鏈的完整性，增加了活性胰島素的透皮滲透因此可被真皮脈管所吸收。
本發(fā)明優(yōu)選的PC組合物包含一些多烯磷脂酰膽堿(polyenylphosphatidylcholine，此處簡(jiǎn)寫(xiě)為“PPC”)以增加表皮滲透?！岸嘞┝字Ｄ憠A”意指任何帶有兩個(gè)脂肪酸取代基的磷脂酰膽堿，其中至少一個(gè)是具有至少兩個(gè)雙鍵的不飽和脂肪酸，例如亞油酸。優(yōu)選的PPC包含例如那些在天然產(chǎn)品中發(fā)現(xiàn)的取代基的混合物，例如大豆卵磷脂，其包含11.7％的棕櫚酸、4.0％的硬脂酸、8.6％的棕櫚油酸、9.8％的油酸、55.0％的亞油酸以及4.0％的亞麻酸取代基，該大豆卵磷脂是制備大豆油的副產(chǎn)品。
與常規(guī)的食物卵磷脂相比，某些類(lèi)型的大豆卵磷脂，例如以二亞麻油基磷脂酰膽堿(18:2-18:2磷脂酰膽堿)作為最豐富的磷脂酰類(lèi)型的大豆卵磷脂，包含較高水平的多烯磷脂酰膽堿并有助于配制本發(fā)明的磷脂酰膽堿胰島素組合物?；蛘?，通過(guò)加入含高水平PPC的大豆提取物使常規(guī)大豆卵磷脂富含PPC。如此處所用，此類(lèi)磷脂酰膽堿被稱(chēng)為“富含PPC”的磷脂酰膽堿，在這里此術(shù)語(yǔ)甚至包括從天然來(lái)源獲得的顯示了較通常的各種大豆更高水平的PPC。這些產(chǎn)品可自American Lecithin、Rhǒne-Poulenc或其它卵磷脂出售商購(gòu)得。American Lecithin出售的具有“U”標(biāo)記的產(chǎn)品顯示高水平的不飽和度；Rhǒne-Poulenc的產(chǎn)品使包含約42％二亞麻油基磷脂酰膽堿和約24％棕櫚亞麻油基磷脂酰膽堿(16:0-18:2 PC)作為主要PC成分的大豆提取物。
在一些優(yōu)選的實(shí)施方式中PC組合物被用于透皮釋放多肽。使用此制劑透皮釋放的多肽藥物可以是小分子的，例如催產(chǎn)素或加壓素九肽物，也可以是大分子的，例如胰島素、促性腺素以及生長(zhǎng)激素。本發(fā)明的PC組合物可釋放的藥物包括，但不限于，催產(chǎn)素、加壓素、胰島素、生長(zhǎng)激素、降鈣素、絨毛膜促性腺激素、促生育素、促卵泡激素、生長(zhǎng)抑素、黃體酮、及其任何的組合。這些藥物可方便地從各種以商業(yè)來(lái)源獲得。例如，銷(xiāo)售的胰島素的商品名包括Humulin、Novolin、Humalog以及Inutral。銷(xiāo)售的生長(zhǎng)激素的商品名包括Gentrpin、Humatrope、Nutropin以及Serostim。一些這樣的產(chǎn)品以及其它多肽包含豬源序列。本發(fā)明優(yōu)選的組合物優(yōu)選使用重組人類(lèi)多肽進(jìn)行配制。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于PC胰島素組合物利用市售成分配制。
一個(gè)非限制性的胰島素局部制劑的例子是通過(guò)將0.75％尼泊金甲酯和商業(yè)上銷(xiāo)售的名稱(chēng)為NAT-8729的溶液形式的磷脂酰膽堿制品(含40％PEG-400和5％P.G.)混合一個(gè)小時(shí)以上使其乳化而配制的。向其中緩慢加入Dow Corning Fluid 200-5或10cst(1％重量)，混合制劑，然后緩慢加入DowCorning Fluid 190(1％重量)，進(jìn)一步混合制劑從而提供貯存胰島素的載體。在局部給予之前，以約3.8mg/ml的水平加入胰島素從而使得每毫升約100胰島素單位。
另一個(gè)非限制性的垂體生長(zhǎng)激素(生長(zhǎng)激素)組合物的例子是使用85％磷脂酰膽堿進(jìn)行配制，其中加入了硫辛酸和抗壞血酸棕櫚酸酯作為抗氧劑。生長(zhǎng)激素易于分散于磷脂酰膽堿中并在其中保持穩(wěn)定。當(dāng)局部應(yīng)用組合物時(shí)，生長(zhǎng)激素顯示能順利穿透皮膚。
上面的論述應(yīng)被理解為是對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，而非對(duì)本發(fā)明的限制，對(duì)上述優(yōu)選實(shí)施方式的各種變化和修改對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見(jiàn)的。這樣的變化和修改可以在不脫離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)而進(jìn)行，因此預(yù)期這樣的變化和修改包括于權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包含結(jié)晶的磷脂酰膽堿和包封于所述磷脂酰膽堿之中的藥物分子。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物分子包括多肽。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中藥物分子選自催產(chǎn)素、加壓素、胰島素、生長(zhǎng)激素、降鈣素、絨毛膜促性腺激素、促生育素、促卵泡激素、生長(zhǎng)抑素、黃體酮、及其任何的組合。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物包含約85％的磷脂酰膽堿。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中磷脂酰膽堿是大豆卵磷脂。
6權(quán)利要求1，2，3或4的組合物，還包含多烯磷脂酰膽堿。
7.權(quán)利要求1，2，3，4或5的組合物，還包含一種或多種抗壞血酸棕櫚酸酯以及硫辛酸。
8.局部施用大分子藥物的方法，包括配制在非極性或結(jié)晶的磷脂酰膽堿載體中包含藥物的組合物并將此組合物應(yīng)用于皮膚。
9.權(quán)利要求8的方法，其中組合物包含約85％的磷脂酰膽堿。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中磷脂酰膽堿是大豆卵磷脂。
11.根據(jù)權(quán)利要求8，9或10的方法，其中磷脂酰膽堿包含多烯磷脂酰膽堿。
12.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中大分子藥物是多肽。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中多肽選自催產(chǎn)素、加壓素、胰島素、生長(zhǎng)激素、降鈣素、絨毛膜促性腺激素、促生育素、促卵泡激素、生長(zhǎng)抑素、黃體酮、及其任何的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中多肽是生長(zhǎng)激素。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中多肽是胰島素。
16.向患者施用胰島素的方法，包括將包含結(jié)晶的或非極性磷脂酰膽堿載體和胰島素的組合物局部應(yīng)用于患者皮膚。
17.權(quán)利要求16的方法，其中磷脂酰膽堿載體包含約85％的磷脂酰膽堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中磷脂酰膽堿載體包含多烯磷脂酰膽堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及透皮給藥的組合物和方法，包括配制包含藥物的磷脂酰膽堿載體組合物并將該組合物應(yīng)用于皮膚。
文檔編號(hào)A61K38/28GK1671409SQ03818027
公開(kāi)日2005年9月21日 申請(qǐng)日期2003年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月31日
發(fā)明者尼古拉斯·V·佩里科恩 申請(qǐng)人:尼古拉斯·V·佩里科恩