專利名稱：治療糖尿病性足部感染的噁唑烷酮腸胃外、靜脈內(nèi)和口服給藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療細菌感染的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及借助已知的藥用噁唑烷酮抗菌劑的腸胃外、靜脈內(nèi)和口服給藥治療糖尿病性足部感染。
背景技術(shù)：
足部感染和它們的后遺癥是最常見和嚴重的糖尿病并發(fā)癥(Benjamin A.Lipsky″Osteomyelitis of the Foot in DiabeticPatients″Clinical Infectious Diseases 251318-1326(1997))。足部感染是最頻繁引起住院治療的糖尿病并發(fā)癥(Carl Norden et al.Infections in Bones and JointsPart Three，p.181(1994))。在美國，它是引起下肢截肢的糖尿病的主要因素。糖尿病患者下肢截肢的危險高5至15倍，美國每年所進行的無創(chuàng)截肢有一半是糖尿病患者。糖尿病患者的足骨骨髓炎主要是其上軟組織接觸性感染的后果。在大多數(shù)報道中，發(fā)現(xiàn)患有足部感染的糖尿病患者有大約三分之一具有骨髓炎的跡象。糖尿病性足部感染(DFI)是糖尿病患者足部的感染，其足部在導(dǎo)致潰瘍形成的外周神經(jīng)病和/或血管疾病的存在下受到微小的創(chuàng)傷(Avery′s Drug Treatment，4thed.(1997)，p.742)。糖尿病性足部感染可以是多種微生物所致，包括需氧的和厭氧的革蘭氏陽性與革蘭氏陰性生物。需氧的革蘭氏陽性細菌或球菌(GPC)顯然是這些感染的最常見原因，包括但不限于金黃色葡萄球菌、B族鏈球菌或腸球菌(Lipsky，et al.，″Outpatient management of uncomplicated lower-extremityinfections in diabetic patients，″Arch.Intern Med 150790-797(1990))。它們經(jīng)常是單獨的病原體。葡萄球菌屬的重要菌種是金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和溶血葡萄球菌。
兼性革蘭氏陰性桿菌在糖尿病性足部感染中也是主要的病原體，經(jīng)常是唯一的病原體。需氧的革蘭氏陰性細菌和厭氧菌通?；謴?fù)為混合型感染的一部分，尤其在最近接受過抗生素療法的患者中。重要的是用于糖尿病性足部感染的抗生素有效對抗需氧的革蘭氏陽性細菌。也有益的是治療涵蓋需氧的革蘭氏陰性桿菌、腸球菌和厭氧菌，盡管僅由這些生物所導(dǎo)致的感染更為罕見。進而，當這些感染伴有菌血癥時，它通常是由葡萄球菌或者偶爾由擬桿菌所導(dǎo)致的。目前，提倡多種方案用于并發(fā)感染的初期經(jīng)驗療法，尚無單一藥物或組合治療證明有優(yōu)越性。這類感染是非常難以用已知抗生素治療的，因為它們的位置，并且因為治療經(jīng)常失敗，需要額外的療程。一個特定的問題是增加抗菌劑的使用和隨后這些生物的耐藥性，例如甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥性腸球菌(VRE)、糖肽居間的金黃色葡萄球菌(GISA)和萬古霉素耐藥性金黃色葡萄球菌(VISA)(Tenbouris et al.，″Methicillin-resistant Staphylococcus aureusan increasing problem in adiabetic foot clinic″，Diabetic Med.16767-771(1999))。
已提出用于治療糖尿病性足的藥物包括氟氯噁西林、頭孢氨芐、甲硝唑、阿莫西林、克拉維酸、克林霉素、環(huán)丙沙星、夫西地酸和利福平(Avery′s Drug Treatment，4th ed.(1997)，p.742)。已提出用于治療糖尿病性足的大多數(shù)這些抗生素是口服(PO)或靜脈內(nèi)(IV)給藥的(Merck Manual p.1103-1120；Avery′s Drug Treatment，4th ed.(1997)，p.1461-1469)，由于抗生素的低滲透性，抗菌劑一般是口服或腸胃外給藥的。不過，除了上面提到的問題以外，口服給藥的抗生素有時發(fā)生不良副作用，包括惡心。另外，由于預(yù)期接受者的代謝作用，口服和靜脈內(nèi)劑量必須高于治療有效量，以在所治療的哺乳動物的循環(huán)系統(tǒng)中達到全身水平。同樣，為了有效對抗非全身性感染，例如糖尿病性足部感染，口服或腸胃外給藥的抗生素必須被轉(zhuǎn)運至感染部位。在糖尿病性足部感染中，循環(huán)較差，因此感染可能不能夠被全身治療，細菌感染可能導(dǎo)致足部截肢的必要。有鑒于此，抗菌劑有時是局部用藥的，用于皮膚表面附近或緊鄰開放傷口的非全身性感染，盡管糖尿病性足部感染并非“局部感染”。本領(lǐng)域已知“局部感染”是淺表性感染，例如簡單的割傷。
下列出版物全文結(jié)合在此作為參考，它們公開了各種噁唑烷酮抗生素和生產(chǎn)噁唑烷酮抗生素的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知它們具有良好的對抗革蘭氏陽性生物的活性美國專利No.6,313,307、6,239,152、6,166,056、6,069,160、6,051,716、6,043,266、5,968,962、5,952,324、5,827,857、5,792,765、5,698,574、5,688,792、5,684,023、5,652,238、5,627,181、5,565,571、5,547,950、5,529,998、5,523,403、5,254,577、5,247,090、5,231,188、5,225,565、5,182,403、5,164,510、5,043,443和4,705,799，和PCT申請與公報PCT/US93/04850、WO94/01110、PCT/US94/08904、WO95/07271、PCT/US95/02972、WO95/25106、PCT/US95/10992、WO96/13502、PCT/US96/05202、WO96/35691、PCT/US96/12766、PCT/US96/13726、PCT/US96/14135、PCT/US96/17120、PCT/US96/19149、PCT/US97/01970、PCT/US95/12751、WO96/15130、PCT/US96/00718、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和WO01/81350。這些出版物公開了有效對抗大量人與獸病原體的各種噁唑烷酮抗生素，它們能夠被口服、腸胃外或局部給藥，用于治療哺乳動物全身性細菌疾病。linezolid、即(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(ZYVOX，Pharmacia-Upjohn)是一個合成的噁唑烷酮抗生素實例，它有效對抗幾乎所有需氧的革蘭氏陽性細菌，包括鏈球菌、MRSA和VRE，以及某些革蘭氏陰性細菌，例如出血敗血性巴斯德氏菌和厭氧的細菌。linezolid已獲得美國上市許可，商品為靜脈內(nèi)制劑，口服時的生物利用度高(Stevens，et al.，″Randomized Comparison of linezolid(PNU-100766)VersusOxocillindicloxacillin for Treatment of Complicated Skin andSoft tissue Infections，″Antimicrob.Agents Chemother.443408-3414(2000)；Stevens et al.，″linezolid Versus Vancomycinfor the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus(MRSA)Infections，″Clin.Infec.Dis.341481-1490(2000)；andZurenko et al.，″In Vitro Activities of U-100592 and U-100766，Novel Oxazolidinone Antibacterial Agents，″Antimicrob.AgentsChemother.40839-845(1996))。
目前需要治療糖尿病性足部感染的全身性藥物組合物和方法，它們將在糖尿病性足部感染部位提供治療有效水平的抗菌劑。鑒于需氧的革蘭氏陽性球菌在糖尿病性足部感染中的重要性，和這些生物對當前所用抗生素日益增加的耐藥性，也需要治療由耐藥性菌株所導(dǎo)致的糖尿病性足部感染的藥物組合物和方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個方面涉及治療需要這類治療的哺乳動物糖尿病性足部感染的方法，包含藥物制劑的腸胃外、靜脈內(nèi)或口服給藥，該制劑含有在藥學(xué)上治療該感染有效量的噁唑烷酮。該方法可以包括抗菌有效量的噁唑烷酮與其他抗菌劑的組合的給藥。
本發(fā)明的另一方面涉及包含藥學(xué)有效量噁唑烷酮的組合物在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療糖尿病性足部感染的藥物中的用途。
本發(fā)明的這些與其他方面、優(yōu)點和特征將因下列詳細說明而顯而易見。


圖1描繪兩群糖尿病性足患者的總體臨床治愈率，他們接受linezolid、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸的口服和/或靜脈內(nèi)給藥治療。
圖2描繪糖尿病性足患者原發(fā)性感染類型診斷的臨床結(jié)果，他們接受linezolid、氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸的口服和/或靜脈內(nèi)給藥治療。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明涉及藥學(xué)有效量噁唑烷酮的口服、腸胃外或靜脈內(nèi)給藥，可用于治療糖尿病性足部感染。噁唑烷酮、例如linezolid的口服、腸胃外或靜脈內(nèi)活性在治療非全身性感染、例如糖尿病性足部感染中提供驚人有效的活性。
僅為清楚起見給出下列定義，并不打算限制本申請的范圍。Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29thedition，2000，p.1273)把口服定義為“涉及口腔，通過口腔服用或者施用在口腔，是為口服藥物治療”。因此，口服給藥是在口腔中或者通過口腔的給藥。Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29thedition，2000，p.1324)把腸胃外定義為“不通過食道而是通過一些其他途徑注射，例如皮下、肌內(nèi)、眼眶內(nèi)、囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)或靜脈內(nèi)”。因此，腸胃外給藥可以包括產(chǎn)生全身效果的注射或者直接向病患區(qū)域的注射，其實例有皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、室內(nèi)、眼眶內(nèi)、囊內(nèi)、脊柱內(nèi)、胸骨內(nèi)和全身輸注技術(shù)。
另外，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29thedition，2000，p.913)把靜脈內(nèi)定義為“在一支或多支靜脈內(nèi)”。因此，靜脈內(nèi)給藥是對靜脈給藥。軟組織描述骨骼外結(jié)締組織，它占體重的50％以上，包括肌肉、腱、脂肪、筋膜和滑膜(Oxford Textbook of Surgery，Morris，Peter J.and Malt，Ronald A.，eds，(1994)，p.1495)。筋膜被定義為纖維組織片或帶，例如位于皮膚深處，或者構(gòu)成機體肌肉和多種器官的包膜(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29thedition，2000，p.652-654)。筋膜的類型有很多種。蜂窩織炎是一種筋膜類型的感染。蜂窩織炎是由感染引起的軟組織或結(jié)締組織的擴散性炎癥，其中稀薄的水樣滲出物通過間質(zhì)與組織空間裂處散播開來；它可以引起潰瘍和膿腫(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29thedition，2000，p.317)。皮下表示皮膚下方(Dorland′s IllustratedMedical Dictionary 29thedition，2000，p.1718)。滑液是透明的堿性粘液，類似于蛋清，是由滑膜分泌的，被包含在關(guān)節(jié)腔、粘液囊和腱鞘中(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29thedition，2000，p.1773)。粘液囊是充滿粘液的囊或囊樣腔，位于組織中將發(fā)生摩擦的位置(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29thedition，2000，p.254)。膿腫是由組織分解所生成的膿在腔中的局部匯總(Dorland′sIllustrated Medical Dictionary 29thedition，2000，p.5-6)。急性膿腫是相對短時間的膿腫，引起一些發(fā)熱和疼痛性局部炎癥(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary 29thedition，2000，p.6)。膿腫位于皮膚表面以下。
治療需要這類治療的哺乳動物糖尿病性足部感染的方法包含分別為腸胃外、靜脈內(nèi)或口服有效量的噁唑烷酮的腸胃外、靜脈內(nèi)或口服給藥。本文所用的術(shù)語“腸胃外有效量”、“靜脈內(nèi)有效量”和“口服有效量”表示有效防止由細菌所導(dǎo)致的糖尿病性足部感染形成或者緩解其任意現(xiàn)有癥狀的量。
可用在本發(fā)明范圍內(nèi)的哺乳動物包括人、寵物(例如狗和貓)或商用牲畜(例如馬、牛和豬)。優(yōu)選地，哺乳動物是人、狗或貓；更優(yōu)選人。
適合于本發(fā)明的噁唑烷酮通常是革蘭氏陽性抗菌劑。術(shù)語“革蘭氏陽性抗生素”和“革蘭氏陽性抗菌劑”表示有效對抗革蘭氏陽性細菌生物的抗菌劑。術(shù)語“革蘭氏陰性抗生素”和“革蘭氏陰性抗菌劑”表示有效對抗革蘭氏陰性細菌生物的抗菌劑。下列文獻已經(jīng)描述了某些可用于本發(fā)明的噁唑烷酮化合物和生產(chǎn)噁唑烷酮化合物的方法美國專利No.6,313,307、6,239,152、6,166,056、6,069,160、6,051,716、6,043,266、5,968,962、5,952,324、5,827,857、5,792,765、5,698,574、5,688,792、5,684,023、5,652,238、5,627,181、5,565,571、5,547,950、5,529,998、5,523,403、5,254,577、5,247,090、5,231,188、5,225,565、5,182,403、5,164,510、5,043,443和4,705,799，和PCT申請與公報PCT/US93/04850、WO94/01110、PCT/US94/08904、WO95/07271、PCT/US95/02972、WO95/25106、PCT/US95/10992、WO96/13502、PCT/US96/05202、WO96/35691、PCT/US96/12766、PCT/US96/13726、PCT/US96/14135、PCT/US96/17120、PCT/US96/19149、PCT/US97/01970、PCT/US95/12751、WO96/15130、PCT/US96/00718、WO96/23788、WO98/54161、WO99/29688、WO97/30995、WO97/09328、WO95/07271、WO00/21960、WO01/40236、WO99/64417和WO01/81350，其完整公開內(nèi)容全文結(jié)合在此作為參考。適合的化合物具有式I 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是結(jié)構(gòu)i、ii、iii或iv B選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、het和取代的het，或者B和一個R1，與B和一個R1所鍵合的苯基碳原子，一起構(gòu)成het，該het可選地是取代的het；X是選自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基團；Y是O、S或-NH-；R1獨立地選自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、鹵代、取代的烷基、取代的烷氧基和取代的氨基；而R2獨立地選自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
采用下列定義，另有描述除外。
各種含烴部分的碳數(shù)是由前綴表示的，該前綴指定該部分中最小和最大碳原子數(shù)，也就是說，前綴Ci-Cj限定碳原子數(shù)為整數(shù)“i”個至整數(shù)“j”個，含i和j。因而，C1-C4烷基表示1至4個碳原子的烷基，含1和4，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。C1-C8烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基和它們的異構(gòu)型。
術(shù)語“鹵代”表示選自Cl、Br、I和F的鹵原子。
術(shù)語“烷基”表示直鏈和支鏈部分。除非另有具體規(guī)定，烷基部分包括1至6個碳原子。
術(shù)語“鏈烯基”表示含有至少一個-C＝C-的直鏈和支鏈部分。除非另有具體規(guī)定，鏈烯基部分包括1至6個碳原子。
術(shù)語“炔基”表示含有至少一個-C≡C-的直鏈和支鏈部分。除非另有具體規(guī)定，炔基部分包括1至6個碳原子。
術(shù)語“烷氧基”表示-O-烷基。
術(shù)語“環(huán)烷基”表示環(huán)狀烷基部分。除非另有具體規(guī)定，環(huán)烷基部分將包括3至9個碳原子。
術(shù)語“環(huán)烯基”表示環(huán)狀烯基部分。除非另有具體規(guī)定，環(huán)烯基部分將包括3至9個碳原子和環(huán)內(nèi)至少一個-C＝C-基團。
術(shù)語“氨基”表示-NH2。
術(shù)語“芳基”表示苯基、苯基和萘基。
術(shù)語“het”表示單環(huán)或二環(huán)的環(huán)系，含有至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子。每個單環(huán)可以是芳族的、飽和的或部分不飽和的。二環(huán)環(huán)系可以包括與環(huán)烷基或芳基稠合的、含有至少一個雜原子的單環(huán)。二環(huán)環(huán)系也可以包括與另一個het、單環(huán)環(huán)系稠合的、含有至少一個雜原子的單環(huán)。
“het”的實例包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-異噻唑、4-異噻唑、5-異噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-異吡咯基、4-異吡咯基、5-異吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、鄰苯二甲酰亞胺、喹啉基、嗎啉基、苯并噁唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、萘啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、乙內(nèi)酰脲基、氧硫雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、咪唑烷基和氮雜二環(huán)[2.2.1]庚基。
術(shù)語“取代的烷基”表示包括1-4個取代基的烷基部分，取代基選自鹵代、het、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、和-SNQ10Q10。每個het、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基可以可選地被1-4個獨立選自鹵代和Q15的取代基取代。
術(shù)語“取代的芳基”表示具有1-3個取代基的芳基部分，取代基選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、鹵代、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基。該het、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基可以可選地被1-3個選自鹵代和Q15的取代基取代。
術(shù)語“取代的het”表示具有1-4個取代基的het部分，取代基選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、鹵代、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基。該het、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基可以可選地被1-3個選自鹵代和Q15的取代基取代。
術(shù)語“取代的鏈烯基”表示包括1-3個取代基的鏈烯基部分，取代基選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、鹵代、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基。該het、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基可以可選地被1-3個選自鹵代和Q15的取代基取代。
術(shù)語“取代的烷氧基”表示包括1-3個取代基的烷氧基部分，取代基選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、鹵代、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基。該het、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基可以可選地被1-3個選自鹵代和Q15的取代基取代。
術(shù)語“取代的環(huán)烯基”表示包括1-3個取代基的環(huán)烯基部分，取代基選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、鹵代、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基。該het、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基可以可選地被1-3個選自鹵代和Q15的取代基取代。
術(shù)語“取代的氨基”表示這樣一種氨基部分，其中一個或兩個氨基氫被一個基團代替，選自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、鹵代、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基。該het、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基可以可選地被1-3個選自鹵代和Q15的取代基取代。
每個Q10獨立地選自-H、烷基、環(huán)烷基、het、環(huán)烯基和芳基。該het、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基可以可選地被1-3個選自鹵代和Q13的取代基取代。
每個Q11獨立地選自-H、鹵代、烷基、芳基、環(huán)烷基和het。該烷基、環(huán)烷基和het可以可選地被1-3個取代基取代，取代基獨立地選自鹵代、-NO2、-CN、＝S、＝O和Q14。
每個Q13獨立地選自Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、-C(＝NQ11)Q11、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、-OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、-NQ11C(O)NQ11Q11、-S(O)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、-NO2和-SNQ11Q11。
每個Q14是-H或取代基，選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基或萘基，各自可選地被1-4個取代基取代，取代基獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16和-NQ16S(O)2Q16。烷基、環(huán)烷基和環(huán)烯基可以進一步被＝O或＝S取代。
每個Q15是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、het、苯基或萘基，各自可選地被1-4個取代基取代，取代基獨立地選自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(O)NQ16Q16、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16。烷基、環(huán)烷基和環(huán)烯基可以進一步被＝O或＝S取代。
每個Q16獨立地選自-H、烷基和環(huán)烷基。烷基和環(huán)烷基可以可選地包括1-3個鹵代。
在某些實施方式中，噁唑烷酮可以具有式II或III 或 適合于本發(fā)明的噁唑烷酮通常是革蘭氏陽性抗菌劑。美國專利No.5,688,792已經(jīng)描述了某些可用于本發(fā)明的噁唑烷酮化合物，其完整公開內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。其他適合的噁唑烷酮化合物具有下式IV 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是0、1或2；R選自下組氫；可選被一個或多個取代基取代的C1-C8烷基，取代基選自由F、Cl、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基或-CH2-苯基組成的組；C3-C6環(huán)烷基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；或C1-C8烷氧基；R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、CH3、CN、CO2H、CO2R和(CH2)mR6組成的組，其中m是1或2；R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、F和Cl組成的組；R5是H或CH3；R6選自由H、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR和N(R7)2組成的組；R7在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、對-甲苯磺?；涂蛇x被一個或多個取代基取代的C1-C4烷基組成的組，取代基選自由Cl、F、OH、C1-C8烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基和C1-C8二烷基氨基組成的組。
另外適合的噁唑烷酮化合物具有下式V 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N或CH；R9和R10獨立地是H或F；R8是H、芐基或-C(＝O)C1-4烷基。
式V化合物可以如流程I和II所述制備，其中X、R8、R9和R10是如前文或權(quán)利要求所述的。流程I中，R11代表氫、-C(＝O)CH2OR8或適合的胺保護基團，例如叔丁氧羰基(Boc)和芐氧羰基(Cbz)。原料胺(VI)可以按照美國專利No.6,342,523所述工藝制備。若胺VI中的R11是-C(＝O)CH2OR8或適合的胺保護基團，則它們可以與二氟硫代乙酰氧基酸VIII反應(yīng)，其中R12是可選被一個或兩個苯基取代的C1-4烷基。適合于該反應(yīng)的溶劑包括甲醇、氯仿、二氯甲烷或其混合物，溫度為約10℃至約30℃?？梢允褂靡环N叔胺堿，例如三乙胺，以促進該反應(yīng)，尤其是如果采用胺VI的鹽的話。Boc保護基團可以用酸催化劑除去，例如三氟乙酸的二氯甲烷溶液或4N氯化氫的二噁烷溶液，溫度為約0℃至約25℃。Cbz基團的除去可以用約20％溴化氫的乙酸溶液進行，溫度為約0℃至約30℃。從其中R11是氫的起始化合物到化合物V的其余步驟如流程II所示。
制備式V化合物的另一種方法如流程II所述。其中R13是保護基團、例如Boc或Cbz的結(jié)構(gòu)IX化合物與二氟乙酸的縮合作用得到二氟乙酰胺X。用于該縮合作用的試劑和條件包括1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)與4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)的吡啶溶液，溫度為約0℃至約25℃，或者EDC與1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)和三乙胺的DMF溶液，溫度為約0℃至約25℃。然后可以除去保護基團R13，得到化合物XI，后者可以用Lawesson試劑轉(zhuǎn)化為硫代酰胺XII。利用1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)促進XI與Lawesson試劑的反應(yīng)，并且可以在溶劑中進行，例如THF或二噁烷，溫度為約20℃至約100℃。胺XII與活化羧酸衍生物的縮合作用然后將得到式V化合物。XII與乙酰氧基乙酰氯和三乙胺在二氯甲烷中的反應(yīng)例如可以用于制備其中R8是乙?；幕衔颲，溫度為約0℃至約25℃。該反應(yīng)也可以使用縮合劑，例如EDC與適合的酸，如上所述。其中R8是乙?；幕衔锟梢杂煤妓徕浀募状既芤核鉃閷?yīng)的其中R8是氫的化合物。
流程I 流程II
本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示母體化合物的有機與無機酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的鹽的實例有與生成生理學(xué)可接受的陰離子的酸所生成的有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、etoglutarate和甘油磷酸鹽。還可以生成適合的無機鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、2-羥乙基硫酸鹽、富馬酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽等。
藥學(xué)上可接受的鹽可以利用本領(lǐng)域熟知的標準工藝獲得，例如使足夠堿性的化合物、例如胺與適合提供生理學(xué)上可接受的陰離子的酸反應(yīng)。還能夠制備羧酸的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
一種具有下列結(jié)構(gòu)的 適合的噁唑烷酮化合物的IUPAC名稱為(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。該化合物普遍被稱為linezolid，已經(jīng)證明有特別有效的抗菌活性。
linezolid化合物可以按照任意適合的方法制備，例如包括美國專利No.5,688,792所述的一般方法，其完整公開內(nèi)容結(jié)合在此作為參考。簡而言之，使雜芳基取代基、例如噁嗪或噻嗪部分與官能化的硝基苯在適合的堿的存在下反應(yīng)，優(yōu)選地在有機溶劑中進行，例如乙腈、四氫呋喃或乙酸乙酯。借助氫化作用或者使用適合的還原劑、例如含水亞硫酸氫鈉還原硝基，得到苯氨基化合物。將苯氨基化合物轉(zhuǎn)化為它的芐基或甲基尿烷衍生物，用鋰試劑去質(zhì)子化，得到適合的鋰化中間體，再用(-)-(R)-丁酸縮水甘油酯處理，得到粗的噁唑烷酮化合物。美國專利No.5,688,792實施例5更確切地描述了適合于制備linezolid化合物的方法。linezolid可以以至少兩種晶型存在，正如美國專利申請No.09/886,641所公開的。
另一種具有下列結(jié)構(gòu)的 適合的化合物的IUPAC名稱為2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺。
按照本發(fā)明，結(jié)構(gòu)或理化性質(zhì)與上述任意噁唑烷酮化合物相似的噁唑烷酮化合物將被預(yù)期治療糖尿病性足部感染。為了鑒別這類噁唑烷酮化合物，所要測試的化合物可以取代本發(fā)明方法中的linezolid或任意具有一般噁唑烷酮結(jié)構(gòu)的化合物，并且可以借助任意適合的方法分析治療糖尿病性足部感染的活性。
本發(fā)明方法特別有效對抗細菌感染的耐藥性菌株，例如包括金黃色葡萄球菌的耐藥性菌株。更確切地，本發(fā)明方法和組合物可以用于治療由MRSA、VRE、GISA或VISA所導(dǎo)致的疾病。本發(fā)明噁唑烷酮還治療由厭氧菌所導(dǎo)致的革蘭氏陰性感染，例如脆性擬桿菌。噁唑烷酮可以與其他抗生素聯(lián)合治療由廣譜革蘭氏陰性和/或革蘭氏陽性微生物所導(dǎo)致的感染。這些感染包括與皮膚有關(guān)的軟組織感染(包括皮下組織感染、膿腫或肌炎)，其中革蘭氏陽性細菌存在于表皮、真皮、脂肪層和/或表皮下方的肌肉層。同樣，在播散性蜂窩織炎或深部感染的患者中，抗生素療法變得很有必要。足部可能長瘡，與發(fā)生在軟組織中足部皮膚表面下的細菌感染無關(guān)。
對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是當受治療者具有下列跡象和癥狀時，受治療者需要糖尿病性足部感染的治療，這些跡象和癥狀可以包括膿性或非膿性排液或溢液、紅斑、波動、熱或局部溫?zé)?、疼痛或觸診觸痛、足上破裂或未破裂皮膚下發(fā)炎的、發(fā)紅的、腫脹的、硬結(jié)的或觸痛的區(qū)域，它們可以伴有發(fā)熱。通過利用適當?shù)乃幬飫┬涂诜?、腸胃外或靜脈內(nèi)給以所需的噁唑烷酮，治療軟組織感染。
本發(fā)明的藥物組合物和制劑可以包括藥學(xué)上可接受的載體，以有利于活性成分的給藥。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”表示那些從藥理學(xué)/毒理學(xué)觀點來看可為患者接受和從關(guān)于組成、配制、穩(wěn)定性、患者接受性和生物利用度的物理/化學(xué)觀點來看可為藥業(yè)化學(xué)人員接受的性質(zhì)和/或物質(zhì)。
本發(fā)明的包含單獨的噁唑烷酮抗生素或與其他抗生素組合的藥物組合物可以利用本領(lǐng)域熟知的方法制備，例如借助常規(guī)的混合、溶解、造粒、制錠、研碎、乳化、包封、包埋、凍干過程或噴霧干燥。
可以使用任意常規(guī)的藥物制劑。用于本發(fā)明的藥物組合物一般將包含有效劑量的活性物質(zhì)和一種或多種生理學(xué)上可接受的載體，包含賦形劑和助劑，它們有利于活性化合物加工成能夠藥用的制劑。恰當?shù)闹苿┮蕾囉谒x擇的給藥途徑。
就口服給藥而言，化合物可以這樣配制，將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體組合。這類載體使本發(fā)明化合物能夠配制成片劑、丸劑、錠劑、粉劑、糖錠劑、膠囊劑、液體、溶液、乳劑、凝膠劑、糖漿劑、漿液、混懸液、其他可用于遞送活性成分的介質(zhì)等，由患者口服攝取。載體可以是至少這樣一種物質(zhì)，它也可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和包封劑。這類載體或賦形劑的實例包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、明膠、纖維素材料、低熔點蠟、可可脂或粉末、聚合物(例如聚乙二醇)、膠體二氧化硅、聚維酮和其他藥學(xué)可接受的材料。
糖錠芯帶有適合的包衣。為此，可以使用濃糖溶液，它可以可選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波醇凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適合的有機溶劑或溶劑混合物?？梢韵蚱瑒┗蛱清V劑包衣加入染劑或色素，用于鑒別或區(qū)分不同的活性化合物劑量組合。
可以口服使用的藥物組合物包括由明膠制成的推入配合式膠囊劑以及由明膠和一種增塑劑制成的軟密封膠囊劑，增塑劑例如甘油或山梨糖醇。推入配合式膠囊劑可以含有活性成分與下列成分的混合物填充劑，例如乳糖；粘合劑，例如淀粉；和/或潤滑劑，例如滑石或硬脂酸鎂，和可選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊劑中，活性化合物可以被溶解或懸浮在適合的液體中，例如脂肪油、液體石蠟、液體聚乙二醇、cremophor、capmul、中鏈或長鏈的單-、二-或三-甘油酯。也可以在這些制劑中加入穩(wěn)定劑。
液體形式組合物包括溶液、混懸液和乳液。例如，可以提供含有本發(fā)明化合物的藥物組合物溶解在水和水-丙二醇和水-聚乙二醇系統(tǒng)中的溶液，其中可選地含有適合的常規(guī)著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。
化合物也可以被配制成用于腸胃外給藥，例如注射、大丸劑注射或連續(xù)輸注。腸胃外給藥制劑可以呈現(xiàn)單元劑型，例如在安瓿或多劑量容器中，其中加入有防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液等形式，并且可以含有配制材料，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
就注射而言，本發(fā)明化合物可以被配制在水溶液中，優(yōu)選生理學(xué)上可相容的緩沖液或生理鹽水緩沖液。適合的緩沖劑包括正磷酸三鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡糖胺、L(+)-賴氨酸和L(+)-精氨酸。
化合物或組合物也可以借助輸注或注射被靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥?？梢栽谒兄苽浠钚曰衔锘蚱潲}的溶液，可選地混合有無毒的表面活性劑。也可以在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物和油中制備分散體。在普通的貯存和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，以防止微生物的生長。
適合于注射或輸注的藥物劑型可以包括包含活性成分的無菌水溶液或分散體或者無菌粉末，它們適應(yīng)于無菌可注射或可輸注溶液或分散體的臨時制備，可選地包封在脂質(zhì)體中。在所有情況下，最終的劑型應(yīng)當是無菌的、液體的和在制造和貯存條件下穩(wěn)定的。液體載體可以是溶劑或液體分散介質(zhì)，例如包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒的甘油酯及其適合的混合物。恰當?shù)牧鲃有岳缈梢赃@樣維持，形成脂質(zhì)體，在分散體的情況下維持所需的粒徑，或者使用表面活性劑。借助各種抗細菌劑和抗真菌劑可以防止微生物的作用，例如對羥苯酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等。在很多情況下，將優(yōu)選地包括等滲劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉。利用吸收延遲劑組合物可以延長可注射組合物的吸收，例如單硬脂酸鋁和明膠。
無菌可注射溶液可以這樣制備，將所需量的活性化合物結(jié)合在適當?shù)娜軇┲?，根?jù)需要溶劑含有上文所列舉的其他成分，繼之以過濾滅菌。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，得到活性成分加任意額外所需成分的粉末，它們存在于預(yù)先無菌過濾的溶液中。
其他腸胃外給藥還包括活性化合物的水溶性形式、非限制性地例如鹽的水溶液。另外，可以在親脂性載體中制備活性化合物的混懸液。適合的親脂性載體包括脂肪油，例如芝麻油，合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯和甘油三酯，或者諸如脂質(zhì)體等材料。水性注射混懸液可以含有增加混懸液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖?？蛇x地，混懸液還可以含有適合的穩(wěn)定劑和/或增加化合物溶解度的成分，以便制備高濃縮溶液。
作為替代選擇，活性成分可以是粉末形式，在使用前與適合的載體、例如無菌無熱原的水再生。
另外，化合物可以利用一種緩釋系統(tǒng)加以遞送。成熟的緩釋材料已有多種，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。根據(jù)它們的化學(xué)性質(zhì)，緩釋膠囊劑可以釋放化合物達24小時直至數(shù)天。根據(jù)治療試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，可以采用另外的蛋白質(zhì)穩(wěn)定化策略。
可以將腸胃外或靜脈內(nèi)(IV)給藥用水溶液放置在適合的容器中，例如袋子、瓶子、小瓶、大容量腸胃外、小容量腸胃外、注射器、預(yù)灌注注射器或盒子。本文所用的術(shù)語“瓶子”表示較大的瓶子，灌注容量、也就是在未使用產(chǎn)品中所含有的液體量通常為至少20mL。本文所用的術(shù)語“小瓶”表示較小的瓶形容器，灌注容量通常小于20mL，例如1mL、2mL、5mL等單位。優(yōu)選地，容器是袋子、瓶子、小瓶或預(yù)灌注注射器。就腸胃外給藥而言，更優(yōu)選的容器是腸胃外或注射器。就IV給藥而言，更優(yōu)選的容器是袋子或瓶子，最優(yōu)選的容器是袋子。當如此使用時，優(yōu)選地，袋子具有足以容納25mL至2,000mL IV溶液的能力。就袋子而言，每袋優(yōu)選為100mL、200mL或300mL溶液量。不過，更大和/或更小的容量也是可接受的。
靜脈內(nèi)給藥溶液是以無菌液體形式向患者引入的。盡管存在大量使IV溶液滅菌的方法，不過優(yōu)選地，借助終點濕熱法或蒸汽滅菌法使IV溶液滅菌。當使用術(shù)語“終點濕熱滅菌”時，它表示和包括蒸汽滅菌。
為了利用終點濕熱滅菌法使溶液滅菌，將溶液放置在適合于運輸溶液的容器中，在溶液給藥期間容納該溶液。因此，在選擇容器時要避免使藥學(xué)活性成分、例如噁唑烷酮化合物在滅菌、運輸或給藥期間反應(yīng)。
確切而言，包含至少50％聚烯烴的容器在linezolid溶液的貯存上提供顯著的優(yōu)點。一種可取的聚烯烴型容器的益處是在終點濕熱滅菌期間和之后的linezolid損失被最小化了。當原始容器-溶液接觸表面材料是聚烯烴時，這一點是特別有益的。容器的其余部分可以是由聚烯烴或其他材料制成的。優(yōu)選地，容器-溶液接觸表面是由約50％至約100％聚烯烴制成的。更優(yōu)選的容器-溶液接觸表面含有約70％至約90％聚烯烴。進而更優(yōu)選的容器-溶液接觸表面包含約75％至約85％聚烯烴。
聚烯烴例如包括聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚戊烯和它們的共聚物與混合物。優(yōu)選地，聚烯烴是聚乙烯或聚丙烯。優(yōu)選的聚烯烴是聚丙烯或聚丙烯與聚乙烯的混合物。
通常，抗菌性噁唑烷酮可以每日給藥1至4次，這依賴于感染的位置、疾病的嚴重性、患者的體重和年齡。在兒科患者中，基于兒童的體重適當?shù)販p少成人劑量用于兒童。噁唑烷酮在年幼兒童身體中非常迅速地廓清，特別是那些不到或大約五歲的兒童。因此，約五歲或以下的患者可能需要適當?shù)卣{(diào)整劑量，每天給藥三次。而且，對每日給藥一次沒有良好響應(yīng)的患者可能需要每天給藥四次。一般而言，每日給藥是優(yōu)選的，直至體溫恢復(fù)正常和/或發(fā)紅、腫脹和/或炎癥消失后24小時。
活性成分的給藥量可以容易地借助治療性處置領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的任何方法加以確定。為了指導(dǎo)讀者實施本發(fā)明，一般對患者給以約200mg至約900mg噁唑烷酮，通常每天一次至每天四次。優(yōu)選地，噁唑烷酮的量為約500mg至約700mg每12小時。成年患者的療程可以持續(xù)約7天至約60天。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，還應(yīng)當采用其他衛(wèi)生預(yù)防措施。
可以利用標準的臨床放射學(xué)、微生物學(xué)和其他實驗室研究法監(jiān)測患者對治療的響應(yīng)。確切而言，可以進行血清殺菌劑測定法，以生成抑制劑或殺菌劑效價，有助于測定用于患者的具體劑量。通常，治療將持續(xù)約7天至約28天。就年幼兒童而言，尤其是約五歲和以下的那些，優(yōu)選的劑量為約10mg/kg，每日兩次。
治療需要這類治療的哺乳動物“糖尿病性足部感染”意味著該哺乳動物患有糖尿病性足部感染，它導(dǎo)致包括組織或傷口發(fā)熱、疼痛、膿腫或炎癥在內(nèi)的問題。治療感染意味著對該哺乳動物給以噁唑烷酮，以便哺乳動物在病患區(qū)域獲得噁唑烷酮，其濃度足以殺死現(xiàn)有微生物，終止它們生長，和/或降低它們增殖(增加)的速率，直至機體的天然防御機理能夠減少或消除所不想要的微生物至不會導(dǎo)致臨床問題的水平?！爸委煛边€包括預(yù)防感染，或者防止微小感染變?yōu)檩^大感染。即使患者可能沒有觀察到這類癥狀，微生物成分仍然可能存在，但是代謝活性較低或者處于衰退階段。治療患有糖尿病性足部感染的患者以防止未來發(fā)病的哺乳動物也包括在本發(fā)明所用“治療”的范圍內(nèi)。
按照本發(fā)明的方法，噁唑烷酮可以單獨或者彼此聯(lián)合使用。進而，它們可以與其他抗菌劑或抗生素化合物聯(lián)合使用，口服、靜脈內(nèi)、腸胃外或局部給藥。術(shù)語“其他抗生素”或“第二抗生素”表示除本發(fā)明化合物以外的抗菌劑。這包括但不限于氨基苷、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、培南、喹諾酮、磺胺、四環(huán)素和其他抗生素，例如阿米卡星、慶大霉素、壯觀霉素、妥布霉素、亞胺培南、美羅培南、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢替坦、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢呋辛、氯碳頭孢、頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢哌酮、頭孢噻肟、頭孢泊肟、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢吡肟、阿奇霉素、克拉霉素、地紅霉素、青霉素G、氯唑西林、雙氯西林、萘夫西林、苯唑西林、阿莫西林、阿莫西林、氨芐西林、美洛西林、哌拉西林、萘啶酮酸、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、司氟沙星、Alatrofloxacin、Gatifloxacin、Moxifloxacin、甲氧芐啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、四環(huán)素、氨曲南、氯霉素、克林霉素、奎奴普丁、磷霉素、甲硝唑、呋喃妥因、利福平、甲氧芐啶和萬古霉素。所有它們都是已知的。它們可以從商業(yè)來源獲得或者按照PHYSICIANS′DESK REFERENCE，the 53rd Edition(1999)和U.S.F.D.A.′s Orange book.所引用的參考文獻加以制備。
優(yōu)選地，將這些其他抗生素對成人以1-10mg/kg/天給藥。另外，噁唑烷酮可以與非抗生素類藥物治療糖尿病性足部感染。這方面的一種可能的優(yōu)點是能夠使用相對較小的活性成分量獲得高水平的抗菌活性。本發(fā)明利用比用在本發(fā)明中的單獨抗菌組分相對更小的活性成分量實現(xiàn)高水平的抗菌效果。這種優(yōu)點特別有益于還有嗜中性白細胞減少的患者，例如患有白血病或淋巴瘤的患者。
另外，噁唑烷酮化合物、特別是linezolid與其他抗菌劑、例如一種頭孢菌素、氨基苷或培南的聯(lián)合使用提供新的廣譜抗菌活性。這些方法證明有對抗廣譜革蘭氏陽性和革蘭氏陰性感染物的抗菌活性，包括革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌。而且，本發(fā)明可以更加迅速與完全地消除難以治療的革蘭氏陽性感染，特別是難以穿透其中局部條件不利于用單一抗菌劑消除微生物的機體區(qū)域。這些組合可以按照本發(fā)明方法給藥。該方法通過單獨或一起給以噁唑烷酮、頭孢菌素、氨基苷或培南活性成分，治療糖尿病性足部感染?；钚猿煞挚梢缘皇潜匦璧谋换旌?，以提供具有治療活性的混合物。作為替代選擇，活性成分可以被單獨給藥，或者三種活性成分中有兩種可以聯(lián)合獨立于第三種活性成分給藥。
給藥的精確劑量和頻率依賴于所使用的特定噁唑烷酮、所治療的病癥嚴重性、特定患者的年齡、體重與一般身體條件和特定患者可能采取的其他藥物治療，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，通過測量噁唑烷酮在患者血液中的血液水平或濃度和/或患者對特定給藥治療的響應(yīng)，可以更加精確地確定之。如果治療是與其他藥劑的口服、腸胃外或靜脈內(nèi)給藥組合，那么也可以測量其他藥劑在患者血液中的血液水平或濃度。
無庸贅述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員利用前述說明可以實施本發(fā)明至最充分的程度。下列詳細實施例描述本發(fā)明實施方式如何制備各種化合物和/或進行各種方法，僅被解釋為說明性的，決非是對前述公開內(nèi)容的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認識到這些工藝關(guān)于反應(yīng)劑和反應(yīng)條件與技術(shù)的變化。
實施例實施例1(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(linezolid)是已知的。參見美國專利No.5,688,792(實施例5)。
實施例2噁唑烷酮口服和/或靜脈內(nèi)給藥治療糖尿病性足部感染的人在開放標記的對比控制研究中，用linezolid的口服(PO)和/或靜脈內(nèi)(IV)制劑治療具有糖尿病和糖尿病性足部感染病史的至少18歲的男性和女性患者。將總計371名患者按2∶1隨機分為linezolid組(248名患者)和氨基青霉素組(123名患者)。可臨床評價的人群包含317名患者，多數(shù)為男性，平均年齡63歲。排除肢體缺血危象的患者，但是可以包括骨髓炎患者。住院患者和門診患者接受1)600mg linezolid制劑，每日給藥(IV或PO)兩次；2)1.53g氨芐西林-舒巴坦制劑，每日給藥(IV)四次；或3)500-875mg氨芐西林-克拉維酸制劑，每日給藥(PO)三至四次。平均治療持續(xù)時間為7-28天，如下表1所示。根據(jù)研究人員的決定，患者可以轉(zhuǎn)為PO療法。
表1平均(±SD)治療持續(xù)時間(天)

最常見的基準病原體是金黃色葡萄球菌(158株分離菌，其中31株是甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA))、凝固酶陰性葡萄球菌(65)、腸球菌(60)和無乳鏈球菌(52)。為了在氨基青霉素制度中涵蓋甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌，向用氨基/β-LI治療的患者加入IV萬古霉素(每12h或每劑1g)，從研究傷口中分離MRSA。為了在兩種制度中涵蓋可能的耐藥性革蘭氏陰性桿菌，在兩項關(guān)于懷疑/證實的革蘭氏陰性病原體的治療組中允許IV氨曲南(1-2g，IV，每8-12h)。這如表2所示。
表2所加入的IV抗生素

241名患者接受linezolid；120名患者接受氨基/β-LI；10名患者沒有接受治療，是不可評價的。
比較linezolid治療7-28天與常用于糖尿病性足部感染(DFI)的氨基青霉素類藥氨芐西林/舒巴坦(IV)和/或阿莫西林/克拉維酸(PO)治療的功效和安全性。借助臨床跡象和癥狀定義感染，分為蜂窩織炎、深部軟組織感染、感染性潰瘍、膿毒性關(guān)節(jié)炎、甲溝炎、膿腫或骨髓炎。兩組患者在基線水平下的人口學(xué)特征、臨床發(fā)現(xiàn)和實驗室試驗結(jié)果是相當?shù)?。最常見的感染類?有時為混合類型)是潰瘍(78％)；蜂窩織炎(45％)；深部軟組織感染(15％)；甲溝炎(6％)。兩組患者中大多數(shù)為住院患者(66％)，僅用口服療法(73％)和單一藥物(87％)治療。感染部位在基線水平下的臨床特征在治療組中是相似的；最常見的是觸痛(97％)、硬結(jié)(95％)、局部溫?zé)?92％)、非膿性排液(82％)和紅斑(47％)。
治療結(jié)束時和隨后(15-21天后)的兩組全面評價如下表所示。根據(jù)需要，清創(chuàng)術(shù)和其他手術(shù)操作 (除了完全切除/切斷術(shù)以外)是允許的，傷口是無負荷的(避免傷口區(qū)域上的機械壓力)。兩個治療組中的不良反應(yīng)沒有顯著的差異。
在有意治療(ITT)和可臨床評價(CE)的人群中，linezolid和氨基/β-LI治療的患者的臨床治愈率是相當?shù)?見圖1)。
就感染性潰瘍而言，臨床治愈的linezolid治療患者顯著多于氨基/β-LI治療患者(81.4％vs.67.9％；95％置信區(qū)間(CI)4.5，25.7)(見圖2)。
在沒有骨髓炎的患者中，linezolid治療患者的臨床治愈率顯著高于接受氨基/β-LI者(86％vs.71％；95％CI4.5，25.7)。在骨髓炎患者(n＝60)中，臨床治愈率是相當?shù)?分別61.0％vs.69.0％，見圖2)。在治療組之間觀察到基準病原體的臨床結(jié)果沒有顯著性差異，除了linezolid對無乳鏈球菌的臨床治愈率顯著更高以外(見表3)。
表3基準病原體的臨床結(jié)果(MITT人群)

MITT＝修改后的有意治療(帶有所鑒別的基準病原體的有意治療患者)；氨基/β-LI ＝氨基青霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑；n/N＝響應(yīng)于治療的患者人數(shù)/所治療的患者人數(shù)；CI＝置信區(qū)間；MSSA＝甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌；MRSA＝甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌正如下表4所總結(jié)的，微生物學(xué)成功率(可微生物學(xué)評價(ME)的患者包括那些基準革蘭氏陽性病原體確認敏感于研究藥物治療的CE患者)在這兩種類型治療之間是相當?shù)膌inezolid治療組為72.2％，氨基/β-LI治療組為63.0％(95％CI-5.5，23.8)。沒有所分離的病原體在基線水平耐受于linezolid或者在試驗期間形成耐藥性。根據(jù)記載在1株金黃色葡萄球菌分離菌中有氨芐西林/舒巴坦耐藥性。注意到在7株金黃色葡萄球菌分離菌和4株表皮葡萄球菌分離菌中有阿莫西林/克拉維酸耐藥性。
表4總體臨床和微生物學(xué)功效

這種治療DFI的大規(guī)模隨機化試驗說明，linezolid(主要對門診患者單獨給藥，PO/口服)在治療DFI中關(guān)于臨床和微生物學(xué)結(jié)果的總體效果至少與氨基/β-LI是一樣的，臨床治療感染性潰瘍和無骨髓炎病例的效果優(yōu)異。因此linezolid是對抗?jié)撛谀退幮愿锾m氏陽性生物的附加IV或PO藥物，在治療DFI中具有替代氨基/β-LI療法的作用。
實施例3噁唑烷酮腸胃外給藥治療糖尿病性足部感染的人用600mg(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的腸胃外給藥治療具有糖尿病和感染性足部潰瘍、已知也稱糖尿病性足病史的64歲70千克女性。將制劑每日給藥兩次達7-28天。根據(jù)骨髓炎的臨床觀察和X-射線評價患者，如果患者具有開放性傷口，包括“探針至骨”試驗和骨活組織檢查。在噁唑烷酮治療過程之后，肉眼可見潰瘍區(qū)域的組織破壞已經(jīng)停止，組織修復(fù)已經(jīng)開始，表現(xiàn)為缺乏嚴重“漏液”和腫脹減少。
因此，linezolid的口服、腸胃外或靜脈內(nèi)給藥在糖尿病性足部感染的治療中提供有希望的活性。該方法可以用于治療糖尿病性足部感染，包括由對其他抗生素敏感性減少的耐藥性菌株所導(dǎo)致的感染。
僅僅為了理解清楚起見而給出上述詳細說明，應(yīng)當理解沒有不必要的限制，在本發(fā)明范圍內(nèi)所進行的修改對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動物糖尿病性足部感染的方法，包含對該哺乳動物口服給以藥學(xué)有效量的噁唑烷酮抗生素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該抗生素是藥物制劑的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該哺乳動物選自由人、牲畜和寵物組成的組。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該哺乳動物是人。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑包含普通片或包衣片、膠囊劑、錠劑、粉劑、溶液、混懸液、乳劑、糖漿劑或其組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑含有約200mg至約900mg的藥學(xué)有效量噁唑烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑含有約500mg至約700mg的藥學(xué)有效量噁唑烷酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑含有約600mg的藥學(xué)有效量噁唑烷酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該方法進一步包含對該哺乳動物給以第二抗生素。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該方法進一步包含對該哺乳動物給以非抗生素藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該第二抗生素選自由氨基苷、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、培南、喹諾酮、磺胺、四環(huán)素及其組合組成的組。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該第二抗生素是口服、腸胃外、靜脈內(nèi)或局部給藥的，對成人給以1-10mg/kg每天。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中所述方法進行1至60天。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑每日給藥2至4次。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該糖尿病性足部感染表現(xiàn)為膿性或非膿性排液或溢液、紅斑、波動、熱或局部溫?zé)?、疼痛或觸診觸痛、足上破裂或未破裂皮膚下發(fā)炎的、發(fā)紅的、腫脹的、硬結(jié)的或觸痛的區(qū)域，它們可以伴有發(fā)熱。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該感染是由葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌或其組合所導(dǎo)致的。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的治療糖尿病性感染的方法，其中該感染是由葡萄球菌所導(dǎo)致的。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該感染是由細菌的耐藥性菌株所導(dǎo)致的，選自由甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥性腸球菌(VRE)、糖肽居間的金黃色葡萄球菌(GISA)和萬古霉素耐藥性金黃色葡萄球菌(VISA)及其組合組成的組。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該化合物是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是結(jié)構(gòu)i、ii、iii或iv B選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、het和取代的het，或者B和一個R1，與B和一個R1所鍵合的苯基碳原子，一起構(gòu)成het，該het可選地是取代的het；X是選自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基團；Y是O、S或-NH-；R1獨立地選自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、鹵代、取代的烷基、取代的烷氧基和取代的氨基；而R2獨立地選自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是0、1或2；R選自下組氫；可選被一個或多個取代基取代的C1-C8烷基，取代基選自由F、Cl、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基或-CH2-苯基組成的組；C3-C6環(huán)烷基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；或C1-C8烷氧基；R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、CH3、CN、CO2H、CO2R和(CH2)mR6組成的組，其中m是1或2；R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、F和Cl組成的組；R5是H或CH3；R6選自由H、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR和N(R7)2組成的組；R7在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、對-甲苯磺?；涂蛇x被一個或多個取代基取代的C1-C4烷基組成的組，取代基選自由Cl、F、OH、C1-C8烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基和C1-C8二烷基氨基組成的組。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N或CH；R9和R10獨立地是H或F；R8是H、芐基或-C(＝O)C1-4烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮化合物是2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥乙?；哙?1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮化合物是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
25.治療哺乳動物糖尿病性足部感染的方法，包含對該哺乳動物腸胃外給以藥學(xué)有效量的噁唑烷酮抗生素。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該腸胃外給藥是靜脈內(nèi)給藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮抗生素是藥物制劑的形式。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該哺乳動物選自由人、牲畜和寵物組成的組。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該哺乳動物是人。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑包含溶液、混懸液、乳劑、糖漿劑或其組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑含有約200mg至約900mg的藥學(xué)有效量噁唑烷酮。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑含有約500mg至約700mg的藥學(xué)有效量噁唑烷酮。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑含有約600mg的藥學(xué)有效量噁唑烷酮。
34.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該方法進一步包含對該哺乳動物給以第二抗生素。
35.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該方法進一步包含對該哺乳動物給以非抗生素藥物。
36.根據(jù)權(quán)利要求34的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該第二抗生素選自由氨基苷、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、培南、喹諾酮、磺胺、四環(huán)素及其組合組成的組。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該第二抗生素是口服、腸胃外、靜脈內(nèi)或局部給藥的，對成人給以1-10mg/kg每天。
38.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中所述方法進行1至60天。
39.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該藥物制劑每日給藥2至4次。
40.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該糖尿病性足部感染表現(xiàn)為膿性或非膿性排液或溢液、紅斑、波動、熱或局部溫?zé)?、疼痛或觸診觸痛、足上破裂或未破裂皮膚下發(fā)炎的、發(fā)紅的、腫脹的、硬結(jié)的或觸痛的區(qū)域，它們可以伴有發(fā)熱。
41.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該感染是由葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌或其組合所導(dǎo)致的。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的治療糖尿病性感染的方法，其中該感染是由葡萄球菌所導(dǎo)致的。
43.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該感染是由細菌的耐藥性菌株所導(dǎo)致的，選自由甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、萬古霉素耐藥性腸球菌(VRE)、糖肽居間的金黃色葡萄球菌(GISA)和萬古霉素耐藥性金黃色葡萄球菌(VISA)及其組合組成的組。
44.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該化合物是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是結(jié)構(gòu)i、ii、iii或iv B選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、het和取代的het，或者B和一個R1，與B和一個R1所鍵合的苯基碳原子，一起構(gòu)成het，該het可選地是取代的het；X是選自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基團；Y是O、S或-NH-；R1獨立地選自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、鹵代、取代的烷基、取代的烷氧基和取代的氨基；而R2獨立地選自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮是下式II
46.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是0、1或2；R選自下組氫；可選被一個或多個取代基取代的C1-C8烷基，取代基選自由F、Cl、羥基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基或-CH2-苯基組成的組；C3-C6環(huán)烷基；氨基；C1-C8烷基氨基；C1-C8二烷基氨基；或C1-C8烷氧基；R3在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、CH3、CN、CO2H、CO2R和(CH2)mR6組成的組，其中m是1或2；R4在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、F和Cl組成的組；R5是H；R6選自由H、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR和N(R7)2組成的組；R7在每次出現(xiàn)時獨立地選自由H、對-甲苯磺?；涂蛇x被一個或多個取代基取代的C1-C4烷基組成的組，取代基選自由Cl、F、OH、C1-C8烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基和C1-C8二烷基氨基組成的組。
47.根據(jù)權(quán)利要求25的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N或CH；R9和R10獨立地是H或F；R8是H、芐基或-C(＝O)C1-4烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮化合物是2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-羥乙?；哙?1-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)硫代乙酰胺。
49.根據(jù)權(quán)利要求46的治療糖尿病性足部感染的方法，其中該噁唑烷酮化合物是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
50.包含藥學(xué)有效量噁唑烷酮化合物的組合物在藥劑制造中的用途，該藥劑用于預(yù)防或治療糖尿病性足部感染。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的組合物的用途，其中該噁唑烷酮化合物是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A是結(jié)構(gòu)i、ii、iii或iv B選自環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、het和取代的het，或者B和一個R1與B和一個R1所鍵合的苯基碳原子一起構(gòu)成het，該het可選地是取代的het；X是選自-CH2-NH-C(O)-R2、-CH2-R2和-CH2-Y-R2的基團；Y是O、S或-NH-；R1獨立地選自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、鹵代、取代的烷基、取代的烷氧基和取代的氨基；而R2獨立地選自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的組合物的用途，其中該噁唑烷酮化合物是下式 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X是N或CH；R9和R10獨立地是H或F；R8是H、芐基或-C(＝O)C1-4烷基。
全文摘要
治療哺乳動物糖尿病性足部感染的方法，包括藥物制劑的口服、腸胃外或靜脈內(nèi)給藥，所述制劑分別含有口服、腸胃外或靜脈內(nèi)有效量的噁唑烷酮。
文檔編號A61K31/5377GK1642543SQ03807347
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月29日
發(fā)明者C·諾頓 申請人:法瑪西雅厄普約翰有限責(zé)任公司