專利名稱：用于制備三元組合物的共研磨方法
現(xiàn)有技術(shù)在科技和專利文獻(xiàn)中已知活性物質(zhì)和載體共研磨的方法。
涉及藥物和載體共研磨技術(shù)應(yīng)用的首次建議，其目的是改善溶解性差的藥物變成溶液的特性，起始于1975年((Chem.Pharm.Bull.，23，2973，1975)。
在該例子中采用球磨機(jī)，并以直鏈水溶性聚乙烯吡咯烷酮作為載體。
US4,639,370公開(kāi)了共研磨，其限于溶解性差的藥物與載體的混合物，此載體可由水溶脹性的但不溶解的交聯(lián)聚合物構(gòu)成，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)葡聚糖。
在共研磨技術(shù)中被建議可用作載體的其它材料有環(huán)糊精(DE3427788)和硅膠(BP 1239893)。
在這些專利中，方法主要包括預(yù)混合組分和將它們干燥并共研磨一段時(shí)間，此時(shí)間必需能獲得預(yù)期的無(wú)定形度和/或加快溶解速率。在許多情況下，必要的研磨時(shí)間可以特別長(zhǎng)，達(dá)到且有時(shí)會(huì)超過(guò)24小時(shí)。
US 5,354,560和US 5,449,521介紹了藥物和載體的共研磨方法的改進(jìn)，其中描述了將溶劑蒸汽或水蒸汽引入高能研磨機(jī)的共研磨室的方法。相對(duì)于先前專利，獲得的組合物具有增加的溶解速率，此溶解速率是用降低的共研磨時(shí)間獲得的。
在WO 963293中進(jìn)一步描述了這樣的方法，其中通過(guò)采用甘醇酸淀粉鈉作為載體共研磨獲得了具有改善的特性的產(chǎn)品。然而，應(yīng)該理解，為獲得預(yù)期的結(jié)果，在共研磨室中水蒸汽的存在是非常必要的，來(lái)自水的的蒸汽被吸附在載體表面上。
發(fā)明概述現(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)了在非常短的時(shí)間內(nèi)可獲得三元組合物的干式共研磨方法，其中活性物質(zhì)被賦予能用于各種應(yīng)用的預(yù)期的無(wú)定形特性、溶解度和溶解速率。
所述方法的特征在于共研磨混合物除了包括活性物質(zhì)和載體以外，還包括共研磨輔助物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的方法包括干式研磨由活性物質(zhì)、親水性或疏水性載體及共研磨輔助物質(zhì)組成的三元混合物。
相對(duì)于由活性物質(zhì)和載體構(gòu)成的已知技術(shù)的二元組合物所需要的時(shí)間，按照本發(fā)明的方法，用非常短的研磨時(shí)間就獲得了具有預(yù)期特性的組合物。
附圖簡(jiǎn)述附

圖1表示實(shí)施例1的三元組合物(圖形(a))和實(shí)施例A的比較用二元組合物(圖形(b))的熔化焓(J/g)。
附圖2表示實(shí)施例2的三元組合物(圖形(a))和實(shí)施例B的比較用二元組合物(圖形(b))的熔化焓(J/g)。
附圖3表示實(shí)施例3的三元組合物(圖形(a))和實(shí)施例C的比較用二元組合物(圖形(b))的熔化焓(J/g)。
附圖4表示殘留結(jié)晶度的百分率(％Cr)，其作為實(shí)施例7(曲線(b))的三元組合物和在較高研磨頻率下實(shí)現(xiàn)的實(shí)施例8和9(曲線(c)和(d))的同樣的三元組合物的共研磨時(shí)間的函數(shù)，與實(shí)施例G的二元組合物(曲線(a))比較，在差示掃描熱量法數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上計(jì)算而得。
附圖5表示活性物質(zhì)(DHEA)在漏槽狀態(tài)下(sink conditions)從實(shí)施例1(曲線(a))的三元組合物中釋放的百分率，與DHEA自身的釋放百分率(曲線(b))相比較。
附圖6表示DHEA從實(shí)施例1的三元組合物(曲線(a))溶解的溶解動(dòng)力學(xué)(非漏槽狀態(tài)下)，與DHEA自身(曲線(b))的溶解動(dòng)力學(xué)相比較。
附圖7表示在漏槽狀態(tài)下從實(shí)施例5的組合物(曲線(c))釋放的活性物質(zhì)(孕酮)的百分率，與從實(shí)施例E的組合物(曲線(b))和孕酮自身(曲線(a))的釋放百分率相比較。
發(fā)明詳述在下面詳細(xì)說(shuō)明的過(guò)程中闡述按照本發(fā)明的方法和采用該方法獲得的組合物的特性和優(yōu)點(diǎn)。
通過(guò)下述處理方式來(lái)實(shí)施本發(fā)明的方法將均為粉末形式的活性物質(zhì)、親水性或疏水性載體和共研磨輔助物質(zhì)置于研磨機(jī)中進(jìn)行干式研磨。另外，這些物質(zhì)也可以在常規(guī)攪拌器中預(yù)混合。
在共研磨過(guò)程的最后，從研磨機(jī)中傾出三元組合物，并任選的過(guò)篩以清除可能存在的聚集體來(lái)獲得此三元組合物。
本發(fā)明的產(chǎn)物是細(xì)分的粉末形式的三元組合物，其包括活性物質(zhì)、親水性或疏水性載體和共研磨輔助物質(zhì)，其中僅利用與現(xiàn)有技術(shù)相比相當(dāng)?shù)退降难心ツ?，使活性物質(zhì)降低了其結(jié)晶度。而且，在其中的活性物質(zhì)由疏水性藥物構(gòu)成的情況下，采用親水性載體可獲得溶解度和/或溶解速率的極大增加，同時(shí)，在其中的活性物質(zhì)由親水性藥物構(gòu)成的情況下，相對(duì)于利用疏水性載體的活性物質(zhì)，可獲得溶解速率的緩慢降低。
采用根據(jù)本發(fā)明的方法，此組合物的三種組分在毫微結(jié)晶水平相互緊密的吸附。而且，共研磨輔助物質(zhì)將額外的立體形變因素引入其它組分的結(jié)晶基質(zhì)中，其增加了機(jī)械化學(xué)活化作用，因此使易于拆分，并因此允許使用較低能量或較少次的研磨。
共研磨輔助物質(zhì)的存在使得以直徑和顆粒減少為目的的簡(jiǎn)單研磨轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)的無(wú)定形的機(jī)械化學(xué)過(guò)程，該過(guò)程所必需的能量顯著地減少。在附圖4中清楚地證實(shí)了這一點(diǎn)，其中殘留結(jié)晶數(shù)據(jù)被表示作為根據(jù)已知技術(shù)制備的DHEA/環(huán)糊精二元組合物(曲線(a))和根據(jù)本發(fā)明制備的相應(yīng)的DHEA/環(huán)糊精/甘氨酸三元組合物(曲線(b))與研磨時(shí)間的函數(shù)，其中共研磨輔助物質(zhì)由甘氨酸組成。
兩種混合物都在同軸振動(dòng)小型粉碎機(jī)中以最低可能頻率即在10Hz的頻率下共研磨。相對(duì)于DHEA/β環(huán)糊精二元混合物，DHEA/β環(huán)糊精/甘氨酸三元組合物具有完全不同的活性曲線。向DHEA/β環(huán)糊精二元混合物中加入甘氨酸，使得即使在這些低能量值，活性曲線也顯示出藥物的殘留結(jié)晶度的按指數(shù)規(guī)律的下降級(jí)數(shù)，甚至在較高頻率也維持此級(jí)數(shù)。實(shí)際上，三元混合物甚至在15和20Hz的頻率接受活化，將分別得到曲線(c)和(d)。附圖4清楚地突出了在藥物進(jìn)入載體的機(jī)械-化學(xué)包含過(guò)程中共研磨輔助物質(zhì)的催化作用，結(jié)果是藥物晶體的拆分過(guò)程的改善。這樣的作用在附圖1、2和3中報(bào)告的差示熱分析圖中也是突出的，其中清楚的是，在同樣的操作條件下，三元組合物的殘留結(jié)晶度和活性物質(zhì)的熔合溫度明顯低于按照現(xiàn)有技術(shù)獲得的相應(yīng)的二元組合物。根據(jù)本發(fā)明的三元組合物的形成，另外產(chǎn)生了活性物質(zhì)的物理化學(xué)特征的顯著改變，結(jié)果例如是在進(jìn)入溶液上的性質(zhì)的改變。優(yōu)選地，在活性物質(zhì)在水性環(huán)境中難溶的情況下，采用親水性載體，其目的在于通過(guò)吸附在載體的親水性結(jié)構(gòu)內(nèi)部來(lái)掩蓋活性物質(zhì)的疏水性，結(jié)果使溶解度和溶解速率得到改善。
附圖5和6分別報(bào)告了疏水性藥物(DHEA)/親水性載體的結(jié)合在漏槽狀態(tài)下的溶解速率曲線(釋放的活性物質(zhì)％/時(shí)間)和在非漏槽狀態(tài)下的溶解動(dòng)力學(xué)曲線(活性物質(zhì)濃度/時(shí)間)。DHEA從三元組合物溶解的溶解速率顯著地高于DHEA自身的溶解速率，在15分鐘后釋放達(dá)到70％，且在60分鐘后釋放達(dá)到90％，而DHEA自身才分別達(dá)到9％和20％?？紤]到動(dòng)力學(xué)，在三元組合物中，DHEA顯然達(dá)到了過(guò)飽和，其可在2分鐘內(nèi)達(dá)到超過(guò)80μg/ml的濃度，而DHEA自身才達(dá)到大約50μg/ml。
在活性物質(zhì)在水性環(huán)境中易溶的情況下，優(yōu)選采用疏水性載體，其目的是掩蓋活性物質(zhì)的親水性，以獲得在水性介質(zhì)中溶解速率的緩慢下降，因而可獲得持續(xù)數(shù)小時(shí)的控釋組合物。在附圖7中，突出了共研磨輔助物質(zhì)的作用如何使載體的疏水性來(lái)掩蓋藥物的親水性，結(jié)果是降低溶解速率，直到系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)真實(shí)控釋特征超過(guò)幾個(gè)小時(shí)的延長(zhǎng)的時(shí)間間隔。
在親水性、直鏈和交聯(lián)類型的載體中，環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物、葡聚糖、直鏈和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、纖維素及衍生物、聚丙烯酸、甘露葡聚糖、殼聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉鈉作為非詳盡的例子可以被提及。
直鏈和交聯(lián)疏水性類型載體的非限定實(shí)例為乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。
作為共研磨輔助物質(zhì)，天然氨基酸及它們的衍生物；弱酸如蘋(píng)果酸、富馬酸、抗壞血酸、檸檬酸；多元醇及其衍生物；螯合劑，如1，2-乙二胺四乙酸二鈉；非離子、陰離子或陽(yáng)離子表面活性劑，以及卵磷脂、磷脂和它們的半合成或合成的衍生物作為非詳盡的例子可以被提及。
優(yōu)選共研磨輔助物質(zhì)為氨基酸和1，2-乙二胺四乙酸二鈉。特別優(yōu)選的為甘氨酸、賴氨酸、絲氨酸和1，2-乙二胺四乙酸二鈉。
大量的活性物質(zhì)適合用于本發(fā)明的組合物，其包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)、作用于心血管系統(tǒng)的物質(zhì)、降血壓藥物、利尿劑、消炎劑、鎮(zhèn)痛劑、解熱劑，平喘藥、支氣管擴(kuò)張藥、止咳劑、粘液溶解藥、抗生素、化療劑、抗病毒劑、激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、免疫刺激劑、照像保護(hù)劑和照像免疫保護(hù)劑、肽、多肽、蛋白、疫苗等等。
根據(jù)本發(fā)明可采用的物質(zhì)中，作為非詳盡的例子可以被提及的是麥角生物堿及其衍生物，二氫麥角胺，二氫麥角毒素、溴隱亭及它們的類似物和/或衍生物。
鎮(zhèn)痛劑和非甾類抗炎劑及它們的鹽雙氯芬酸鈉、羥乙基雙氯酚酸吡咯烷、雙氯芬酸二乙胺、布洛芬、氟布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、甲滅酸、奈普生、尼美舒利、吡羅昔康、塞米考昔、伐昔洛韋及它們的類似物和/或衍生物。
抗心律失常劑胺碘酮、二-異吡嗪酰胺、普萘洛爾、維拉帕米、及它們的類似物和/或衍生物。
抗菌劑阿莫西林、氟氯西林、慶大霉素、利福平、紅霉素、頭孢菌素及它們的類似物和/或衍生物。
抗真菌劑和抗牛皮癬藥兩性霉素、布康唑硝酸鹽、酮康唑、益康唑、atretinate、氟康唑、氟西托星(fiucitosine)、灰黃霉素、伊曲康唑、咪康唑、制霉菌素、磺康唑(sulconazole)、硫康唑(thioconazole)及它們的類似物和/或衍生物。
抗病毒劑阿昔洛韋、更昔洛韋、AZT、蛋白酶抑制劑及類似物和/或它們的衍生物。
抗高血壓藥物安洛地平、可樂(lè)定、地爾硫卓、費(fèi)樂(lè)地平、苯并乙酸亞胍、伊拉地平、米諾地爾、尼卡地平鹽酸鹽、尼莫地平、硝苯地平、哌唑嗪鹽酸鹽、罌粟堿及它們的類似物和/或衍生物。
抗抑郁藥卡馬西平及其類似物和/或它們的衍生物。
抗組胺劑二苯那敏(diphenidramine)、氯苯那敏、美吡拉敏、氯環(huán)力嗪、異丙嗪、阿伐斯汀、桂利嗪、氯雷他定、特非那定及它們的類似物和/或衍生物。
抗腫瘤劑和免疫抑制劑奧環(huán)孢素、達(dá)卡巴嗪、阿維A酯、依托泊苷、洛莫司汀、美法侖、絲裂霉素、米托蒽醌、紫杉酚、丙卡巴肼、他莫昔芬、紫杉醇及其衍生物、紫杉萜及類似物和/或它們的衍生物。
抗焦慮藥，鎮(zhèn)靜劑，安眠藥阿普唑侖、溴西泮、地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮、舒必利、三唑侖及它們的類似物和/或衍生物。
β-阻斷劑阿普洛爾、阿替洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾及它們的類似物和/或衍生物。
β-激動(dòng)劑沙丁胺醇、沙美特羅及它們的類似物和/或衍生物。
心肌收縮劑和心血管劑氨吡酮、洋地黃毒甙、地高辛、毛花苷C、甲地高辛、輔酶Q10及它們的類似物和/或衍生物。
皮質(zhì)類固醇類倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸潑尼松、去羥米松、地塞米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、潑尼松龍、甲潑尼松、曲安西龍及它們的類似物和/或衍生物。
胃腸用藥和抗H2-組胺劑西米替丁、西沙必利、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉秦、奧美拉唑、鹽酸昂丹司瓊、雷尼替丁及它們的類似物和/或衍生物。
降血脂藥苯扎貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、普羅布考、洛伐他汀及它們的類似物和/或衍生物。
抗心絞痛藥物亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯、硝酸戊四醇酯及它們的類似物和/或衍生物。
中樞作用藥如尼古丁。
維生素和營(yíng)養(yǎng)劑β-胡蘿卜素、維生素A、維生素B2、維生素D及其衍生物、維生素E及其衍生物、維生素K和它們的類似物和/或衍生物。
阿片類止痛劑可待因、右丙氧芬、雙氫可待因、嗎啡、噴他佐辛、美沙酮和它們的類似物和/或衍生物。
性激素達(dá)那唑、炔雌醇、醋酸甲羥孕酮、甲睪酮、炔諾酮、炔諾孕酮、雌二醇、雌三醇、黃體酮、己烯雌酚、二乙基己烯雌酚和它們的類似物和/或衍生物。
具有各種活性的肽、蛋白或多糖分子亮丙瑞林和LH-RH類似物、降鈣素、谷胱甘肽、生長(zhǎng)激素(GH)、生長(zhǎng)抑素、去氨加壓素(DDAVP)、干擾素、莫拉司亭、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、胰島素、胰高血糖素、毒素或類毒素(如破傷風(fēng)毒素)、蛋白或多糖類型的抗原因子、低分子量的肝素、肝素類和它們的類似物和/或衍生物。
而且，任何化妝活性物質(zhì)可被采用，比如用于治療皮膚病的防曬劑、抗衰老劑、佐劑等。
最后，任何適用于飲食組合搭配的活性物質(zhì)也可被應(yīng)用。
活性物質(zhì)和載體的重量比由1∶0.1到1∶100組成，優(yōu)選從1∶0.5到1∶50。
活性物質(zhì)和共研磨輔助物質(zhì)的重量比由從1∶0.1到1∶20組成，優(yōu)選從1∶0.2到1∶10。
對(duì)于本發(fā)明的共研磨方法，應(yīng)用通常用于研磨粉末的裝置，如球磨機(jī)、葉片式研磨機(jī)、振動(dòng)研磨機(jī)，離心研磨機(jī)和行星式研磨機(jī)。優(yōu)選地，采用能達(dá)到高能量的研磨機(jī)。然而，低能量的研磨機(jī)也可以使用。實(shí)際上，相對(duì)于在先文獻(xiàn)中使用的那些研磨機(jī)，共研磨輔助物質(zhì)的催化作用與被處理的三種物質(zhì)的合適的選擇允許應(yīng)用具有甚至更低能量的研磨機(jī)。通常，優(yōu)先采用可能使粉末混合物受到由使用的具體研磨機(jī)和通過(guò)研磨方式產(chǎn)生的機(jī)械振蕩作用的裝置。關(guān)于該方法優(yōu)選的步驟，其例如為預(yù)混合粉末和過(guò)篩，本領(lǐng)域已知技術(shù)的裝置，它們例如是在文獻(xiàn)″Thetheory and practice of industrial pharmacy″，L.Lachman和H.A.Lieberman，1986中描述的那些。
共研磨時(shí)間取決于組分物質(zhì)的特性、應(yīng)用的能量和預(yù)期的無(wú)定形度，通常為0.25小時(shí)到24小時(shí)。
優(yōu)選的共研磨時(shí)間為不超過(guò)10小時(shí)。
按照下面報(bào)告的本發(fā)明的實(shí)施例操作獲得的組合物已經(jīng)通過(guò)DSC被表征，并從熔化焓計(jì)算殘留結(jié)晶度的百分比。
而且，在漏槽狀態(tài)下釋放的活性物質(zhì)的百分比和在非漏槽狀態(tài)下的溶解動(dòng)力學(xué)也被測(cè)定。
采用本發(fā)明的方法，可獲得包括活性物質(zhì)、親水性或疏水性載體和共研磨輔助物質(zhì)的三元組合物，其特征在于溶解度、溶解速率、溶解動(dòng)力學(xué)可根據(jù)應(yīng)用需要以不同的量度被修飾。例如，可以獲得對(duì)于當(dāng)需要活性物質(zhì)的快速作用時(shí)的高溶解速率，或者對(duì)于當(dāng)需要延遲作用時(shí)的低溶解速率需要。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是由此方法增加的多面性。實(shí)際上，與現(xiàn)有技術(shù)形成對(duì)比的是，甚至與親水性藥物/疏水性載體結(jié)合的共研磨輔助物質(zhì)的催化作用是有效的。
本發(fā)明的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)是，即能夠采用較低的能量水平和/或較短的研磨時(shí)間，即使從物理化學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看穩(wěn)定性差的物質(zhì)例如受熱易分解的物質(zhì)也可被活化。此外，顯著降低的研磨時(shí)間導(dǎo)致車(chē)間效率的提高。
最后，本發(fā)明甚至允許采用與在現(xiàn)有技術(shù)中采用的那些研磨機(jī)相比能夠產(chǎn)生較低能量的研磨機(jī)。
利用根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的組合物能夠，以自身粉末的形式或以與藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物的形式被包裝入小藥囊。此外，它們也可以被摻入其它制劑如乳膏、軟膏、糊劑、凝膠、栓劑、透皮硬膏劑等等。而且，它們也可以與賦形劑一起制劑并摻入化妝用的制劑。最后，它們可以與從營(yíng)養(yǎng)學(xué)上可以接受的賦形劑的混合物的形式被制劑用于營(yíng)養(yǎng)組合。下面的實(shí)驗(yàn)例的目的在于非詳盡地舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1將1kg比率為1/2/3M的DHEA(脫氫表雄酮)/α環(huán)糊精/甘氨酸混合物在粉末旋轉(zhuǎn)體混合機(jī)中均質(zhì)化10分鐘。將此混合物裝入裝配有燒結(jié)氧化鋁圓柱體研磨工具的振動(dòng)研磨機(jī)中，并在由6到10mm的振動(dòng)幅度研磨2小時(shí)。
將獲得的產(chǎn)率為98.8％的產(chǎn)物過(guò)355微米篩，以微細(xì)的流動(dòng)粉末形式回收到99.9％的產(chǎn)品。
所得產(chǎn)物是摩爾比率為1/2/3的DHEA/α環(huán)糊精/甘氨酸組合物。
所得產(chǎn)物的特性結(jié)果見(jiàn)表1、附圖1(曲線(a))和附圖5和6(曲線(a))。
實(shí)施例2將2.46g希波酚、10.80g β環(huán)糊精和1.74g鹽酸賴氨酸裝入含有16個(gè)瑪瑙球的行星式研磨機(jī)的罐中，在室溫且在150rpm的旋轉(zhuǎn)速率下研磨1小時(shí)。
將獲得的產(chǎn)物過(guò)篩，以微細(xì)的流動(dòng)粉末的形式回收到99.4％的產(chǎn)物。
所得產(chǎn)物是摩爾比率為1/1/1的希波酚/β環(huán)糊精/賴氨酸。
特性結(jié)果見(jiàn)表1和附圖2(曲線(a))。
實(shí)施例3按照實(shí)施例2的操作方法處理15g 1/1/2M的丁基-甲氧二苯甲酰甲烷、β-環(huán)糊精和絲氨酸的混合物，唯一區(qū)別為研磨是在200rpm下進(jìn)行2小時(shí)。
所得產(chǎn)物的特性結(jié)果見(jiàn)表1和附圖3(曲線(a))。
實(shí)施例4將由重量比為1/3的醋酸氫化可的松和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮構(gòu)成的二元混合物加入達(dá)到與醋酸可的松摩爾比為2/1的量的甘氨酸。將獲得的1g混合物裝入25ml共軸振動(dòng)微碾磨機(jī)的不銹鋼罐中，用15Hz的振動(dòng)頻率，研磨1小時(shí)。
將獲得的產(chǎn)物過(guò)篩，以微細(xì)的流動(dòng)粉末的形式回收到98.3％的產(chǎn)物。
所得組合物的特性結(jié)果見(jiàn)表1。
實(shí)施例5將1g重量比為1/1.5的的孕酮/聚甲基異丁烯酸酯二元組合物的樣品加入達(dá)到與孕酮的比率為1/3M量的甘氨酸。將獲得的1g混合物在共軸振動(dòng)微碾磨機(jī)中以20Hz的頻率研磨1小時(shí)。將因此獲得的三元組合物過(guò)355μm篩，以微細(xì)的流動(dòng)粉末的形式回收98.7％的產(chǎn)物。
從所得的組合物釋放的孕酮百分率見(jiàn)附圖7，曲線(c)。
在同一圖中，也有孕酮從實(shí)施例E的二元組合物釋放(曲線(b))和孕酮自身釋放釋放(曲線(a))的釋放百分比。
因此，實(shí)施例5的組合物是延遲釋放的組合物。
實(shí)施例6將重量比為1/3的白藜蘆醇/直鏈聚乙烯吡咯烷酮二元混合物加入達(dá)到與白藜蘆醇的比率為1/2M的量的絲氨酸中。將獲得的15g混合物裝入行星式研磨機(jī)的罐中，用100rpm研磨2小時(shí)。在過(guò)程的最后，將獲得的產(chǎn)物過(guò)355μm篩，以微細(xì)的流動(dòng)粉末的形式回收到99.1％的產(chǎn)物。
所得產(chǎn)物的特性結(jié)果見(jiàn)表1。
實(shí)施例7將1g比率為1/1/2M的DHEA/β-環(huán)糊精/甘氨酸三元混合物的樣品在共軸振動(dòng)微碾磨機(jī)中用10Hz的頻率研磨3小時(shí)。在30、60、90、120和180分鐘移出樣品，來(lái)檢測(cè)殘留結(jié)晶度。過(guò)篩最終產(chǎn)物，以微細(xì)的流動(dòng)粉末的形式回收到98.8％的產(chǎn)物。
實(shí)施例8重復(fù)實(shí)施例7，不同的是頻率為15Hz。
實(shí)施例9重復(fù)實(shí)施例7，不同的是頻率為24Hz。將獲得的組合物中DHEA殘留結(jié)晶度的百分比作為實(shí)施例7、8和9的研磨時(shí)間的函數(shù)表示在附圖4中，分別在曲線(b)、(c)和(d)中，與實(shí)施例G的二元組合物(曲線(a))比較。
實(shí)施例10將1kg比率為8/1M的N-乙酰半胱氨酸和1，2-乙二胺四乙酸二鈉(NaEDTA)的混合物裝入裝配有燒結(jié)氧化鋁圓柱體研磨工具的振動(dòng)研磨機(jī)中，用由6到8mm的振動(dòng)振幅研磨30分鐘。在處理的最后，被加入能達(dá)到N-乙酰半胱氨酸/NaEDTA/α環(huán)糊精的比率為50.0/15.6/34.4％w/w的量的α環(huán)糊精，再進(jìn)一步共研磨30分鐘。
將獲得的產(chǎn)率為99.5％的產(chǎn)物過(guò)355微米篩，以微細(xì)的流動(dòng)粉末的形式回收到99.8％的產(chǎn)品。
所得組合物的特性結(jié)果見(jiàn)表1。
實(shí)施例11將1kg重量比為30/50/20的2-苯基苯并咪唑-5-磺酸/β環(huán)糊精和L-精氨酸的混合物在粉末旋轉(zhuǎn)體混合機(jī)中均質(zhì)化10分鐘。將此混合物裝入裝配有燒結(jié)氧化鋁圓柱體研磨工具的振動(dòng)研磨機(jī)中，并在由6到10mm的振動(dòng)振幅下研磨1小時(shí)。
將獲得的產(chǎn)率為97.8％的產(chǎn)物過(guò)篩，以微細(xì)的流動(dòng)粉末的形式回收到99.6％的產(chǎn)品。
其在50℃水中的溶解度為大約80mg/ml。
實(shí)施例A-I為了比較涉及三元組合物(活性物質(zhì)/載體/共研磨物質(zhì))的實(shí)施例1-7、10和11，提供了涉及相應(yīng)二元混合物(活性物質(zhì)/載體)的實(shí)施例A-I。
實(shí)施例A如實(shí)施例1處理129g的DHEA和871g的α環(huán)糊精(比率為1/2M)。
所得組合物的特性結(jié)果見(jiàn)表1和附圖1(曲線(b))。
實(shí)施例B如實(shí)施例2處理2.78g的希波酚和12.22的β-環(huán)糊精(比率為1/1M)。
所得組合物的特性結(jié)果見(jiàn)表1和附圖2(曲線(b))。
實(shí)施例C如實(shí)施例3處理15g 1/1M的丁基-甲氧基二苯甲酰甲烷和β-環(huán)糊精的混合物。
所得組合物的特性結(jié)果見(jiàn)表1和附圖3(曲線(b))。
實(shí)施例D如實(shí)施例4處理1g重量比為1/3的由醋酸氫化可的松和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮組成的混合物。
所得組合物的特性結(jié)果見(jiàn)表1。
實(shí)施例E如實(shí)施例5處理1g重量比為1/1.5的孕酮/聚甲基異丁烯酸酯二元組合物樣品，從獲得組合物中釋放的孕酮的釋放百分比見(jiàn)附圖7，曲線(b)。
實(shí)施例F如實(shí)施例6處理15g重量比為1/3的白藜蘆醇/直鏈聚乙烯吡咯烷酮二元組合物樣品。獲得的組合物特性結(jié)果參見(jiàn)表1。
實(shí)施例G如實(shí)施例7處理1g比率為1/1M的DHEA/β-環(huán)糊精二元混合物樣品，將所得組合物中DHEA的殘留結(jié)晶度百分比作為研磨時(shí)間的參數(shù)表示在附圖4曲線(a)中。
實(shí)施例H如實(shí)施例10處理重量比為1∶1.45的N-乙酰半胱氨酸/α-環(huán)糊精二元混合物樣品。
所得組合物的特性結(jié)果見(jiàn)表1。
實(shí)施例I如實(shí)施例11處理重量比為30/50的由2-苯基苯并咪唑-5-磺酸和β環(huán)糊精組成的二元組合物樣品。
所得產(chǎn)物的水溶解度小于1mg/ml。
表1
*脫氫表雄酮^聚乙烯吡咯烷酮**丁基甲氧基二苯甲酰甲烷 ^^N-乙酰半胱氨酸***醋酸氫化可的松 ^^^1，2-乙二胺四乙酸二鈉
權(quán)利要求
1.干式共研磨包括活性物質(zhì)和親水性或疏水性載體的三元混合物的方法，其特征在于所述混合物還包括適于減少共研磨時(shí)間的共研磨輔助物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述親水性載體選自環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物、葡聚糖、直鏈和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和纖維素衍生物、甘露葡聚糖、殼聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述疏水性載體選自乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述共研磨輔助物質(zhì)選自氨基酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、抗壞血酸、檸檬酸、多元醇、1，2-乙二胺四乙酸二鈉、表面活性劑、卵磷脂、磷脂及它們的衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述共研磨輔助物質(zhì)選自甘氨酸、賴氨酸、絲氨酸和1，2-乙二胺四乙酸二鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述活性物質(zhì)和所述載體的重量比為1∶0.1到1∶100。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述活性物質(zhì)和所述載體的重量比為1∶0.5到1∶50。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述活性物質(zhì)和所述共研磨輔助物質(zhì)的重量比為1∶0.1到1∶20。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于所述活性物質(zhì)和所述共研磨輔助物質(zhì)的重量比為1∶0.2到1∶10。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于共研磨時(shí)間為0.25小時(shí)到24小時(shí)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，特征在于共研磨時(shí)間為0.25小時(shí)到10小時(shí)。
12.通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1的方法獲得的微細(xì)的流動(dòng)粉末形式的三元組合物，包含活性物質(zhì)、親水性或疏水性載體和共研磨輔助物質(zhì)，特征在于所述三元組合物具有明顯低于相應(yīng)的不含共研磨輔助物質(zhì)的二元組合物的焓和殘留結(jié)晶度。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述親水性載體選自環(huán)糊精、環(huán)糊精衍生物、葡聚糖、直鏈和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、纖維素和纖維素衍生物、甘露葡聚糖、殼聚糖、半乳甘露聚糖和甘醇酸淀粉鈉。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述疏水性載體選自乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述共研磨輔助物質(zhì)選自氨基酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、抗壞血酸、檸檬酸、多元醇、1，2-乙二胺四乙酸二鈉、表面活性劑、卵磷脂、磷脂及它們的衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述的活性物質(zhì)選自作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、心血管藥物、降血壓藥物、利尿劑、消炎劑、鎮(zhèn)痛劑、解熱劑，平喘藥、支氣管擴(kuò)張藥、止咳劑、粘液溶解藥、抗生素、化療劑、抗病毒劑、激素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑、免疫刺激劑、照像保護(hù)劑和照像免疫保護(hù)劑、肽、多肽、蛋白和疫苗。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述活性物質(zhì)選自用于治療皮膚病的包括防曬劑、抗衰老劑和佐劑的化妝用活性物質(zhì)。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述活性物質(zhì)選自適于營(yíng)養(yǎng)組合的活性物質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述活性物質(zhì)是在水性環(huán)境中溶解性差的物質(zhì)，并且所述的載體是親水性載體。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述的活性物質(zhì)是在水性環(huán)境中可溶解的物質(zhì)，并且所述載體是疏水性載體。
21.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述活性物質(zhì)和所述載體重量比為1∶0.1到1∶100。
22.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述活性物質(zhì)和所述載體重量比為1∶0.5到1∶50。
23.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述活性物質(zhì)和所述共研磨輔助物質(zhì)重量比為1∶0.1到1∶20。
24.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于所述活性物質(zhì)和所述共研磨輔助物質(zhì)重量比為1∶0.2到1∶10。
25.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于本身被裝入小藥囊或膠囊中。
26.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于以與藥學(xué)可接受的賦形劑的混合物的形式被轉(zhuǎn)化成最終的藥物形式。
27.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于以與化妝品可接受的賦形劑的混合物的形式被轉(zhuǎn)化成最終的化妝品形式。
28.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，特征在于從營(yíng)養(yǎng)學(xué)來(lái)看，以與可接受的賦形劑的混合物形式被轉(zhuǎn)化成適于營(yíng)養(yǎng)組合的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括活性物質(zhì)、親水性或疏水性載體和共研磨輔助物質(zhì)的三元組合物，及通過(guò)共研磨這三種組分制備該組合物的方法，其中相對(duì)于公知技術(shù)，所述方法允許用顯著減少的共研磨時(shí)間操作，以獲得三元組合物，其中活性成分按用于各種應(yīng)用的需要顯示無(wú)定形特性、溶解度和溶解速率。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1652749SQ03811386
公開(kāi)日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月20日
發(fā)明者F·卡利, P·科爾維莫拉, T·卡納爾 申請(qǐng)人:阿克蒂邁克斯有限公司