專利名稱：治療牛和豬感染的組合物及方法
本申請(qǐng)要求享有2002年5月20日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)60/382,015的優(yōu)先權(quán)。
本發(fā)明涉及治療動(dòng)物感染的組合物和方法。更特別的是，本發(fā)明涉及用于治療動(dòng)物如牛和豬的感染的包含抗生素和非甾體抗炎藥的組合物。
所有參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容均引入本文供參考。
牛的呼吸系統(tǒng)疾病(BRD)發(fā)生于奶牛和肉牛，并且是產(chǎn)生全世界牛工業(yè)的經(jīng)濟(jì)損失的主要原因之一。這些經(jīng)濟(jì)損失歸因于過高的死亡率、體重增加的減少以及治療和預(yù)防的費(fèi)用。BRD通常被稱作“牛呼吸系統(tǒng)疾病綜合癥”，歸因于多因素的病因?qū)W。
由于呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的死亡而造成的經(jīng)濟(jì)損失在世界各地是不同的。在美國每年由牛死亡造成的損失估計(jì)接近十億美元。在各個(gè)歐洲國家損失范圍是七千五百萬至一億二千萬美元?；加信R床和亞臨床BRD的牛不能像健康動(dòng)物一樣增加體重或產(chǎn)奶?；加蠦RD的肉牛體重增長較少，飼養(yǎng)效率低并且通常在屠宰中鮮肉等級(jí)較低。Perino L.J.，Apley M.，Bovine Respiratory Disease，CURRENTVETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE)，第4版446-455(Howard J.L.，Smith R.A.，eds.，1999)。已經(jīng)確定在屠宰時(shí)觀察到的亞臨床感染牛的肺損傷和體重增加的減少之間直接相關(guān)。Whittem T.E.等，J.Am.Vet.Med.Assoc.，209814-818(1996)。
除了與死亡率和發(fā)病率相關(guān)的生產(chǎn)損失外，重要的開銷與BRD治療有關(guān)，這些開銷是各種治療劑和施用這些治療劑所需的勞動(dòng)的費(fèi)用，再加上隔離和觀察這些動(dòng)物付出的額外勞動(dòng)。
BRD的發(fā)病機(jī)理被認(rèn)為是由于與傳染源相關(guān)的環(huán)境和生理應(yīng)激之間的相互作用。Mannheimia(巴斯德氏菌)溶血性巴斯德氏菌、出血敗血性巴氏桿菌和睡眠嗜血菌被認(rèn)為是牛上呼吸道正常菌群的一部分。當(dāng)環(huán)境和生理應(yīng)激因子降低自然抵抗力和抑制肺的防御機(jī)制時(shí)，這些微生物增殖并移植到下呼吸道中。另外，已知各種牛的病毒，如牛鼻傳染性氣管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞體病毒(BRSV)和副流感3病毒(PI-3)在肺中具有免疫抑制作用。
類似地，豬的呼吸系統(tǒng)疾病也具有多因素的病因?qū)W。由巴斯德氏桿菌、副豬嗜血桿菌、博德特氏菌氣管膿毒素、防線桿菌屬類胸膜肺炎、豬鏈球菌、沙門氏菌霍亂毒素和支原菌屬引起的細(xì)菌性感染能夠?qū)е仑i的呼吸系統(tǒng)疾病，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。豬的應(yīng)激如擁擠、混合和移動(dòng)以及短暫的病毒感染能夠促成疾病的激化。
這些微生物能夠通過產(chǎn)生各種毒素而刺激肺中過度的炎癥過程，所述的毒素刺激多種細(xì)胞因子的釋放并上調(diào)炎癥過程。M.haemolytica認(rèn)為最有毒的微生物溶血性巴斯德氏菌還產(chǎn)生抑制粒性白細(xì)胞吞噬作用進(jìn)而增強(qiáng)移植入下呼吸道能力的白細(xì)胞毒素。這一過程通常導(dǎo)致細(xì)菌性支氣管肺炎。
導(dǎo)致死亡或發(fā)病的肺損傷歸因于對(duì)于侵入病原體的過度免疫響應(yīng)。對(duì)宿主組織的損傷是嗜中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和天然殺傷細(xì)胞破壞受感染的細(xì)胞而造成的。由于細(xì)胞膜被損傷，釋放出花生四烯酸。花生四烯酸是構(gòu)成多種前列腺素和其它類花生酸類物質(zhì)的底物。這些生物活性物質(zhì)的釋放對(duì)導(dǎo)致肺損傷的炎癥響應(yīng)的促進(jìn)起到?jīng)Q定性作用。Mosier D.A，Vet.Clin.North Am.Food Animal Prac.，13483-493(1997)。
一般而言，對(duì)BRD的治療應(yīng)當(dāng)致力于達(dá)到下列目標(biāo)1.控制感染—對(duì)于傳染過程及早止住的動(dòng)物，重復(fù)治療的必要大大減少(見Apley M.D.& Fajt V.R.，Vet.Clin.North Am.Food Anim.Prac.，14291-313 1998)。選擇適當(dāng)?shù)目咕衔飸?yīng)基于所涉及生物的抗菌敏感性，抗菌劑在呼吸道中的水平，給藥的難易，注射部位組織損傷的可能性和使治療相關(guān)聯(lián)的疼痛和緊張降到最低的劑量方案。
2.將肺損傷降到最低—隨著炎癥水平和繼發(fā)肺損傷的增加，重復(fù)治療的可能性增加了并且體重增加的速率降低了。Lekeux P.，Bovine Practitioner，2971-75(1995)；Scott P.R.，J.Dairy Sci.，76(2)414-420(1993)。
3.減少發(fā)熱—控制感染和減少炎癥將減少發(fā)熱，由此增加了康復(fù)可能性。伴隨發(fā)熱減少的健康感覺還可以通過抑制與疾病和發(fā)熱相關(guān)的食欲不振而改善營養(yǎng)攝取。
抗菌素療法多年來是BRD治療的主要方法。目前有許多有效的抗生素適于BRD的治療。NUFLOR，一種廣譜抗生素氟苯尼考的注射劑，作為全球主導(dǎo)抗生素之一出現(xiàn)。已表明其能夠治療和控制與溶血性不動(dòng)桿菌、巴斯德氏桿菌和H.somnus有關(guān)的BRD，還能夠預(yù)防與這些細(xì)菌有關(guān)的易發(fā)生BRD的牛的呼吸系統(tǒng)疾病。NUFLOR還能夠治療與壞死梭形桿菌和產(chǎn)黑素?cái)M桿菌相關(guān)的牛趾間蜂窩織炎(蹄壞疽病、急性趾間壞死菌病、傳染性足部皮炎)。NUFLOR可以皮下注射和肌內(nèi)注射給藥。
BRD的發(fā)病機(jī)理包括肺中發(fā)生顯著的炎癥性過程，進(jìn)而發(fā)生通常導(dǎo)致肺組織實(shí)變的肺損傷。這一炎癥過程的程度決定此疾病是導(dǎo)致死亡、慢性″poor doer″還是動(dòng)物恢復(fù)健康。已經(jīng)研究了各種抗炎劑減少發(fā)熱、肺實(shí)變和與BRD相關(guān)的體重減輕的能力。
由于皮質(zhì)甾類能夠引起嚴(yán)重的免疫抑制，所以通常禁止使用皮質(zhì)甾類作為BRD的輔助治療劑。然而非甾體抗炎藥(NSAIDs)與抗菌藥合用顯示出在治療牛呼吸系統(tǒng)疾病方面的益處。已經(jīng)證明非甾體抗炎藥氟胺煙酸葡胺對(duì)快速減輕與BRD有關(guān)的發(fā)熱有效。氟胺煙酸已被證實(shí)能夠減少肺組織實(shí)變以及對(duì)與抗菌素合用再治療的需要。
氟胺煙酸葡胺是FINADYNE和BANAMINE(均獲自Schering-Plough AnimalHealth Corporation，Union，NJ)中的活性成分。作為BRD輔助療法中主導(dǎo)的NSAID之一出現(xiàn)。
已經(jīng)廣泛地研究了氟胺煙酸葡胺與抗菌素合用治療BRD的用途。雖然它廣泛的用于這種適應(yīng)癥，但是它尚未與氟苯尼考合并在同一制劑中使用，因?yàn)榉窡熕岬闹饕o藥途徑是靜脈內(nèi)注射，而氟苯尼考是通過肌肉內(nèi)和皮下給藥。而且，已經(jīng)設(shè)計(jì)出提供延長抗菌素的血中濃度水平的氟苯尼考制劑，氟胺煙酸在這種制劑中卻不具有足夠的生物利用度。此外，還考慮了氟苯尼考和氟胺煙酸在這種制劑中是否相容。
氟胺煙酸葡胺已經(jīng)用來與土霉素聯(lián)用，包含氟胺煙酸葡胺和土霉素的產(chǎn)品可在歐洲商購。然而，這種聯(lián)合產(chǎn)品需要3至5天的每天一次給藥。而且，包括通常與BRD相關(guān)的細(xì)菌性病原體對(duì)抗菌土霉素的耐受性變得很常見。
因此，需要一種給藥方便、穩(wěn)定的組合物來控制和預(yù)防感染并將與牛呼吸系統(tǒng)疾病和其它感染性疾病相關(guān)的炎癥降到最低，同時(shí)將治療帶來的動(dòng)物的疼痛和緊張以及注射部位損傷的可能性降到最低。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供改良的治療牛呼吸系統(tǒng)疾病和牛及豬的其它感染的組合物和方法滿足了這種需要。
本發(fā)明涉及一種治療動(dòng)物微生物感染的包含氟胺煙酸或其一種藥學(xué)可接受的鹽和式I化合物的組合物，式I 其中R選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮甲基和甲基磺酰基甲基；X和X’獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和由鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1取代的苯基，其中R1、R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫或具有不超過16個(gè)碳原子的烴基羧酸的?；蚓哂胁怀^12個(gè)碳原子的氨基烴基羧酸的?；?；以及所述酰基的藥學(xué)可接受的鹽。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療動(dòng)物微生物感染的組合物包括(a)氟苯尼考；(b)氟胺煙酸或其藥學(xué)可接受的鹽；和(c)大約5％至大約80％的質(zhì)子惰性的極性溶劑。
本發(fā)明還涉及一種治療動(dòng)物微生物感染的方法，包括皮下給予需要這種治療的動(dòng)物治療有效量的組合物，該組合物包含氟胺煙酸或其一種藥學(xué)上可接受的鹽和式I的化合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，微生物感染選自牛呼吸系統(tǒng)疾病、豬呼吸系統(tǒng)疾病、蹄壞疽病、急性乳房炎、傳染性結(jié)膜炎、子宮炎和腸炎。
本發(fā)明還涉及預(yù)防易感染動(dòng)物微生物感染的方法，包括皮下給予易感染動(dòng)物預(yù)防量的組合物，該組合物包含氟胺煙酸或其一種藥學(xué)可接受的鹽和式I的化合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，微生物感染是牛的呼吸系統(tǒng)感染。
附圖簡述

圖1是表明在一次皮下注射NUFLOR(氟苯尼考)或包含氟苯尼考和氟胺煙酸葡胺的本發(fā)明組合物后氟苯尼考對(duì)時(shí)間的平均血漿濃度(+/-SD)。
圖2表明非胃腸道給予BANAMINE/FINADYNE氟胺煙酸葡胺或本發(fā)明氟苯尼考-氟胺煙酸葡胺聯(lián)合組合物后氟胺煙酸對(duì)時(shí)間的平均血漿濃度。
圖3表示在本發(fā)明的氟苯尼考-氟胺煙酸葡胺聯(lián)合組合物中氟胺煙酸的作用。
圖4表示用本發(fā)明氟苯尼考-氟胺煙酸葡胺聯(lián)合組合物治療患有BRD的牛所產(chǎn)生的退熱響應(yīng)的效果。
圖5表示用本發(fā)明氟苯尼考-氟胺煙酸葡胺聯(lián)合組合物治療肺實(shí)變的作用。
圖6表示用本發(fā)明氟苯尼考-氟胺煙酸葡胺聯(lián)合組合物治療對(duì)臨床成功率的影響。
發(fā)明詳述當(dāng)氟胺煙酸與一種抗生素的聯(lián)合制劑經(jīng)皮下注射給藥時(shí)，氟胺煙酸的生物利用度顯著降低。人們會(huì)預(yù)測(cè)以這種方式給藥與靜脈內(nèi)途徑同時(shí)給藥相比臨床有效性會(huì)更低。
然而，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，雖然皮下注射氟胺煙酸葡胺的生物利用度降低了，但是以包含氟化氯霉素或硫霉素類似物/衍生物抗生素的特定制劑給予相同劑量的氟胺煙酸葡胺與靜脈內(nèi)注射等量的氟胺煙酸葡胺結(jié)合另外皮下注射抗生素產(chǎn)生相同的臨床有效性相同。
除另有說明外，這里使用的下列術(shù)語，將被理解為下述含義“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、壞烯基-C(O)-或環(huán)炔基-C(O)-基團(tuán)，其中包含的各種基團(tuán)如前所述。通過羰基與母體鍵合。優(yōu)選的?；ǖ图?jí)烷基。非限定性適當(dāng)?shù)孽；影柞；?、乙酰基、丙酰基?-甲基丙?；⒍□；铜h(huán)己?；?。
“烷基”是指鏈上包括1至約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪族烴基。優(yōu)選的烷基鏈上包括1至約12個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷基包括鏈上含有1至約6個(gè)碳原子的烷基。支鏈的表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基，如甲基、乙基或丙基連接到一個(gè)線狀烷基鏈上?！暗图?jí)烷基”是指鏈上具有1至約6個(gè)碳原子的基團(tuán)，可以是直鏈的或支鏈的。術(shù)語“取代烷基”是指烷基被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代的烷基。
“芳基”是指包括大約6個(gè)至大約14個(gè)碳原子，優(yōu)選大約6至大約10個(gè)碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)系。芳基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的本文所定義的“環(huán)系取代基”取代。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如前所述。非限定性的適當(dāng)?shù)耐檠趸膶?shí)例包括甲氧基、乙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧原子與母體鍵合。
“疊氮基”是指-N3基團(tuán)。
“鹵化”和“鹵代”是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。優(yōu)選的是氟、氯或溴，更優(yōu)選的是氟和氯。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的是氟、氯或溴，更優(yōu)選的是氟和氯。
“鹵代烷基”和“鹵化烷基”是指前面定義的烷基，其中烷基上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被上述定義的鹵素取代。
“環(huán)系取代基”是指連接到芳香的或非芳香的環(huán)系上的取代基，如取代環(huán)系上的有效氫。環(huán)系取代基可以是相同的或不同的。
術(shù)語“任選地取代”是指用特定的基團(tuán)、自由基或部分取代或未取代。
本文所使用的術(shù)語“組合物”涵蓋一種包括特定量特定組分的產(chǎn)品，以及任何直接或間接由特定量的特定組分組合產(chǎn)生的產(chǎn)品。
“有效量”是緩解感染或疾病的特殊癥狀或者防止動(dòng)物感染或產(chǎn)生疾病所需的劑量。
本文所使用的術(shù)語“?！笔侵概俚膭?dòng)物，如牛。術(shù)語“?？啤笔侵概？频膭?dòng)物，包括有蹄、空角、反芻的動(dòng)物，如牛、綿羊、山羊、水牛、公牛等。本文所使用的術(shù)語“豬”是指豬科的動(dòng)物，包括豬、野豬、疣豬等等。
氟胺煙酸葡胺目前被全球批準(zhǔn)用于治療BRD。它已經(jīng)成為獸醫(yī)用來治療炎癥病癥的主要用藥。由于獸醫(yī)通常將NSAID和抗生素一起給藥，因此期望研制一種聯(lián)合的氟胺煙酸-抗生素注射用產(chǎn)品。氟胺煙酸葡胺通常從如ISP(Wayne，NJ)商購，或按照本領(lǐng)域已知的方法，如美國專利No.3,337,570，3,478,040和3,839,344所描述的方法制備。
已知抗生素氯霉素和硫霉素的含氟類似物具有抗菌活性，能夠?qū)箤?duì)氯霉素和硫霉素敏感的和耐受的微生物。見Schafer，T.W.等人的″Novel Fluorine-ContainingAnalogs of Chloramphenicol and ThiamphenicolAntibacterial andBiologicalProperties，″in CURRENT CHEMOTHERAPYANDINFECTIOUS DISEASEPROCEEDINGS OF THE 11THICC AND THE19THICAAC AMERICAN SOCIETYOF MICROBIOLOGY 1980，444-446。這些化合物和制備它們方法的實(shí)例見美國專利No.4,235,892。醫(yī)藥界越來越關(guān)注將可用于治療人類的抗生素施用于動(dòng)物時(shí)細(xì)菌耐受性轉(zhuǎn)移給人類。由于氯霉素族的抗生素現(xiàn)在不經(jīng)常用于治療人類，它的衍生物特別適合于獸用。特別感興趣的是3-氟、3-脫氧衍生物。
本發(fā)明提供了一種用于治療家畜感染性疾病如牛呼吸系統(tǒng)疾病的新的組合物。這些組合物是包括氟胺煙酸聯(lián)合某些的氯霉素衍生物的制劑。這些制劑的初期檢驗(yàn)表明在單次給藥后牛血清中的氟胺煙酸水平相當(dāng)?shù)?。在后續(xù)的臨床試驗(yàn)中，表明與陰性的對(duì)照組以及同時(shí)但獨(dú)立的藥劑給予氟苯尼考和氟胺煙酸的組相比，本發(fā)明的制劑具有預(yù)料不到的高度有效性。本發(fā)明的組合物包括氟胺煙酸葡胺和至少一種式I的抗生素式I 其中R選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代的氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮甲基和甲基磺?；谆?；X和X’獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和由鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1取代的苯基，其中R1、R2獨(dú)立的選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫或具有不超過16個(gè)碳原子的烴基羧酸(優(yōu)選烴基二羧酸)的酰基或具有不超過12個(gè)碳原子的氨基烴基羧酸的?；灰约八鲺；乃帉W(xué)可接受的鹽。
包含在式I的R部分中的鹵代基團(tuán)是單-、雙-和三-氟，單-、雙-和三-氯，單-和雙-溴和碘代甲基以及單-和雙-氟-，單-和雙-氯，單-和雙-溴，和碘代-乙基基團(tuán)，其中鹵素取代基優(yōu)選在羰基官能團(tuán)的α碳上。還包括鹵素優(yōu)選鍵合到羰基α碳上的混合的二鹵代烷基，如氟氯-、氟溴-和氯溴-甲基和乙基，以及三鹵-甲基如二氯氟-和二氟氯甲基。
式I化合物還包括酯的衍生物，如式I的1-烴基羧酸酯，其中Z是具有不超過16個(gè)碳原子的烴基羧酸的?；?，可以是飽和的、不飽和的、直鏈的或支鏈的，脂肪族的、環(huán)狀的、環(huán)狀的-脂肪族的、芳香族的、芳基-脂肪族的或烷基-芳香族的并且可以被羥基、含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基、羰基、NO2、NHR1、NR1、R2、SR1、SOR1或鹵素取代，其中R1和R2定義同上。
式I的其它具有抗菌活性的酯類衍生物中的Z是包含不超過12個(gè)碳原子的氨基酸的?；?，可以是飽和的、不飽和的、直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的，可以包括芳族的基團(tuán)，可以由羥基取代。
優(yōu)選的酯衍生物包括那些由二元烴基羧酸所衍生的酯如1-琥珀酸酯和1-棕櫚酸酯，這些酯可提供水溶性、藥學(xué)可接受的陽離子鹽，如鈉或鉀鹽以及與胺如三甲胺形成的鹽。還優(yōu)選的是提供水溶性的與無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸或硫酸或琥珀酸形成的鹽的氨基酸酯衍生物。
本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”包括其中本發(fā)明的二元烴基羧酸酯的酸性氫被陽離子所取代的鹽(如D-(蘇式)-1-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珀酸鈉)以及其中酸性氫與胺構(gòu)成一個(gè)酸加成的鹽(如D-(蘇式)-1-對(duì)-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珀酸N-三甲胺鹽)。還包括的是無機(jī)酸或有機(jī)酸和式I化合物的氨基酸酯的胺之間形成的酸加成鹽(如D-(蘇式)-1-對(duì)-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基甘氨酸鹽酸鹽)。
式I包含的二元烴基羧酸酯的藥學(xué)可接受的陽離子鹽是堿金屬和堿土金屬(如鈉、鉀、鈣、鋁)的鹽以及與胺如三烷基胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、N，N二芐乙烯二胺、N-(低級(jí))烷基哌啶(如N-乙基哌定)和N-甲基葡萄糖胺形成的鹽。
優(yōu)選的R是甲基或乙基的鹵代衍生物，Z是氫，X是苯基、COR1或SO2R1，R1是甲基，并且X’是氫。最優(yōu)選的R是CHCl2或CHF2。
優(yōu)選的抗生素化合物是氟苯尼考(D-(蘇式)-1-對(duì)-甲磺酰苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一種優(yōu)選的抗生素化合物是D-(蘇式)-1-對(duì)-甲磺酰苯基-2-二氟乙酰胺基-3-氟-1-丙醇。制備這些優(yōu)選的抗生素化合物的方法以及此方法所使用的中間體在美國專利4,311,857；4,582,918；4,973,750；4,876,352；5,227,494；4,743,700；5,567,844；5,105,009；5,382,673；5,352,832；和5,663,361中有所描述。
制成聯(lián)合產(chǎn)物的關(guān)鍵之處在于保留一次注射給藥于患BRD的牛后氟苯尼考的理想的藥代動(dòng)力學(xué)類型。研制了一種包括300mg/mL的氟苯尼考和16.5mg/mL的氟胺煙酸的制劑，并且以40mg/kg氟苯尼考和2.2mg/kg氟胺煙酸葡胺的劑量給藥。列舉的數(shù)據(jù)說明氟苯尼考的生物利用度沒有改變(見圖1)。而且氟胺煙酸組分與FINADYNE表現(xiàn)出臨床等效性。在臨床研究中，本發(fā)明的制劑與單獨(dú)含有二倍的氟胺煙酸和NUFLOR的相同制劑相比較，氟胺煙酸治療益處十分明顯。但是沒有顯示更高劑量的氟胺煙酸帶來增強(qiáng)的效果(見圖3)。
就改善臨床響應(yīng)、解熱響應(yīng)和減少肺實(shí)變而言，臨床研究再次證實(shí)氟胺煙酸在治療牛呼吸系統(tǒng)疾病中的明顯益處。很明顯優(yōu)于抗生素單獨(dú)使用，特別是在診斷和治療開始后的最初24小時(shí)中(見圖4，5和6)。
除了使用便捷簡單外，相信每天一次皮下注射給予本發(fā)明的聯(lián)用產(chǎn)品將通過減少治療動(dòng)物所需的注射次數(shù)和提供更快速的解除疾病癥狀來促進(jìn)人道的動(dòng)物保護(hù)。由于減少注射的次數(shù)，人力開銷也可以大大降低。
在本發(fā)明的制劑中，典型的氟胺煙酸的濃度是從大約1至大約10％重量比，優(yōu)選的水平是大約1.5％至大約3.5％，更優(yōu)選的水平是至少大約1.65％重量比。氟苯尼考或其它抗生素的典型的濃度是從大約10％至大約50％W/V，優(yōu)選的是介于大約20％和大約40％W/V之間，更優(yōu)選的是至少大約30％W/V。
本發(fā)明制劑的其余部分是藥學(xué)可接受的載體，包括至少一種溶劑。藥學(xué)可接受的載體占制劑的大約40％至大約80％。
氟苯尼考通常溶于質(zhì)子惰性的極性溶劑中，如吡咯烷酮溶劑或N，N-二甲乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮或甘油縮甲醛。優(yōu)選的吡咯烷酮溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮和2-吡咯烷酮。因此，這樣的質(zhì)子惰性的極性溶劑(或這些溶劑的混合物)優(yōu)選用于包含氟苯尼考或類似抗生素的本發(fā)明制劑中。優(yōu)選地這樣的溶劑是制劑重量的大約5％至大約80％。更優(yōu)選地這樣的溶劑是制劑重量的大約10％至大約35％。
其它的藥學(xué)可接受的溶劑可以用于本發(fā)明的制劑中。適當(dāng)?shù)娜軇┌ㄋ⒁掖?、異丙醇?，2-丙二醇、甘油、苯甲醇、二甲基異山梨醇酯、甘油醋酸酯、乙二醇醚、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。特別優(yōu)選的溶劑包括平均分子重量介于大約200至大約400之間的PEG、甘油醋酸酯、二甲基異山梨醇酯、乙醇和水及其混合物。這些溶劑占制劑的0％至大約75％。優(yōu)選地，占大約15％至大約60％。更優(yōu)選占制劑的大約40％至大約55％。
加入一種或多種這種附加溶劑可以降低制劑的粘滯性，從而提供一種具有適當(dāng)通針性的產(chǎn)品。用于調(diào)節(jié)本發(fā)明制劑粘滯性的特別有用的溶劑的例子包括水、乙醇、異丙醇、丙二醇、二甲基異山梨醇酯和甘油醋酸酯及其混合物。
更理想地可以向本發(fā)明的組合物中添加其它的惰型組分。這些組分包括防腐劑、螯合劑、抗氧劑和穩(wěn)定劑。防腐劑的例子包括對(duì)羥基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)和對(duì)羥基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)。螯合劑的例子包括依地酸鈉?？寡鮿┑睦影ǘ×u基茴香醚或二羥基丙硫醇鈉。
為了防止本發(fā)明制劑中的活性成分發(fā)生降解，發(fā)現(xiàn)加入至少一種穩(wěn)定劑是有利的。檸檬酸是優(yōu)選的穩(wěn)定劑。
為了制備本發(fā)明的組合物，將載體或載體的一部分加到調(diào)劑容器中，然后加入其余的輔料和活性成分。將混合物進(jìn)行混合直到固體溶解。如果需要加入額外的溶劑使組合物達(dá)到終體積。如上所列舉的添加劑也可以放入容器中并混合在制劑中(加入次序并不苛求)。
本發(fā)明的組合物通常以大約1mg至大約100mg的抗生素/千克體重/天，和大約0.5mg至大約5mg的氟胺煙酸葡胺/千克體重/天的劑量施用于牛。優(yōu)選地本發(fā)明組合物以大約20mg至大約50mg抗生素/千克體重的劑量給予牛。更優(yōu)選的劑量是大約40mg/kg的抗生素。優(yōu)選地本發(fā)明組合物的給藥劑量是大約1mg至大約3mg氟胺煙酸葡胺/千克體重。
本發(fā)明組合物通常以15mg至大約100mg抗生素/千克體重/天和從大約0.5mg至大約5mg氟胺煙酸葡胺/千克體重/天的劑量給予豬。優(yōu)選地本發(fā)明組合物以大約20mg至大約50mg抗生素/千克體重和大約1mg至大約2mg氟胺煙酸葡胺/千克體重的劑量給予豬。
組合物可以每天一次或分為多劑量給藥。通常一劑足以治療感染。在一些情況中，需要在給予第一劑后48小時(shí)給予第二劑來治療動(dòng)物。精確劑量取決于感染所處的階段和嚴(yán)重程度、感染微生物對(duì)于組合物的敏感程度和被治療動(dòng)物種類的個(gè)體特征，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的。
本發(fā)明的組合物特別用于牛和其它?？苿?dòng)物、豬和其它大量的哺乳動(dòng)物。除治療牛的呼吸系統(tǒng)疾病之外，本發(fā)明的組合物還適合于治療與炎癥相關(guān)的感染性疾病如豬呼吸系統(tǒng)疾病、蹄壞疽病、急性乳腺炎、傳染性結(jié)膜炎(傳染性的角膜結(jié)膜炎)、急性肺炎、子宮炎和腸炎。治療這些疾病的給藥方案同上所述。
乳腺炎是一種復(fù)雜疾病，發(fā)生在泌乳的雌性動(dòng)物中，對(duì)乳牛和乳羊有著重要的經(jīng)濟(jì)意義。所涉及的一些致病體包括金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和鏈球菌。急性乳腺炎會(huì)突然發(fā)病，乳房腫大、觸感發(fā)熱并有觸痛，通常發(fā)病動(dòng)物伴有發(fā)熱。如果不迅速治療，乳房將被永久損傷，產(chǎn)奶減少或不產(chǎn)奶。
目前，急性乳腺炎用抗生素、抗炎藥物和催產(chǎn)素治療。本發(fā)明組合物的應(yīng)用是對(duì)已知治療乳腺炎方法的改良，因?yàn)樗鼘⒁环N最有效的標(biāo)準(zhǔn)的配合治療結(jié)合在單一的給藥便利的制劑中。
傳染性結(jié)膜炎是一種牛、羊和其它動(dòng)物的急性感染性疾病，其特征為眼部組織發(fā)炎伴隨著流涕、流淚和大量的眼部排出物。感染動(dòng)物表現(xiàn)出極度的不適，最終導(dǎo)致產(chǎn)奶量下降；極特殊的情況將發(fā)生永久性的失明。由牛的牛莫拉桿菌引起的此種疾病傳播較廣，特別是在牛群和飼養(yǎng)場(chǎng)，對(duì)牛工業(yè)具有重要的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。
目前，通過給予多種抗生素來治療傳染性結(jié)膜炎。本發(fā)明制劑的應(yīng)用是目前已知的治療傳染性結(jié)膜炎方法的改良，因?yàn)樗峁┝肆己玫目股丿煼ńY(jié)合NSAID以減輕眼部炎癥。
蹄壞疽病(趾間的蜂窩織炎)是一種發(fā)生于世界各地的肉牛和乳牛的趾間部位的急性感染。壞死梭形桿菌是引起蹄壞疽病的主要病菌，雖然也包括其它微生物，包括產(chǎn)黑素?cái)M桿菌。主要癥狀包括疼痛、嚴(yán)重的跛行、發(fā)熱、食欲減退和產(chǎn)奶量降低。
目前蹄壞疽病用抗生素療法來治療；推薦的療法包括治療長達(dá)5天。本發(fā)明制劑用于治療蹄壞疽病是目前已知的治療方法的改良，因?yàn)樗峁┝朔侥峥?更少的給藥)的確證效果結(jié)合NSAID降低由蹄壞疽病引起的炎癥，使動(dòng)物感覺更舒適。
本發(fā)明的組合物還用來預(yù)防易感動(dòng)物的疾病。例如，目前要求的組合物以與治療牛呼吸系統(tǒng)疾病相同的推薦劑量施用于易發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病的牛。
在下面的實(shí)施例中將更加詳細(xì)的描述本發(fā)明，這些實(shí)例僅是作為例舉性說明的，因?yàn)槠涓鞣N修飾和變化對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。
實(shí)施例實(shí)施例1氟苯尼考/氟胺煙酸聯(lián)用制劑
將N-甲基-2-吡咯烷酮，丙二醇和大約所需量90％的PEG300投入調(diào)劑容器中，并混合均勻。攪拌下加入氟苯尼考和氟胺煙酸葡胺，直到所有的固體均溶解。總體積用剩余的PEG300來調(diào)節(jié)。
實(shí)施例2聯(lián)用產(chǎn)品中氟苯尼考的藥代動(dòng)力學(xué)在一個(gè)小規(guī)模試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)研究中評(píng)價(jià)實(shí)施例1的制劑1A(SCN529752)，該研究中包括12頭牛，6頭皮下注射給予氟苯尼考(NUFLOR)，6頭皮下注射制劑1A。使用40mg/kg的氟苯尼考和2.2mg/kg的氟胺煙酸的劑量。結(jié)果顯示在圖1中。這一初步研究有力地證明了本發(fā)明制劑的氟苯尼考的藥代動(dòng)力學(xué)與已經(jīng)推向市場(chǎng)的產(chǎn)品NUFLOR的藥代動(dòng)力學(xué)十分相似。
實(shí)施例3聯(lián)用產(chǎn)品中氟胺煙酸的藥代動(dòng)力學(xué)在第二個(gè)研究中，考察了制劑1A中第二種活性成分氟胺煙酸的藥代動(dòng)力學(xué)類型。在給牛施用批準(zhǔn)的單個(gè)實(shí)體氟胺煙酸葡胺產(chǎn)品FINADYNE和聯(lián)用產(chǎn)品制劑1A后評(píng)估氟胺煙酸的藥代動(dòng)力學(xué)類型。這一研究中6頭牛(3頭雄性，3頭雌性)經(jīng)歷了四個(gè)階段。第一階段靜脈內(nèi)(IV)給予所有的動(dòng)物FIVADYNE。在一個(gè)消除期后給3頭牛肌肉內(nèi)注射(IM)FINADYNE，另3頭牛皮下注射(SQ)FINADYNE。在下一階段，動(dòng)物交叉肌肉內(nèi)或皮下注射FINADYNE。在最后一個(gè)階段，所有6頭牛均被給予氟胺煙酸/氟苯尼考聯(lián)用產(chǎn)品(制劑1A)。所有動(dòng)物以2.2mg/kg的劑量被給予氟胺煙酸，不考慮制劑或給藥途徑。
在給藥后第0、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、12和24小時(shí)采集測(cè)定氟胺煙酸濃度用的血樣。結(jié)果匯總在下表1和圖2中。
表1
在研究的最后階段，6頭牛以10mL/75kg的劑量(等同于40mg/kg的氟苯尼考和2.2mg/kg的氟胺煙酸)SQ制劑1A。給予制劑1A的氟胺煙酸的動(dòng)力學(xué)與給予FINADYNE的氟胺煙酸的動(dòng)力學(xué)不同。象這樣，在后繼的研究中確定制劑1A的臨床劑量反應(yīng)(如下所述)。
實(shí)施例4牛對(duì)聯(lián)用產(chǎn)品中氟胺煙酸的臨床反應(yīng)由于實(shí)施例3的研究表明聯(lián)用制劑(制劑1A)中的氟胺煙酸的生物利用度低于已批準(zhǔn)的單個(gè)實(shí)體產(chǎn)品FINADYNE，進(jìn)行臨床研究以比較當(dāng)給予含有兩種不同濃度的氟胺煙酸的聯(lián)用制劑(制劑1A和制劑1B)時(shí)，牛對(duì)氟胺煙酸的臨床反應(yīng)。
96頭證實(shí)有牛呼吸系統(tǒng)疾病典型癥狀的牛隨機(jī)分配用下列三種方法之一治療，劑量是20mL/150kg體重(BW)表2
*上述制劑1A中的氟胺煙酸的濃度加倍所有的三種治療都是一次性皮下注射給予氟苯尼考，劑量是40mg/kg體重(20mL/150kg體重)。制劑1A以2.2mg/kg體重劑量共同給予氟胺煙酸。制劑1B以4.4mg/kg的劑量共同給予氟胺煙酸。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程的各個(gè)時(shí)間測(cè)定直腸溫度。結(jié)果見圖3。在兩個(gè)接受聯(lián)用制劑的治療組中解熱效果相似，并且在所有的時(shí)間點(diǎn)都優(yōu)于NUFLOR。說明在聯(lián)用制劑中增加的濃度沒有增強(qiáng)的效果。
實(shí)施例5氟胺煙酸劑量證實(shí)研究實(shí)施例4研究中確定的氟胺煙酸的最佳劑量將用于劑量證實(shí)研究。對(duì)于這一研究，175頭表現(xiàn)出急性BRD臨床征兆的小肉牛備選。限于具有下列臨床征兆的牛入選臨床疾病指數(shù)評(píng)分為2(中度疾病)或3(重度疾病)至少兩個(gè)呼吸器官的特征評(píng)分為異常(呼吸急促、呼吸困難、咳嗽、鼻粘液膿性排除物)發(fā)熱≥104.5°F入選的牛被隨機(jī)分配到3個(gè)治療組之一表3
本實(shí)驗(yàn)的目的是比較對(duì)本發(fā)明的聯(lián)用制劑、已證實(shí)的陽性對(duì)照(FINADYNE和NUFLOR，每一種都以已經(jīng)證實(shí)的給藥途徑給藥)和陰性對(duì)照(單獨(dú)給予NUFLOR)的治療反應(yīng)。通過臨床癥狀、直腸溫度和總的肺實(shí)變?cè)u(píng)分來評(píng)價(jià)效力。
第0天登記和治療后大約2、6和10小時(shí)測(cè)定小牛的直腸溫度。在第1、2、3和4天每天評(píng)價(jià)一次小牛的臨床得分；在每天早晨觀測(cè)動(dòng)物之后測(cè)定動(dòng)物的直腸溫度，每天一次。
在研究的第4天評(píng)價(jià)此治療的成敗。動(dòng)物被分成幾類，如果動(dòng)物的直腸溫度≤103.5°F，被視為治療成功；臨床疾病指數(shù)評(píng)分≤1(輕度疾病)；正常的呼吸特征(下列特征中少于兩個(gè)異常呼吸急促、呼吸困難、咳嗽和鼻粘液膿性排除物)。
最后，在第4天動(dòng)物被人道地實(shí)施安樂死，解剖尸體評(píng)價(jià)肺損傷/肺實(shí)變。基于八個(gè)肺葉的觀察和觸診評(píng)分0，1，5，10，20，30，40，50，60，70，80，90或100％來計(jì)算肺實(shí)變的百分?jǐn)?shù)。然后用一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的公式計(jì)算整個(gè)的肺實(shí)變(見Shaw，等人，DISEASES OF SWINE，8 Ed.914 (ISU Press，1999))。
此研究的結(jié)果匯總在圖4，5和6中。
與單獨(dú)施用氟苯尼考相比，加入氟胺煙酸的治療導(dǎo)致直腸溫度更加快速的降低(在治療后2，6和10小時(shí)p＜0.001)。氟胺煙酸在單獨(dú)的注射器中靜脈內(nèi)注射給藥與在制劑1A中時(shí)同皮下注射給藥的反應(yīng)相同(見圖4)。
加入氟胺煙酸的治療導(dǎo)致肺實(shí)變數(shù)目上更少(p＝0.08[制劑1A相對(duì)于NUFLOR]，p＝0.01[NUFLOR+FINADYNE相對(duì)于NUFLOR])。氟胺煙酸在單獨(dú)的注射器中靜脈內(nèi)注射給藥(FINADYNE)與在制劑1A中同時(shí)皮下注射給藥的反應(yīng)相同(見圖5)。
如圖6所示，加入氟胺煙酸提高了治療成功率(p＝0.1[制劑1A相對(duì)于NUFLOR]，p＝0.3[NUFLOR+FINADYNE相對(duì)于NUFLOR])。
實(shí)施例6氟苯尼考/氟胺煙酸聯(lián)用制劑
將NMP或二甲基乙酰胺、檸檬酸、丙二醇和大約90％的制備每種制劑所需的PEG300或甲醛縮甘油投入調(diào)劑容器中，混合均勻。在攪拌下加入氟苯尼考和氟胺煙酸葡胺，攪拌直到固體溶解。用剩余的PEG300或甲醛縮甘油調(diào)節(jié)體積。
實(shí)施例7氟苯尼考/氟胺煙酸聯(lián)用制劑
將NMP和部分聚乙二醇200投入調(diào)劑容器中。加入氟苯尼考、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯于容器中混合直到溶解。加入水，然后加入氟胺煙酸葡胺，混合直到固體溶解。如果需要加入適量的聚乙二醇200達(dá)到終體積。
雖然這里描述了本發(fā)明的一些優(yōu)選的實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說對(duì)所述的實(shí)施例進(jìn)行改變和修飾是很顯然的，這些改變和修飾未脫離本發(fā)明的精髓和范圍。因此，本發(fā)明僅被限定于附加的權(quán)利要求和適當(dāng)?shù)姆煞ㄒ?guī)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種治療動(dòng)物微生物感染的組合物，包括氟胺煙酸或其一種藥學(xué)上可接受的鹽和式I的化合物，式I 其中R選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮甲基和甲基磺?；谆?；X和X’獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵、氫、苯基和由鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1或OR1取代的苯基，其中R1、R2獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫或具有不超過16個(gè)碳原子的烴基羧酸的?；蚓哂胁怀^12個(gè)碳原子的氨基烴基羧酸的?；?；以及所述?；乃帉W(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中R是甲基或乙基的鹵代衍生物。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中R是CHCl2或CHF2。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中Z是氫，X是SO2R1或苯基，X’是氫。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中R1是甲基。
6.權(quán)利要求1的組合物，還包括一種質(zhì)子惰性的極性溶劑，其中質(zhì)子惰性的極性溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮和甘油縮甲醛及其混合物。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中質(zhì)子惰性的極性溶劑是吡咯烷酮溶劑，并且吡咯烷酮溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。
8.權(quán)利要求6或7的組合物，其中質(zhì)子惰性的極性溶劑的量是大約5％至大約80％。
9.權(quán)利要求6的組合物，包括a)大約10％至大約50％W/V的氟苯尼考；b)大約1％至大約10％W/V的氟胺煙酸葡胺；c)大約25％至大約60％的質(zhì)子惰性溶劑。
10.權(quán)利要求6的組合物，還包括第二種溶劑，其中第二種溶劑選自水、丙二醇、聚乙二醇、甘油醋酸酯、平均分子重量介于200至400的聚乙二醇、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、苯甲醇及其混合物。
11.權(quán)利要求6的組合物，還包括一種穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑是檸檬酸。
12.一種治療動(dòng)物疾病的方法，所述疾病選自牛的呼吸系統(tǒng)疾病、豬的呼吸系統(tǒng)疾病、蹄壞疽病、急性乳腺炎、傳染性結(jié)膜炎、子宮炎和腸炎，包括皮下注射給予需要這種治療的動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1或6的組合物。
13.治療動(dòng)物微生物感染的皮下注射組合物包括a)大約300mg/ml的氟苯尼考；b)大約16.5mg/ml的氟胺煙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；和c)大約5％至大約80％的質(zhì)子惰性極性溶劑，以氟胺煙酸的劑量大約為2.2mg/kg皮下注射給藥于牛時(shí)其中所述的皮下注射組合物表現(xiàn)出氟胺煙酸的最大血藥濃度Cmax為大約1500ng/ml，達(dá)峰時(shí)間Tmax為大約1小時(shí)，曲線下面積是大約6到大約7。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中質(zhì)子惰性的極性溶劑選自吡咯烷酮溶劑，N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮和甘油縮甲醛及其混合物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中質(zhì)子惰性的極性溶劑是吡咯烷酮溶劑，并且吡咯烷酮溶劑是N-甲基2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中質(zhì)子惰性的極性溶劑的量是大約5％至大約80％。
17.權(quán)利要求13的組合物，包括a)大約10％至大約50％W/V的氟苯尼考；b)大約1％至大約10％W/V的氟胺煙酸葡胺；c)大約25％至大約60％的質(zhì)子惰性溶劑。
18.權(quán)利要求13的組合物，還包括第二種溶劑，其中第二種溶劑選自水、丙二醇、聚乙二醇、甘油醋酸酯、平均分子重量介于200至400的聚乙二醇、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、苯甲醇及其混合物。
19.權(quán)利要求13的組合物，還包括一種穩(wěn)定劑，其中穩(wěn)定劑是檸檬酸。
20.一種治療動(dòng)物選自牛呼吸系統(tǒng)疾病、豬呼吸系統(tǒng)疾病、蹄壞疽病、急性乳腺炎、傳染性結(jié)膜炎、子宮炎和腸炎疾病的方法，包括皮下注射給予需要這種治療的動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求13的組合物。
21.權(quán)利要求12或20的方法，其中治療導(dǎo)致動(dòng)物直腸溫度降低。
22.權(quán)利要求21的方法，其中在治療后最初24小時(shí)中直腸溫度降低至少3°F。
23.權(quán)利要求22的方法，其中治療后最初6小時(shí)中直腸溫度降低至少3°F。
24.權(quán)利要求12或20的方法，其中治療導(dǎo)致動(dòng)物肺實(shí)變得分的降低，肺實(shí)變的得分從42降低到大約14的水平。
25.治療動(dòng)物微生物感染的皮下注射組合物，包括a)大約300mg/ml的氟苯尼考；b)大約16.5mg/ml的氟胺煙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽；c)大約5％至大約80％的質(zhì)子惰性極性溶劑；和d)檸檬酸，以氟胺煙酸的劑量大約為2.2mg/kg皮下注射給藥于牛時(shí)其中所述的皮下注射組合物表現(xiàn)出氟胺煙酸的最大血藥濃度Cmax為大約1500ng/ml，達(dá)峰時(shí)間Tmax為大約1小時(shí)，曲線下面積是大約6到大約7。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中質(zhì)子惰性極性溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮和甘油縮甲醛及其混合物。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中質(zhì)子惰性的極性溶劑是吡咯烷酮溶劑，并且吡咯烷酮溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。
28.權(quán)利要求25的組合物，包括d)大約10％至大約50％W/V的氟苯尼考；e)大約1％至大約10％W/V的氟胺煙酸葡胺；f)大約25％至大約60％的質(zhì)子惰性溶劑。
29.權(quán)利要求25的組合物，還包括第二種溶劑，其中第二種溶劑選自水、丙二醇、聚乙二醇、甘油醋酸酯、平均分子重量介于200至400的聚乙二醇、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、苯甲醇及其混合物。
30.一種治療動(dòng)物選自牛呼吸系統(tǒng)疾病、豬呼吸系統(tǒng)疾病、蹄壞疽病、急性乳腺炎、傳染性結(jié)膜炎、子宮炎和腸炎疾病的方法，包括皮下注射給予需要這種治療的動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求25的組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的制劑，該制劑包含一種非甾體抗炎藥(NSAID)如氟胺煙酸，和一種氟化的氯霉素或硫霉素衍生物抗生素如氟苯尼考。還公開了應(yīng)用這種制劑治療和預(yù)防?；蜇i感染性疾病包括牛呼吸系統(tǒng)疾病和豬呼吸系統(tǒng)疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1652783SQ03811384
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2003年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月20日
發(fā)明者R·E·科漢, K·J·瓦馬, R·D·辛蒙斯, A·胡克, K·A·弗里豪夫 申請(qǐng)人:先靈·普勞有限公司