專利名稱：6－位置經(jīng)取代的吲哚啉衍生物、其制備及用作藥劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式的6-位被取代的吲哚酮衍生物 其互變異構(gòu)物、對映體、非對映立體、其混合物及其鹽類，特別是生理上可接受的鹽，其具有用的藥理特性，以及含這些化合物的藥劑、其用途及制法。
上述式I化合物具有用的藥理特性，特別對各種激酶，尤其是對受體酪胺酸激酶如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R及HGFR、FIt-3具有抑制作用，以及對培養(yǎng)的人類細(xì)胞增殖的抑制作用，特別是內(nèi)皮細(xì)胞，例如對血管生成的抑制作用，但對其他細(xì)胞的增殖也有作用，特別是腫瘤細(xì)胞。
因此，本發(fā)明提供了具有用的藥理特性的上式I化合物，以及含有這些藥理活性化合物的藥劑、其用途及制法。
此外，本發(fā)明提出本發(fā)明化合物生理上可接受鹽類，含有這些化合物的藥劑，其中可適當(dāng)?shù)睾幸环N或多種惰性載劑物質(zhì)及/或稀釋劑，及其在制備用于治療細(xì)胞過度或異常增殖的藥劑中的用途。
本發(fā)明進一步提供了制備所述藥劑的方法，特征特別在于依據(jù)本發(fā)明的化合物或其生理上可接受鹽，被加入到一或多種的惰性載劑物質(zhì)及/或稀釋劑中。
I.在上式I中，
X是氧原子，R1是氫原子，R2是氟、氯或溴原子或氰基，R3是苯基，或被氟、氯、溴或碘原子，或被C1-3-烷氧基單取代的苯基，其中上述未被取代或單取代的苯基另外可在3-或4-位置上被取代，取代基為氟、氯或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基、羧基-C1-3-烷基、羧基-C1-4-烷氧基、羧基-C1-3-烷基氨基、羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基、二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-環(huán)烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲?；?羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-、(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3烷基，羧基-C2-3-鏈烯基、氨基羰基-C2-3-鏈烯基、(C1-3-烷基-氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-鏈烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3鏈烯基，其中取代基可相同或不同，R4是苯基或為下列單取代的苯基C1-3-烷基，其可在末端被下列基團所取代胺基、胍基、單-或二-(C1-2-烷基)-氨基、N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基、N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基、N-(C1-3-烷基)-N-芐基胺基、N-(C1-4-烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4-烷氧羰基)-C1-4-烷基氨基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、氮雜環(huán)丁-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、硫嗎啉-4-基，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷基)-磺?；?、2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基、{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基、1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基、(C1-3-烷基)-磺?；蛳率交鶊F 其中R7是C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺?；襌8是C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[單-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，(C4-6-烷基)-羰基或羰基-(C1-3-烷基)，其可在末端為二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基所取代，其中在R4基團上所有的二烷基氨基，也可以季銨形式存在，如呈N-甲基-(N，N-二烷基)-銨基，其中的抗衡離子優(yōu)選選自由碘、氯、溴、甲基磺酸根、對甲苯磺酸根及三氟醋酸根，R5是氫原子，且R6是氫原子，其中上述烷基包括直及分支烷基，又其中另外1至3個氫原子可為氟原子所替代，其中另外地存在的羧基，胺基或亞胺基可為在活體內(nèi)可裂解的基團所取代，或以前藥形式存在，如呈可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的形式，或在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成亞胺基或胺基的形式，其互變異構(gòu)物、對映體、非對映立體、其混合物或鹽類。
II.優(yōu)選的上式I特佳化合物為其中X，R1，R5及R6如I如所定義者，且II.i.R2及R4如I中所定義，且R3是苯基或可為氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷氧基單取代的苯基，其中上述未經(jīng)取代及單取代的苯基另外在3-或4-位置上可再被取代，取代基為氟、氯或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基，羧基-C1-3-烷基，羧基-C1-4-烷氧基，羧基-C1-3-烷基氨基，羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基，胺基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-烷基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(呋喃-2-基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(苯基-C1-3-烷基羰基)-氨基-C1-3-烷基，(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲?；驶?-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，羧基-C2-3-鏈烯基，氨基羰基-C2-3-鏈烯基，(C1-3-烷基-氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-鏈烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-鏈烯基，其中取代基可相同或不同，II.ii.R2及R4如I中所定義，且R3是取代的苯基，取代基為C1-2-烷基-羰基-氨基，羧基-C1-3-烷基、羧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基、二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-環(huán)烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲?；?羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，胺羧基-C2-3-鏈烯基、(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-鏈烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-鏈烯基，II.iii.R2及R4如I中所定義，且R3是苯基，為羧基-C1-3-烷基或C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基所取代，II.iv.R3及R4如I中所定義，且R2是氟或氯原子；II.v.R2及R3如I中所定義，且R4是苯基，或為下列所單取代的苯基C1-3-烷基，其末端為下列基團所取代胺基、胍基、單-或二-(C1-2-烷基)-氨基-、N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基、N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基、N-(C1-3-烷基)-N-芐基胺基、N-(C1-4-烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4-烷氧羰基)-C1-4-烷基氨基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、氮雜環(huán)丁-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、硫嗎啉-4-基，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷在)-磺?；?、2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基、{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基、1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基、(C1-3-烷基)-磺?；?，或下式基團 其中R7是C1-2-烷基，C1-2烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺酰基，且R8是C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[單-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或
(C1-3-烷基)-羰基、(C4-6-烷基)-羰基或羰基-(C1-3-烷基)，其可在末端為二-(C1-2-烷基)-氨基、哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基所取代，其中在R4基團上的所有二烷基氨基也可以季銨形式存在，如N-甲基-(N，N-二烷基)-銨基，其中的抗衡離子優(yōu)選選自由碘、氯、溴、甲基磺酸根、對位甲苯磺酸根及三氟醋酸根。
III.優(yōu)選的上式I化合物子群中，可特別提及的有III.i.X、R1、R2、R5及R6如I中所定義，R3如IIi且R4如II.v.中所定義；III.ii.X、R1、R2、R5及R6如I中所定義，R3如II.ii.且R4如II.v.中所定義；III.iii.X、R1、R2、R5及R6如I中所定義，R3如II.iii.且R4如II.v.中所定義；III.iv.X、R1、R5及R6如I中所定義，R2如II.iv.、R3如II.i、II.ii.或II.iii且R4如II.v.中所定義；進一步優(yōu)選的式I化合物為X是氧原子，R1是氫原子，R2是氟、氯或溴原子或氰基，R3是苯基或為氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷氧基單取代的苯基，其中上述未經(jīng)取代或經(jīng)單取代的苯基另外在3-或4-位置上可被下列取代基所取代氟、氯或溴原子，C1-3-烷氧基或C1-2-烷基-羰基-氨基，羧基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基，二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基或(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基，其中取代基可相同或不同，R4是被下列基團所取代的苯基C1-3-烷基，在末端為二-(C1-2-烷基)-氨基取代，或下式基團
其中R7是C1-2-烷基，C1-2烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺?；襌8是C1-3-烷基或ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或C1-3-烷基-羰基，末端被二-(C1-2-烷基)-氨基，哌嗪基(piperazino)或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基所取代，R5是氫原子，且R6是氫原子，其中上述烷基包含直及分支烷基，其另外的1至3個氫原子可為氟原子所替代，其中另外存在的羧基，胺基或亞胺基可為可在活體內(nèi)裂解的基團所取代，其互變異構(gòu)物、對映體、非對映立體、其混合物及其鹽類。
以下式I化合物為特佳者(a)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(b)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(c)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(d)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(e)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(f)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(g)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(h)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(i)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(j)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(k)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(l)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(m)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(n)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(o)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(p)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(q)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮其中另外所出現(xiàn)的羧基，胺基或亞胺基可以在活體內(nèi)可裂解的基團所取代，或以前藥形式存在，如為在活體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羧基的基團形式，或在活體內(nèi)可活化成亞胺基或胺基的基團形式，及其鹽類。
在活體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成羧基的基團，應(yīng)該理解為如，羥甲基，可被醇酯化的羧基，其中醇部分優(yōu)選C1-6-烷醇，苯基-C1-3-烷醇，C3-9環(huán)烷醇，其中C5-8-環(huán)烷醇可另外為1或2個C1-3-烷基取代，C5-8-環(huán)烷醇3-或4-位置上的一個亞甲基可被氧原子或為亞胺基所替代，并任選被C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷氧基-羰基或C1-6-烷基-羰基所取代，且其中環(huán)烷醇部分可另外被1或2個C1-3-烷基所取代，C4-7-環(huán)烯醇，C3-5-烯醇，苯基-C3-5烯醇，C3-5-炔醇或苯基-C3-5-炔醇，條件是由碳原子至氧原子的鍵中，無一者攜有雙或叁鍵，C3-8-環(huán)烷基-C1-3-烷醇，共有8至10個碳原子的二環(huán)烷醇，其另外可在二環(huán)烷基部分被1或2個C1-3-烷基所取代，1，3-二氫-3-酮基-1-異苯并呋喃醇或下式的醇Ra-CO-O-(RbCRc)-OH其中Ra是C1-8-烷基，C5-7-環(huán)烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb是氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基或苯基，且Rc是氫原子或C1-3-烷基，且源自亞胺基或胺基在活體內(nèi)裂解的基團，應(yīng)該理解為，如羥基，?；?，如苯甲?；蜻拎；?，或C1-6-烷基羰基，如甲?；?、乙?；?、丙?；⒍□；?、戊?；蚣乎；⑾┍豸驶?、C1-16-烷氧基-羰基，如甲氧基羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、十一烷基氧羰基、十二烷基氧羰基或十六烷基氧羰基，苯基-C1-6烷氧基-羰基，如芐氧羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基、C1-3-烷基磺?；?C1-4-烷氧基-羰基、C1-3-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷氧基-羰基或Ra-CO-O-(RbCRc)-O-CO-基，其中Ra是C1-8-烷基，C5-7-環(huán)烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基，Rb是氫原子，C1-3-烷基，C5-7-環(huán)烷基或苯基，且Rc是氫原子，C1-3-烷基或RaCO-O-(RbCRc)-O-基，其中Ra至Rc如上文般定義，且另外，關(guān)于胺基，酞酰亞胺基，其中上述的酯基也可充作可在活體內(nèi)被轉(zhuǎn)化成羧基的基團。
關(guān)于羧基，優(yōu)選的前藥基團是C1-6-烷氧基-羰基，如甲氧基羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，異丙氧羰基，正丁氧羰基，正戊氧羰基，正己氧羰基或環(huán)己氧羰基，或苯基-C1-3-烷氧基-羰基，如芐氧羰基，且關(guān)于亞胺基或胺基，C1-9-烷氧基-羰基，如甲氧基羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、正戊氧羰基、正己氧羰基、環(huán)己氧羰基、正庚氧羰基、正辛氧羰基或正壬氧羰基、苯基-C1-3-烷氧基-羰基、如芐氧羰基、苯基羰基，任選被C1-3-烷基所取代，如苯甲?；?-乙基-苯甲酰基，吡啶酰基，如煙酰基，C1-3-烷基磺?；?正-C2-3-烷氧基-羰基或C1-3-烷氧基-C2-3-烷氧基-C1-4-烷氧基-羰基，如2-甲基磺酰基乙氧羰基或2-(2-乙氧基)-乙氧羰基。
依據(jù)本發(fā)明，新穎化合物由以下方法為例而得，其原則上得知自文獻a.將下式化合物 其中Z1及R3適當(dāng)?shù)臅r候可交換位置，X，R2，R3及R6如最初中所定義，R1′具有最初對R1的定義，或是內(nèi)酰胺基中氮原子的保護基，其中R1適當(dāng)?shù)臅r候也可代表經(jīng)由間隔臂連接至固相的化學(xué)鍵，且Z1是鹵原子，羥基，烷氧基或芳基烷氧基，如氯或溴原子，甲氧基，乙氧基或芐氧基，與下式的胺反應(yīng) 其中R4及R5如上最初所述定義，且必要的時候，隨后產(chǎn)物再自用于內(nèi)酰胺氮原子的保護基中，或自固相中裂解。
用于內(nèi)酰胺基氮原子的適合的保護基，如乙?；?，苯甲?；?，乙氧羰基，叔丁氧羰基或芐氧羰基，且適合的固相是樹脂，如4-(2′，4′-二甲氧基苯基氨基甲基)-苯氧基樹脂，其中可經(jīng)由胺基合宜地結(jié)合，或?qū)ζS氧基芐醇樹脂，其中可經(jīng)由一個間隔臂合宜地結(jié)合，如2，5-二甲氧基-4-羥基芐基衍生物。
反應(yīng)可在溶劑中合宜地進行，如二甲基甲酰胺、甲苯、乙腈、四氫呋喃、二甲亞砜、二氯甲烷或其混合物，若適合時可有惰性堿的存在，如三乙胺，N-乙基二異丙胺或碳酸氫鈉，溫度在20及175℃之間，其中所用的任何保護基可基于轉(zhuǎn)酰胺化作用而同時地去除。
在式V化合物中，若Z1是鹵原子，反應(yīng)優(yōu)選在惰性堿存在下進行，溫度在20及120℃之間。
在式V化合物中，若Z1是羥基，烷氧基或芳基烷氧基，反應(yīng)優(yōu)選在20及200℃之間進行。
隨后保護基的去除，其在適合時可能是必需的，可在水性或醇性溶劑中如在甲醇/水、乙醇/水、異丙醇/水、四氫呋喃/水、二噁烷/水、二甲基甲酰胺/水、甲醇或乙醇中進行水解而合宜地進行，在堿金屬堿如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，在0及100℃溫度之間，優(yōu)選在10及50℃之間。
或有利地，可利用有機堿，如氨、丁胺、二甲胺或哌啶，在溶劑如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺及其混合物中，或使用較多量的胺進行轉(zhuǎn)酰胺化作用，溫度在0及100℃間，優(yōu)選在10及50℃間。
自所應(yīng)用的固相裂解，優(yōu)選利用三氟醋酸及水進行，溫度在0及35℃間，優(yōu)選在室溫下。
b.為制備式I化合物，其中R3是苯基或萘基，并被羧基-C2-3-鏈烯基，氨基羰基-C2-3-鏈烯基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基，二-(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-鏈烯基，將下式化合物 其中R2，R4，R5，R6及X如最初中所定義，R1′具有最初R1所述的定義，或是內(nèi)酰胺基的氮原子保護基，其中R1′在適當(dāng)時也可代表經(jīng)由間隔臂至固相的化學(xué)鍵，且Z3是離去基，如鹵原子或烷基-或芳基磺酰氧基，如氯，溴或碘原子或甲基磺酰氧基，乙基磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基，與下式的鏈烯進行反應(yīng) 其中R3′是胺基，(C1-3-烷基氨基)，二-(C1-3-烷基氨基)或C1-4-烷氧基且n是數(shù)字0或1，反應(yīng)可以鈀催化劑下合宜地進行，如利用醋酸鈀(II)，氯化鈀(II)，醋酸雙(三苯膦)鈀(II)，氯化雙(三苯膦)鈀(II)，鈀/碳，雙-[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(0)，二氯-(1，2-雙(二苯膦基)-乙烷)鈀(II)，四三苯膦鈀(0)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)，1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)/氯仿加合物，在堿如三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫及配體(如三苯膦、三-鄰甲苯膦、或三(叔丁基)膦存在下，在溶劑如乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷或二甲基甲酰胺及其混合物中。
用于內(nèi)酰胺基的氮原子的保護基的裂解或從固相的裂解在適當(dāng)且有必要時的裂解，可如上(a)方法中所述的方法進行。
c.為制備式I化合物，其中R3是苯基或萘基，為下列取代基所取代羧基-C1-3-烷基，C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基，氨基羰基-C1-3-烷基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基，氫化下式化合物
其中R2、R4、R5、R6及X如最初中所定義，R1′具最初為R1所述的定義，或是內(nèi)酰胺基的氮原子保護基，其中R1′適當(dāng)?shù)臅r候可代表經(jīng)由間隔臂至固相的化學(xué)鍵，A是C2-3-鏈烯基，且R3′是羥基，C1-4-烷氧基，胺基，(C1-3-烷基氨基)或二-(C1-3-烷基)胺基。
氫化作用優(yōu)選利用催化氫化作用，以氫在催化劑存在下進行，如鈀/碳或鉑，在溶劑中如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸，適當(dāng)?shù)臅r候加入酸，如氫氯酸，溫度在0及50℃之間，但優(yōu)選在室溫下，且氫壓力為1至7巴，但優(yōu)選3至5巴。
用于內(nèi)酰胺基的氮原子的保護基的裂解，或自固相的裂解，其適當(dāng)?shù)臅r候可如方法(a)中所述方法進行。
依據(jù)本發(fā)明，若所得的式I化合物含有烷氧羰基，其可由水解作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基化合物，或若所得的式I化合物含有胺基或烷基氨基，其可由還原烷化作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烷基氨基或二烷基氨基化合物，或若所得的式I化合和含有二烷基氨基，此可由烷化作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三烷銨化合物，或若所得的式I化合物含有胺基或烷基氨基，此可由?；饔没蚧腔饔?，分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰基或磺?；衔?，或若所得的式I化合物含有羧基，此可由酯化作用或酰胺化作用，分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯或氨基羰基化合物，或若所得的式I化合物含有硝基，此可由還原作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺基化合物，或若所得的式I化合物含有氰基，此可由還原作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺基甲基化合物，或若所得的式I化合物含有芳基烷氧基，此可以酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基化合物，或若所得的式I化合物含有烷氧羰基，此可由水解作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基化合物，或若所得的式I化合物，其中R4被胺基、烷基氨基、氨基烷基或N-烷基氨基所取代的苯基，此可再與相應(yīng)的氰酸酯，異氰酸酯或氨基甲酰鹵反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式I脲化合物，或若所得的式I化合物，其中R4是被胺基、烷基氨基、氨基烷基或N-烷基氨基所取代的苯基，其接著可再與相應(yīng)的脒基-轉(zhuǎn)移化合物或與相應(yīng)的腈反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式I相應(yīng)的胍基化合物。
隨后的水解作用優(yōu)選在水性溶劑中進行，如在水，甲醇/水，乙醇/水，異丙醇/水，四氫呋喃/水或二噁烷/水，并有酸的存在，如三氟醋酸，氫氯酸或硫酸，或有堿金屬堿的存在，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，溫度在0及100℃之間，優(yōu)選在10及50℃間。
隨后的還原烷化作用優(yōu)選在適合的溶劑中進行，如甲醇，甲醇/水，甲醇/水/氨，乙醇，乙醚，四氫呋喃，二噁烷或二甲基甲酰胺，若適合時并加入酸，如氫氯酸，并有催化活化的氫存在下，如氫在阮內(nèi)鎳，鉑或鈀/碳存在下，或金屬氫化物的存在，如氫硼化鈉，氫硼化鋰，氰基氫硼化鈉或氫化鋰鋁，溫度在0及100℃之間，優(yōu)選在20及80℃之間。
隨后的烷化作用優(yōu)選在適合的溶劑中進行，如乙醚，四氫呋喃，二噁烷，二氯甲烷，丙酮或乙腈，有烷化劑的存在如烷基碘，烷基溴，烷基氯，甲烷磺酸烷基酯，對甲苯磺酸烷基酯或三氟醋酸烷基酯，溫度在0及100℃之間。優(yōu)選在20及60℃之間。
隨后的酰化作用或磺?；饔每衫孟鄳?yīng)的游離的酸或相應(yīng)的反應(yīng)性化合物合宜地進行，如其酐，酯，咪唑化物(imidazolide)或鹵化物，優(yōu)選在溶劑中，如二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，乙腈，二甲亞砜或二甲基甲酰胺，適當(dāng)?shù)臅r候并有無機或三級有機堿的存在，溫度在-20及200℃之間。優(yōu)選在20℃及所使用溶劑的沸點之間。以游離酸進行的反應(yīng)，可于適當(dāng)時在可活化酸的試劑或脫水劑存在下進行，如存在有氯甲酸異丁酯、原碳酸四乙酯、原醋酸三甲酯、2，2-二甲氧丙烷、四甲氧硅烷、亞硫酰二氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/1-羥基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳，且若適合時，加入堿如吡啶，4-二甲胺基吡啶，N-甲基嗎啉或三乙胺，合宜的溫度在0及150℃之間，優(yōu)選在0及100℃之間。與相應(yīng)的反應(yīng)性化合物的反應(yīng)，若適合時可在三級有機堿存在下進行，如三乙胺，N-乙基-二異丙胺，N-甲基嗎啉或吡啶，或若使用酐時，可于相應(yīng)的酸存在下，溫度在0及150℃之間，優(yōu)選在50及100℃之間。
隨后的酯化作用或酰胺化作用，可由反應(yīng)性相應(yīng)的羥酸衍生物與適合的醇或胺反應(yīng)而合宜地進行，如上述。
酯化或酰胺化作用優(yōu)選在溶劑中進行，如二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、甲苯、二噁烷、乙腈、二甲亞砜或二甲基甲酰胺，若適合時有無機或三級有機堿的存在，優(yōu)選溫度在20℃及使用溶劑的沸點之間。在此，用相應(yīng)酸的反應(yīng)優(yōu)選在脫水劑存在下進行，如氯甲酸異丁酯、原碳酸四乙酯、原醋酸三甲酯、2，2-二甲氧丙烷、四甲氧硅烷、亞硫酰二氯、三甲基氯硅烷、三氯化磷、五氧化磷、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺、N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/1-羥基苯并三唑、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸鹽/1-羥基苯并三唑、N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳，及適當(dāng)時可加上堿，如吡啶，4-二甲胺基吡啶，N-甲基嗎啉或三乙胺，合宜地溫度在0及150℃之間，優(yōu)選在0及100℃之間，且利用相應(yīng)的反應(yīng)性化合物進行?；饔茫缙漪?，酯，咪唑化物或鹵化物，若適合時可在三級有機堿存在下進行，如三乙胺，N-乙基-二異丙胺，或N-甲基嗎啉，溫度在0及150℃之間，優(yōu)選在50及100℃之間。
隨后硝基的還原作用優(yōu)選在氫解下進行，如利用氫在催化劑存在下，如鈀/碳或阮內(nèi)鎳，在溶劑中如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸，若適合時可加入酸，如氫氯酸或冰醋酸，溫度在0及50℃之間，優(yōu)選在室溫下，且氫壓力在1至7巴之間，但優(yōu)選3至5巴。
隨后氰基的氫化作用優(yōu)選氫解地進行，如利用氫并有催化劑的存在，如鈀/碳或阮內(nèi)鎳，在溶劑中如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸，若適合時加入酸，如氫氯酸或冰醋酸，溫度在0及50℃之間，優(yōu)選在室溫下，且氫壓力由1至7巴，但優(yōu)選3至5巴。
式I相應(yīng)的胍基化合物，其隨后的制備可由脒基-轉(zhuǎn)移化合物合宜地進行，如3，5-二甲基吡唑-1-羧脒(carboxamidine)，優(yōu)選在溶劑中如二甲基甲酰胺，及若適合時，有三級有機堿的存在，如三乙胺，溫度在0及50℃之間，優(yōu)選在室溫下。
在上述的反應(yīng)中，出現(xiàn)的任何反應(yīng)性基團，如羧基，羥基，胺基，烷基氨基或亞胺基，在反應(yīng)中可以常用的保護基進行保護，其于反應(yīng)后再次去除。
用于羧基的保護基，如三甲基硅烷基，甲基，乙基，叔丁基，芐基或四氫呋喃基，且羥基，胺基，烷基氨基或亞胺基的保護基是如乙?；?，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，芐基，甲氧基芐基或2，4-二甲氧芐基，并且對胺基，另外有酞?；?phthalyl)。
保護基隨后的去除，若適合時，如可以在水性溶劑中水解地進行，如在水，異丙醇/水，四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在酸的存在，如三氟醋酸，氫氯酸或硫酸，或在堿金屬堿存在下，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀，溫度在0及100℃之間，優(yōu)選在10及50℃間。
然而，芐基，甲氧芐基或芐氧羰基的去除，如氫解地，如利用氫在催化劑存在下，如鈀/碳，在溶劑中如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙酮或冰醋酸，若適合時可加入酸，如氫氯酸或冰醋酸，溫度在0及50℃間。但優(yōu)選在室溫下，且氫壓力由1至7巴，但優(yōu)選3至5巴。
甲氧基芐基也可在氧化劑存在下去除，如硝酸鈰(IV)銨，在溶劑中如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水，溫度在0及50℃之間，但優(yōu)選在室溫下。
然而，2，4-二甲氧芐基，優(yōu)選在茴香醚存在下在三氟醋酸中去除。
叔丁基或叔丁氧羰基優(yōu)選以酸處理而去除，如三氟醋酸或氫氯酸，若適合時可利用溶劑，如二氯甲烷，二噁烷，乙酸乙酯或乙醚。
酞?；娜コ齼?yōu)選在肼或伯胺存在下，如甲胺，乙胺或正丁胺，于溶劑，如甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯/水或二噁烷，溫度在20及50℃之間。
此外，所得的式I手性化合物可分離成其對映體及/或非對映體。
因此，如所得的式I化合物，存在外消旋物，可以本身已知方法分離(見Allinger N.L.and Eliel E.L.于“Topics in Stereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971)拆分其對映體，且具有至少2個不對稱碳原子的式I化合物，由于其物化差異，可以本身已知的方法分離，如利用層析及/或分級結(jié)晶，拆分成其非對稱立體異構(gòu)體，其若以外消旋形式獲得時，可再如上述拆分其對映體。
對映體的分離優(yōu)選以柱在手性相上分離，或自旋光性溶劑中重結(jié)晶，或與旋光性物質(zhì)反應(yīng)，其可形成鹽或衍生物，如酯或酰胺，或與外消旋化合物反應(yīng)，特別是酸及其活化的衍生物或醇，并分離以此方式獲得的非對映立體異構(gòu)鹽的混合物或衍生物，如基于不同的溶解度，由是游離的對映體可自純的非對映立體異構(gòu)鹽或衍生物中因適合試劑的作用而釋出。具體常用的旋光性酸，如D及L型的酒石酸，二苯甲?；剖?，二-鄰甲苯基酒石酸，蘋果酸，杏仁酸，樟腦磺酸，谷胺酸，N-乙?；劝匪?，天冬胺酸，N-乙酰基天冬胺酸或奎尼酸。適合的旋光性醇如(+)-或(-)-薄荷醇，且在酰胺中適合的旋光性?；?，如(+)-或(-)-孟基氧羰基(menthyloxycarbonyl)。
此外，所得的式I化合物可轉(zhuǎn)化成其鹽類，特別地供藥用，轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽，利用無機或有機酸。適用于此目的的酸，如氫氯酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，延胡索酸，丁二酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，馬來酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，對甲苯磺酸，苯基磺酸或L-(+)-杏仁酸。
此外，所生成新穎的式I化合物，若含有羧基，可在需要的時候以無機或有機酸轉(zhuǎn)化成其鹽類，特別是供藥用，轉(zhuǎn)化成其生理上可接受的鹽。適用于此目的的堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、環(huán)己胺、乙醇胺、二乙醇胺及三乙醇胺。
同時對于含有2或多個酸性或堿性基的式I化合物，以2或多個的無機或有機堿或酸形成的鹽也是適合的(二鹽等)。
充作起始物的通式V至XI一些化合物可得自文獻，或可以文獻中已知的方法獲得，或由上述方法及實施例中獲得。如式IX化合物，述于德國專利申請198 44 003中。
如開頭所述，式(I)新穎化合物有有用的藥理特性，特別對各種激酶，尤其對受體酪胺酸激酶具有抑制作用，如VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、FGFR3、EGFR、HER2、c-Kit、IGF1R及HGFR、Flt-3，并對培養(yǎng)的人類細(xì)胞增殖作用具有抑制作用，特別是對內(nèi)皮細(xì)胞，如在血管生成中的內(nèi)皮細(xì)胞，但也對其他細(xì)胞特別是腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用。
新穎化合物的生物特性，可由以下標(biāo)準(zhǔn)方法檢查人類臍帶內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)培養(yǎng)在涂布有明膠的培養(yǎng)瓶中(0.2％明膠，Sigma)在IMDM中(Gibco BRL)，其中添加10％胚牛血清(FBS)(Sigma)，50μMβ-巰基乙醇(Fluka)，標(biāo)準(zhǔn)抗生素，15微克/毫升的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(ECGS；Collaborative Biomedical Products)及100微克/毫升肝素(Sigma)，在37℃、5％CO2及以水飽和的大氣壓中進行培養(yǎng)。
為了檢查本發(fā)明化合物的抑制活性，細(xì)胞先“饑餓”16小時，即保持在無生長因子的培養(yǎng)基中(ECGS+肝素)。利用胰蛋白酶/EDTA，細(xì)胞自培養(yǎng)瓶脫離，再以含有血清的培養(yǎng)基洗一次。各孔再種入2.5×103細(xì)胞。
細(xì)胞的增殖利用5毫納克/毫升VEGF165(血管內(nèi)皮生長因子；H.Weich，GBF Brunswick)及10微克/毫升肝素刺激。在各例中每板有6個孔充作對照組未予以刺激。
依據(jù)本發(fā)明的化合物溶于100％二甲亞砜中，且一式三份，加至不同稀釋倍數(shù)下的培養(yǎng)中，二甲亞砜的最高濃度為0.3％。
細(xì)胞在37℃下培育76小時，再加入3H-胸苷(0.1微居里/孔，Amersham)又16小時以決定DNA的合成。經(jīng)放射活性標(biāo)記的細(xì)胞再固化于濾膜上，并在β計數(shù)器決定所摻入的放射活性。為了決定依據(jù)本發(fā)明化合物的抑制活性，將未刺激細(xì)胞的平均值自經(jīng)因子刺激細(xì)胞的平均值中扣除(在本發(fā)明化合物存在或不存在之下)。
相對細(xì)胞增殖以對照組的百分率估算(HUVEC無抑制劑)，再自其中求出細(xì)胞增殖有50％被抑制的活性化合物濃度(IC50)。
依據(jù)本發(fā)明的式I化合物，具有在50μM及1nM間的IC50值。
基于其對細(xì)胞增殖的抑制作用，特別是對內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞的抑制作用，式I化合物因此適于治療其中細(xì)胞增殖(尤其是內(nèi)皮細(xì)胞)扮演角色的疾病。
因此，如，內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用及相關(guān)的新血管生成是腫瘤發(fā)展中一個決定性步驟(Folkman J.et al.，Nature339，58-61，(1989)；Hanahan D.andFolkman J.，Cell86353-365，(1996))。此外，由于內(nèi)皮細(xì)胞的增殖在血管瘤(haemangiomes)，在轉(zhuǎn)移，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬及眼新血管生成中也十分重要(Folkman J.，Nature Med.1，27-31(1995)；Carmeliet P&Rakeh J.，Nature407，249-257，(2000))。內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用的抑制劑的治療益處在動物模型中已經(jīng)證實，如O′Reilly等和Parangi等(O′Reilly M.S.et al.，Cell88，277-285，(1997)；Parangi S.et al.，Proc Natl Acad Sci USA93，2002-2007，(1996))。
因此，式I化合物，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物或其生理上可接受的鹽類，適于如治療腫瘤(如鱗狀上皮癌，星細(xì)胞瘤，卡波西氏肉瘤，或膠質(zhì)細(xì)胞瘤，肺癌，膀胱癌，頸部腫瘤，食道腫瘤，黑色素瘤，卵巢腫瘤，前列腺腫瘤，乳腺癌，小細(xì)胞肺腫瘤，或膠質(zhì)細(xì)胞瘤，結(jié)腸直腸腫瘤，胰腫瘤，泌尿生殖系癌及胃腸腫瘤，以及血液系統(tǒng)癌，如多發(fā)性骨髓瘤及急性骨髓性白血病)，牛皮癬，關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，血管瘤，血管纖維瘤，眼部不適(如糖尿病視網(wǎng)膜病變)，新血管性青光眼，腎臟失調(diào)癥(如血管球性腎炎)，糖尿病性腎病變，惡性腎病變，凝血性微血管病綜合征(thrombic microangiopathic syndromes)，移植排斥及腎小管病變，纖維化失調(diào)癥(如肝硬化)，腎小球系膜細(xì)胞增殖性失調(diào)癥，動脈粥樣硬化，神經(jīng)組織的損傷及可抑制在血管修復(fù)中氣球插管治療后血管的再閉鎖，或在植入機械裝置后以保持血管開放(如支架)，或其中細(xì)胞增殖或血管生成扮演角色的其他失調(diào)癥。
基于其生理特性，依據(jù)本發(fā)明的化合物可單獨使用，或組合其他藥理活性化合物，如在腫瘤治療中以單一治療或組合其他抗腫瘤治療劑，如組合以拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如依托泊苷)，有絲分裂抑制劑(如長春花堿，紫杉醇)，可與核酸相互作用的化合物(如順鉑，環(huán)磷酰胺，多柔比星)，激素拮抗劑(如他莫昔芬)，甾體及其類似物(如地塞米松)，代謝過程的抑制劑(如5-FU等)，細(xì)胞因子(如干擾素)，激酶抑制劑(如EGFR激酶抑制劑，如Iressa；Gleevec)，異位作用受體酪胺酸激酶抑制劑，抗體(如賀癌平(Herceptin))，COX-2抑制劑或者組合放射治療，等。這些組合可同時或依序地給藥。
本發(fā)明通過以下實施例將更加詳述
所使用的縮寫HOBt＝1-羥基-1H-苯并三唑TBTU＝四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鹽起始物的制備實施例I2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯在冰冷卻下，將185克叔丁醇鉀加至188毫升丙二酸二甲酯于970毫升N-甲基吡咯烷酮的溶液中，并將混合物攪拌2小時。在30分鐘期間，將150毫升的2，5-二氟硝基苯滴加到所生成的淤漿中，并將混合物在85℃下攪拌6小時。將混合物倒入4升冰水及250毫升濃鹽酸中，再以2升乙酸乙酯萃取。將有機相以硫酸鈉干燥并濃縮。將油性殘留物以水研磨二次，再以600毫升乙酸乙酯吸收。溶液以硫酸鈉干燥再濃縮至干。將生成的粗制產(chǎn)物自600毫升乙酸乙酯/己烷＝2∶8中重結(jié)晶，并干燥。
產(chǎn)率222克(理論值的59％)Rf值0.40(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯＝5∶1)C11H10FNO6質(zhì)譜m/z＝270[M-H]-以下化合物以類似實施例I制備(I.1)2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯始自2，5-二溴硝基苯及丙二酸二乙酯Rf值0.40(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)C13H14BrNO6質(zhì)譜m/z＝359/361[M]+(I.2)2-(4-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯始自4-氯-3-硝基芐腈及丙二酸二甲酯Rf值0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)C12H10N2O6質(zhì)譜m/z＝277[M-H]-
實施例II4-氰基-2-硝基苯乙酸甲酯將14.2克的2-(4-氰基-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(起始物I.2)溶于200毫升二甲亞砜中，加入4.5克氯化鋰及1.0毫升水。將溶液在100℃下攪拌3.5小時，再加300毫升冰水，且令混合物靜置12小時。將生成的沉淀物抽吸濾出，以二氯甲烷吸收，并以水洗。將有機相在硫酸鈉上干燥，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮及干燥。
產(chǎn)率7.7克(理論值的68％)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇)＝50∶1C10H8N2O4質(zhì)譜m/z＝219[M-H]-實施例III4-氟-2-硝基苯基醋酸在100℃下，將50.5克的2-(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(起始物I)在400毫升6摩爾濃度氫氯酸中攪拌20小時，再加400毫升水，并將混合物冷卻至0℃。將生成的沉淀物以抽吸濾出，以水洗及100毫升石油醚洗再干燥。
產(chǎn)率34.5克(理論值的94％)Rf值0.30(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯)＝5∶2C8H6FNO4質(zhì)譜m/z＝154[M-COO-H]-實施例IV6-氟-2-吲哚酮在加入20克鈀/活化碳(10％)后，將119克的4-氟-2-硝基苯基醋酸(起始物質(zhì)III)在50psi氫壓力下，在600毫升醋酸中氫化。以抽吸濾出催化劑，再蒸餾除去溶液。將粗制產(chǎn)物以500毫升石油醚研磨，抽吸濾出，以水洗再干燥。
產(chǎn)率82.5克(理論值的91％)Rf值0.30(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)C8H6FNO
質(zhì)譜m/z＝150[M-H]-以下化合物以類似實施例IV的方法制備(IV.1)6-溴-2-吲哚酮始自2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯(起始物I.1)，利用阮內(nèi)鎳為氫化催化劑Rf值0.45(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)C8H6BrNO質(zhì)譜m/z＝210/212[M-H]-(IV.2)6-氰基-2-吲哚酮始自4-氰基-2-硝基乙酸甲酯(起始物II)，利用鈀/碳酸鈣為氫化催化劑Rf值0.45(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)C9H6N2O質(zhì)譜m/z＝157[M-H]-實施例V1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮在130℃下，將82.5克的6-氟-2-吲哚酮(起始物IV)在180毫升醋酐中攪拌3小時。在冷卻至室溫后，以吸空過濾出沉淀物，以100毫升石油醚洗滌再干燥。
產(chǎn)率64.8克(理論值的61％)Rf值0.75(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)C10H8FNO2質(zhì)譜m/z＝192[M-H]-以下化合物以類似實施例V的方法進行制備(V.1)1-乙?；?6-氯-2-吲哚酮始自6-氯-2-吲哚酮及醋酐Rf值0.55(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝2∶3)C11H10ClNO6質(zhì)譜m/z＝208/210[M-H]-(V.2)1-乙酰基-6-溴-2-吲哚酮始自6-溴-2-吲哚酮(起始物IV.1)及醋酐
Rf值0.60(硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)C10H8BrNO2質(zhì)譜m/z＝253/255[M]+(V.3)1-乙酰基-6-氰基-2-吲哚酮始自6-氰基-2-吲哚酮(起始物IV.2)及醋酐Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)C11H8N2O2質(zhì)譜m/z＝199[M-H]-實施例VI1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將10.5克的1-乙?；?6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)、13.6克的3-碘苯甲酸及17.7克的TBTU先裝入100毫升二甲基甲酰胺中，加入35毫升三乙胺，混合物再于室溫下攪拌12小時。之后，減壓下去除溶劑，將水加入至殘留物中且殘留物抽吸濾出，以少量水洗滌，再以甲醇及乙醚洗滌，在100℃的減壓下干燥。
產(chǎn)率12.9克(理論值的59％)Rf值0.80(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)C17H11ClINO3質(zhì)譜m/z＝438/440[M-H]-以下化合物以類似實施例VI的方法制備(VI.1)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及(4-羧基苯基)乙酸甲酯(依Tetrahedron 1997，53，7335-7340制備)(VI.2)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-氯苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及4-氯苯甲酸(VI.3)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3，4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及3，4-二甲氧苯甲酸(VI.4)1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3，4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-氰基-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氰基-2-吲哚酮(起始物V.3)及3，4-二甲氧基苯甲酸(VI.5)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-氟苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-氟苯甲酸(VI.6)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-乙酰胺基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(2-乙?；坊一?-苯甲酸(依J.Am.Chem.Soc.1943，65，2377制備)(VI.7)1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及(3-羧基苯基)乙酸甲酯(依類似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制備)(VI.8)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(依類似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制備)(VI.9)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-氰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及(3-羧基苯基)乙腈(依J.Prakt.Chem.1998，340，367-374制備)(VI.10)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯甲酸(依Bioorg.Med.Chem.Lett 2000，10，553-557制備)(VI.11)1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(4-碘苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-碘苯甲酸(VI.12)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及4-碘苯甲酸(VI.13)1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-碘苯甲酸(VI.14)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(2-甲氧基羰基乙基)苯甲酸(類似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制備)(VI.15)1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(2-甲氧基羰基乙基)苯甲酸(依類似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制備)(VI.16)1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯甲酸(依類似Bioorg.Med.Chem.Lett 2000，10，553-557的方法制備)(VI.17)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯甲酸(依類似Bioorg.Med.Chem.Lett 2000，10，553-557的方法制備)(VI.18)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-氰基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及4-氰基苯甲酸(VI.19)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-乙酰基胺基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-乙酰胺基甲基苯甲酸(依J.Med.Chem.1997，40，4030-4052的方法制備)(VI.20)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(2-乙氧羰基乙基)苯甲酸(類似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制備)(VI.21)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-6-氯-2-吲哚酮(起始物V.1)及4-(2-甲氧基羰基乙基)苯甲酸(類似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制備)(VI.22)1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(2-乙氧羰基乙基)苯甲酸(依類似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制備)(VI.23)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-甲氧基羰基甲氧基-苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-甲氧基羰基甲氧基苯甲酸(制備見Tetrahedron Letters 1998，39，8563-8566)(VI.24)1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(4-甲氧基羰基甲氧苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-甲氧基羰基甲氧基苯甲酸(制備見Tetrahedron Letters 1998，39，8563-8566)(VI.25)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及3-(2-乙氧羰基乙氧基)苯甲酸(制備見PCT Int.Appl.WO 9620173，60)(VI.26)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-氟-2-吲哚酮(起始物V)及4-(2-乙氧羰基乙氧基)苯甲酸(制備見PCT Int.Appl.WO 9620173，58)(VI.27)1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮始自1-乙?；?6-溴-2-吲哚酮(起始物V.2)及4-(2-甲氧基羰基乙基)-苯甲酸(類似Tetrahedron 1997，53，7335-7340的方法制備)實施例VII1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將2.36克四氟硼酸三甲基脲(trimethoxyoxonium tetrafluoroborate)一次少許加至3.52克1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI)及2.72毫升乙基二異丙胺于80毫升二氯甲烷的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌1小時。加入另外1.4毫升乙基二異丙胺及1.2克四氟硼酸三甲基脲，并將混合物在室溫下攪拌另2小時，混合物再以水萃取，且有機相在硫酸鎂上干燥再蒸發(fā)至干。殘留物自乙醚中重結(jié)晶，并于80℃減壓下干燥。
產(chǎn)率2.40克(理論值的66％)Rf值0.60(硅膠，石油醚/二氯甲烷/乙酸乙酯＝5∶4∶1)C18H13ClINO3質(zhì)譜m/z＝438/440[M-H]-
m.p.185-187℃以下化合物以類似實施例VII的方法制備(VII.1)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.1)(VII.2)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-氯苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-氯苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.2)(VII.3)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3，4-二甲氧苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3，4-二甲氧苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.3)(VII.4)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3，4-二甲氧苯基)亞甲基]-6-氰基-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3，4-二甲氧苯基)亞甲基]-6-氰基-2-吲哚酮(起始物VI.4)(VII.5)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-氟苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-氟苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.5)(VII.6)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-(2-乙酰胺基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-乙酰胺基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.6)(VII.7)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-甲氧基羰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.7)(VII.8)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.8)(VII.9)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-氰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-氰基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.9)
(VII.10)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.10)(VII.11)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-碘苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-碘苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.11)(VII.12)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(4-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.12)(VII.13)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.13)(VII.14)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.14)(VII.15)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.15)(VII.16)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.17)(VII.17)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-(N-叔丁氧羰基-2-胺乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.16)(VII.18)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-乙?；坊谆交?亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-乙酰胺基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.19)(VII.19)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.20)(VII.20)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.21)(VII.21)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(4-(2-乙氧羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.22)(VII.22)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-甲氧基羰基甲氧基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-甲氧基羰基甲氧基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.23)(VII.23)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(3-甲氧基羰基甲氧基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙酰基-3-[1-羥基-1-(3-甲氧基羰基甲氧基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.24)(VII.24)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(3-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(3-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.25)(VII.25)1-乙酰基-3-[1-甲氧基-1-(4-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-乙氧羰基乙氧基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物VI.26)(VII.26)1-乙?；?3-[1-甲氧基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮始自1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(起始物VI.27)
實施例VIII1-乙?；?3-[1-氯-1-(4-氰基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將7.0克1-乙?；?3-[1-羥基-1-(4-氰基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物VI.18)及6.39克五氯化磷于150毫升二噁烷的懸液，在100℃下攪拌6小時。于再加入1.0克五氯化磷后，將混合物在110℃下再攪拌4小時。溶劑蒸餾除去，且殘留物以乙酸乙酯洗滌。
產(chǎn)率4.5克(理論值的61％)Rf值0.70(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝50∶1)C18H10Cl2N2O2實施例IX以下化合物的合成已記載在國際申請WO 01/27081中(IX.1)4-(二乙基氨基甲基)苯胺(IX.2)N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺?；?對苯二胺(IX.3)3-(二甲基氨基甲基)苯胺(IX.4)4-(二甲基氨基甲基)苯胺(IX.5)4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺(IX.6)4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙?；被鵠苯胺(IX.7)4-[N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基]苯胺(IX.8)4-[(N-二甲基氨基羰基甲基-N-甲基磺?；?氨基]苯胺(IX.9)N-(4-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺(IX.10)N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基-對苯二胺(IX.11)N-[(2-二甲基氨基乙基)羰基]-N-甲基-對苯二胺(IX.12)4-(N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯胺(IX.13)4-(N-乙基-N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯胺(IX.14)4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺(IX.15)4-(咪唑-1-基甲基)苯胺(IX.16)4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺(IX.17)4-[(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基)甲基]苯胺(IX.18)4-(N-甲基-N-叔丁氧基羰基氨基甲基)苯胺
(IX.19)N-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基]-N-甲基-對苯二胺(IX.20)4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基甲基)苯胺(IX.21)4-(硫嗎啉-4-基甲基)苯胺(IX.22)4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(IX.23)4-(嗎啉-4-基-甲基)苯胺(IX.24)4-(N-芐基-N-甲基氨基甲基)苯胺(IX.25)4-(N-乙基-N-甲基氨基甲基)苯胺(IX.26)4-[N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基]苯胺(IX.27)4-[(N-丙基-N-甲基氨基)甲基]苯胺下述化合物按照類似于實施例IX的方法進行制備(IX.28)4-[N-(2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基)-N-乙?；被鵠苯胺(IX.29)4-氨基-N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基苯甲酰胺(IX.30)4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺(IX.31)4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺(IX.32)N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基-對苯二胺(IX.33)N-[(3-二甲基氨基丙基)羰基]-N-甲基-對苯二胺終產(chǎn)物的制備實施例1.03-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基胺基)苯胺基)-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將0.9克1-乙?；?3-(1-甲氧基-1-(3-碘苯基)亞甲基)-6-氯-2-吲哚酮(起始物VII)及0.5克N-甲基-N-甲基磺酰基-對苯二胺(起始物IX.9)溶于10毫升二甲基甲酰胺中，并在120℃下攪拌3小時。冷卻后，加入1.5毫升哌啶，并將混合物在室溫下再攪拌1小時。加水，抽吸濾出所生成的沉淀物，以少量水、甲醇及乙醚洗滌，最后在100℃的減壓下干燥。
產(chǎn)率0.9克(理論值的74％)Rf值0.6(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)m.p.292-294℃C23H19ClIN3O3S
質(zhì)譜m/s＝578/580[M-H]-下式I-1化合物按照類似于實施例1.0的方法制備
*洗脫劑混合物(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1(B)硅膠，二氯甲烷/乙醇10∶1(C)硅膠，二氯甲烷/甲醇4∶1實施例2.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(4-氰基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將1.07克1-乙?；?3-(1-氯-1-(4-氰基苯基)亞甲基)-6-氯-2-吲哚酮(起始物VII)及0.54克4-(二甲胺基甲基)苯胺(起始物IX.4)溶于10毫升二甲基甲酰胺中，并于80℃下攪拌3小時。冷卻后，加入1毫升6N氫氧化鈉水溶液，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入水，并將混合物以二氯甲烷萃取三次。混合的有機相以水洗二次，在硫酸鈉上干燥并利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，產(chǎn)物再自乙醚中重結(jié)晶。
產(chǎn)率0.92克(理論值的72％)Rf值0.1(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
C25H21ClN4O質(zhì)譜m/z＝427/429[M-H]-實施例3.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(4-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將3.5克1-乙酰基-3-(1-甲氧基-1-(4-碘苯基)亞甲基)-6-氟-2-吲哚酮(起始物VII.11)及1.6克4-(二甲胺基甲基)苯胺(起始物IX.4)溶于30毫升二甲基甲酰胺中，并于120℃下攪拌2小時。冷卻后，減壓下去除溶劑，殘留物以30毫升甲醇吸收，再加2藥匙尖的甲醇鈉。一旦黃色沉淀形成，自溶劑中抽吸過濾分出，殘留物再以少量甲醇及乙醚洗滌，最后在100℃下減壓干燥。
產(chǎn)率1.9克(理論值的46％)Rf值0.3(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)C24H21FIN3Om.p.243-246℃質(zhì)譜m/z＝514[M+H]+下式I-3a化合物按照類似于實施例3.0的方法制備










*洗脫劑混合物(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1(B)硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1(C)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨8∶1∶0.1(D)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨10∶1∶0.1(E)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨5∶1∶0.01(F)硅膠，乙酸乙酯/甲醇/氨9∶1∶0.1(G)氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝19∶1(H)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.01(I)硅膠，二氯甲烷/甲醇5∶1(K)氧化鋁，二氯甲烷/乙醇＝20∶1(L)硅膠，石油醚/乙酸乙酯1∶1(M)硅膠，石油醚/乙酸乙酯1∶2下式I-3b化合物按照類似于實施例3.0的方法制備
*洗脫劑混合物(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1(B)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1實施例4.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(3，4-二甲氧苯基)亞甲基]-6-氰基-2-吲哚酮將130毫克1-乙?；?3-(1-甲氧基-1-(3，4-二甲氧苯基)亞甲基-6-氰基-2-吲哚酮(起始物VII.4)及58毫克4-(二甲胺基甲基)苯胺(起始物IX.4)溶于5毫升二甲基甲酰胺中，并于80℃下攪拌2小時。冷卻后，減壓下去除溶劑，且將殘留物在硅膠柱上純化，以二氯甲烷/甲醇9∶1為流動相。
產(chǎn)率21毫克(理論值的12％)Rf值0.35(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)m.p.265℃C27H26N4O3
實施例5.03-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；坊?苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將580毫克3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；坊?苯胺基)-1-(3-碘苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物1.0)及140毫升丙烯酸甲酯溶于20毫升乙腈及11毫升二甲基甲酰胺中，再加入11毫克的醋酸鈀(II)、2毫升三乙胺及30毫克三鄰甲苯膦。在以氮為保護性氣體下，將溶液在90℃下攪拌10小時，冷卻后，溶液經(jīng)Celite過濾，減壓下去除溶劑且殘留物在硅膠柱上純化，利用二氯甲烷/甲醇＝20∶1為流動相。
產(chǎn)率450毫克(理論值的84％)Rf值0.30(硅膠，甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)m.p.228-232℃C27H24ClN3O5S質(zhì)譜m/z＝537/539[M]+下式I-5化合物按照類似于實施例5.0的方法進行制備
*洗脫劑混合物(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇5∶1(B)硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1∶0.01實施例6.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將1.0克3-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙烯基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物5.1)溶于100毫升甲醇中，再加入200毫克充作催化劑的10％鈀/碳。混合物在室溫及50psi氫壓力下氫化6小時。一旦反應(yīng)結(jié)束，濾出催化劑，溶劑在減壓下移動且殘留物在100℃減壓下干燥。
產(chǎn)率900毫克(理論值的90％)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)m.p.160℃C28H28ClN3O3
質(zhì)譜m/z＝490/492[M+H]+下式I-6化合物按照類似于實施例6.0的方法進行制備 *洗脫劑混合物
(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇9∶1(B)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨5∶1∶0.01實施例7.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將900毫克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-氰基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物2.0)溶于20毫升二氯甲烷及30毫升氨的甲醇液中，并加入充作催化劑的200毫克阮內(nèi)鎳。混合物再于室溫及氫壓力50psi下氫化2小時15分鐘。一旦反應(yīng)結(jié)束，濾出催化劑，減壓下去除溶劑且殘留物以少量甲醇及乙醚洗滌。為釋出堿，將殘留物以1N氫氧化鈉水溶液吸收，再以二氯甲烷/甲醇9∶1萃取四次?；旌系挠袡C相以水洗滌，再在硫酸鈉上干燥。產(chǎn)物以少量乙醚洗滌，再于減壓下干燥。
產(chǎn)率680毫克(理論值的75％)Rf值0.60(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)m.p.211-214℃C25H25ClN4O質(zhì)譜m/z＝433/435[M+H]+實施例8.03-Z-[1-(4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基)-N-甲胺基)苯胺基)-1-(4-氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將1.39克的1-乙?；?3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基羰基)-N-甲胺基)苯胺基)-1-(4-氰基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮，溶于20毫升二氯甲烷及30毫升氨的甲醇液中，且加入充作催化劑的200毫克阮內(nèi)鎳?；旌衔镌儆谑覝丶皻鋲毫?0psi下氫化2小時。反應(yīng)終止后，濾出催化劑，且減壓下去除溶劑，殘留物以少量甲醇及乙醚洗滌。為釋出堿，殘留物以1N氫氧化鈉水溶液吸收，再以二氯甲烷/甲醇9∶1萃取四次?；旌系挠袡C相以水洗，再于硫酸鈉上干燥。產(chǎn)物在硅膠柱上純化，以二氯甲烷及二氯甲烷/甲醇/氨8∶1∶0.1的梯度為流動相。產(chǎn)物以少量乙醚洗滌，再于減壓下干燥。
產(chǎn)率700毫克(理論值的54％)Rf值0.15(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1)
m.p.232-235℃C30H33ClN6O2質(zhì)譜m/z＝544/546[M]+實施例9.03-Z-[1-(4-(二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(3-氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮將2.72克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基)苯胺基)-1-(3-(N-叔丁氧羰基氨基甲基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物3.10)溶于50毫升二氯甲烷，加入10毫升三氟醋酸。將混合物在室溫下攪拌3小時，之后，減壓下去除大部分溶劑，且殘留物以乙酸乙酯吸收，再以1N氫氧化鈉水溶液洗二次。有機相在硫酸鈉上干燥，溶劑利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除，且殘留物在硅膠柱上純化，利用二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1為流動相。產(chǎn)物以少量乙醚洗滌，再于減壓下干燥。
產(chǎn)率1.77克(理論值的81％)Rf值0.25(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1)m.p.168-175℃C25H25FN4O質(zhì)譜m/z＝415[M-H]-下式I-9化合物按照類似于實施例9.0的方法進行制備。

*洗脫劑混合物(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1(B)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.01(C)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨8∶2∶0.2(D)反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝3∶2實施例10.03-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將900毫克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-甲氧基羰基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物6.0)溶于10毫升乙醇，再加5毫升1N氫氧化鈉水溶液。將混合物在室溫下攪拌5小時，冷卻后，加入5毫升1N鹽酸。抽吸濾出生成的沉淀物，再以水洗。
產(chǎn)率830毫克(理論值的95％)Rf值0.50(反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝4∶1)m.p.210-215℃C27H26ClN3O3質(zhì)譜m/z＝476/478[M+H]+下式I-10a化合物按照類似于實施例10.0的方法進行制備








*洗脫劑混合物(A)反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝4∶1(B)硅膠，二氯甲烷/甲醇＝8∶2(C)硅膠，二氯甲烷/甲醇＝5∶1(D)反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝3∶2(E)硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1(F)反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝7∶3(G)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨9∶1∶0.1(H)氧化鋁，二氯甲烷/甲醇＝19∶1(I)反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝4∶2(K)硅膠，石油醚/乙酸乙酯＝1∶1(M)硅膠，二氯甲烷/甲醇＝4∶1下式I-10b化合物按照類似于實施例10.0的方法進行制備
*洗脫劑混合物(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇＝5∶1(B)硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1(C)反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝4∶1實施例11.03-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-氨基甲?；一?苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將480毫克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物10.0)、350毫克TBTU、150毫克HOBt及420毫升三乙胺，溶于10毫升二甲基甲酰胺中，再加620毫克N-羥基琥珀酰亞胺銨鹽?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時，減壓去除溶劑后，將殘留物再懸浮于少量乙酸乙酯及水中，濾出再以水洗。殘留物在氧化鋁柱上純化(活性2-3)，利用二氯甲烷/乙醇20∶1為流動相。產(chǎn)物自乙醚中重結(jié)晶，并在100℃的減壓下干燥。
產(chǎn)率370毫克(理論值的78％)Rf值0.40(氧化鋁，二氯甲烷/乙醇＝20∶1)m.p.222-225℃C27H27ClN4O2質(zhì)譜m/z＝475/477[M+H]+下式I-11化合物按照類似于實施例11.0的方法進行制備


*洗脫劑混合物(A)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.01(B)氧化鋁，二氯甲烷/乙醇＝20∶1(C)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1(D)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝6∶1∶0.1(E)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝5∶1∶0.1(F)硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝7∶1∶0.1(G)硅膠，二氯甲烷/甲醇＝9∶1**利用氯化甲基銨為堿等當(dāng)物***利用氯化二甲銨為堿等當(dāng)物****利用哌啶氫化氯為堿等當(dāng)物實施例12.03-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-乙酰胺基甲基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮將100毫克3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-氨基甲基苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物7.0)溶于5毫升二氯甲烷及5毫升吡啶中，在0℃下加入20微升乙酰氯。混合物在0℃下攪拌10分鐘，及室溫下再4小時。再加入另外20微升乙酰氯，并將混合物在室溫下攪拌12小時。之后，減壓下去除溶劑，且殘留物以二氯甲烷吸收再水洗。水相以二氯甲烷萃取二次，混合的有機相在硫酸鈉上干燥。溶劑利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器去除，且殘留物以乙醚洗滌。
產(chǎn)率51毫克(理論值的47％)Rf值0.30(硅膠，二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01)m.p.219-220℃C27H27ClN4O2質(zhì)譜m/z＝473/475[M-H]-下式I-12化合物按照類似于實施例12.0的方法進行制備






*洗脫劑混合物(A)硅膠二氯甲烷/乙醇/氨＝20∶1∶0.01(B)硅膠二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.01(C)氧化鋁二氯甲烷/甲醇＝19∶1(D)硅膠二氯甲烷/甲醇/氨＝9∶1∶0.1(E)硅膠二氯甲烷/甲醇/氨＝8∶2∶0.2(F)氧化鋁二氯甲烷/甲醇＝9∶1另外，可使用以下?；瘎┍郊柞Ｂ?、丙酰氯、苯基乙酰氯、環(huán)丙烷基羰基氯、環(huán)丁烷基羰基氯、吡啶-2-基羰基氯、吡啶-3-基羰基氯、吡啶-4-基羰基氯、環(huán)己基羰基氯、異丁?；取?-甲基丁?；取h(huán)己基甲基羰基氯、甲氧基乙酰基氯、2-甲氧基苯甲?；取⑹宥』阴；?、噻吩-2-羰基氯、三甲基乙?；?、2-呋喃甲酰基氯。
實施例13.03-Z-[1-(4-三甲基銨乙基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮碘化物將200毫克的3-Z-[1-(4-二甲胺基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(起始物10.1)溶于40毫升丙酮，加入250毫升碘甲烷?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0小時。之后，抽吸濾出所生成的殘留物。產(chǎn)物在80℃的減壓下干燥。
產(chǎn)率200毫克(理論值的83％)Rf值0.50(反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝4∶1)m.p.210℃C28H29FN3O3I質(zhì)譜m/z＝474[M+H]+下式I-13化合物按照類似于實施例13.0的方法進行制備 *洗脫劑混合物(A)反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝4∶1實施例14.03-Z-[1-(4-胍基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮碘化物將170毫克的3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(起始物10.50)溶于20毫升四氫呋喃中，再加入390毫克3，5-二甲基吡唑-1-羧脒(carboxamidine)硝酸鹽及330毫升二乙基異丙胺。混合物在回流下攪拌10小時。之后，溶劑濃縮，加入水且抽吸濾出生成的殘留物。將產(chǎn)物在80℃下干燥。
產(chǎn)率150毫克(理論值的81％)Rf值0.40(硅膠，二氯甲烷/甲醇/醋酸＝5∶1∶0.1)m.p.290℃C26H24FN5O3質(zhì)譜m/z＝474[M+H]+下式I-14化合物按照類似于實施例14.0的方法進行制備 *洗脫劑混合物(A)反相RP8，甲醇/氯化鈉溶液(5％)＝4∶1實施例15
每10毫升有75毫克活性化合物的干小瓶組合物活性化合物75.0毫克甘露醇50.0毫克注射用水 加至10.0毫克制備將活性物質(zhì)及甘露醇溶于水。充填后，產(chǎn)物冷凍干燥。將產(chǎn)物溶于注射用水即可獲得即可用的溶液劑。
實施例16每2毫升有35毫克活性化合物的干小瓶組合物活性化合物 35.0毫克甘露醇 100.0毫克注射用水 加至2.0毫升制備將活性物質(zhì)及甘露醇溶于水中。充填后，產(chǎn)物冷凍干燥。將產(chǎn)物溶于注射用水，可得即可用的溶液劑。
實施例17有50毫克活性化合物的片劑組合物(1)活性化合物 50.0毫克(2)乳糖 98.0毫克(3)玉米淀粉 50.0毫克(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0毫克(5)硬脂酸鎂2.0毫克215.0毫克制備將(1)、(2)及(3)混合，并利用(4)的水溶液制粒。加(5)至干顆粒中。由此混合物可壓制一個雙平面片劑，其在二側(cè)有小平面，且在一側(cè)部分有刻痕。
片劑的直徑9毫米。
實施例18有350毫克活性化合物的片劑組合物(1)活性化合物 350.0毫克(2)乳糖 136.0毫克(3)玉米淀粉 80.0毫克(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0毫克(5)硬脂酸鎂4.0毫克600.0毫克制備將(1)、(2)及(3)混合，并利用(4)的水溶液制粒。加(5)至干顆粒中。由此混合物可壓制一個雙平面片劑，其在二側(cè)有小平面，且在一側(cè)部分有刻痕。
片劑的直徑12毫米。
實施例19有50毫克活性化合物的膠囊劑組合物(1)活性化合物 50.0毫克(2)玉米淀粉 58.0毫克(3)乳糖，粉末狀 50.0毫克(5)硬脂酸鎂2.0毫克160.0毫克制備將(1)以(3)輾磨。此粉碎物質(zhì)在劇烈混合下加至(2)及(4)的混合物中。
將此粉末混合物以膠囊充填機，充填至3號硬明膠膠囊內(nèi)。
實施例20有350毫克活性化合物的膠囊劑組合物(1)活性化合物 350.0毫克(2)玉米淀粉，干燥的 46.0毫克(3)乳糖，粉末狀 30.0毫克(5)硬脂酸鎂4.0毫克430.0毫克制備將(1)以(3)輾磨。此粉碎物質(zhì)在劇烈混合下加至(2)及(4)的混合物內(nèi)。
將此粉末混合物，在膠囊充填機上充填至0號硬明膠膠囊內(nèi)。
實施例21有100毫克活性化合物的栓劑1個栓劑內(nèi)含有活性化合物100.0毫克聚乙二醇(MW1500) 600.0毫克聚乙二醇(MW6000) 460.0毫克聚乙烯山梨聚糖單硬脂酸酯840.0毫克2000.0毫克制備將聚乙二醇與聚乙烯山梨聚糖單硬脂酸酯一起熔化。在40℃下，將粉碎的活性物質(zhì)均質(zhì)地分散在熔融物中。將熔融物冷卻至38℃，并小心地倒入預(yù)冷卻的栓劑模型內(nèi)。
按照上述實施例類似的方法，可制備以下化合物(1)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(2)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(3)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(4)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(5)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(6)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(7)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(8)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(9)3-Z-[1-(4-甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(10)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(11)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(12)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(13)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(14)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(15)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(16)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(17)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(18)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基-羰基甲基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮
(19)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(20)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(21)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(22)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺?；?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(23)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基-羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(24)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(25)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(26)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(27)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(28)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(29)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(30)3-Z-[1-(4-(甲基芐基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(31)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(32)3-Z-[1-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(33)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(34)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(35)3-Z-[1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(36)3-Z-[1-(4-(硫嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(37)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(38)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(39)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(40)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(41)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(42)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(43)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(44)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(45)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(46)3-Z-[1-(4-甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(47)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(48)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(49)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮
(50)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(51)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(52)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(53)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(54)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(55)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(56)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(57)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(58)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(59)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(60)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(61)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(62)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺酰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(63)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(64)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(65)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(66)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(67)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(68)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(69)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(70)3-Z-[1-(4-(甲基芐基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(71)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(72)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(73)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(74)3-Z-[1-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(75)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(76)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(77)3-Z-[1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(78)3-Z-[1-(4-(硫嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(79)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(80)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮
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(143)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(144)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(145)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(146)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(147)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(148)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(149)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(150)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(151)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(152)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(153)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(154)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺?；?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(155)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(156)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(157)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(158)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(159)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(160)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(161)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(162)3-Z-[1-(4-(甲基芐基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(163)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(164)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-苯基亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(165)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(166)3-Z-[1-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(167)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(168)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(169)3-Z-[1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(170)3-Z-[1-(4-(硫嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(171)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(172)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(173)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮
(174)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(175)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(176)3-Z-[1-(4-(N-(2-甲基氨基乙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(177)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(178)3-Z-[1-(4-(N-(3-甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(179)3-Z-[1-(4-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(180)3-Z-[1-(4-乙基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(181)3-Z-[1-(4-甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(182)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(183)3-Z-[1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(184)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(185)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-丙基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(186)3-Z-[1-(4-氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(187)3-Z-[1-(3-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(188)3-Z-[1-(3-(甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(189)3-Z-[1-(3-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(190)3-Z-[1-(3-(3-二甲基氨基丙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(191)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(192)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基羰基甲基)-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(193)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-甲基磺?；被?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(194)3-Z-[1-(4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(195)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(196)3-Z-[1-(4-(N-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(197)3-Z-[1-(4-(2-二乙基氨基乙基磺?；?苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(198)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(199)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(200)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(201)3-Z-[1-(4-(N-(4-二甲基氨基丁基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(202)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(203)3-Z-[1-(4-(甲基乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(204)3-Z-[1-(4-(甲基丙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮
(205)3-Z-[1-(4-(甲基芐基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(206)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(207)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(208)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(209)3-Z-[1-(4-(氮雜環(huán)丁-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(210)3-Z-[1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(211)3-Z-[1-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(212)3-Z-[1-(4-(嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(213)3-Z-[1-(4-(硫嗎啉-4-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(214)3-Z-[1-(4-(咪唑-1-基甲基)苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(215)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(216)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲基氨基-苯基)-亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(217)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(218)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(219)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲氧基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(220)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲氧基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(221)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(222)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(223)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(224)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(225)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲氧基苯基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(226)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲氧基苯基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(227)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-羧基甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(228)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-羧基甲基氨基苯基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(229)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(230)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(N-甲基-羧基甲基氨基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮在上表中，Me為甲基，Et為乙基，Pr為丙基，nPr為正丙基，iPr為異丙基，nBu為正丁基，tBu為叔丁基以及Bn為芐基。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中X是氧原子，R1是氫原子，R2是氟、氯或溴原子或氰基，R3是苯基或為氟、氯、溴或碘原子或C1-3-烷氧基單取代的苯基，其中上述未經(jīng)取代及單取代的苯基可另外在3-或4-位置上被下列取代基取代氟、氯或溴原子，氰基，C1-3-烷氧基或C1-2-烷基-羰基-氨基，氰基-C1-3-烷基、羧基-C1-3-烷基、羧基-C1-4-烷氧基、羧基-C1-3-烷基氨基、羧基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基氨基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基-N-(C1-3-烷基)-氨基、氨基-C1-3-烷基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基、二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-環(huán)烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-環(huán)烷基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(呋喃-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲?；?羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-、(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基-或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3烷基，羧基-C2-3-鏈烯基、氨基羰基-C2-3-鏈烯基、(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基、二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-鏈烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3烯基，其中取代基可相同或不同，R4苯基或單取代的苯基，取代基為C1-3-烷基，其可在末端被下列基團取代胺基、胍基、單-或二-(C1-2-烷基)-氨基、N-[ω-二-(C1-3-烷基)-氨基-C2-3-烷基]-N-(C1-3-烷基)-氨基、N-甲基-(C3-4-烷基)-氨基、N-(C1-3-烷基)-N-芐基胺基、N-(C1-4-烷氧羰基)-氨基、N-(C1-4-烷氧羰基)-C1-4-烷基氨基、4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、氮雜環(huán)丁-1-基、嗎啉-4-基、哌嗪-1-基、硫嗎啉-4-基，二-(C1-3-烷基)-氨基-(C1-3-烷基)-磺酰基，2-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-乙氧基，4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基-羰基，{ω-[二-(C1-3-烷基)-氨基]-(C2-3-烷基)}-N-(C1-3-烷基)-氨基-羰基，1-(C1-3-烷基)咪唑-2-基，(C1-3-烷基)-磺?；蛳率交鶊F 其中R7是C1-2-烷基，C1-2-烷基-羰基，二-(C1-2-烷基)-氨基-羰基-C1-3-烷基或C1-3-烷基磺?；?，且R8是C1-3-烷基，ω-[二-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，ω-[單-(C1-2-烷基)-氨基]-C2-3-烷基，或(C1-3-烷基)-羰基，(C4-6-烷基)-羰基或羰基-(C1-3-烷基)，其可在末端被二-(C1-2-烷基)-氨基、哌嗪-1-基或4-(C1-3-烷基)-哌嗪-1-基所取代，其中在R4基中的所有的二烷基氨基，也可以季銨形式存在，如為N-甲基-(N，N-二烷基)-銨基形式，其中的抗衡離子優(yōu)選選自由碘、氯、溴、甲基磺酸根、對甲苯磺酸根及三氟醋酸根，R5是氫原子，且R6是氫原子，其中上述烷基包括直線及分支烷基，其中另外地1至3個氫原子可被氟原子所代替，其中另外地所存在的羧基、氨基或亞胺基可被活體內(nèi)可裂解的基團所取代，或以前藥形式存在，如為可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成羧基的基團形式，或為可在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成亞胺基或胺基的基團形式，及其互變異構(gòu)物、對映體、非對映立體、其混合物及鹽類。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X，R1，R2，R4，R5及R6如權(quán)利要求1中所定義，且R3是取代的苯基，取代基為C1-2-烷基-羰基-氨基，羧基-C1-3-烷基、羧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基、二-(C1-2-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-2-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C1-4-烷氧基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-環(huán)烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(C3-6-環(huán)烷基-C1-3烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(噻吩-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(呋喃-2-基羰基)-氨基-C1-3-烷基、(苯基-C1-3-烷基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(2-(C1-4-烷氧基)-苯甲?；驶?-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-2-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-3-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基、(吡啶-4-基-羰基)-氨基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-哌嗪-1-基-羰基-C1-3-烷基，氨基羰基-C2-3-鏈烯基，(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基，二-(C1-3-烷基)-氨基-羰基-C2-3-鏈烯基或C1-4-烷氧基-羰基-C2-3-鏈烯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X、R1、R2、R4、R5及R6如權(quán)利要求1中所定義，且R3是被羧基-C1-3-烷基或C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的式I化合物，其中X、R1、R3、R4、R5及R6如權(quán)利要求1至3中任一項所定義，且R2是氟或氯原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，選自(a)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(b)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(c)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(3-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(d)3-Z-[1-(4-(N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(e)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基)-N-甲基磺酰基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(f)3-Z-[1-(4-(N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙?；被?苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(g)3-Z-[1-(4-(1-甲基咪唑-2-基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(h)3-Z-[1-(4-(N-(二甲基氨基甲基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(i)3-Z-[1-(4-(N-(2-二甲基氨基乙基羰基)-N-甲基氨基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(j)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(k)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氟-2-吲哚酮(l)3-Z-[1-(4-(2-二甲基氨基乙基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(m)3-Z-[1-(4-二甲基氨基甲基苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(n)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-氯-2-吲哚酮(o)3-Z-[1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(p)3-Z-[1-(4-(二甲基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)苯基)亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮(q)3-Z-[1-(4-(二乙基氨基甲基)苯胺基)-1-(4-(2-羧基乙基)-亞甲基]-6-溴-2-吲哚酮及其鹽類。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物的生理上可接受鹽。
7.一種藥物，其含有權(quán)利要求1至5中任一項的式I化合物，或權(quán)利要求6的生理上可接受鹽，適當(dāng)?shù)臅r候加上一或多種惰性載劑物質(zhì)及/或稀釋劑。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1至5中至少一項的式I化合物或權(quán)利要求6的生理上可接受鹽在用于制備治療過度或異常細(xì)胞增殖的藥物中的用途。
9.一種制備如權(quán)利要求7的藥物的方法，其特征在于，經(jīng)由非化學(xué)途徑，將根據(jù)權(quán)利要求1至5中至少一項的式I化合物或根據(jù)權(quán)利要求6的生理上可接受鹽，加入到一種或多種惰性載劑物質(zhì)及/或稀釋劑中。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1至5的化合物的方法，特征在于a.下式化合物 其中Z1及R3基團，適當(dāng)?shù)臅r候可改變其位置，X、R2、R3及R6如權(quán)利要求1中所定義，R1′具有開始時對R1所述的定義，或是內(nèi)酰胺基氮原子的保護基，其中適當(dāng)?shù)臅r候，R1也可代表經(jīng)由間隔臂連接至固相的化學(xué)鍵，且Z1是鹵原子、羥基、烷氧基或芳基烷氧基，如氯或溴原子、甲氧基、乙氧基或芐氧基，與下式的胺反應(yīng) 其中R4及R5如開始時定義，且必要的時候，隨后產(chǎn)物可從用于內(nèi)酰胺基氮原子的保護基或從固相裂解，b.為了制備式I化合物，其中R3是苯基或萘基，被羧基-C2-3-鏈烯基、氨基羰基-C2-3-鏈烯基、(C1-3-烷基-氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基、二-(C1-3-烷基氨基)-羰基-C2-3-鏈烯基或C1-4烷氧基-羰基-C2-3-鏈烯基所取代，下式化合物 其中R2、R4、R5、R6及X如權(quán)利要求1中所定義，R1＇具有開始對R1所述的定義，或是內(nèi)酰胺基氮原子的保護基，其中R1＇適當(dāng)?shù)臅r候也可代表經(jīng)由間隔臂連接至固相的化學(xué)鍵，且Z3是離去基，如鹵原子或烷基-或芳基磺酰氧基，如氯、溴或碘原子或甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基，與下式的鏈烯反應(yīng) 其中R3′是氨基、(C1-3-烷基氨基)、二-(C1-3-烷基氨基)或C1-4-烷氧基，且n是數(shù)字0或1，c.為制備式I化合物，其中R3是苯基或萘基，被羧基-C1-3-烷基、C1-4-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、氨基羰基-C1-3-烷基、(C1-3-烷基氨基)-羰基-C1-3-烷基或二-(C1-3-烷基)-氨基羰基-C1-3-烷基所取代，下式化合物 其中R2、R4、R5、R6及X如權(quán)利要求1中所定義，R1′具有開始時對R1所述的定義，或是內(nèi)酰胺基氮原子的保護基，其中R1＇適當(dāng)?shù)臅r候也可代表經(jīng)由間隔臂連接至固相的化學(xué)鍵，A是C2-3-鏈烯基，且R3′是羥基、C1-4-烷氧基、氨基、(C1-3-烷基氨基)或二-(C1-3-烷基)胺基，進行氫化隨后產(chǎn)物可從用于內(nèi)酰胺基氮原子的保護基或從固相裂解，如方法(a)中所述，且烷氧羰基若適合時，再經(jīng)由水解作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基化合物，或胺基或烷基氨基經(jīng)由還原烷化作用，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烷基氨基或二烷基氨基化合物，或二烷基氨基經(jīng)由烷基化作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三烷基銨化合物，或胺基或烷基氨基經(jīng)由?；饔没蚧腔饔?，分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的?；蚧酋；衔?，或羧基由酯化作用或酰胺化作用，分別轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯或氨基羰基化合物，或硝基由還原作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺基化合物，或氰基由還原作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的胺基甲基化合物，或芳基烷氧基用酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羥基化合物，或烷氧羰基經(jīng)水解作用轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧基化合物，或被胺基、烷基氨基、氨基烷基或N-烷基-氨基所取代的苯基，與適合的脒基-轉(zhuǎn)移化合物反應(yīng)或與適合的腈反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式I相應(yīng)的胍化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的6－位置經(jīng)取代的吲哚酮衍生物，其中R
文檔編號A61P13/12GK1668589SQ03817317
公開日2005年9月14日 申請日期2003年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月23日
發(fā)明者杰拉爾德·J·羅思, 阿明·赫克爾, 喬爾格·克利, 索爾斯坦·萊曼－林茲, 弗蘭克·希爾伯格, 烏爾里克·湯奇-格倫特, 雅各布斯·C·A·范米爾 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司