專利名稱：N－苯甲?；寤夤鹚嵫苌?、其制備方法及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-苯甲?；寤夤鹚嵫苌锛捌渖砜赡褪茺}和生理功能衍生物。
EP 0 193 249(Duphar)描述了具有抗腫瘤活性的?；然交逖苌?。
本發(fā)明的目的是提供可以用于預防和治療II型糖尿病的化合物。在這方面，所述的化合物應能明顯降低血糖水平。
因此，本發(fā)明涉及式I化合物及其生理耐受的鹽 其中R7、R8、R9和R10彼此獨立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-鏈炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R1和R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C6)-烷基]2、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COOH或(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基取代；R3、R4、R5和R6彼此獨立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、N(R13)COR15、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基，
其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R16)(R17)取代一次以上；R11是OR12或N(R18)(R19)；R12是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次以上；R13和R14彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R13和R14與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R16和R17彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R16和R17與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R18、R19彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R18和R19與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；
R22和R23彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R22和R23與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R15是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基，其中的烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C4)-鏈烯基或O-CO-(C1-C4)-烷基取代一次以上、COOR12、CON(R13)(R14)、雜芳基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-亞烷基，其中的雜芳基和芳基可以被O-(C1-C4)-烷基、F或Cl取代，所述的烷基又可以被F取代一次以上；R20和R21彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次。
優(yōu)選如下式I的化合物及其生理耐受的鹽，其中的一個或多個基團具有下列含義R7、R8、R9和R10彼此獨立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-鏈炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R1和R2是H；
R3、R4、R5和R6彼此獨立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、N(R13)COR15、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R16)(R17)取代一次以上；R11是OR12或N(R18)(R19)；R12是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次以上；R13和R14彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R13和R14與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R16和R17彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R16和R17與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R18和R19彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；
或基團R18和R19與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R22和R23彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R22和R23與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R15是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基，其中的烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C4)-鏈烯基或O-CO-(C1-C4)-烷基取代一次以上、COOR12、CON(R13)(R14)、雜芳基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-亞烷基，其中的雜芳基和芳基可以被O-(C1-C4)-烷基、F或Cl取代，所述的烷基又可以被F取代一次以上；R20和R21彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次。
特別優(yōu)選如下式I的化合物及其生理耐受的鹽，其中的一個或多個基團具有下列含義R7、R8、R9和R10彼此獨立地是H、F或Cl；R1、R2和R6是H；
R3、R4、R5和R6彼此獨立地是H、Cl、COOH、COO-(C1-C4)-烷基或NHCOR15；R11是OR12、N(R18)(R19)；R12是H或(C1-C4)-烷基；R18和R19是H或(C1-C4)-烷基；R15是(C1-C4)-烷基，其中該烷基可以被COOH取代、或是COOH。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23中的烷基可以是直鏈或支鏈的。
如果基團或取代基可在式I的化合物中出現一次以上，例如O-R12，則它們均可以彼此獨立地具有上述含義并且可以相同或不同。
本發(fā)明涉及外消旋體、外消旋混合物、純旋光對映體和非對映異構體和其混合物形式的式I化合物。
由于它們與起始化合物或基礎化合物相比具有較高的溶解度，因此藥學耐受的鹽特別適合于醫(yī)藥應用。這些鹽必須具有藥學耐受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適當的藥學耐受酸加成鹽是無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽，和有機酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適當的藥學耐受堿鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鎂鹽和鈣鹽)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
具有不可藥用陰離子的鹽如三氟乙酸鹽也屬于本發(fā)明保護范圍之內，它們可用作用于制備或純化藥學耐受鹽的中間體和/或用于非治療用途，如用于體外應用。
術語“生理功能衍生物”用來表示本發(fā)明式I化合物的任意生理耐受的衍生物，例如在給予哺乳動物如人后可以(直接或間接)生成式I化合物或其活性代謝物的酯。
生理功能衍生物還包括本發(fā)明化合物的前藥，例如H.Okada等在Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。所述前藥可以在體內代謝得到本發(fā)明的化合物。這些前藥本身可以具有或者不具有活性。
本發(fā)明的化合物還可以存在不同的多晶型，例如無定形和結晶多晶型。本發(fā)明化合物的所有多晶型均屬于本發(fā)明的范圍內且是本發(fā)明的另一方面。
在下文中，“式I化合物”均是指上述式I的化合物及其鹽、溶劑化物和生理功能衍生物。
式(I)的化合物還可以與其它化合物聯合給藥。
為了達到預期生物效應所需的式I化合物的量取決于多種因素，例如選擇的具體化合物、預期用途、給藥的性質和患者的臨床病癥。通常，日劑量在0.3mg-100mg(典型地3mg-50mg)/天/kg體重的范圍內，例如3-10mg/kg/天。靜脈內劑量可以是例如0.3mg-1.0mg/kg，該劑量可方便地作為10ng-100ng/kg/分鐘的輸注給藥。適合此目的的輸注溶液可以例如含有0.1ng-10mg、典型地1ng-10mg/ml。單劑可以例如含有1mg-10g的活性化合物。因此，注射用安瓿劑可以例如含有1mg-100mg，并且經口服給藥的單劑量制劑，如片劑或膠囊，可以例如含有1.0mg-1000mg，典型地10-600mg。為了治療上述病癥，盡管可以直接使用式I化合物本身，但優(yōu)選它們與可耐受的賦形劑一起以藥物組合物的形式存在。賦形劑顯然應是可耐受的，也就是與組合物的其它組分相容并且對患者的健康無害。所述的賦形劑可以是固體或液體或者是兩者，并且優(yōu)選與所述化合物一起配制為單劑，例如片劑，它可以含有0.05％-95重量％的活性化合物。也可以存在其它藥學活性物質，包括其它式I的化合物。本發(fā)明的藥物組合物可以利用一種已知的制藥學方法制備，它基本上包括與藥學耐受的賦形劑和/或輔料物質混合。
本發(fā)明的藥物組合物是那些適合口服、直腸、局部、經口(例如舌下)和非腸道(例如皮下、肌肉內、真皮內或靜脈內)給藥的藥物組合物，但最適合的給藥方式在各具體情況中取決于所治療病癥的性質和嚴重程度以及各情況中所使用的式I化合物的性質。包衣制劑和包衣延遲釋放制劑也屬于本發(fā)明的范圍內。優(yōu)選耐酸和耐胃液的制劑。適合的耐胃液包衣包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子型聚合物。
適合口服給藥的藥物化合物可以以分開的單元存在，例如膠囊、扁囊劑、吸入藥片或片劑，它們均含有規(guī)定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；如在水或非水液體中的溶液或混懸液；或例如水包油或油包水乳液。如上所述，這些組合物可以利用任何適當的制藥方法制備，所述方法包括將活性化合物與賦形劑(可以由一種或多種其它組分組成)彼此接觸的步驟。通常，所述的組合物通過均相且均勻地將活性化合物混合在液體和/或微粉固體賦形劑中來制成。因此，例如，片劑可以通過將所述化合物的粉末或顆粒與適宜的一種或多種其它成分進行壓片或模壓而形成?？梢酝ㄟ^在適宜的設備中將自由流動形式(如粉末或顆粒)的化合物，如適當與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性/分散劑混合，壓片來制備壓縮片劑。模制片劑可以通過將用惰性液體稀釋劑濕潤的粉狀化合物在適當設備中模制來制成。
適合經口(舌下)給藥的藥物組合物包括含片，它含有式I的化合物和矯味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠；和錠劑，它含有存在于惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的所述化合物。
適合非腸道給藥的藥物組合物優(yōu)選包括式I化合物的滅菌含水制劑，其優(yōu)選與預期接受者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選經靜脈內給藥，盡管給藥也可以采取皮下注射、肌肉內注射或真皮內注射。這些制劑可以優(yōu)選通過將所述化合物與水混合并使所得到的溶液無菌并且與血液等滲而制得。通常，本發(fā)明的可注射組合物含有0.1-5重量％的活性化合物。
適合直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選以單劑量的栓劑存在。通過將式I的化合物與一種或多種常規(guī)固體賦形劑，例如可可脂混合并模制所得混合物可以制備這些組合物。
適合皮膚局部使用的藥物組合物優(yōu)選以軟膏、霜劑、洗劑、膏劑、噴霧劑、氣霧劑或油存在?？梢允褂玫馁x形劑是凡士林、羊毛脂、聚乙二醇類、醇類和這些物質中兩種或多種的混合物。活性化合物的濃度一般為該組合物的1.0-15重量％，例如0.5-2重量％。
透皮給藥也是可行的。適合透皮使用的藥物組合物可以以單獨的膏劑存在，其適合長時間親密接觸患者的表皮。所述膏劑一般是在水溶液中含有活性化合物，該溶液適當地緩沖、溶解和/或分散在粘合劑中或分散在聚合物中。適當的活性化合物濃度為約1％-35％，優(yōu)選約3％-15％。作為一種具體可能性，活性化合物可以，例如，按照Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的，通過電轉運或離子電滲療法釋放。
以下是適合用在組合制劑中的其它活性化合物所有在Rote Liste 2001第12章提及的抗糖尿病藥物。它們可與本發(fā)明的式I化合物聯合，特別是用于協同地提高效果?；钚曰衔锏穆摵峡梢酝ㄟ^將所述活性化合物分別給予患者進行給藥或者以在單一藥物制劑中含有數種活性化合物的聯合制劑的形式進行給藥。下列大多數的活性化合物公開在USAN和International Drug Names的USP詞典，US藥典，Rockville 2001中。抗糖尿病藥物包括胰島素和胰島素衍生物，Lantuss(見www.lantus.com)或HMR 1964，速效胰島素類(見US 6,221,633)、GLP-1-衍生物，例如Novo Nordisk A/S在WO 98/08871中公開的那些，和口服有效的降血糖活性化合物。
口服有效的降血糖活性化合物優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、糖甙酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鈣通道開放劑，例如Novo Nordisk A/S在WO 97/26265和WO99/03861中公開的那些，胰島素敏化劑、參與刺激糖異生和/或糖原分解的肝酶抑制劑、葡萄糖攝取的調節(jié)劑、改變脂肪代謝的化合物，例如抗高脂血活性化合物和抗血脂活性化合物、減少食物攝取的化合物、PPAR和PXR的激動劑和作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與HMGCoA-還原酶抑制劑聯合給藥，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀(Rosuvastatin)。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與膽固醇吸收抑制劑聯合給藥，例如ezetimibe、替喹安、帕馬苷。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與PPARγ激動劑聯合給藥，例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與PPARα激動劑聯合給藥，例如GW 9578、GW 7647。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與混合的PPARα/γ激動劑聯合給藥，例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134或AVE 0847，或如PCT/US00/11833、PCT/US00/11490或DE10142734.4中所述的。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與貝特類聯合給藥，例如非諾貝特、氯貝特、苯扎貝特。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與MTP抑制劑聯合給藥，例如Implitapide、BMS-201038或R-103757。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與膽酸吸收抑制劑(參見，例如US 6,245,744或US 6,221,897)聯合給藥，例如HMR 1741。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與CETP抑制劑聯合給藥，例如JTT-705。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與聚合膽酸吸附劑聯合給藥，例如消膽胺和Colesevelam。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與LDL-受體誘導劑(參見US 6,342,512)聯合給藥，例如HMR1171、HMR1586。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與ACAT抑制劑聯合給藥，例如阿伐麥布(avasimibe)。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與抗氧劑聯合給藥，例如OPC-14117。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與脂蛋白脂酶抑制劑聯合給藥，例如NO-1886。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑聯合給藥，例如SB-204990。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與角鯊烯合成酶抑制劑聯合給藥，例如BMS-188494。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑聯合給藥，例如CI-1027或煙酸。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與脂肪酶抑制劑聯合給藥，例如奧利司他。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與胰島素聯合給藥在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與磺酰脲聯合給藥，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I的化合物與雙胍聯合給藥，例如二甲雙胍。
在又一個實施方式中，式I的化合物與氯茴苯酸類聯合給藥，例如瑞格列奈。
在另一實施方式中，式I的化合物與噻唑烷二酮類聯合給藥，例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或公開于WO 97/41097(Dr.Reddy′s Research Foundation)中的化合物，特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在一個實施方式中，式I的化合物與α-糖甙酶抑制劑聯合給藥，例如米格列醇或阿卡波糖。
在一個實施方式中，式I的化合物與作用于β細胞的ATP依賴性鉀通道的活性化合物聯合給藥，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在一個實施方式中，式I的化合物與一種以上的上述化合物聯合給藥，例如與磺酰脲和二甲雙胍、與磺酰脲和阿卡波糖、與瑞格列奈和二甲雙胍、與胰島素和磺酰脲、與胰島素和二甲雙胍、與胰島素和曲格列酮、與胰島素和洛伐他汀等聯合。
在另一個實施方式中，式I的化合物與CART調節(jié)劑(參見“可卡因-苯丙胺調節(jié)的轉錄影響小鼠中的能量代謝、焦慮和胃排空”，Asakawa，A等，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY-拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-環(huán)己基甲基}-酰胺鹽酸鹽(CGP71683A))、MC4-激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯-苯基)-2-氧代乙基]-酰胺；(WO 01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3-激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸鹽(WO00/63208))；TNF-激動劑、CRF-拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜-芴-4-基]-二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP-拮抗劑(例如Urocortin)、Urocortin-激動劑、β3-激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺?；谆?苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)-乙基氨基]-乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))、MSH(黑素細胞刺激激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基-苯基)-5-(2-環(huán)己基-乙基)-噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基-吲哚-1-基}-乙酸三氟乙酸鹽(WO 99/15525))、5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右芬氟拉明)、混合型5-羥色胺化合物和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT-激動劑例如1-(3-乙基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)、鈴蟾肽-激動劑、甘丙肽(galanin)拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙基氨基-乙基氨基甲酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH-激動劑(參見例如EP 0 462 884)、解偶聯蛋白2-或3-調節(jié)劑、瘦素(leptin)激動劑(參見例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動劑作為治療肥胖的潛在途徑。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA-激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)、PPAR調節(jié)劑(例如WO 00/78312)、RXR調節(jié)劑或TRβ-激動劑。
在本發(fā)明的一個實施方式中，附加的活性化合物是瘦素；參見例如“瘦素在治療應用中的前景”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方式中，附加的活性化合物是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一個實施方式中，附加的活性化合物是芬氟拉明或右旋芬氟拉明在一個實施方式中，附加的活性化合物是西布曲明。
在一個實施方式中，附加的活性化合物是奧利司他在一個實施方式中，附加的活性化合物是馬吲哚或芬特明。
在一個實施方式中，式I的化合物與填量材料聯合給藥，優(yōu)選不溶性填量材料(參見例如Carob/Caromaxe(Zunft HJ等，治療高膽固醇血癥的角豆果肉制劑，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是由Nutrinova，Nutrition Specialties & Food IngredientsGmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main提供的含角豆膠的產品)。與Caromax聯用可以通過給予單一的制劑或者分別給予式I化合物和Caromax來實現。Caromax還可以以食物的形式給予，例如，在面包產品或牛奶什錦早餐條中服用應理解，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及根據需要與一種或多種其它藥學活性物質的各種適當聯合被視為在本發(fā)明的保護范圍內。
下文舉出的實施例用于解釋本發(fā)明而不是限定本發(fā)明。
表4 由光譜特性計算的IG塊體性能
式I化合物的特征在于對糖代謝的有益作用；特別是，它們降低血糖水平并適合治療II型糖尿病。所述的化合物因此可以單獨使用或者與其它降血糖活性化合物(抗糖尿病藥物)聯合。
式I的化合物還適合治療糖尿病的后期損傷，例如腎病、視網膜病、神經病和心臟梗塞、心肌梗塞、外周動脈閉合疾病、血栓形成、動脈硬化、X綜合征、肥胖、炎癥、免疫疾病、自身免疫性疾病，例如AIDS、哮喘、骨質疏松癥、癌癥、牛皮癬、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥和感染性疾病。
所述化合物的活性測試如下糖原磷酸酶a活性試驗通過測定無機磷酸鹽的釋放監(jiān)測由1-磷酸葡萄糖合成糖原，從而反向測量化合物對糖原磷酸酶活性形式(GPa)的作用。所有反應一式兩份地在96孔微量滴定平板中進行(Half Area Plates，Costar No.3696)，同時測定由于反應產物的形成導致的吸收度改變，測定是在下列特定波長下在Multiscan Ascent Elisa Reader(Lab Systems，芬蘭)中進行的。為了反向測定GPa的酶活性，按照Enger等的常規(guī)方法測定1-磷酸葡萄糖向糖原和無機磷酸鹽的轉化(Engers HD，Shechosky S，Madsen NB，Can J Biochem1970 Jul；48(7)746-754)，但進行下列改進將人糖原磷酸酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis Pharma Deutschland GmbH)溶于緩沖溶液E(25mMβ-磷酸甘油，pH7.0，1mM EDTA和1mM二硫蘇糖醇)，用緩沖液T(50mM Hepes，pH7.0，100mM KCl，2.5mM EDTA，2.5mM MgCl2·6H2O)稀釋，并且加入5mg/ml糖原至10μg蛋白/ml的濃度。在DMSO中將試驗化合物制備為10mM的溶液并用緩沖溶液T稀釋至50μM。向10μl該溶液中加入10μl 37.5mM的葡萄糖(溶解于緩沖溶液T)和5mg/ml糖原，以及10μl人糖原磷酸酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 1-磷酸葡萄糖，2.5mM。通過加入10μl的緩沖溶液T(0.1％ DMSO)測定試驗物質不存在時糖原磷酸酶活性的基礎值。該混合物在室溫下溫育40分鐘并用Drueckes等的常規(guī)方法測定釋放的無機磷酸鹽(Drueckes P，Schinzel R，Palm D，AnalBiochem 1995 Sep 1；230(1)173-177)，但進行下列改進將50μl含7.3mM鉬酸銨、10.9mM乙酸鋅、3.6％抗壞血酸、0.9％SDS的終止液加入到50μl的酶混合物中。45℃下溫育60分鐘后，在820nm下測定吸光度。為了測定背景吸光度，在一個獨立的試驗中，在加入1-磷酸葡萄糖溶液后立刻加入該終止液。該試驗利用10μM濃度的試驗化合物進行，從而測定試驗物質對于糖原磷酸酶a的體外抑制作用。
表2生物活性
由上表可以看出，式I的化合物抑制糖原磷酸酶a的活性，因此非常適合降低血糖水平。因此它們特別適合于預防和治療II型糖尿病。
一些實施例的制備詳見下文其余的式I化合物以類似方式獲得實施例23-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-苯基}-丙烯酸a)2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨?-氯-4，5-二氟苯甲酰胺溶于二氯甲烷，然后加入1.5當量的草酰氯并將該混合物加熱至回流16小時。然后在高真空下濃縮該反應混合物，并且不經任何進一步純化直接用于步驟b。
b)3-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-苯基}-丙烯酸向0.41g(2.5mmol)3-(2-氨基苯基)-丙烯酸中加入步驟a的0.76g(3.5mmol)2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨サ?ml乙腈溶液并使該混合物在40℃下反應2小時。將該混合物冷卻至室溫后，抽濾出沉淀，用乙腈洗滌兩次，抽干并干燥，得到0.72g(76％)所需產物。
m.p.188.5℃，分解按照類似于實施例2的方法由相應的氨基丙烯酸和相應的異氰酸酯制備實施例1、8、9和10。
實施例33-{4-乙?；被?2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-苯基}-丙烯酸a)3-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-4-硝基苯基}-丙烯酸甲酯將1.0g(4.5mmol)3-(2-氨基-4-硝基苯基)-丙烯酸甲酯(通過用硝酸脲在濃硫酸中硝化3-(2-氨基苯基)-丙烯酸甲酯制得)與0.98g(4.5mmol)2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨?實施例2a)在6ml乙腈中反應，并將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。抽濾出沉淀，用乙醚洗滌并干燥。得到1.9g(96％)所需產物。
b)3-{4-氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-苯基}-丙烯酸甲酯將1.9g(4.3mmol)3-{2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-4-硝基-苯基}-丙烯酸甲酯在100ml乙酸乙酯中加熱至沸并加入4.86g(21.6mmol)SnCl2一水合物。1小時后，使該混合物冷卻至室溫并用10％碳酸氫鈉溶液調至pH8。抽濾所得沉淀并用甲醇洗滌。有機相用H2O洗滌兩次，干燥并真空濃縮。所得產物不經任何進一步純化直接用于步驟c。
c)3-{4-乙酰基氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-苯基}丙烯酸甲酯將6ml N-甲基吡咯烷酮、1.11g(3.4mmol)碳酸銫和0.27g(3.4mmol)乙酰氯加入到0.70g(1.7mmol)3-{4-氨基-2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-苯基}-丙烯酸甲酯并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨后用H2O稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相用H2O洗滌，干燥并濃縮，得到0.65g(85％)所需產物。
d)3-{4-乙?；被?2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-苯基}-丙烯酸將0.65g(1.4mmol)3-{4-乙?；被?2-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-苯基}-丙烯酸甲酯溶于8ml四氫呋喃中，并且加入8ml H2O和0.17g(7.2mmol)氫氧化鋰。室溫下15小時后，該混合物用2N鹽酸調至酸性并用乙酸乙酯萃取。干燥有機相，濃縮并與乙醚一起攪拌。抽濾所得沉淀，得到77mg(13％)所需產物。
m.p.196℃，分解實施例74-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸將0.22g(0.5mmol)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯(實施例11c)溶于10ml的THF中，然后加入10mlH2O和0.06g(2.4mmol)氫氧化鋰。2小時后，該混合物用2N鹽酸調至酸性；然后用乙酸乙酯萃取并濃縮。進行制備型HPLC(柱Waters XterraTMMS C18，5μm，30×100mm，流動相AH2O+0.2％三氟乙酸，B乙腈，梯度2.5分鐘90％A/10％B至17.5分鐘10％A/90％B)，得到0.02g(10％)所需產物。
m.p.99℃實施例114-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯a)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯將10.4g(68.8mmol)4-氨基苯甲酸甲酯溶于100ml乙酸并加入11.17g(68.8mmol)一氯化碘的100ml乙酸溶液。在此過程中，反應溫度升至30℃。室溫下1小時后，將混合物傾入10％碳酸氫鈉溶液中；干燥有機相并濃縮。得到14g(73％)所需產物。
b)4-氨基-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯在氬氣氛中，于120℃和140瓦的微波中將0.5g(1.8mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯、1.1當量丙烯酸甲酯、2.5當量碳酸銫、1當量(nBu)4NHSO4、0.1當量三苯基膦、0.1當量乙酸鈀、2ml乙腈和2ml H2O加熱5分鐘。向該反應混合物中加入乙酸乙酯并用H2O洗滌，干燥并濃縮。得到0.3g(71％)所需產物，其不經任何進一步純化直接在步驟c中反應。
c)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-脲基]-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯以類似于實施例3a的方式由4-氨基-3-(2-甲氧基羰基-乙烯基)-苯甲酸甲酯和2-氯-4，5-二氟苯甲?；惽杷狨ブ频谩?br> mp.183℃實施例12a)4-氨基-3-碘苯甲酸向6.0g(21.7mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯中加入存在于100ml甲醇和100ml H2O中的1.73g(43.3mmol)氫氧化鈉，并且將該混合物在室溫下攪拌16小時。用2N鹽酸調至pH9并用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并濃縮。得到5.1g(89％)所需產物。
b)4-氨基-3-(2-甲氧基羰基乙烯基)-苯甲酸在氬氣氛中，于120℃和140瓦的微波中將0.5g(1.9mmol)4-氨基-3-碘苯甲酸、0.18g(2.1mmol)丙烯酸甲酯、1.54g(4.8mmol)碳酸銫、0.64g(1.9mmol)(nBu)4NHSO4、0.05g(0.2mmol)三苯基膦和0.04g(0.2mmol)乙酸鈀、1.5ml乙腈和1.5ml H2O加熱5分鐘。向該反應混合物中加入乙酸乙酯并用H2O洗滌，干燥并濃縮。粗產物不經任何進一步純化直接在步驟c中反應。
c)4-[3-(2-氯-4，5-二氟苯甲?；?-脲基]-3-(2-甲氧基羰基乙烯基)-苯甲酸將4-氨基-3-(2-甲氧基羰基乙烯基)-苯甲酸以類似于實施例2b的方式與2-氯4，5-二氟苯甲?；惽杷狨シ磻玫剿璁a物。
m.p.216℃。
權利要求
1.式I化合物及其生理耐受的鹽 其中R7、R8、R9和R10彼此獨立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-鏈炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R1和R2彼此獨立地是H、(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基或N[(C1-C6)-烷基]2、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COOH或(C1-C6)-亞烷基-COO-(C1-C6)-烷基取代；R3、R4、R5和R6彼此獨立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、N(R13)COR15、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R16)(R17)取代一次以上；R11是OR12或N(R18)(R19)；R12是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次以上；R13和R14彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R13和R14與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R16和R17彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R16和R17與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R18、R19彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R18和R19與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R22和R23彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R22和R23與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R15是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基，其中的烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C4)-鏈烯基或O-CO-(C1-C4)-烷基取代一次以上、COOR12、CON(R13)(R14)、雜芳基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-亞烷基，其中的雜芳基和芳基可以被O-(C1-C4)-烷基、F或Cl取代，所述的烷基又可以被F取代一次以上；R20和R21彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次。
2.權利要求1的式I的化合物及其生理耐受的鹽，其中R7、R8、R9和R10彼此獨立地是H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-鏈烯基、O-(C2-C6)-鏈炔基、O-SO2-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl或Br取代一次以上；R1和R2是H；R3、R4、R5和R6彼此獨立地是H、F、Cl、Br、NO2、CN、O-R12、S-R12、COOR12、N(R13)(R14)、N(R13)COR15、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基，其中烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl、Br、OR12、COOR12或N(R16)(R17)取代一次以上；R11是OR12或N(R18)(R19)；R12是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基，其中烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、Cl、Br、OH或O-(C1-C4)-烷基取代一次以上；R13和R14彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R13和R14與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R16和R17彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R16和R17與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R18和R19彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R18和R19與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R22和R23彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次；或基團R22和R23與其相連的氮原子一起構成3-7元飽和雜環(huán)，其可以含有至多2個選自N、O或S的其它雜原子，其中該雜環(huán)可以被F、Cl、Br、OH、氧代、N(R20)(R21)或(C1-C4)-烷基取代至多三次；R15是(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基，其中的烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鏈烯基和鏈炔基可以被F、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、OH、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C4)-鏈烯基或O-CO-(C1-C4)-烷基取代一次以上、COOR12、CON(R13)(R14)、雜芳基、(C6-C10)-芳基或(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-亞烷基，其中的雜芳基和芳基可以被O-(C1-C4)-烷基、F或Cl取代，所述的烷基又可以被F取代一次以上；R20和R21彼此獨立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-鏈炔基、(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基-(C1-C4)-亞烷基、COO-(C1-C4)-烷基、COO-(C2-C4)-鏈烯基、苯基或SO2-苯基，其中該苯基環(huán)可以被F、Cl、CN、OH、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基或CONH2取代至多兩次。
3.權利要求1或2的式I化合物及其生理耐受的鹽，其中R7、R8、R9和R10彼此獨立地是H、F或Cl；R1、R2和R6是H；R3、R4、R5和R6彼此獨立地是H、Cl、COOH、COO-(C1-C4)-烷基或NHCOR15；R11是OR12、N(R18)(R19)；R12是H或(C1-C4)-烷基；R18和R19是H或(C1-C4)-烷基；R15是(C1-C4)-烷基，其中該烷基可以被COOH取代、或是COOH。
4.一種藥物，其含有一種或多種權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物。
5.一種藥物，其含有一種或多種權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物和一種或多種降血糖活性化合物。
6.權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
7.權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物在制備用于降低血糖的藥物中的用途。
8.權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物與至少一種其它降血糖活性化合物聯合在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
9.權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物與至少一種其它降血糖活性化合物聯合在制備用于降血糖的藥物中的用途。
10.一種制備含有一種或多種權利要求1-3中的一項或多項所述的化合物的藥物的方法，其包括將活性化合物與藥學適宜的賦形劑混合并使該混合物成為適合給藥的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的N－苯甲?；寤夤鹚嵫苌?，其生理可接受鹽及其制備方法，其中R1－R11具有權利要求書中給出的含義。所述的化合物適合作為例如抗糖尿病藥物。
文檔編號A61P3/10GK1659137SQ03813173
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月22日 優(yōu)先權日2002年6月7日
發(fā)明者K·舍納芬格, E·德福塞, D·卡德萊特, E·馮勒德恩, T·克拉邦德, H－J·布格爾, A·赫林, K-U·文特 申請人:安萬特醫(yī)藥德國有限公司