專利名稱：具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有磷酰膽堿基的聚硅氧烷及其制造方法。本發(fā)明的聚硅氧烷是具有優(yōu)良的生物適合性、保濕性的醫(yī)用高分子材料。具體用作人選器官、生物膜、醫(yī)療用具的涂敷劑、藥物輸送、化妝品配合成分等。
背景技術(shù)：
具有磷酰膽堿基的高分子作為具有生物體適合性的材料正在被開(kāi)發(fā)。作為具有磷酰膽堿基的高分子的制造方法，主要采用使具有羥基的丙烯酸系單體和2-氯-1，3，2-二氧雜正膦-2-氧化物(2-クロロ-1，3，2-ジオキサホスホラン-2-オキシド)反應(yīng)，再利用三甲基胺形成季銨鹽，合成具有磷酰膽堿結(jié)構(gòu)的單體，使其聚合的方法(例如參照下述專利文獻(xiàn))。
專利文獻(xiàn)1是制造2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿和甲基丙烯酸酯的共聚物，專利文獻(xiàn)2是制造2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿的均聚物。
專利文獻(xiàn)3公開(kāi)了一種化妝品，其利用2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿的均聚物及共聚物被覆的粉末作為化妝品用粉末，改善保濕性及皮膚密合性。
專利文獻(xiàn)4是在水溶性纖維素中，制備將2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿進(jìn)行接枝聚合而形成的聚合物，作為具有血液適合性的高分子使用。
專利文獻(xiàn)1特開(kāi)平9-3132號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開(kāi)平10-298240號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3特開(kāi)平7-118123號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4特開(kāi)平5-345802號(hào)公報(bào)另外，在主鏈上具有磷酰膽堿基的聚烷基硅氧烷一直沒(méi)有報(bào)道。
在使具有磷酰膽堿的單體聚合的高分子的制造方法中，準(zhǔn)備在高分子中導(dǎo)入疏水性基團(tuán)時(shí)，從單體的溶解性問(wèn)題出發(fā)，作為聚合溶劑必須使用甲醇、乙醇、氯仿等，已知作為鏈轉(zhuǎn)移催化劑的有機(jī)溶劑，因而難以制造高分子量的聚合物。
另外，因?yàn)榱柞Ｄ憠A基的立體障礙，會(huì)出現(xiàn)聚合收率降低或得不到希望的聚合物的問(wèn)題。
而且，需要在嚴(yán)格的無(wú)水條件下進(jìn)行單體的合成反應(yīng)，操作繁雜。
本發(fā)明者從上述觀點(diǎn)出發(fā)，對(duì)可以得到廣泛用作生物適合性材料及化妝品原料的聚硅氧烷的方法進(jìn)行了專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使具有磷酰膽堿基的化合物和具有和該化合物反應(yīng)的官能團(tuán)的聚硅氧烷反應(yīng)時(shí)，利用聚合物的主鏈或側(cè)鏈上的高分子反應(yīng)，可以簡(jiǎn)便而且應(yīng)用性高地得到具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷，直至完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
也就是，本發(fā)明提供一種由下述式(1)表示的具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷。
另外，本發(fā)明提供在具有下述式(2)、(3)、(4)表示的重復(fù)單元a和b或者重復(fù)單元a和b和c的氨基改性聚硅氧烷的氨基的一部分或全部，引入前述式(1)的磷酰膽堿基而得到的、具有下述式(5)、(6)、(7)表示的重復(fù)單元的聚硅氧烷。


R1、R2、R3、R4分別獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～22的烷基或全氟烷基、由碳原子數(shù)1～6的亞烷基連接的碳原子數(shù)1～6的烷氧基甲硅烷基、苯基、羥基；R5表示氫或碳原子數(shù)1～22的烷基。n表示1～22的整數(shù)。n1、n2、n3分別獨(dú)立，表示1～22的整數(shù)。m表示0～10的整數(shù)。p表示1～30的整數(shù)。
而且，本發(fā)明提供一種具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷的制造方法，其將由甘油磷酰膽堿的氧化斷裂反應(yīng)得到的含醛體的化合物，加成在含有氨基的聚硅氧烷上，得到具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷。


圖1是制備具有磷酰膽堿基的單官能醛的路線圖。
圖2是利用高分子反應(yīng)制造含有磷酰膽堿基的聚硅氧烷的路線圖。
圖3是合成例1的結(jié)構(gòu)式及NMR譜。
圖4是實(shí)施例1的聚硅氧烷。
圖5是實(shí)施例2的聚硅氧烷。
圖6是實(shí)施例3的聚硅氧烷。
圖7是由實(shí)施例1得到的聚硅氧烷的1H-NMR譜。
圖7是由實(shí)施例3得到的聚硅氧烷的1H-NMR譜。
具體實(shí)施例方式
下面，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明的具有有磷酰膽堿基的聚硅氧烷利用以下方法進(jìn)行制造。
1在任意的聚硅氧烷中利用公知的方法或下述開(kāi)發(fā)的方法引入氨基?？梢允褂镁哂胁坊蛑侔返氖惺鄣陌被男跃酃柩跬椤?br> 2對(duì)具有氨基的聚硅氧烷，利用還原性氨基化反應(yīng)，加成甘油磷酰膽堿的氧化裂解反應(yīng)得到的醛體或水合物。
上述制造方法最大的優(yōu)點(diǎn)在于，磷酰膽堿基的引入收率高，也容易控制引入率。
例如，根據(jù)需要控制磷酰膽堿基的引入率，可以自由地調(diào)制聚合物的親水性。也就是，根據(jù)聚硅氧烷的用途，可以容易地設(shè)計(jì)聚合物，使其符合所需的生物適合性。
另外，不影響磷酰膽堿基，引入疏水基等使聚硅氧烷具有必要的功能，然后使其加成任意量的磷酰膽堿基，可以容易地得到目的的功能性高分子材料。
本發(fā)明的方法中，含有甘油磷酰膽堿進(jìn)行氧化裂解反應(yīng)得到的醛體的化合物，因?yàn)槔霉姆椒?，使公知的甘油磷酰膽堿基進(jìn)行氧化裂解，故步驟非常簡(jiǎn)單。該反應(yīng)通過(guò)使用高碘酸或高碘酸鹽使1，2-二醇氧化，使鍵斷裂，得到兩個(gè)醛體，本方法的情況下，生成磷酰膽堿醛體和甲醛。反應(yīng)通常在水中或含有水的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)溫度從0度到室溫。醛體有時(shí)在水中經(jīng)過(guò)平衡反應(yīng)形成水合物，但對(duì)下面和胺的反應(yīng)沒(méi)有影響。
具有氨基的聚硅氧烷沒(méi)有特別限定。在聚硅氧烷的側(cè)鏈上可以有能與甘油磷酰膽堿的氧化裂解反應(yīng)得到的醛體反應(yīng)的氨基。聚硅氧烷上可以有烷基或苯基等取代基，也可以在上述取代基上存在氨基。
氨基可以是伯胺也可以是仲胺。可以利用公知的或下述開(kāi)發(fā)的方法在聚硅氧烷中引入氨基。也可以使用公知的或下述開(kāi)發(fā)的氨基改性硅氧烷。氨基改性聚硅氧烷的分子量沒(méi)有限制，可以使用任意分子量的聚硅氧烷。
例如有下述式表示的氨基改性聚硅氧烷。
在上述式中，R1、R2、R3、R4分別獨(dú)立，表示碳原子數(shù)1～22的烷基或全氟烷基、由碳原子數(shù)1～6的亞烷基連接成的碳原子數(shù)1～6的烷氧基甲硅烷基、苯基、羥基；R5表示氫或碳原子數(shù)1～22的烷基。n表示1～22的整數(shù)。n1、n2、n3分別獨(dú)立，表示1～22的整數(shù)。m表示0～10的整數(shù)。p表示1～30的整數(shù)。
另外，a、b、c表示聚硅氧烷的構(gòu)成單元，表示是具有a單元和b單元和c單元的聚合物。不僅是只由a單元和b單元構(gòu)成的聚合物、只由a單元和b單元和c單元構(gòu)成的聚合物，也可以含有其他結(jié)構(gòu)單元。另外，a單元、b單元或c單元的排列可以是無(wú)規(guī)也可以是嵌段。
在用數(shù)字表示a、b、c時(shí)，表示各個(gè)結(jié)構(gòu)單元的聚合物中的摩爾比(聚合物組成)。
本發(fā)明的聚硅氧烷，是在上述式中的氨基的全部或一部分上加成式(1)的磷酰膽堿基形成的。聚合物末端可以任意也可以是羥基、烷基、氫、烷氧基等。
優(yōu)選的氨基改性聚硅氧烷是在式(2)和(3)中，R1、R2、R3都是甲基的聚硅氧烷，式(4)中，R1、R2、R3、R4都是甲基、R5是氫的聚硅氧烷。
利用本發(fā)明的制造方法使用適合目的用途要求的任意氨基改性聚硅氧烷，在氨基的整體或一部分上加成上述式(1)的磷酰膽堿基，可以容易地制造聚硅氧烷。
具體優(yōu)選制造下述式表示的由a和b的結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成的聚硅氧烷、由a，b，c結(jié)構(gòu)單元構(gòu)成的聚硅氧烷。上述聚硅氧烷中可以含有在氨基上不加成有磷酰膽堿基的結(jié)構(gòu)單元b’。也就是，在氨基改性聚硅氧烷的氨基的一部分上，加成有磷酰膽堿基的聚硅氧烷。聚硅氧烷的磷酰膽堿基的加成數(shù)可以容易地通過(guò)反應(yīng)的含有磷酰膽堿基的醛體的摩爾數(shù)來(lái)調(diào)整。
使利用甘油磷酰膽堿氧化裂解反應(yīng)得到的醛體(或水合物)，與聚硅氧烷的氨基鍵合發(fā)生的還原氨基化反應(yīng)，可以在溶劑中通過(guò)將兩種物質(zhì)攪拌比較容易地進(jìn)行。該反應(yīng)將兩種物質(zhì)溶解在水或醇中(也可以和第三成分的有機(jī)溶劑混合)，形成亞胺，然后，利用還原劑將其還原，得到仲胺。還原劑優(yōu)選氰基硼酸納等溫和的還原劑，只要磷酰膽堿穩(wěn)定，也可以使用其他的還原劑。通?？梢栽?度到室溫下進(jìn)行反應(yīng)，也可以根據(jù)情況加熱使其反應(yīng)。
利用上述的制造方法，可以容易地制造含有任意量的親水基的磷酰膽堿基的聚硅氧烷。本發(fā)明的聚硅氧烷的分子量沒(méi)有限制?？梢愿鶕?jù)用途預(yù)先使用最佳平均分子量的聚硅氧烷，制造具有任意分子量的含有磷酰膽堿基的聚硅氧烷。例如，利用GPC測(cè)定可以得到按照標(biāo)準(zhǔn)聚苯乙烯換算的重均分子量的1000～500000的聚硅氧烷。
圖1是制備具有磷酰膽堿基的單官能醛體的路線圖。
圖2是制造本發(fā)明的聚硅氧烷的路線圖。
本發(fā)明的聚硅氧烷，可以利用公知的方法根據(jù)需要引入羧基、羥基、伯～叔氨基、磺酸基、磷酸基、聚環(huán)氧乙烯基、銨基、酰胺、羧基甜菜堿、糖類等磷酰膽堿以外的親水基。
另外，作為疏水部，可以根據(jù)需要進(jìn)行設(shè)計(jì)，引入膽甾醇等環(huán)狀烷基、含有油烯基等不飽和鍵的烷基、萘環(huán)、以芘為主的烴系芳香族、吡啶環(huán)、咪唑、噻唑、吲哚等的雜環(huán)系芳香族等。疏水基的鍵合形態(tài)可以利用酯、醚、酰胺、氨基甲酸酯、尿素鍵等直接和主鏈鍵合，可以利用間隔鍵和主鏈鍵合。間隔鍵的種類例如有親水性的聚環(huán)氧乙烷、疏水性的聚環(huán)氧丙烷、直鏈狀烷基(碳原子數(shù)2～22)等。
通過(guò)親水部和疏水部的種類及含量可以自由設(shè)計(jì)聚硅氧烷的機(jī)能。
本發(fā)明的聚硅氧烷是一種具有優(yōu)良的生物適合性、保濕性的醫(yī)藥用高分子材料。具體用作人的內(nèi)臟器官、生物膜、醫(yī)療用具的涂敷劑、藥物輸送、化妝品配合成分等。特別具有優(yōu)良的皮膚軟化效果、保濕效果、皮膚外用劑中的藥物經(jīng)皮吸收的效果。
實(shí)施例下面，利用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明。本發(fā)明不限于下述的實(shí)施例。聚硅氧烷的各構(gòu)成單元的組成，可以利用NMR、元素分析等求得。確認(rèn)了效果的皮膚外用劑處方實(shí)例的配合量是相對(duì)總量的質(zhì)量％。
合成例1具有磷酰膽堿基的醛體將L-α-甘油磷酰膽堿(450nm)溶解在蒸餾水15ml中，用冰水浴中冷卻。添加高碘酸鈉(750mg)，攪拌2小時(shí)。再添加乙二醇(150mg)攪拌一夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，減壓干燥，利用甲醇萃取目的物。
將結(jié)構(gòu)式和NMR譜表示在圖3中。
實(shí)施例1含有磷酰膽堿基的聚烷基硅氧烷的合成將氨基改性聚二甲基硅氧烷1g{式(2)中，R1、R2、R3＝CH3、n＝2～22、平均分子量50000的市售品KF-864、信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社}溶解在甲醇(50ml)中，添加合成例1的醛體0.5g，在室溫下攪拌5小時(shí)。冰冷卻后，添加氫化氰基硼酸鈉250mg，攪拌一夜。利用透析、冷凍干燥進(jìn)行精制，得到目的物0.95g。得到的聚硅氧烷表示在圖4中。a∶b＝50∶1。得到的聚硅氧烷的1H-NMR譜表示在圖7中。溶劑重水，標(biāo)準(zhǔn)峰1，4-二噁烷，峰的歸屬(1)1，4-二噁烷，(2)磷酰膽堿(季銨鹽)、(3)硅氧烷(甲基)。出現(xiàn)磷酰膽堿基產(chǎn)生的峰(2)。
實(shí)施例2 含有磷酰膽堿基的聚硅氧烷的合成將氨基改性聚二甲基硅氧烷1g{式(4)中，R1、R2、R3、R4＝CH3、R5是氫，n1、n2、n3＝2～22、平均分子量50000的市售品、X-22-3939A、信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社}溶解在甲醇(50ml)中，添加合成例1的醛體0.5g，在室溫下攪拌5小時(shí)。冰冷卻后，添加氫化氰基硼酸鈉250mg，攪拌一夜。利用透析、冷凍干燥進(jìn)行精制，得到目的物0.9g。
將得到的聚硅氧烷表示在圖5中。a∶b∶c不清楚。
實(shí)施例3含有磷酰膽堿基的聚硅氧烷將氨基改性聚二甲基硅氧烷1g{式(3)中，R1、R2、R3＝CH3、n1、n2＝2～22、平均分子量3000的市售品KF-393、信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社}溶解在甲醇(50ml)中，添加合成例1的醛體0.5g，在室溫下攪拌5小時(shí)。冰冷卻后，添加氫化氰基硼酸鈉250mg，攪拌一夜。利用透析、冷凍干燥進(jìn)行精制，得到目的物0.95g。
將得到的聚硅氧烷表示在圖6中。a∶b＝5∶1。得到的聚硅氧烷的1H-NMR譜圖表示在圖8中。溶劑重水，標(biāo)準(zhǔn)峰1，4-二噁烷，峰的歸屬(1)1，4-二噁烷，(2)磷酰膽堿(季銨鹽)、(3)硅氧烷(甲基)。出現(xiàn)磷酰膽堿基產(chǎn)生的峰(2)。
(1)保水效果及皮膚柔軟化效果配合上述實(shí)施例的聚合物，調(diào)整保濕要素，比較其保水效果的持續(xù)性及皮膚柔軟化效果。將處方及結(jié)果顯示在表1中。
按照下述標(biāo)準(zhǔn)，利用20名專家確定的感觀評(píng)價(jià)的平均分判斷評(píng)價(jià)結(jié)果。
保水效果3分涂敷10小時(shí)以上之后，保持保水效果。
2分涂敷4小時(shí)以上、小于4小時(shí)之后，保持保水效果。
1分涂敷1小時(shí)以上、小于4小時(shí)之后，保持保水效果。
0分維持保水效果不到1小時(shí)。
皮膚柔軟化效果3分使用1周后皮膚變得非常柔軟。
2分使用1周后皮膚變得稍微柔軟。
1分使用1周，皮膚情況沒(méi)有改變。
0分使用1周后皮膚變硬。
判定◎平均分為2.5～3分○平均分不足2.5～3分△平均分為不足1～2分。
×平均分不足1分。
表1

從上述表1的結(jié)果可知，本發(fā)明的聚硅氧烷具有優(yōu)良的保水效果和皮膚柔軟性，具有作為化妝品的配合成分的性能。
(2)促進(jìn)皮膚吸收效果配合在皮膚外用劑中的藥物的促進(jìn)經(jīng)皮吸收的效果利用特開(kāi)2002-71682號(hào)公報(bào)公開(kāi)的下述方法測(cè)定。
在體外的方式下進(jìn)行試驗(yàn)。皮膚類型使用小豬的皮膚。
使用熊果苷作為藥物。將熊果苷的單一水溶液(比較例4)和其中含有實(shí)施例1或?qū)嵤├?的聚硅氧烷的水溶液涂布在小豬皮膚上，在37℃下恒溫6小時(shí)，用溶劑萃取表皮，利用HPLC定量每單位重量含有的藥物量，比較由皮膚吸收的量。
結(jié)果示于表2。
表2的藥物經(jīng)皮吸收量比為(實(shí)施例處方中的熊果苷的吸收量/比較例4處方中的熊果苷的吸收量)的值。
由上述結(jié)果可以看出，配合有實(shí)施例1和2的水溶液促進(jìn)熊果苷的經(jīng)皮膚吸收，本發(fā)明的聚硅氧烷具有優(yōu)良的促進(jìn)皮膚外用劑中的藥物經(jīng)皮膚吸收的效果。
表2

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷是一種具有優(yōu)良的生物適合性和保濕性的有用高分子材料，在人造器官、生物膜、醫(yī)療用具的涂敷劑、藥物輸送、化妝品配合成分等中各種領(lǐng)域中應(yīng)用。
本發(fā)明的制造方法利用高分子反應(yīng)，其最大優(yōu)點(diǎn)在于，作為生物適合性材料，可以根據(jù)具體的用途對(duì)聚硅氧烷進(jìn)行自由地最優(yōu)設(shè)計(jì)可以不影響磷酰膽堿基，自由設(shè)計(jì)主鏈的聚硅氧烷的結(jié)構(gòu)、分子量，得到符合用途的最佳材料，然后，使其加成任意量的磷酰膽堿基，容易地得到目的功能性聚硅氧烷材料。
具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷具有優(yōu)良的保水性、皮膚柔軟化、藥物經(jīng)皮膚吸收性，因而通過(guò)將其配合在化妝品類的皮膚外用劑中可以提供優(yōu)良的皮膚外用劑。
權(quán)利要求
1.一種聚硅氧烷，其具有由下述式(1)表示的磷酰膽堿基。(1)
2.一種聚硅氧烷，其通過(guò)在具有下述式(2)、(3)、(4)表示的重復(fù)單元a和b或者重復(fù)單元a和b和c的氨改性聚硅氧烷的氨基的一部分或全部，引入前述式(1)的磷酰膽堿基而得到，具有下述式(5)、(6)、(7)表示的重復(fù)單元。(2) (3) (4) (5) (6) (7) R1、R2、R3、R4分別獨(dú)立，表示碳原子數(shù)1～22的烷基或全氟烷基、由碳原子數(shù)1～6的亞烷基連接的碳原子數(shù)1～6的烷氧基甲硅烷基、苯基、羥基；R5表示氫或碳原子數(shù)1～22的烷基。n表示1～22的整數(shù)。n1、n2、n3分別獨(dú)立，表示1～22的整數(shù)。m表示0～10的整數(shù)。p表示1～30的整數(shù)。
3.一種具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷的制造方法，其中，將由甘油磷酰膽堿的氧化開(kāi)裂反應(yīng)得到的含醛體的化合物，加成在含有氨基的聚硅氧烷上，得到具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷。
全文摘要
提供一種聚硅氧烷，其具有由右述式(1)表示的磷酰膽堿基，為了得到廣泛用作生物適合性材料或化妝品原料的聚硅氧烷，開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)單且高通用性地得到的具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷的方法，得到具有磷酰膽堿基的聚硅氧烷。
文檔編號(hào)C08G77/395GK1717433SQ20038010406
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2003年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月25日
發(fā)明者宮澤和之, 岡隆史 申請(qǐng)人:株式會(huì)社資生堂