專利名稱：磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用生物工程領(lǐng)域，特別涉及磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
吸附樹脂包括苯乙烯二乙烯苯、丙烯酸酯等合成高分子吸附樹脂，可以作為血液凈化吸附材料等生物醫(yī)用材料，但由于一般的吸附樹脂生物相容性還不能滿足臨床需要，在長(zhǎng)時(shí)間與血液相接觸時(shí)，會(huì)在材料表面形成血栓，制約著吸附樹脂的廣泛使用。目前關(guān)于吸附樹脂的生物相容性的改善的方法主要如下
方法一，在樹脂表面物理包裹薄膜，克服表面的粗糙造成使用時(shí)對(duì)血液的破壞，比如包 裹火棉膠。但由于火棉膠本身沒有良好的生物和血液相容性，同時(shí)在水溶液和血液中存在崩解的可能性，單純用火棉膠物理包膜方式包裹吸附樹脂，只是改善樹脂表面的粗造成度而提升生物和血液相容性，但極其有限，這種方式在血液凈化過程中，將持續(xù)破壞血液，同時(shí)存在容易在應(yīng)用的時(shí)候?qū)е履用撀溥M(jìn)入人體血液系統(tǒng)，從而帶來血液栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。方法二，表面包裹親水性膜層聚乙烯醇，除了可以達(dá)到方法一所述目的之外，還可以因?yàn)榫垡蚁┐加H水性而改善整體的生物和血液相容性。但由于膜層本身為親水膜層，在水溶液和血液中有一定的溶解性。造成溶解后脫落樹脂表面的可能性，膜層的脫落也會(huì)帶來血液栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。方法三，利用親水材料可以有效地改善吸附樹脂的生物相容性，例如聚乙二醇。聚乙二醇是一種惰性材料，它是一種高親水性和柔順性的分子鏈，因而其一方面可與水結(jié)合形成水合聚乙二醇鏈，通過立體排斥作用阻礙血液組分在材料表面的吸附；另一方面，水合聚乙二醇鏈的快速運(yùn)動(dòng)可影響材料/血液界面的微區(qū)流體力學(xué)性質(zhì)，即與柔性聚乙二醇鏈結(jié)合的水微流可阻止蛋白質(zhì)在材料表面的停滯、黏附與變性。但是單純的聚乙二醇改性所得到的材料抗凝血性能還達(dá)不到實(shí)用要求。這些材料只是一些簡(jiǎn)單的親水材料或強(qiáng)疏水材料，其對(duì)樹脂的生物相容性改進(jìn)不能達(dá)到理想的要求，在使用過程中對(duì)人體中的有效成分吸收較多，而且，由于血液凈化材料與血液接觸時(shí)會(huì)通過旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，而補(bǔ)體激活產(chǎn)物的諸多生物學(xué)活性會(huì)使病人出現(xiàn)復(fù)雜的臨床癥狀。方法四，等離子體表面改性技術(shù)是材料表面處理中常用的方法之一。等離子體表面改性是通過等離子體處理以及在材料表面等離子體接枝的方法，用于改變材料表面結(jié)構(gòu)和性能。這種處理方法只在材料表面引入功能性分子或基團(tuán)，降低接觸角，有利于提高抗凝血性能。在改進(jìn)材料表面性能的同時(shí)，對(duì)材料本體力學(xué)性能基木沒有影響。為了利用等離子處理法在材料表面引入-NH2，可以采用NH3等離子體或其他含有氨基的等離子體處理的方法。但得到的表面只是生物惰性表面，對(duì)材料的生物相容性改善十分有限。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明實(shí)施例所要解決的技術(shù)問題在于，提供磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的應(yīng)用，利用含PC基團(tuán)的單體來改善吸附樹脂的生物相容性，提供較理想的血液凈化材料。為達(dá)到上述技術(shù)效果，本發(fā)明實(shí)施例提供了磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的應(yīng)用，所述磷酰膽堿基團(tuán)為經(jīng)過預(yù)處理的含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體，所述預(yù)處理為化學(xué)接枝改性，包括
將所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體在水或者濃度為7(Γ80%的酒精里溶解，得到濃度為Γ6%的含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液；
將引發(fā)劑在純化水里溶解，得到濃度為8 16%的引發(fā)劑溶液；
將吸附樹脂、所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、所述引發(fā)劑溶液按3 10:12 18:0. Γ2的比例混合，邊攪拌邊通氮?dú)?，?(T65°C的溫度條件下反應(yīng)2 10小時(shí)，得到混合物質(zhì)；
用酒精淋洗所述混合物質(zhì)，再用水注射洗滌所述經(jīng)酒精淋洗的所述混合物質(zhì)。優(yōu)選地，所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿，所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿酒精溶液；
所述引發(fā)劑為過硫酸銨、過硫酸鉀或偶氮二異丁氰。優(yōu)選地，在將吸附樹脂、所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、所述引發(fā)劑溶液按3 10:12 18:0. Γ2的比例混合，邊攪拌邊通氮?dú)?，?(T65°C的溫度條件下反應(yīng)2 10小時(shí)，得到混合物質(zhì)的步驟還可以為
將吸附樹脂、所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、濃度為8 12%的所述引發(fā)劑溶液按3^10:12^18:0. Γ2的比例混合，得到混合溶液，所述引發(fā)劑溶液為過硫酸銨溶液或過硫酸鉀溶液；
將所述混合溶液通過磁力攪拌器恒定攪拌，加入3飛％的亞硫酸鈉水溶液，所述亞硫酸鈉水溶液濃度為10 16%，在4(T65°C溫度條件下反應(yīng)2 4小時(shí)，得到混合物質(zhì)；
將所述混合物質(zhì)過濾。優(yōu)選地，所述預(yù)處理還可以為物理包膜，包括
將疏水單體和所述含磷酰膽堿基團(tuán)的單體反應(yīng)合成疏水高分子聚合物；
將所述疏水高分子聚合物溶解在有機(jī)溶劑中，得到濃度為廣5%的疏水高分子聚合物混合溶液；
將所述疏水高分子聚合物混合溶液和吸附樹脂按O. 5^2:0. 5^3的比例混合，用攪拌槳攪拌3 25min ；
將經(jīng)過混合攪拌的所述吸附樹脂浙干，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在6(T80°C的溫度條件下真空干燥1 4小時(shí)；
用乙醇和/或水注射洗滌所述經(jīng)過干燥的吸附樹脂。優(yōu)選地，所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿，所述疏水單體為甲基丙烯酸正丁酯或甲基丙烯酸甲酯，所述疏水高分子聚合物為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸正丁酯聚合物或甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸甲酯聚合物。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為乙醇溶液或乙酸乙酯溶液。優(yōu)選地，所述預(yù)處理還可以為一步合成，包括
將乙基苯乙烯或丙烯酸丁酯、二乙烯基苯、甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿、過氧化二苯甲酰按80 120 :60 110 :15 45: Γ4的比例混合，得到混合物； 將所述混合物溶解在10(T450ml的有機(jī)溶劑中，得到第一混合溶液；
將纖維素穩(wěn)定劑溶解在水中，得到濃度為O. 3^2%的第二混合溶液；
將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液混合，在室溫下攪拌2(T40min，在遞增的溫度條件下反復(fù)將溶液加熱3飛次，每次加熱的時(shí)間為l 4h ；
將所述經(jīng)過反復(fù)加熱的溶液冷卻至室溫，所述溶液形成珠狀物質(zhì)；
將所述珠狀物質(zhì)分別用溫度為45 100°C的水、甲醇、溫度為f44°C的水洗滌；
將經(jīng)過洗滌的所述珠狀物質(zhì)在溫度為7(T10(TC的爐中干燥5 36h。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為甲苯溶液或甲苯和異戊醇的混合溶液；
所述甲苯和異戊醇的混合溶液中甲苯溶液和異戊醇溶液的比例為2 4:f2. 5。優(yōu)選地，在將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液混合，在室溫下攪拌2(T40min，在遞增的溫度條件下反復(fù)將溶液加熱3飛次，每次加熱的時(shí)間為l 4h的步驟包括
將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液混合，在室溫下攪拌2(T40min，在35 45°C的溫度條件下加熱l 4h，在55飛5°C的溫度條件下加熱l 4h，在75 85°C的溫度條件下加熱I 4h，在9(Tl00°C的溫度條件下加熱I 4h。優(yōu)選地，所述吸附樹脂為苯乙烯二乙烯苯或丙烯酸酯。實(shí)施本發(fā)明具有如下有益效果
本發(fā)明提供磷酰膽堿基團(tuán)(PC基團(tuán))作為改善吸附樹脂生物相容性的應(yīng)用，利用含PC基團(tuán)的單體，即甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(MPC)來改善吸附樹脂的生物相容性，提供較理想的血液凈化材料。MPC聚合膜能有效減少白蛋白、總蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的下降率，有效抑制蛋白吸附和血小板粘附作用，能有效抑制血凝塊的形成，具有良好的血液及生物相容性，再加上其具有良好的水和溶質(zhì)的選擇滲透性，可用于長(zhǎng)期的血液凈化治療。把甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(MPC)來改善吸附樹脂生物相容性主要通過化學(xué)接枝改性、物理包膜或一步合成樹脂等預(yù)處理。通過化學(xué)接枝改性的吸附樹脂富含有暴露的乙烯基，該暴露乙烯基可以通過接枝MPC等材料化學(xué)改性，形成具有更高親水性和生物相容性的表面暴露官能團(tuán)。物理包膜的吸附樹脂與MPC通過范德華力相互作用，形成一種含PC基團(tuán)的材料。而一步合成法通過在吸附樹脂的合成過程中加入MPC，從而進(jìn)一步合成含PC基團(tuán)的樹脂。含PC基團(tuán)的物質(zhì)幾乎不會(huì)改變吸附樹脂的骨架結(jié)構(gòu)，同時(shí)能有效抑制蛋白吸附和血小板及白細(xì)胞和紅細(xì)胞的粘附作用，能有效抑制血凝塊的形成，具有良好的血液及生物相容性。


圖I是本發(fā)明磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中一種預(yù)處理方法的流程 圖2是本發(fā)明磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中又一種預(yù)處理方法的流程 圖3是本發(fā)明磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中再一種預(yù)處理方法的流程圖。
具體實(shí)施例方式為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)描述。如圖I所示，本發(fā)明提供了含PC基團(tuán)的單體與吸附樹脂來改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中通過化學(xué)接枝改性的預(yù)處理方法的流程圖，下面結(jié)合圖I具體介紹本實(shí)施例化學(xué)接枝改性預(yù)處理方法的詳細(xì)步驟
S100，將所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體在水或者濃度為7(Γ80%的酒精里溶解，得到濃度為f 6%的含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液。·所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿，所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿酒精溶液。優(yōu)選地，含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液的濃度為2%。需要說明的是，磷酰膽堿基團(tuán)的簡(jiǎn)稱為PC基團(tuán)，甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿的簡(jiǎn)稱為MPC。磷酰膽堿(PC)是細(xì)胞膜外層膜的主要成分，是組成細(xì)胞膜的基本單元的親水端基，在外層細(xì)胞膜中占重要地位，它直接影響生物體細(xì)胞與外界發(fā)生作用。從結(jié)構(gòu)來看，磷酰膽堿基團(tuán)含有季按基團(tuán)和磷酞基團(tuán)，同時(shí)帶有正、負(fù)兩種電荷，是兩性離子結(jié)構(gòu)，具有很強(qiáng)的結(jié)合水能力。通過模仿細(xì)胞外磷脂雙層膜的構(gòu)造，富含磷酸膽堿基團(tuán)的材料在生物體內(nèi)將其修飾成仿天然成分，使其具有優(yōu)良的生物相容性，表面不易吸附蛋白質(zhì)、血小板，阻止血栓形成,從而改善材料的血液相容性。到目前為止，含磷酰膽堿基團(tuán)的高分子單體的合成主要為2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿(MPC)，具有雙離子性，一定條件下其聚合物可以形成類似生物膜的雙分子層，可以有效改善樹脂生物相容性。S101，將引發(fā)劑在純化水里溶解，得到濃度為8 16%的引發(fā)劑溶液。所述引發(fā)劑為過硫酸銨、過硫酸鉀或偶氮二異丁氰。優(yōu)選地，所述引發(fā)劑為過硫酸銨。優(yōu)選地，所述引發(fā)劑溶液的濃度為8 12% ；
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述引發(fā)劑溶液的濃度為10%。S102,將吸附樹脂、所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、所述引發(fā)劑溶液按3 10:12 18:0. Γ2的比例混合，邊攪拌邊通氮?dú)?，?(T65°C的溫度條件下反應(yīng)2 10小時(shí)，得到混合物質(zhì)。步驟S102還可以為
將吸附樹脂、所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、濃度為8 12%的所述引發(fā)劑溶液按3^10:12^18:0. Γ2的比例混合，得到混合溶液，所述引發(fā)劑溶液為過硫酸銨溶液或過硫酸鉀溶液；
將所述混合溶液通過磁力攪拌器恒定攪拌，加入3飛％的亞硫酸鈉水溶液，所述亞硫酸鈉水溶液濃度為10 16%，在4(T65°C溫度條件下反應(yīng)2 4小時(shí)，得到混合物質(zhì)；
將所述混合物質(zhì)過濾。S103，用酒精淋洗所述混合物質(zhì)，再用水注射洗滌所述經(jīng)酒精淋洗的所述混合物質(zhì)。如圖2所示，本發(fā)明提供了含PC基團(tuán)的單體與吸附樹脂來改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中通過物理包膜的預(yù)處理方法的流程圖，下面結(jié)合圖2具體介紹本實(shí)施例物理包膜預(yù)處理方法的詳細(xì)步驟
S200，將疏水單體和所述含磷酰膽堿基團(tuán)的單體反應(yīng)合成疏水高分子聚合物。所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿，所述疏水單體為甲基丙烯酸正丁酯或甲基丙烯酸甲酯，所述疏水高分子聚合物為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸正丁酯聚合物或甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸甲酯聚合物。需要說明的是，疏水單體甲基丙烯酸正丁酯的簡(jiǎn)稱為BMA，甲基丙烯酸甲酯的簡(jiǎn)稱為MMA，甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸正丁酯聚合物的簡(jiǎn)稱為MPC-BMA聚合物，甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸甲酯聚合物的簡(jiǎn)稱為MPC-MMA聚合物。
·
S201，將所述疏水高分子聚合物溶解在有機(jī)溶劑中，得到濃度為f 5%的疏水高分子聚合物混合溶液。所述有機(jī)溶劑為乙醇溶液或乙酸乙酯溶液。優(yōu)選地，所述疏水高分子聚合物混合溶液的濃度為1.5%。S202,將所述疏水高分子聚合物混合溶液和吸附樹脂按O. 5 2:0. 5^3的比例混合，用攪拌槳攪拌:T25min。優(yōu)選地，將所述疏水高分子聚合物混合溶液和吸附樹脂按I: I的比例混合。S203，將經(jīng)過混合攪拌的所述吸附樹脂浙干，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在6(T80°C的溫度條件下真空干燥f 4小時(shí)。S204，用乙醇和/或水注射洗滌所述經(jīng)過干燥的吸附樹脂。如圖3所示，本發(fā)明提供了含PC基團(tuán)的單體與吸附樹脂來改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中通過一步合成的預(yù)處理方法的流程圖，下面結(jié)合圖3具體介紹本實(shí)施例一步合成預(yù)處理方法的詳細(xì)步驟
S300，將乙基苯乙烯或丙烯酸丁酯、二乙烯基苯、甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿、過氧化二苯甲酰按80 120 =60^110 =15^45: Γ4的比例混合，得到混合物。優(yōu)選地，所述乙基苯乙烯或丙烯酸丁酯、二乙烯基苯、甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿、過氧化二苯甲酰按80 100 :6(Tl00 =20^30: Γ3的比例混合，得到混合物。S301，將所述混合物溶解在10(T450ml的有機(jī)溶劑中，得到第一混合溶液。優(yōu)選地，將所述混合物溶解在25(T300ml的有機(jī)溶劑中，得到第一混合溶液。所述有機(jī)溶劑為甲苯溶液或甲苯和異戊醇的混合溶液；
所述甲苯和異戊醇的混合溶液中甲苯溶液和異戊醇溶液的比例為2 4:f2. 5。優(yōu)選地，所述甲苯和異戊醇的混合溶液中甲苯溶液和異戊醇溶液的比例為3:2。S302，將纖維素穩(wěn)定劑溶解在水中，得到濃度為O. 3^2%的第二混合溶液。S303，將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液混合，在室溫下攪拌2(T40min，在遞增的溫度條件下反復(fù)將溶液加熱3飛次，每次加熱的時(shí)間為f4h。優(yōu)選地，在遞增的溫度條件下反復(fù)將溶液加熱3 4次.
步驟S303具體包括
將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液混合，在室溫下攪拌2(T40min，在35 45°C的溫度條件下加熱l 4h，在55飛5°C的溫度條件下加熱l 4h，在75 85°C的溫度條件下加熱I 4h，在9(Tl00°C的溫度條件下加熱I 4h。優(yōu)選地，在40°C的溫度條件下加熱Ih，在60°C的溫度條件下加熱2h，在80°C的溫度條件下加熱2h，在90°C的溫度條件下加熱2h。優(yōu)選地，在60°C的溫度條件下加熱3h，在80°C的溫度條件下加熱3h，在95°C的溫度條件下加熱3h。S304，將所述經(jīng)過反復(fù)加熱的溶液冷卻至室溫，所述溶液形成珠狀物質(zhì)。S305，將所述珠狀物質(zhì)分別用溫度為45 100°C的水、甲醇、溫度為1 44°C的水洗滌。優(yōu)選地，將所述珠狀物質(zhì)分別用溫度為6(T10(TC的水、甲醇、溫度為1(T35°C的水 洗漆。S306，將經(jīng)過洗滌的所述珠狀物質(zhì)在溫度為7(Tl00°C的爐中干燥5 36h。需要說明的是，在圖I、圖2和圖3的磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中的預(yù)處理方法所涉及的吸附樹脂為苯乙烯二乙烯苯或丙烯酸酯。以下以具體實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例I
用75%酒精溶解MPC固體得到3毫升2%MPC溶液，用純化水溶解過硫酸銨，得到O. 2毫升10%的過硫酸銨溶液。把I克樹脂與3毫升MPC溶液和O. 2毫升過硫酸銨溶液混合，邊攪拌邊通氮?dú)?，?0°C的溫度條件下反應(yīng)兩個(gè)小時(shí)，然后用酒精淋洗，最后用注射用水洗滌。實(shí)施例2
向Ig吸附樹脂中加入I毫升3%的MPC水溶液，和O. I毫升10%的過硫酸銨水溶液，然后在用磁力攪拌器恒定攪拌該混合物的情況下,加入O. I毫升15%的亞硫酸鈉水溶液,在400C的溫度條件下混合該混合物2小時(shí)或在10°C的溫度條件下混合改混合物10小時(shí)，過濾該混合物，用酒精淋洗后水洗。實(shí)施例3
向Ig吸附樹脂中加入I. O毫升6%的MPC水溶液，和O. 2毫升10%過硫酸銨溶液，然后將該混合物在40°C下攪拌2小時(shí)，過濾該混合物，用酒精淋洗后水洗。實(shí)施例4
將疏水單體BMA和含磷酰膽堿基團(tuán)的單體MPC反應(yīng)合成疏水高分子聚合物MPC-BMA聚合物，把合成好MPC-BMA聚合物溶解在乙醇溶劑中，濃度為I. 5%。在常溫下，把溶解好的MPC-BMA聚合物乙醇溶液和樹脂按比例為1:1混合，用攪拌槳攪拌大約5分鐘，然后把樹脂浙干，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在70°C下真空干燥2小時(shí)，然后用注射用水洗滌干燥好的樹脂。實(shí)施例5
將O. 3毫克MPC-MMA聚合物溶解到10毫升的乙酸乙酯溶液中，把3g干燥的未改性的的吸附樹脂加入到所述溶液，然后用攪拌槳攪拌20min，將將經(jīng)過混合攪拌的所述吸附樹脂浙干，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在6(T80°C的溫度條件下真空干燥3小時(shí)，并用乙醇洗滌。實(shí)施例6
將O. I毫克MPC-BMA聚合物溶解到10毫升的乙酸乙酯溶液中，把3g干燥的未改性的的吸附樹脂加入到所述溶液，然后用攪拌槳攪拌25min，將將經(jīng)過混合攪拌的所述吸附樹脂浙干，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在6(T80°C的溫度條件下真空干燥4小時(shí)，并用乙醇洗滌。實(shí)施例7
將IOOg乙基苯乙烯，IOOg 二乙烯基苯，30克MPCJP 2. 62g過氧化二苯甲?；旌希玫交旌衔?。將所述混合物溶解在150毫升甲苯和100毫升異戊醇混合而得的有機(jī)溶劑中，得到第一混合溶液。將1%纖維素穩(wěn)定劑溶解在6升水中，得到第二混合溶液。將第一混合溶液與第二混合溶液混合，在室溫?cái)嚢?0分鐘之后，將該混合物在40°C加熱I小時(shí)，在60°C加熱2小時(shí)，在80°C加熱2小時(shí)，在90°C加熱2小時(shí)，將該混合物冷卻至室溫，然后過濾改混合物冷卻所得的珠狀物質(zhì)，將所述珠狀物質(zhì)分別用溫度為65°C的水、甲醇、溫度為25V的水洗滌。將所述珠狀物質(zhì)在80°C爐中干燥24h。實(shí)施例8
將80g丙烯酸丁酯、60g 二乙烯基苯、20克MPC和Ig過氧化二苯甲酰混合，得到混合物。將所述混合物溶解在300毫升甲苯的有機(jī)溶劑中，得到第一混合溶液。將15克纖維素穩(wěn)定劑溶解在2. 4升水中，得到第二混合溶液。將第一混合溶液與第二混合溶液混合，在室溫?cái)嚢?0分鐘之后，將該混合物在60°C加熱3小時(shí)，在80°C加熱3小時(shí)，在95°C加熱3小時(shí)，將該混合物冷卻至室溫，然后過濾改混合物冷卻所得的珠狀物質(zhì)，將所述珠狀物質(zhì)分別用溫度為65°C的水、甲醇、溫度為25°C的水洗滌。將所述珠狀物質(zhì)在80°C爐中干燥6h。實(shí)施例9
將85g丙烯酸丁酯、70g 二乙烯基苯、20克MPC和Ig過氧化二苯甲酰混合，得到混合物。將所述混合物溶解在250毫升甲苯的有機(jī)溶劑中，得到第一混合溶液。將12克纖維素穩(wěn)定劑溶解在2. O升水中，得到第二混合溶液。將第一混合溶液與第二混合溶液混合，在室溫?cái)嚢?0分鐘之后，將該混合物在40 °C加熱I小時(shí)，在60 °C加熱2小時(shí)，在80 °C加熱3小時(shí)，在95°C加熱3小時(shí)，將該混合物冷卻至室溫，然后過濾改混合物冷卻所得的珠狀物質(zhì)，將所述珠狀物質(zhì)分別用溫度為65°C的水、甲醇、溫度為25°C的水洗滌。將所述珠狀物質(zhì)在80°C爐中干燥12h。需要說明的是，實(shí)施例I、實(shí)施例2、實(shí)施例3為圖I所示的含PC基團(tuán)的單體與吸附樹脂來改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中通過化學(xué)接枝改性的預(yù)處理方法的具體實(shí)施例；
實(shí)施例4、實(shí)施例5、實(shí)施例6為圖2所示的含PC基團(tuán)的單體與吸附樹脂來改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中通過物理包膜的預(yù)處理方法的具體實(shí)施例；
實(shí)施例7、實(shí)施例8、實(shí)施例9為圖3所示的含PC基團(tuán)的單體與吸附樹脂來改善吸附樹脂生物相容性的實(shí)施中通過一步合成的預(yù)處理方法的具體實(shí)施例。表一為各包膜物質(zhì)對(duì)人體有益成分吸附數(shù)據(jù)對(duì)比
包膜物質(zhì)I白蛋白下降率(％) I總蛋白下降率(％) I白細(xì)胞下降率(％) I紅細(xì)胞下降率(％) I血小板下降率(％)NVP7.22~3.03Ti. 128.76~ 15.22
PHEMA 5.78~3. 12Ti. 219.63—17.01
PVA7.22~3.65Ti. 288.89~ 15.23
火棉膠 9.39~ 15. 15Ti. 329. 64~ 17. 63
PEG9.03~9.09~12.528.65~ 16.42
MPCll.ll12.42|l0.01\7.21|l2.21
由表一可看出，與NVP、PHEMA、PVA、火棉膠、PEG等包膜物質(zhì)相比，MPC聚合膜能有效減少白蛋白、總蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的下降率，即能有效抑制蛋白吸附和血小板粘附作用，抑制血凝塊的形成，具有良好的血液及生物相容性，再加上其具有良好的水和溶質(zhì)的選擇滲透性，可用于長(zhǎng)期的血液凈化治療。由上可知，實(shí)施本發(fā)明，具有以下有益效果
本發(fā)明提供磷酰膽堿基團(tuán)(PC基團(tuán))作為改善吸附樹脂生物相容性的應(yīng)用，利用含PC基團(tuán)的單體，即甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(MPC)來改善吸附樹脂的生物相容性，提供較理想的血液凈化材料。MPC聚合膜有效減少白蛋白、總蛋白、白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板的下降率，能有效抑制蛋白吸附和血小板粘附作用，能有效抑制血凝塊的形成，具有良好的血液及生物相容性，再加上其具有良好的水和溶質(zhì)的選擇滲透性，可用于長(zhǎng)期的血液凈化治療。把甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿(MPC)來改善吸附樹脂生物相容性主要通過化學(xué)接枝改性、物理包膜或一步合成樹脂等預(yù)處理。通過化學(xué)接枝改性的吸附樹脂富含有暴露的乙烯基，該暴露乙烯基可以通過接枝MPC等材料化學(xué)改性，形成具有更高親水性和生物相容性的表面暴露官能團(tuán)。物理包膜的吸附樹脂與MPC通過范德華力相互作用，形成一種含 PC基團(tuán)的材料。而一步合成法通過在吸附樹脂的合成過程中加入MPC，從而進(jìn)一步合成含PC基團(tuán)的樹脂。含PC基團(tuán)的物質(zhì)幾乎不會(huì)改變吸附樹脂的骨架結(jié)構(gòu)，同時(shí)能有效抑制蛋白吸附和血小板及白細(xì)胞和紅細(xì)胞的粘附作用，能有效抑制血凝塊的形成，具有良好的血液及生物相容性。以上所述是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的應(yīng)用，其特征在于，所述磷酰膽堿基團(tuán)為經(jīng)過預(yù)處理的含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體，所述預(yù)處理為化學(xué)接枝改性，包括 將所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體在水或者濃度為7(Γ80%的酒精里溶解，得到濃度為Γ6%的含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液； 將引發(fā)劑在純化水里溶解，得到濃度為8 16%的引發(fā)劑溶液； 將吸附樹脂、所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、所述引發(fā)劑溶液按3 10:12 18:0. Γ2的比例混合，邊攪拌邊通氮?dú)猓?(T65°C的溫度條件下反應(yīng)2 10小時(shí)，得到混合物質(zhì)； 用酒精淋洗所述混合物質(zhì)，再用水注射洗滌所述經(jīng)酒精淋洗的所述混合物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿，所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿酒精溶液； 所述引發(fā)劑為過硫酸銨、過硫酸鉀或偶氮二異丁氰。
3.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，在將吸附樹脂、所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、所述引發(fā)劑溶液按3 10:12 18:0. Γ2的比例混合，邊攪拌邊通氮?dú)?，?(T65°C的溫度條件下反應(yīng)2 10小時(shí)，得到混合物質(zhì)的步驟還可以為 將吸附樹脂、所述含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、濃度為8 12%的所述引發(fā)劑溶液按3^10:12^18:0. Γ2的比例混合，得到混合溶液，所述引發(fā)劑溶液為過硫酸銨溶液或過硫酸鉀溶液； 將所述混合溶液通過磁力攪拌器恒定攪拌，加入3飛％的亞硫酸鈉水溶液，所述亞硫酸鈉水溶液濃度為10 16%，在4(T65°C溫度條件下反應(yīng)2 4小時(shí)，得到混合物質(zhì)； 將所述混合物質(zhì)過濾。
4.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述預(yù)處理還可以為物理包膜，包括 將疏水單體和所述含磷酰膽堿基團(tuán)的單體反應(yīng)合成疏水高分子聚合物； 將所述疏水高分子聚合物溶解在有機(jī)溶劑中，得到濃度為廣5%的疏水高分子聚合物混合溶液； 將所述疏水高分子聚合物混合溶液和吸附樹脂按O. 5^2:0. 5^3的比例混合，用攪拌槳攪拌3 25min ； 將經(jīng)過混合攪拌的所述吸附樹脂浙干，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在6(T80°C的溫度條件下真空干燥1 4小時(shí)； 用乙醇和/或水注射洗滌所述經(jīng)過干燥的吸附樹脂。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于，所述含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿，所述疏水單體為甲基丙烯酸正丁酯或甲基丙烯酸甲酯，所述疏水高分子聚合物為甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸正丁酯聚合物或甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿-甲基丙烯酸甲酯聚合物。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙醇溶液或乙酸乙酯溶液。
7.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述預(yù)處理還可以為一步合成，包括 將乙基苯乙烯或丙烯酸丁酯、二乙烯基苯、甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿、過氧化二苯甲酰按80 120 :60 110 :15 45: Γ4的比例混合，得到混合物； 將所述混合物溶解在10(T450ml的有機(jī)溶劑中，得到第一混合溶液； 將纖維素穩(wěn)定劑溶解在水中，得到濃度為O. 3^2%的第二混合溶液；將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液混合，在室溫下攪拌2(T40min，在遞增的溫度條件下反復(fù)將溶液加熱3飛次，每次加熱的時(shí)間為l 4h ； 將所述經(jīng)過反復(fù)加熱的溶液冷卻至室溫，所述溶液形成珠狀物質(zhì)； 將所述珠狀物質(zhì)分別用溫度為45 100°C的水、甲醇、溫度為f44°C的水洗滌； 將經(jīng)過洗滌的所述珠狀物質(zhì)在溫度為7(T10(TC的爐中干燥5 36h。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為甲苯溶液或甲苯和異戊醇的混合溶液； 所述甲苯和異戊醇的混合溶液中甲苯溶液和異戊醇溶液的比例為2 4:f2. 5。
9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，在將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液混合，在室溫下攪拌2(T40min，在遞增的溫度條件下反復(fù)將溶液加熱3飛次，每次加熱的時(shí)間為廣4h的步驟包括 將所述第一混合溶液和所述第二混合溶液混合，在室溫下攪拌2(T40min，在35 45°C的溫度條件下加熱l 4h，在55 65°C的溫度條件下加熱l 4h，在75 85°C的溫度條件下加熱I 4h，在9(Tl00°C的溫度條件下加熱I 4h。
10.如權(quán)利要求I、任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述吸附樹脂為苯乙烯二乙烯苯或丙烯酸酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了磷酰膽堿基團(tuán)作為改善吸附樹脂生物相容性的應(yīng)用，磷酰膽堿基團(tuán)為經(jīng)過預(yù)處理的含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體，預(yù)處理為化學(xué)接枝改性，包括:將含有磷酰膽堿基團(tuán)的單體在水或者濃度為70~80%的酒精里溶解，得到濃度為1~6%的含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液；將引發(fā)劑在純化水里溶解，得到濃度為8~16%的引發(fā)劑溶液；將吸附樹脂、含磷酰膽堿基團(tuán)的溶液、引發(fā)劑溶液按3~10:12~18:0.1~2的比例混合，邊攪拌邊通氮?dú)?，?0~65℃反應(yīng)2~10小時(shí)，得到混合物質(zhì)；將混合物質(zhì)先用酒精淋洗后用水注射洗滌。采用本發(fā)明，所述應(yīng)用利用含PC基團(tuán)的單體來改善吸附樹脂的生物相容性，提供較理想的血液凈化材料。
文檔編號(hào)C08F265/04GK102977275SQ20111026345
公開日2013年3月20日 申請(qǐng)日期2011年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月7日
發(fā)明者黃飛飛, 廖興華 申請(qǐng)人:佛山市博新生物科技有限公司