間氟肉桂酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種間氟肉桂酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]間氟肉桂酸是一種有機(jī)合成中間體、化學(xué)試劑，多用于有機(jī)合成、精細(xì)化學(xué)品的開發(fā)及藥物研發(fā)。
[0003]國外文獻(xiàn)報道的間氟肉桂酸的合成過程則存在反應(yīng)時間長，使用大量溶劑或催化劑，產(chǎn)品收率較低，操作復(fù)雜等不足。Burroughs Wellcome C0.采用間氟苯甲醛和丙二酸為原料(1:1.4)、乙醇為溶劑、吡啶和哌啶(2:1)的混合催化劑進(jìn)行合成反應(yīng)得到間氟肉桂酸，該法反應(yīng)時間較長(8h)，使用原料量、溶劑和催化劑均較多，增加了成本。Hong-Jia Zhang,Novartis ag等采用間氟苯甲醛和丙二酸為原料、以P比啶作為溶劑、呢啶作為催化劑制得間氟肉桂酸，但存在反應(yīng)時間較長(24h)，溶劑吡啶使用量大，費(fèi)用高，且反應(yīng)后減壓蒸餾除去吡啶，操作較麻煩，產(chǎn)品粗品純度不高的缺點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是:基于上述問題，本發(fā)明提供一種間氟肉桂酸的合成方法，以減少溶劑及催化劑用量，縮短合成反應(yīng)時間，優(yōu)化后處理工序，提高產(chǎn)品純度。
[0005]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的一個技術(shù)方案是:一種間氟肉桂酸的合成方法，包括以下步驟:
[0006](I)反應(yīng)容器中加入間氟苯甲醛、吡啶，攪拌加熱至90°C?110°C，攪拌下分批加入丙二酸至其完全溶解，加料完畢后90°C?110°C攪拌回流1.5?2.5h;
[0007](2)向步驟(I)反應(yīng)容器中加入稀鹽酸以去除吡啶，冷卻至常溫，抽濾，得到固體，用熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且無色，干燥，得成品。
[0008]進(jìn)一步地，步驟(I)中的間氟苯甲醛:丙二酸:吡啶的摩爾比為1: (1.2?2.0):(0.15?0.5)。
[0009]進(jìn)一步地，步驟(I)中的丙二酸的分批加料時間為20?40min。
[0010]進(jìn)一步地，步驟(2)中的熱水的溫度為70°C以上。
[0011 ]本發(fā)明的有益效果是:減少溶劑及催化劑用量，縮短合成反應(yīng)時間，優(yōu)化后處理工序，提高產(chǎn)品純度;粗產(chǎn)品純度為99.83 %，重結(jié)晶后純度達(dá)99.95 %。
【具體實(shí)施方式】
[0012]現(xiàn)在結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，以下實(shí)施例旨在說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的進(jìn)一步限定。
[0013]實(shí)施例1
[0014]將3Ig的間氟苯甲醛、3.3g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90 V，攪拌分5批加入丙二酸31.25g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流90min。四口燒瓶中加入75mL 1 %的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為79.5%。
[0015]實(shí)施例2
[0016]將3Ig的間氟苯甲醛、6.59g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90 °C，攪拌分5批加入丙二酸31.25g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流120min。四口燒瓶中加入75mLl O %的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為85.5%。
[0017]實(shí)施例3
[0018]將3Ig的間氟苯甲醛、9.89g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90°C，攪拌分5批加入丙二酸31.25g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流150min。四口燒瓶中加入85mLl O %的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為74.7%。
[0019]實(shí)施例4
[0020]將31g的間氟苯甲醛、9.89g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90°C，攪拌分5批加入丙二酸39g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流90min。四口燒瓶中加入85mL10%的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為75.9 %。
[0021]實(shí)施例5
[0022]將31g的間氟苯甲醛、6.59g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90°C，攪拌分5批加入丙二酸39g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流120min。四口燒瓶中加入80mL 1 %的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為79.5%。
[0023]實(shí)施例6
[0024]將3Ig的間氟苯甲醛、3.3g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90°C，攪拌分5批加入丙二酸39g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流150min。四口燒瓶中加入75mL10%的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為81.9 %。
[0025]實(shí)施例7
[0026]將31g的間氟苯甲醛、9.89g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90°C，攪拌分5批加入丙二酸52.0g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流90min。四口燒瓶中加入75mL 1 %的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為83.1 %。
[0027]實(shí)施例8
[0028]將3Ig的間氟苯甲醛、3.3g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90 V，攪拌分5批加入丙二酸52.0g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流120min。四口燒瓶中加入75mL 1 %的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為75.9%。
[0029]實(shí)施例9
[0030]將31g的間氟苯甲醛、6.59g的吡啶加入四口燒瓶中，攪拌加熱至90°C，攪拌分5批加入丙二酸52.0g至其完全溶解，加完丙二酸后升溫至110°C攪拌回流150min。四口燒瓶中加入75mLl O %的鹽酸，冷卻至常溫。抽濾，用70 °C以上的熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且水洗液無色。將固體干燥，得白色片狀晶體，收率為79.5%。
[0031]以上述依據(jù)本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種間氟肉桂酸的合成方法，其特征是:包括以下步驟: (1)反應(yīng)容器中加入間氟苯甲醛、吡啶，攪拌加熱至90°C?110 °C，攪拌下分批加入丙二酸至其完全溶解，加料完畢后90°C?110°C攪拌回流1.5?2.5h; (2)反應(yīng)容器中加入稀鹽酸，冷卻至常溫，抽濾，得到固體，用熱水水洗固體，至水洗液PH為中性且無色，干燥，得成品。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的間氟肉桂酸的合成方法，其特征是:所述的步驟(I)中的間氟苯甲醛:丙二酸:吡啶的摩爾比為1:(1.2?2.0):(0.15?0.5)。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的間氟肉桂酸的合成方法，其特征是:所述的步驟(I)中的丙二酸的分批加料時間為20?40min。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的間氟肉桂酸的合成方法，其特征是:所述的步驟(2)中的熱水的溫度為70°C以上。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種間氟肉桂酸的合成方法，包括步驟：反應(yīng)容器中加入間氟苯甲醛、吡啶，攪拌加熱至90℃～110℃，攪拌下分批加入丙二酸至其完全溶解，加料完畢后90℃～110℃攪拌回流1.5～2.5h；反應(yīng)容器中加入稀鹽酸，冷卻至常溫，抽濾，得到固體，用熱水水洗固體，至水洗液pH為中性且無色，干燥，得成品。本發(fā)明的有益效果是：減少溶劑及催化劑用量，縮短合成反應(yīng)時間，優(yōu)化后處理工序，提高產(chǎn)品純度；粗產(chǎn)品純度為99.83％，重結(jié)晶后純度達(dá)99.95％。
【IPC分類】C07C51/38, C07C51/353, C07C57/60
【公開號】CN105712862
【申請?zhí)枴緾N201610049436
【發(fā)明人】李雪蓮, 孫毓韜
【申請人】常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院