專(zhuān)利名稱(chēng)：新的烷氧基吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的應(yīng)用領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的烷氧基吡啶衍生物，其在制藥工業(yè)中用于制備藥物組合物。
已知的
背景技術(shù)：
在德國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)DE 2504252和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0125756中描述了具有抗?jié)兓钚缘?H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物。
本發(fā)明的描述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，烷氧基吡啶衍生物(其將在下面進(jìn)行更詳細(xì)地描述)具有令人吃驚的和特別有利的性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1是C1-4-烷氧基，A是C1-4-亞烷基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中R2是鹵素、羥基、硝基、氨基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基磺?；1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺酰基氨基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中R21是氰基、鹵素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基磺?；?、單-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基、氨基、單-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺?；被虮交?C1-4-烷氧基，R211是鹵素C1-4-烷氧基，R22是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R23是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R24是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R3是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R4是鹵素、氨基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或苯基，R5是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
C1-4-烷基是直鏈或支鏈的具有1-4個(gè)碳原子的烷基。其例子是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
C1-7-烷基是直鏈或支鏈的具有1-7個(gè)碳原子的烷基。其例子是庚基、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基。
C1-4-亞烷基是直鏈或支鏈的具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基。在本文中提及的例子是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、1，3-亞丙基(-CH2-CH2-CH2-)和1，4-亞丁基。
C1-4-烷氧基這樣一個(gè)基團(tuán)，除氧原子外，它還含有直鏈或支鏈的具有1-4個(gè)碳原子的烷基。在本文中提及的具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基的例子是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基。
C3-7-環(huán)烷基表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。
C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基表示上述C1-4-烷基之一，其被上述C3-7-環(huán)烷基之一取代。在本文中，C3-7-環(huán)烷基-1-2C-烷基，特別是C3-7-環(huán)烷基甲基是著重強(qiáng)調(diào)的。其可以提及的例子是環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基。
在本發(fā)明中，鹵素是指碘、溴、氯或氟。
全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基的例子是2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中二氟甲氧基是優(yōu)選的。在本文中，“大部分”是指C1-4-烷氧基中超過(guò)一半的氫被氟原子代替。
C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基表示上述C1-4-烷氧基之一，其被相同的或另一個(gè)上述的C1-4-烷氧基取代。其可以被提及的例子是2-(甲氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH3)和2-(乙氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)。
C1-4-烷氧基-C1-4-烷基表示被上述C1-4-烷氧基之一取代的上述C1-4-烷基之一?？商峒暗睦邮?-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基。
單-或二-C1-4-烷基氨基除氮原子外，還含有一個(gè)或兩個(gè)上述C1-4-烷基。優(yōu)選的是二-C1-4-烷基氨基，尤其是二甲基氨基、二乙基氨基和二異丙基氨基。
單-或二-C1-4-烷基氨基羰基除羰基外，還含有上述單-或二-C1-4-烷基氨基之一?？梢蕴峒暗睦邮荖-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-異丙基氨基羰基。
單-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基表示與上述的單-或二-C1-4-烷基氨基之一相連的磺?；??？梢蕴峒暗睦邮羌谆被酋；?、二甲基氨基磺?；鸵一被酋；?br> C1-4-烷基羰基氨基例如是丙?；被鵞C3H7C(O)NH-]和乙?；被鵞CH3C(O)NH-]。
C1-4-烷基磺?；被缡潜酋；被鵞C3H7S(O)2NH-]和甲基磺?；被鵞CH3S(O)2NH-]。
C1-4-烷氧基羰基表示與上述的C1-4-烷氧基之一相連的羰基。其例子是甲氧基羰基[CH3O-C(O)-]和乙氧基羰基[CH3CH2-C(O)-]。
苯基-C1-4-烷氧基表示上述C1-4-烷氧基之一，其被苯基取代?？梢蕴峒暗睦邮瞧S氧基和苯乙氧基。
苯基-C1-4-烷基表示上述C1-4-烷基之一，其被苯基取代。可以提及的例子是苯乙基和芐基。
吡啶基-C1-4-烷基表示上述C1-4-烷基之一，其被吡啶基取代?？梢蕴峒暗睦邮沁拎せ一瓦拎せ谆?。
N-氧化物表示被R1取代的吡啶上的N-氧化物。
可以提及的被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基是7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-羥基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-乙氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(1，1，1-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-4-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(吡啶-3-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-(4-甲氧基吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-正丁基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、、6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-羥苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-三氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-苯基磺?；被交?-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(3，5-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-(4-芐氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或6-(4-芐氧基-3-氟-苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基。
可以提及的被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基是6-甲氧基-9H-嘌呤-8-基、6-乙氧基-9H-嘌呤-8-基、2-甲基-9H-嘌呤-8-基、2-乙基-9H-嘌呤-8-基、2-氨基-9H-嘌呤-8-基、2-氯-9H-嘌呤-8-基和2-苯基-9H-嘌呤-8-基。
式I化合物的合適的鹽—取決于取代—是所有的酸加成鹽或所有的與堿形成的鹽。特別提及的是通常在制藥中使用的藥學(xué)上可耐受的無(wú)機(jī)和有機(jī)酸以及堿。一方面，與酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來(lái)酸、月桂酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸形成的水溶性和水不溶性酸加成鹽是合適的，其中所述酸以等摩爾比例或不同摩爾比例用于鹽的制備—取決于所涉及的酸是一元酸還是多元酸以及取決于所需的鹽。
另一方面，與堿形成的鹽—取決于取代—也是合適的。可以提及的與堿形成的鹽的例子是鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鈦鹽、銨鹽、甲葡胺鹽或胍鹽。這里，在鹽的制備中使用的堿可以是等摩爾比例的或者是不同摩爾比例的。
例如可以通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，將在工業(yè)規(guī)模上制得的本發(fā)明的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可耐受的鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，本發(fā)明的化合物和它們的鹽，例如當(dāng)以晶體形式分離時(shí)，可以含有不同數(shù)量的溶劑。因此，所有溶劑化物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，特別是本發(fā)明化合物的所有水合物，以及本發(fā)明化合物的鹽的所有水合物。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員，在他/她的專(zhuān)業(yè)知識(shí)基礎(chǔ)上，可以知道，關(guān)于稠合的咪唑并環(huán)，本發(fā)明的化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式例如以1-H形式或者優(yōu)選以3-H形式存在。本發(fā)明包括所有可能的純的或任何混合比例的互變異構(gòu)體。本發(fā)明特別是包括純的1-H互變異構(gòu)體，優(yōu)選包括3-H互變異構(gòu)體以及它們的任何混合物。
本發(fā)明的一種實(shí)施方案(實(shí)施方案a)是下述的式I的化合物，其中R1是甲氧基，A是亞乙基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中R2是鹵素、羥基、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中R21是氰基、鹵素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、單-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺?；被虮交?C1-4-烷氧基，R211是鹵素C1-4-烷氧基，R22是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R23是C1-4-烷基，R24是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R3是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R4是鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基，R5是鹵素或C1-4-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
著重要強(qiáng)調(diào)的實(shí)施方案a的化合物是下述的式I的那些化合物，其中R1是甲氧基，A是亞乙基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，其中R2是鹵素、羥基、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中R21是氰基、鹵素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、單-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺?；被虮交?C1-4-烷氧基，R211是鹵素C1-4-烷氧基，R22是鹵素或C1-4-烷基，R24是C1-4-烷氧基，R3是C1-4-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
特別要著重強(qiáng)調(diào)的實(shí)施方案a的化合物是下述的式I的那些化合物，其中R1是甲氧基，A是亞乙基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，其中R2是碘、溴、羥基、硝基、甲基、乙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、三氟甲基、環(huán)己基甲基、甲氧基、乙氧基、2，2，-三氟乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯乙基、芐基、苯丙基、其中苯基部分被R22取代的苯乙基、其中苯基部分被R22取代的芐基、苯基乙氧基、吡啶基、吡啶基乙基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基乙基，其中R21是氰基、氟、氯、溴、羧基、甲基、甲氧基、乙酰基氨基、甲氧基羰基、氨基、二甲基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺?；被蚱S氧基，R211是氯、氟或甲氧基，R22是溴或甲基，R24是甲氧基，R3是甲基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案(實(shí)施方案b)是下述的式I的化合物，其中R1是C1-4-烷氧基，A是C1-4-亞烷基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中R2是氯、溴、氟、羥基、硝基、氨基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基磺?；1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺?；被⒈交?、被R21取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中R21是氰基、氯、溴、氟、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基磺?；?、或單-或二-C1-4-烷基氨基磺酰基，R22是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R23是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R24是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R3是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R4是氯、溴、氟、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或苯基，R5是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
著重要強(qiáng)調(diào)的實(shí)施方案b的化合物是下述的式I的那些化合物，其中R1是甲氧基，A是亞乙基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中R2是氯、溴、氟、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、苯基、被R21取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中R21是氰基、氯、溴、氟、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基或C1-4-烷氧基羰基，R22是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R23是C14-烷基，R24是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R3是C1-4-烷基，R4是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R5是氯、溴、氟或C1-4-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
特別要強(qiáng)調(diào)的實(shí)施方案b的化合物是下述的式I的化合物，其中R1是甲氧基，A是亞乙基，B是3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
優(yōu)選的式I化合物是2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，8-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-9H-嘌呤，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-環(huán)己基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴芐基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，7-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-苯基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，7-羥基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2，7-二-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-對(duì)甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-芐氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-芐氧基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，
N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-乙酰胺，N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-苯磺酰胺，2-[2-(4-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)乙基])-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
本發(fā)明化合物的一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基的那些式I的化合物。
本發(fā)明化合物的另一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中A是亞乙基的那些式I的化合物。
本發(fā)明的再一個(gè)具體的實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基并且A是亞乙基的那些式I的化合物。
本發(fā)明的另外一個(gè)具體的實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基，A是亞乙基并且B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基的那些化合物。
本發(fā)明化合物的另外一個(gè)具體實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基，A是亞乙基并且B表示9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基的那些式I的化合物。
本發(fā)明的式I化合物例如可以通過(guò)在本說(shuō)明書(shū)(例如，通過(guò)下面的實(shí)施例所詳細(xì)描述的)和/或下面所示的反應(yīng)方案或其類(lèi)似的方式進(jìn)行制備。
在下面的反應(yīng)流程中，描述了式I化合物的合成，其中R1是C1-4-烷氧基，A是亞乙基，B是未取代的或被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基。
在第一步反應(yīng)中，將商業(yè)上可得到的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物的硝基換成C1-4-烷氧基。然后，所得的4-(C1-4)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(式VIII的化合物)通過(guò)重排反應(yīng)和氧化步驟轉(zhuǎn)化為4-(C1-4)-烷氧基-吡啶-2-醛(式VI的化合物)。
例如，通過(guò)縮合反應(yīng)(與丙二酸衍生物)和隨后進(jìn)行氫化反應(yīng)，將式VI化合物2-位上的碳鏈延長(zhǎng)。或者，可以使用Wittig反應(yīng)，接著進(jìn)行氫化反應(yīng)可以延長(zhǎng)碳鏈。
在最后一步中，3-(4-(C1-4)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式IV的化合物)或相應(yīng)的酸(式III的化合物)與2，3-二氨基吡啶衍生物(式II的化合物)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為式I的化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-醛(式VI的化合物)的合成例如描述在Ashimori等人，Chem Pharm Bull 38，2446-2458(1990)中。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式III的化合物)的合成描述在原料段落中。
其中R2和R3具有上述指出的含義的式II的化合物是已知的，或者可以通過(guò)已知的方式制備，或者可以通過(guò)與本領(lǐng)域已知方法類(lèi)似的方法制備，或者如下面實(shí)施例中所描述。
其中B表示未取代的或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，而不是未取代的或被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基的式I的化合物，可以通過(guò)所示的和/或在本說(shuō)明書(shū)中所指出的類(lèi)似的合成路線，使用5，6-二氨基嘧啶衍生物而不是2，3-二氨基吡啶衍生物進(jìn)行制備。
反應(yīng)方案1 a.)NaR1/R1Hb.)1.Ac2O 2.NaOHc.)4-甲氧基-TEMPO/NaOCld.)丙二酸一乙酯鉀鹽/哌啶/吡啶e.)H2/Pd/C(10％)f.)NaOHg.)多磷酸其中R2是被R21取代的苯基的式I的化合物例如可以通過(guò)如下面實(shí)施例中描述的那樣制備，或者根據(jù)文獻(xiàn)中已知的方法或其類(lèi)似方法，由其中R2或R3是鹵素，優(yōu)選碘或溴的相應(yīng)的式I的化合物，例如根據(jù)已知的金屬催化的CC偶聯(lián)反應(yīng)，例如Suzuki反應(yīng)進(jìn)行制備。Suzuki反應(yīng)可以如本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的或者在下面實(shí)施例中描述的那樣，使用例如合適的硼酸或硼酸衍生物和合適的金屬催化劑，優(yōu)選過(guò)渡金屬催化劑(例如，鈀催化劑)，任選地在一種無(wú)機(jī)鋰鹽，優(yōu)選氯化鋰存在下進(jìn)行。所述的硼酸或硼酸衍生物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方式，例如在下面實(shí)施例中描述的方式，由R21取代的苯基鹵化物或三氟甲磺酸酯，使用，例如二-(頻哪醇根合)-二硼制備。
其中R2是C1-4-烷氧基羰基的式I的化合物例如可以按照在下面實(shí)施例中描述的那樣進(jìn)行制備，或者可以按照本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方式，例如，使相應(yīng)的其中R2或R3是鹵素，優(yōu)選碘或溴的式I的化合物，在一種合適的醇存在下，進(jìn)行金屬催化的(例如過(guò)渡金屬催化的，優(yōu)選鈀催化的)羰基化反應(yīng)。
其中R21是C1-4-烷基羰基氨基或苯基磺?；被氖絀的化合物，例如可以按照在下面實(shí)施例中描述的方法進(jìn)行制備，或者可以按照文獻(xiàn)中已知的方法或其類(lèi)似方法進(jìn)行制備，例如由其中R21是氨基的相應(yīng)的式I化合物，例如通過(guò)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的酰化反應(yīng)或磺?；磻?yīng)進(jìn)行制備。
例如在過(guò)氧化氫的幫助下在甲醇中，或者在間氯過(guò)氧苯甲酸的幫助下在二氯甲烷中(例如以與下面實(shí)施例中示范性描述的方式類(lèi)似的方式)，可以任選地將式I的化合物轉(zhuǎn)化為它們的N-氧化物。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員，在他/她的專(zhuān)業(yè)知識(shí)基礎(chǔ)上，對(duì)進(jìn)行N-氧化所必須的那些反應(yīng)條件是熟悉的。
合適地，該轉(zhuǎn)化以與本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉的方法類(lèi)似或相似的方法進(jìn)行，例如在下面實(shí)施例中描述的那些方法。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道，如果在起始化合物或中間化合物中存在許多反應(yīng)中心，可以通過(guò)保護(hù)基阻斷一個(gè)或多個(gè)活性中心，以便使反應(yīng)在所需的反應(yīng)中心專(zhuān)一地進(jìn)行。保護(hù)基的詳細(xì)說(shuō)明例如可以在T.W.Greene，Protective Groups in organic Synthesis，John Wiley& Sons，1991中找到。
本發(fā)明的物質(zhì)可以通過(guò)已知的方法進(jìn)行分離和提純，例如在真空中蒸餾除去溶劑和用合適的溶劑對(duì)殘余物進(jìn)行重結(jié)晶或者對(duì)其進(jìn)行常規(guī)的提純，例如使用在合適的載體材料上的柱層析進(jìn)行處理。
將游離的化合物溶解在一種合適的含有所需酸的溶劑(例如一種酮例如丙酮、甲乙酮或甲基異丁酮，一種醚例如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，一種氯化烴例如二氯甲烷或氯仿，或者一種低分子量的脂肪醇例如乙醇、異丙醇)中，或者然后將所需酸加入，以制備鹽。所得的鹽通過(guò)過(guò)濾、再沉淀、用加成鹽的非溶劑進(jìn)行沉淀、或者通過(guò)蒸發(fā)除去溶劑。所得的鹽可以通過(guò)堿化將其轉(zhuǎn)化為游離的化合物，后者又可以轉(zhuǎn)化為鹽。以這種方式，可以將藥學(xué)上不能忍受的鹽轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可忍受的鹽。
而且，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員，在本發(fā)明公開(kāi)(例如明顯的、暗含的或內(nèi)在的公開(kāi))的基礎(chǔ)上(例如在本發(fā)明化合物的特點(diǎn)和/或性質(zhì)基礎(chǔ)上)和在他/她的知識(shí)的基礎(chǔ)上(例如他/她在醫(yī)學(xué)化學(xué)、醫(yī)學(xué)藥學(xué)、體內(nèi)和/或體外篩選或測(cè)試體系和/或確定藥物活性化合物的方法-如何進(jìn)一步確定藥物活性和可接受的化合物，例如本發(fā)明化合物的衍生物、相似物或類(lèi)似物)。此外，所有這些有藥學(xué)活性和可接受的化合物，例如本發(fā)明化合物的衍生物、類(lèi)似物或同系物，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
下面的實(shí)施例用于更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明構(gòu)成限制。式I的其它化合物，雖然沒(méi)有明確描述其制備，但是可以按照類(lèi)似方法或本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法，使用常規(guī)制備方法進(jìn)行制備。
在實(shí)施例中提及的化合物和它們的鹽是本發(fā)明優(yōu)選的化合物。
實(shí)施例終產(chǎn)物1.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在攪拌下，將0.643g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.359g 2，3-二氨基吡啶和10g多磷酸(PPA)的混合物在160℃下加熱1h。冷卻后，將混合物倒入約50ml冰水中，然后，用6N的氫氧化鈉水溶液中和(pH7-8)。用二氯甲烷/甲醇9∶1萃取混合物三次，將合并后的有機(jī)相蒸發(fā)至干，將殘余物在硅膠柱(二氯甲烷/甲醇15∶1)進(jìn)行柱層析，濃縮純的餾分，得到0.36g油，靜置結(jié)晶。用乙酸乙酯/石油醚對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.278g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種淡棕色的粉末，m.p.116-117℃；質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在255.3和530.9Da處。
2.8-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-9H-嘌呤與實(shí)施例1類(lèi)似，在攪拌下，將0.384g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.216g 4，5-二氨基嘧啶和4g PPA的混合物在140℃下加熱2h，得到0.175g標(biāo)題化合物，m.p.150-152℃(由乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶后獲得)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在256.3和532.8Da處。
3.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.766g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.481g 2，3-二氨基-4-甲基吡啶和8g PPA反應(yīng)，用冰水稀釋和中和后，用乙酸乙酯/石油醚進(jìn)行結(jié)晶，得到一種固體。得到0.495g標(biāo)題化合物，m.p.143-144℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在269.3和558.9Da處。
4.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5，7-二甲基3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例3類(lèi)似，0.35g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.245g 2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶和3.5g PPA反應(yīng)，用冰水稀釋和中和后，用乙酸乙酯/石油醚進(jìn)行結(jié)晶，得到一種固體。得到0.335g標(biāo)題化合物，m.p.176-178℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在283.3和587.0Da處。
5.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.316g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)、0.225g 2，3-二氨基-6-甲氧基吡啶和4g PPA在140℃反應(yīng)2h后，用甲苯/丙酮2∶1進(jìn)行色譜分離，得到0.103g標(biāo)題化合物，m.p.93-95℃(由乙酸乙酯/石油醚)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+、MNa+和2MNa+在285.3、307.2和591.0Da處。
6.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，3.74g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、3.00g 2，3-二氨基-5-溴吡啶和120g PPA反應(yīng)(在140℃24h)，用冰-水稀釋并中和后，用乙酸乙酯/石油醚進(jìn)行結(jié)晶，得到3.48g標(biāo)題化合物，m.p.207-209℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在335.1Da處。
7.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，4.98g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、5.88g 2，3-二氨基-5-碘吡啶(Cugola等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.22，2749-2754(1996))和90g PPA反應(yīng)(在140℃24h)，得到7.08g標(biāo)題化合物，m.p.206-208℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在381.2Da處。
8.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.62g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.48g 2，3-二氨基-5-硝基吡啶(Cai等人，J.Med.Chem.40，3679-3686(1997))和12g PPA反應(yīng)(在140℃24h)，得到0.115g標(biāo)題化合物，m.p.248-249℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在300.2和620.7Da處。
9.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.392g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.48g 2，3-二氨基-5-三氟甲基吡啶(原料B1)和12g PPA反應(yīng)(在125℃24h)，得到0.10g標(biāo)題化合物，m.p.204-206℃(由乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶得到)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在323.1Da處。
10.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.572g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.49g 2，3-二氨基-5-苯基吡啶(原料C1)和15g PPA反應(yīng)(在110℃24h)，使用乙酸乙酯/甲醇10∶1進(jìn)行色譜分離，得到0.47g標(biāo)題化合物，m.p.182-183℃(由乙酸乙酯結(jié)晶得到)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在331.2Da處。
11.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.428g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.26g 2，3-二氨基-5-甲基吡啶(Lappin等人，J.Amer.Chem.Soc.72，2806(1950))和8g PPA反應(yīng)(在140℃4h)，得到0.25g標(biāo)題化合物，m.p.150-152℃(由乙酸乙酯結(jié)晶得到)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在269.3和559.1Da處。
12.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.37g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.49g 2，3-二氨基-5-(2-甲基丙基)吡啶(原料D1)和5g PPA反應(yīng)(在140℃5h)，使用二氯甲烷/甲醇30∶1進(jìn)行色譜分離，得到0.151g標(biāo)題化合物，m.p.111-113℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在311.3Da處。
13.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-環(huán)己基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.275g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.28g 2，3-二氨基-5-環(huán)己基甲基吡啶(原料E1)和10g PPA反應(yīng)(在145℃10h)，使用二氯甲烷/甲醇15∶1進(jìn)行色譜分離，得到0.183g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是棕色油。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在351.4Da處。
14.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.69g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.74g 2，3-二氨基-5-(2-苯基乙基)吡啶(原料F1)和12g PPA反應(yīng)(在140℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇30∶1進(jìn)行色譜分離，得到0.91g標(biāo)題化合物，m.p.86-88℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在359.4Da處。
15.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.16g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.74g 2，3-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)吡啶(原料G1)和10g PPA反應(yīng)(在140℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶1進(jìn)行色譜分離，得到0.12g標(biāo)題化合物，m.p.217-218℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在399.3和401.3Da處。
16.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.35g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.425g 2，3-二氨基-5-(4-溴苯基)吡啶(原料H1)和15g PPA反應(yīng)(在135℃20h)，使用二氯甲烷/甲醇98∶2+1％的三乙胺進(jìn)行色譜分離，得到0.25g標(biāo)題化合物，m.p.193-194℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在409.3和411.3Da處。
17.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴芐基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.36g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.74g 2，3-二氨基-5-(4-溴芐基)吡啶(原料I1)和14g PPA反應(yīng)(在115℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2進(jìn)行色譜分離，得到0.39g標(biāo)題化合物，m.p.169-170℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在423.3Da處。
18.7-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.56g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.515g 2，3-二氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(原料J1)和8g PPA反應(yīng)(在115℃7h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2進(jìn)行色譜分離，得到0.21g標(biāo)題化合物，m.p.129-131℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在329.2Da處。
19.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-苯基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.374g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.473g 2，3-二氨基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶(原料K1)和8g PPA反應(yīng)(在100℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2進(jìn)行色譜分離，得到0.097g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種油，其在靜置下結(jié)晶。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在375.3Da處。
20.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.34g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.36g 2，3-二氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(原料L1)和6g PPA反應(yīng)(在100℃7h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2進(jìn)行色譜分離，得到0.11g標(biāo)題化合物，m.p.154-155℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在353.3Da處。
21.7-羥基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.51g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.49g 2，3-二氨基-4-芐氧基吡啶(原料M1)和6.5g PPA反應(yīng)(在130℃1h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2+1％的三乙胺進(jìn)行色譜分離，得到0.19g標(biāo)題化合物，m.p.122-124℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在271.1Da處。
22.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-對(duì)甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.53g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.51g 2，3-二氨基-4-(2-對(duì)甲苯基乙基)吡啶(原料N1)和9.0g PPA反應(yīng)(在120℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇25∶1+1％的三乙胺進(jìn)行色譜分離，得到0.49g標(biāo)題化合物，m.p.137-138℃(由乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶得到)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在373.4和767.1Da處。
23.2，7-二-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.56g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.58g 2，3-二氨基-4-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡啶(原料O1)和17.0g PPA反應(yīng)(在120℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇25∶1+1％的三乙胺進(jìn)行色譜分離，得到0.49g標(biāo)題化合物，m.p.137-138℃(由乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶得到)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在390.4和801.1Da處。
24.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-吡啶-2-基-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.544g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.495g 2，3-二氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙基)吡啶(原料P1)和15.0g PPA反應(yīng)(在120℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇20∶1+1％的三乙胺進(jìn)行色譜分離，得到0.45g標(biāo)題化合物，m.p.123-124℃(由乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶得到)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在360.3和740.9Da處。
25.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-對(duì)甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.52g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.44g 2，3-二氨基-5-對(duì)甲苯基吡啶(原料Q1)和10.0g PPA反應(yīng)(在115℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇18∶2進(jìn)行色譜分離，得到0.13g標(biāo)題化合物，m.p.168-170℃(由乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶得到)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在345.2Da處。
26.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶與實(shí)施例1類(lèi)似，0.25g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(原料A1)、0.2g 2，3-二氨基-5-吡啶-3-基吡啶(原料R1)和8.0g PPA反應(yīng)(在120℃24h)，使用二氯甲烷/甲醇25∶1+1％的三乙胺進(jìn)行色譜分離，得到0.05g標(biāo)題化合物，m.p.107-109℃(由乙酸乙酯/石油醚結(jié)晶得到)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在332.3和684.9Da處。
27.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.166g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例6)、0.13g 4-氨基苯基硼酸溶解在8ml脫氣的二噁烷中。然后，加入0.21g碳酸鉀和0.042g氯化鋰在6.5ml脫氣的水中的溶液以及0.058g四(三苯基膦)鈀(O)。在N2下加熱回流混合物24h，冷卻后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇30-15∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，得到0.09g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色固體，m.p.117-119℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在346.3Da處。
28.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-羥苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.76g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例7)和0.55g 4-羥基苯基硼酸溶解在30ml脫氣的二噁烷中。然后，加入0.55g碳酸鉀和0.17g氯化鋰在26ml脫氣的水中的溶液以及0.23g四(三苯基膦)鈀(O)?；旌衔镌贜2下加熱回流56h，冷卻后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇30-10∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，得到0.30g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種固體，m.p.206-208℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在347.3和714.9Da處。
29.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.166g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例6)和0.25g 4-N，N-二甲基氨基苯基硼酸溶解在8ml脫氣的二噁烷中。然后，加入0.138g碳酸鉀和0.042g氯化鋰在6.5ml脫氣的水中的溶液以及0.058g四(三苯基膦)鈀(O)?；旌衔镌贜2下加熱回流24h，冷卻后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇30-26∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，得到0.17g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色固體，m.p.176-178℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在374.4和769.0Da處。
30.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.166g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例6)和0.285g 4-三氟甲基苯基硼酸溶解在8ml脫氣的二噁烷中。然后，加入0.138g碳酸鉀和0.042g氯化鋰在6.5ml脫氣的水中的溶液以及0.058g四(三苯基膦)鈀(O)。在N2下加熱回流混合物48h，冷卻后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇30-26∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，得到0.115g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種無(wú)色固體，m.p.191-192℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在399.4Da處。
31.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.50g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例6)和0.41g 3，4-二甲氧基苯基硼酸溶解在25ml脫氣的二噁烷中。然后，加入0.415g碳酸鉀和0.127g氯化鋰在19ml脫氣水中的溶液以及0.173g四(三苯基膦)鈀(O)。在N2下加熱回流混合物48h，冷卻后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇30-26∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，得到0.18g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種淡黃色固體，m.p.185-186℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在391.3和803.0Da處。
32.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-芐氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.38g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例7)和0.342g 4-芐氧基苯基硼酸溶解在16ml脫氣的二噁烷中。然后，加入0.276g碳酸鉀和0.85g氯化鋰在13ml脫氣的水中的溶液以及0.115g四(三苯基膦)鈀(O)。在N2下加熱回流混合物20h，冷卻后，加入水并將pH調(diào)節(jié)至7，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇30-10∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，得到0.28g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種無(wú)色固體，m.p.161-162℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在437.3和894.2Da處。
33.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-芐氧基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.38g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例7)和0.37g 4-芐氧基-3-氟苯基硼酸溶解在16ml脫氣的二噁烷中。然后，加入0.276g碳酸鉀和0.85g氯化鋰在13ml脫氣的水中的溶液以及0.115g四(三苯基膦)鈀(O)。在N2下加熱回流混合物56h，冷卻后，加入水并將pH調(diào)節(jié)至7，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇28∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，得到0.21g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種淡黃色固體，m.p.168-170℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在455.3Da處。
34.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶將0.364g 4-溴芐腈、0.56g二-(頻哪醇根合)-二硼、0.034g1，1′-二-(二苯基膦合)-二茂鐵、0.044g[1，1′-二(二苯基膦合)二茂鐵]二氯化鈀和0.588g碳酸鉀在20ml脫氣的二噁烷中的混合物在N2下加熱回流16小時(shí)。在N2下，向所得混合物中加入13ml脫氣的二噁烷、0.456g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例7)、0.139g四(三苯基膦)鈀(O)和0.332g碳酸鉀和0.102g氯化鋰在10ml脫氣的水中的溶液。在N2下加熱回流混合物30h，冷卻后，加入水并將pH調(diào)節(jié)至7，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶，得到0.2g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種固體，m.p.241-242℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在356.4Da處。
35.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯將一個(gè)含有200ml甲醇、4.0g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例7)、9.8ml三乙胺、1.24g三苯基膦和0.378g鈀(II)乙酸酯的高壓釜用N2沖洗三次，并用一氧化碳加壓(5巴)。將高壓釜放在一個(gè)在100℃加熱的油浴中，將整個(gè)混合物攪拌18小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾高壓釜中的物質(zhì)，在真空中蒸發(fā)濾液，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇25-20∶1)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，干燥，得到3.3g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種固體，m.p.174-176℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在313.8Da處。
36.N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-乙酰胺將0.025ml乙酸酐加入到在2ml二氯甲烷中的0.086g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例27)中，在環(huán)境溫度下攪拌混合物3小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇18∶1+2％氨水溶液(25％))進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，干燥，得到0.085g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種固體，m.p.220-221℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+和2MNa+在388.4和797.0Da處。
37.N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-苯磺酰胺將0.047ml苯磺酰氯加入到在1ml吡啶中的0.115g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例27)中，在環(huán)境溫度下攪拌混合物3小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇30-20∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，干燥，得到0.093g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種固體，m.p.251-253℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在486.3Da處。
38.2-[2-(4-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶在0℃下，將0.523g 3-氯過(guò)氧苯甲酸加入到溶于12ml二氯甲烷中的0.514g 2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(實(shí)施例1)中。攪拌1小時(shí)后，加入碳酸氫鈉溶液，分離有機(jī)相。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇10-5∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純，濃縮純的餾分，干燥，得到0.192g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色泡沫。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在271.2Da處。
原料A1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸將41.95g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(原料A2)溶解在700ml四氫呋喃中，加入217ml 1N的氫氧化鈉溶液。在室溫下攪拌混合物，直到薄層層析檢測(cè)(TLC)不到原料為止。用217ml 1N的鹽酸溶液中和混合物，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在高真空中蒸發(fā)至干。將該無(wú)色殘余物進(jìn)行研磨，并用二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取四次。將合并的萃取液蒸發(fā)至干。得到33.2g標(biāo)題化合物，是一種無(wú)色粉末，m.p.131-132℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在182Da處。
A2.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯43.1g在600ml甲醇中的3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(原料A3)在3.0g 10％的Pd/C中進(jìn)行氫化，直到原料消失(TLC)。濾掉催化劑，然后在高真空下對(duì)混合物進(jìn)行濃縮和干燥。得到41.95g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種淡黃色的油。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在196Da處。
A3.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯攪拌下，將45g 4-甲氧基吡啶-2-醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bull.38，2446-2458(1990))、75.80g吡啶鹽酸鹽、102.45g丙二酸一甲酯鉀鹽和4.1ml哌啶在700ml吡啶中的混合物緩慢加熱至120℃。當(dāng)開(kāi)始產(chǎn)生氣體時(shí)，暫時(shí)移去熱源，以避免反應(yīng)過(guò)分劇烈。一旦反應(yīng)平息，在120℃再攪拌混合物2.5h，然后在減壓下蒸去吡啶。殘余物在乙酸乙酯/水之間進(jìn)行分配，用水洗滌有機(jī)相并干燥。濃縮后，將得到的殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚2∶1)進(jìn)行提純，得到43.2g標(biāo)題化合物，是一種黃色油，其靜置后結(jié)晶，m.p.是80-82℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在194Da處。
B1.2，3-二氨基-5-三氟甲基吡啶0.44g在50ml甲醇中的2-氨基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶(原料B2)在0.05g 10％的Pd/C中進(jìn)行氫化，直到檢測(cè)不到原料為止(TLC)。過(guò)濾后，蒸發(fā)溶劑，讓固體殘余物在真空中干燥。得到0.366g標(biāo)題化合物，m.p.是97-99℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在178.3Da處。
B2.2-氨基-3-硝基-5-三氟甲基吡啶將1.7g 2-三氟甲基-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸鹽(Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000))和0.53g 2-硝基-1，1-亞乙基二胺(Troschütz等人，Arch.Pharm.(WeinheimGer.)324，73-77(1991))溶解在48ml吡啶中。回流混合物24小時(shí)，然后，在真空中除去溶劑，與甲苯共蒸發(fā)兩次后，殘余物在二氯甲烷和水之間進(jìn)行分配。將有機(jī)相在硫酸鈉中進(jìn)行干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚4∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到0.47g標(biāo)題化合物，m.p.是110-112℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在208.0Da處。
C1.2，3-二氨基-5-苯基吡啶將0.46g溶于50ml甲醇中的2-氨基-3-硝基-5-苯基吡啶(原料C2)在0.05g 10％的Pd/C中進(jìn)行氫化，直到檢測(cè)不到原料為止(TLC)。過(guò)濾后，蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇20∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到0.38g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種棕色的油。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在186.2Da處。
C2.2-氨基-3-硝基-5-苯基吡啶與實(shí)施例B2類(lèi)似，將4.85g 2-苯基-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓高氯酸鹽(Jutz等人，Chem.Ber.102，2301-2318(1969))和1.65g 2-硝基-1，1-亞乙基二胺溶解在90ml吡啶中，得到0.67g標(biāo)題化合物，m.p.是186-188℃(用甲苯/丙酮20∶1+1％三乙胺柱層析后)。
D1.2，3-二氨基-5-(2-甲基丙基)吡啶0.46g溶于20ml甲醇中的2-氨基-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶(原料D2)在0.05g 10％的Pd/C中進(jìn)行氫化，直到檢測(cè)不到原料為止(TLC)。過(guò)濾后，蒸發(fā)溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇25∶1)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到0.34g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種油。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在166.2Da處。
D2.2-氨基-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶在一個(gè)小壓力罐中，將1.6g溶解在7ml 5M氨的甲醇溶液中的2-氯-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶(原料D3)中，在100℃加熱10小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚5∶1)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到0.49g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種油，其靜置后結(jié)晶(m.p.147-149℃)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在196.2Da處。
D3.2-氯-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶在120℃下將1.7g 2-羥基-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶(原料D4)和15ml磷酰氯的混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻后，將混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚1∶15)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分，得到1.17g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種橙色油。
D4.2-羥基-3-硝基-5-(2-甲基丙基)吡啶將在50ml 1-丙醇中的9.84g 2-(2-甲基丙基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸鹽(根據(jù)Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制備)和3.63g 2-硝基乙酰胺銨鹽(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加熱回流24小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠柱層析(甲苯/丙酮4∶1)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到1.80g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色粉末，m.p.是161-163℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在197Da處。
E1.2，3-二氨基-5-環(huán)己基甲基吡啶與實(shí)施例C1類(lèi)似，氫化0.365g 2-氨基-3-硝基-5-環(huán)己基甲基-吡啶(原料E2)，得到0.29g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種深色粉末(用二氯甲烷/甲醇99∶1柱層析后)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在205Da處。
E2.2-氨基-3-硝基-5-環(huán)己基甲基吡啶在一個(gè)小壓力罐中，將0.78g溶解在7ml 5M氨的甲醇溶液中的2-氯-3-硝基-5-環(huán)己基吡啶(原料E3)在100℃下加熱10小時(shí)。在冰浴中冷卻，標(biāo)題化合物結(jié)晶，通過(guò)抽濾進(jìn)行分離。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在235.2Da處。
E3.2-氯-3-硝基-5-環(huán)己基甲基吡啶將1.8g 2-羥基-3-硝基-5-環(huán)己基甲基吡啶(原料E4)和13ml磷酰氯的混合物在120℃下加熱回流2小時(shí)。冷卻后，將混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚1∶15)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分，得到0.84g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種橙色油。
E4.2-羥基-3-硝基-5-環(huán)己基甲基吡啶將在45ml 1-丙醇中的11.05g 2-環(huán)己基甲基-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸鹽(根據(jù)Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制備)和3.63g 2-硝基乙酰胺銨鹽(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加熱回流24小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠柱層析(甲苯/丙酮4∶1)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到2.22g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色油。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在237.4Da處。
F1.2，3-二氨基-5-(2-苯基乙基)吡啶與實(shí)施例C1類(lèi)似，氫化0.92g 2-氨基-3-硝基-5-(2-苯基乙基)-吡啶(原料F2)，得到0.76g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種棕褐色粉末(用二氯甲烷/甲醇30∶1柱層析后)，m.p.是87-88℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在214.3Da處。
F2.2-氨基-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶在一個(gè)小壓力罐中，將1.41g溶解在8ml 5M氨的甲醇溶液中的2-氯-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶(原料F3)在100℃下加熱10小時(shí)。在冰浴中冷卻，標(biāo)題化合物結(jié)晶，通過(guò)抽濾進(jìn)行分離，m.p.是145-146℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在243Da處。
F3.2-氯-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶將3.23g 2-羥基-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶(原料F4)和30ml磷酰氯的混合物在120℃下加熱回流2.5小時(shí)。冷卻后，將混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚1∶15)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分，得到1.42g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色晶體，m.p.是76-78℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在261.1Da處。
F4.2-羥基-3-硝基-5-(2-苯基乙基)吡啶將在20ml 1-丙醇中的7.53g 2-(2-苯基乙基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸鹽(根據(jù)Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制備)和2.42g 2-硝基乙酰胺銨鹽(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加熱回流24小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠柱層析(甲苯/丙酮4∶1)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到10.8g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色油。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在245.3Da處。
G1.2，3-二氨基-5-(3，4-二氯苯基)吡啶將0.051g氯化鐵和0.085g活性炭加入到0.35g 2-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-3-硝基吡啶(原料G2)在10ml甲醇中的懸浮液中，加熱回流混合物。緩慢地加入0.270ml水合肼并繼續(xù)回流12小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾混合物，濾液進(jìn)行蒸發(fā)。殘余物在EDTA鈉溶液(0.25M；pH9-10)和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。蒸發(fā)有機(jī)相，得到0.20g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種淡黃色固體，m.p.是202-204℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在254.2Da處。
G2.2-氨基-5-(3，4-二氯苯基)-3-硝基吡啶與實(shí)施例F2相似，0.865g 2-氯-5-(3，4-二氯苯基)-3-硝基吡啶(原料G3)和5ml 5M氨的甲醇溶液，得到0.63g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色晶體，m.p.256-257℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在284.0Da處。
G3.2-氯-5-(3，4-二氯苯基)-3-硝基吡啶將1.6g 5-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-3-硝基吡啶(原料G4)和10ml磷酰氯的混合物在120℃下加熱回流3小時(shí)。冷卻后，將混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚1∶20)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分，得到0.88g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色晶體，m.p.是76-78℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在302Da處。
G4.5-(3，4-二氯苯基)-2-羥基-3-硝基吡啶將在50ml 1-丙醇中的12.5g 2-(3，4-二氯苯基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸鹽(根據(jù)Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制備)和3.63g 2-硝基乙酰胺銨鹽(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加熱回流24小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠柱層析(甲苯/丙酮4∶1)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到1.7g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃橙色固體。質(zhì)譜表明其分子峰M+在284Da處。
H1.2，3-二氨基-5-(4-溴苯基)吡啶將0.145g氯化鐵和0.12g活性炭加入到0.98g 2-氨基-5-(4-溴苯基)-3-硝基吡啶(原料H2)在30ml甲醇中的懸浮液中，加熱回流混合物。緩慢地加入0.725ml水合肼并繼續(xù)回流24小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾混合物，濾液進(jìn)行蒸發(fā)。殘余物在EDTA鈉溶液(0.25M；pH9-10)和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。蒸發(fā)有機(jī)相，得到0.45g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種淡黃色固體，m.p.187-188℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在264.2Da處。
H2.2-氨基-5-(4-溴苯基)-3-硝基吡啶與實(shí)施例F2相似，1.48g 2-氯-5-(4-溴苯基)-3-硝基吡啶(原料H3)和12ml 5M氨的甲醇溶液，得到1.08g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種橙色晶體，m.p.210-211℃。質(zhì)譜表明其分子峰M+在293.1Da處。
H3.2-氯-5-(4-溴苯基)-3-硝基吡啶將10.2g 5-(4-溴苯基)-2-羥基-3-硝基吡啶(原料H4)和40ml磷酰氯的混合物在120℃下加熱回流3小時(shí)。冷卻后，將混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚1∶12)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分，得到1.52g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色晶體，m.p.116-117℃。質(zhì)譜表明其分子峰M+在314Da處。
H4.5-(4-溴苯基)-2-羥基-3-硝基吡啶將在60ml 1-丙醇中的25.62g 2-(4-溴苯基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸鹽(根據(jù)Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制備)和7.27g 2-硝基乙酰胺銨鹽(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加熱回流24小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠柱層析(甲苯/丙酮5∶1)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到10.3g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃橙色固體，m.p.103-105℃。質(zhì)譜表明其分子峰M+在294Da處。
I1.2，3-二氨基-5-(4-溴芐基)吡啶將0.012g氯化鐵和0.02g活性炭加入到0.86g 2-氨基-5-(4-溴芐基)-3-硝基吡啶(原料I2)在25ml甲醇中的懸浮液中，加熱回流混合物。緩慢地加入0.5ml水合肼并繼續(xù)回流24小時(shí)。冷卻后，過(guò)濾混合物，濾液進(jìn)行蒸發(fā)。殘余物在EDTA鈉溶液(0.25M；pH9-10)和二氯甲烷之間進(jìn)行分配。蒸發(fā)有機(jī)相，得到0.67g標(biāo)題化合物。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在278.2和280.2Da處。
I2.2-氨基-5-(4-溴芐基)-3-硝基吡啶與實(shí)施例F2相似，1.2g 2-氯-5-(4-溴芐基)-3-硝基吡啶(原料I3)和10ml 5M的氨甲醇溶液，得到0.86g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種橙色晶體。質(zhì)譜表明其分子峰M+在308Da處。
I3.2-氯-5-(4-溴芐基)-3-硝基吡啶將9.7g 5-(4-溴芐基)-2-羥基-3-硝基吡啶(原料I4)和30ml磷酰氯的混合物在120℃下加熱回流3小時(shí)。冷卻后，將混合物小心地加入到冰/水中，然后用碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚1∶10)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分，得到1.4g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色晶體，m.p.94-96℃。質(zhì)譜表明其分子峰M+在327Da處。
I4.5-(4-溴芐基)-2-羥基-3-硝基吡啶將在80ml 1-丙醇中的20.5g 2-(4-溴芐基)-1，3-二(二甲氨基)三次甲基鎓六氟磷酸鹽(根據(jù)Davies等人，J.Org.Chem.65，4571-4574(2000)制備)和5.63g 2-硝基乙酰胺銨鹽(Saari等人，J.Med.Chem.35，3792-3802(1992))加熱回流7小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物用硅膠柱層析(甲苯/丙酮4∶1)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到9.8g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃橙色固體。質(zhì)譜表明其分子峰M+在307.1Da處。
J1.2，3-二氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶將1.87g 2-芐基氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶(原料J2)溶解在30ml甲醇和6.16ml 2N的鹽酸水溶液的混合物中，并在50℃下，在500mg 10％的Pd/C中氫化5小時(shí)。過(guò)濾后，加入6.16ml 2N的氫氧化鈉水溶液，將混合物蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇25∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到0.89g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種褐色固體。質(zhì)譜表明其分子峰M+在184.0Da處。
J2.2-芐基氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶將2.32g 2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶(原料J3)、4.44g碳酸鉀和1.11ml芐胺在25ml N-甲基吡咯烷酮在室溫下攪拌5小時(shí)。用水稀釋混合物，然后用醚萃取兩次。合并的醚相用水和鹽水洗滌，然后在真空中進(jìn)行濃縮。殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚1∶2)進(jìn)行提純。濃縮純度餾分并在真空中進(jìn)行干燥，得到2.0g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色油，其在靜置下結(jié)晶(m.p.81-83℃)。質(zhì)譜表明其分子峰M+在304.0Da處。
J3.2-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-3-硝基吡啶通過(guò)將1.00ml 2-甲氧基乙醇加入到0.416g氫化鈉(80％)在10ml四氫呋喃(THF)中的懸浮液中，制備2-甲氧基乙醇鈉溶液。在0℃下，將此溶液緩慢地加入到2.02g溶解在60ml四氫呋喃中的1，4-二氟-3-硝基吡啶(Sledeski等人，J.Org.Chem，65，8114-8118(2000))中。在相同的溫度下繼續(xù)攪拌0.5h，然后加入水，將混合物在真空中蒸發(fā)至干。殘余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配，在硫酸鈉中進(jìn)行干燥，濃縮有機(jī)相，殘余物在真空中進(jìn)行干燥。得到2.32g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色油，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可以在下一步中使用。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在217.0Da處。
K1.2，3-二氨基-4-(2-苯基乙氧基)吡啶將1.11g 2-氨基-4-(2-苯基乙氧基)-3-硝基吡啶(原料K2)、1.0ml水合肼和0.130g阮內(nèi)鎳在30ml甲醇中的混合物進(jìn)行加熱回流，直到檢測(cè)不到原料為止(TLC)。過(guò)濾，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇20∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到0.68g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種油，其在靜置下結(jié)晶(m.p.86-87℃)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在230.2Da處。
K2.2-氨基-4-(2-苯基乙氧基)-3-硝基吡啶將2.02g 2-氟-4-(2-苯基乙氧基)-3-硝基吡啶(原料K3)溶解在10ml 5M氨的甲醇溶液中并在室溫下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚4∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純度餾分并在真空中進(jìn)行干燥，得到1.16g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色固體，m.p.131-132℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在260.0Da處。
K3.2-氟-4-(2-苯基乙氧基)-3-硝基吡啶與實(shí)施例J3類(lèi)似，1.57g 2，4-二氟-3-硝基吡啶、1.15ml 2-苯基乙醇和0.324g氫化鈉(80％)得到2.02g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色油，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
L1.2，3-二氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶將2.51g 2-芐基氨基-3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(原料L2)溶解在50ml甲醇和7.66ml 2N的鹽酸水溶液的混合物中，并在50℃下，在500mg 10％的Pd/C中氫化8小時(shí)。過(guò)濾后，加入7.66ml2N的氫氧化鈉水溶液，混合物蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇20∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到0.43g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種褐色晶體，m.p.126-128℃。質(zhì)譜表明其分子峰M+在208.2Da處。
L2.2-芐基氨基-3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶將2.32g 2-氟-3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(原料L3)、5.52g碳酸鉀和1.38ml芐胺在30ml N-甲基吡咯烷酮在室溫下攪拌5小時(shí)。用水稀釋混合物，然后用乙醚萃取兩次，合并的醚相用水和鹽水洗滌，然后在真空中進(jìn)行濃縮。殘余物用硅膠柱層析(乙酸乙酯/石油醚1∶5)進(jìn)行提純。濃縮純度餾分并在真空中進(jìn)行干燥，得到2.65g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色油，其在靜置下結(jié)晶(m.p.71-73℃)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在328.0Da處。
L3.2-氟-3-硝基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶與實(shí)施例J3類(lèi)似，1.57g 2，4-二氟-3-硝基吡啶、1.15ml 2-苯基乙醇和0.324g氫化鈉(80％)得到2.02g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色油，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可以用于下一步。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在241.0Da處。
M1.2，3-二氨基-4-芐氧基吡啶將0.88g 2-氨基-4-芐氧基-3-硝基吡啶(原料M2)、0.81ml水合肼和0.100g阮內(nèi)鎳在25ml甲醇中的混合物進(jìn)行加熱回流，直到檢測(cè)不到原料為止(TLC)。過(guò)濾，蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇20∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純的餾分并在真空中干燥，得到0.66g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種褐色固體，m.p.135-136℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在216.1Da處。
M2.2-氨基-4-芐氧基-3-硝基吡啶將0.73g 4-芐氧基-2-氟-3-硝基吡啶(原料M3)溶解在10ml 5M的氨甲醇溶液中并在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/石油醚4∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純度餾分并在真空中進(jìn)行干燥，得到0.51g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色固體，m.p.145-147℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在246.0Da處。
K3.4-芐氧基-2-氟-3-硝基吡啶與實(shí)施例J3類(lèi)似，1.5g 2，4-二氟-3-硝基吡啶、0.97ml芐醇和0.309g氫化鈉(80％)得到0.69g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種黃色固體(m.p.96-98℃)，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可以用于下一步。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在249.0Da處。
N1.2，3-二氨基-4-(2-對(duì)甲苯基-乙基)吡啶將1.52g 2-氨基-4-(2-對(duì)甲苯基-乙烯基)-3-硝基吡啶(原料N2)溶解在30ml甲醇中，加入0.25g 10％的鈀/炭，并在45℃下氫化17小時(shí)。濾掉催化劑，濾液蒸發(fā)至干，殘余物用硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇25∶1+1％三乙胺)進(jìn)行提純。濃縮純度餾分并在真空中進(jìn)行干燥，得到0.80g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種褐色固體，m.p.119-121℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在228.2Da處。
N2.2-氨基-4-(2-對(duì)甲苯基-乙基)-3-硝基吡啶攪拌下，將2.0g 2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶、1.54ml 4-甲基苯甲醛和0.4ml哌啶的混合物在170℃下加熱1.5h。冷卻至約60-70℃后，向其中加入20ml甲醇，再次冷卻后，通過(guò)抽濾分離生成的黃色沉淀。得到1.67g標(biāo)題化合物，m.p.142-146℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在256.2Da處。
O1.2，3-二氨基-4-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]吡啶與實(shí)施例N1類(lèi)似，將2.14g 2-氨基-4-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-3-硝基吡啶(原料O2)進(jìn)行氫化，得到1.77g標(biāo)題化合物，m.p.89-91℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在245.3Da處。
O2.2-氨基-4-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙烯基]-3-硝基吡啶與實(shí)施例N2類(lèi)似，2.58g 2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶和2.26g 4-甲氧基吡啶-2-醛(Ashimori等人，Chem Pharm Bull 38，2446-2458(1990))進(jìn)行縮合，得到3.28g標(biāo)題化合物，m.p.170-172℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在273.0Da處。
P1.2，3-二氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙基)吡啶與實(shí)施例N1類(lèi)似，將1.85g 2-氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-硝基吡啶(原料P2)進(jìn)行氫化，得到1.34g標(biāo)題化合物，產(chǎn)物是一種褐色油。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在215.2Da處。
P2.2-氨基-4-(2-吡啶-2-基-乙烯基)-3-硝基吡啶與實(shí)施例N2類(lèi)似，2.58g 2-氨基-4-甲基-3-硝基吡啶和1.8g吡啶-2-醛進(jìn)行縮合，得到2.03g標(biāo)題化合物，m.p.161-163℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在243.0Da處。
Q1.2，3-二氨基-5-對(duì)甲苯基吡啶與實(shí)施例C1類(lèi)似，氫化0.66g 2-氨基-3-硝基-5-對(duì)甲苯基吡啶(原料Q2)，得到0.45g標(biāo)題化合物(用柱層析二氯甲烷/甲醇24∶1+1％三乙胺進(jìn)行提純)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在200.2Da處。
Q2.2-氨基-3-硝基-5-對(duì)甲苯基吡啶將0.19g二(三環(huán)己基膦)二氯化鈀、0.754g 4-甲苯基硼酸和12.5ml 2N碳酸鈉溶液加入到0.93g 2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶在20ml脫氣的二噁烷中的溶液中?；旌衔镌贜2下加熱回流2.5h，冷卻后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮直到開(kāi)始析出固體。加入石油醚后，通過(guò)抽濾分離橙色固體，用石油醚洗滌，在真空中燥。得到0.73g標(biāo)題化合物，m.p.183-184℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在230.1Da處。
R1.2，3-二氨基-5-吡啶-3-基-吡啶與實(shí)施例C1類(lèi)似，氫化0.51g 2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-吡啶(原料R2)，得到0.22g標(biāo)題化合物(用柱層析二氯甲烷/甲醇24∶1+1％三乙胺進(jìn)行提純)，產(chǎn)物是一種褐色油，其在靜置下結(jié)晶(m.p.122-124℃)。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在187.0Da處。
R2.2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-吡啶將0.21g二(三環(huán)己基膦)二氯化鈀、0.66g 3-吡啶基硼酸和14ml 2N碳酸鈉溶液加入到1.02g 2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶在40ml脫氣的二噁烷中的溶液中。在N2下加熱回流混合物28h，冷卻后，加入水，用二氯甲烷萃取三次。合并的有機(jī)相在硫酸鈉中干燥，濃縮，殘余物用乙酸乙酯進(jìn)行結(jié)晶。得到0.58g標(biāo)題化合物，m.p.226-228℃。質(zhì)譜表明其分子峰MH+在217.2Da處。
商業(yè)應(yīng)用本發(fā)明的化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)，因此可以在商業(yè)上應(yīng)用。它們是誘導(dǎo)一氧化一氮合酶的選擇性抑制劑。一氧化一氮合酶(NO-合酶，NOSs)是從氨基酸精氨酸生成NO和瓜氨酸的酶。已經(jīng)報(bào)道了在某些病理生理情況中，例如精氨酸缺失或四氫生物蝶呤缺失時(shí)，由NO合酶產(chǎn)生O2-而不產(chǎn)生NO或者同時(shí)地產(chǎn)生NO。在大多數(shù)活的有機(jī)體包括哺乳動(dòng)物和人中，NO很早以前就被知道是一種信號(hào)分子。NO的最主要作用是它的平滑肌松弛作用，它是在分子水平上通過(guò)活化可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶而引起的。在過(guò)去的幾年中，已經(jīng)表明有許多其它酶也受NO或NO反應(yīng)產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。NO-合酶存在三種異構(gòu)體，其分為兩類(lèi)，并且它們的生理作用和分子性質(zhì)不同。第一類(lèi)，已知作為組成型NO-合酶，包括內(nèi)皮NO-合酶和神經(jīng)元NO-合酶。這兩種同工酶在各種細(xì)胞類(lèi)型中結(jié)構(gòu)性地表達(dá)，但是最主要在血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞(因此稱(chēng)為內(nèi)皮NO-合酶，eNOS或NOS-III)和神經(jīng)元細(xì)胞(因此稱(chēng)為神經(jīng)元NO-合酶，nNOS或NOS-I)中。這兩種酶的活化取決于Ca2+/鈣調(diào)蛋白，它由細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的臨時(shí)增加產(chǎn)生的。組成型同工酶的活化引起一氧化一氮的臨時(shí)爆發(fā)，導(dǎo)致納摩爾的細(xì)胞或組織NO濃度。內(nèi)皮同工酶與血壓的生理調(diào)節(jié)有關(guān)。神經(jīng)元同工酶產(chǎn)生的NO似乎具有神經(jīng)遞質(zhì)的功能，并且神經(jīng)元同工酶存在于其它涉及記憶功能的調(diào)節(jié)過(guò)程中(長(zhǎng)期潛在)。
與組成型同工酶相反，通過(guò)iNOS-啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄激活進(jìn)行誘導(dǎo)性NO-合酶(iNOS，NOS-II)(第二種類(lèi)型的唯一一個(gè))的激活。促炎刺激引起誘導(dǎo)性NO-合酶基因的轉(zhuǎn)錄，其在不增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的情況下具有催化活性。由于誘導(dǎo)性NO-合酶的長(zhǎng)的半衰期和酶的不受調(diào)節(jié)的活性，在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)生成高微摩爾濃度的NO。這些高NO-濃度單獨(dú)或與其它活性自由基例如O2-一起是細(xì)胞毒性的。因此，在微生物感染的情況下，在非特異性免疫反應(yīng)早期，iNOS與巨嗜細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞殺死細(xì)胞有關(guān)。
存在許多病理生理情況，其特征在于誘導(dǎo)性NO-合酶的高度表達(dá)以及伴隨的高的NO或O2-濃度。已經(jīng)表明這些高的NO濃度單獨(dú)或與其它自由基物質(zhì)一起導(dǎo)致組織和器官損傷并在病因上與這些病理生理學(xué)有關(guān)。由于炎癥的特征在于促炎酶包括誘導(dǎo)性NO-合酶的表達(dá)，對(duì)于誘導(dǎo)性NO-合酶的選擇性抑制劑的治療應(yīng)用，急性和慢性發(fā)炎過(guò)程是有希望的疾病。由誘導(dǎo)性NO-合酶產(chǎn)生的帶有高NO生產(chǎn)的其它病理生理學(xué)是幾種類(lèi)型的休克(敗血性、出血性和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的)。很清楚，由于伴隨著對(duì)組成型NO-合酶同工酶的抑制，非選擇性的NO-合酶將產(chǎn)生心血管和神經(jīng)元副作用。
已經(jīng)表明在敗血性休克的活體動(dòng)物模型中，由NO-清除劑或?qū)φT導(dǎo)性NO-合酶的抑制引起的循環(huán)血漿NO水平的降低將恢復(fù)全身性血壓、減少器官損傷和增加存活率(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19-29，1999；Redl等人，Shock 8，Suppl.51，1997；Strand等人，Crit.Care Med.26，1490-1499，1998)。還表明在敗血性休克期間增加的NO生成導(dǎo)致心臟抑制和心肌功能障礙(Sun等人，J.Mol.Cell.Cardiol.30，989-997，1998)。另外，還報(bào)道左前冠狀動(dòng)脈阻塞后，在NO-合酶抑制劑存在下，可以減少梗死面積(Wang等人，Am.J.Hyperttens.12，174-182，1999)。在人心肌病和心肌炎患者中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)大的誘導(dǎo)性NO-合酶活性，這支持了這種假說(shuō)，即在這些病理生理學(xué)中，NO至少部分地解釋了舒張和損傷性收縮(Belder等人，Br.Heart.J.4，426-430，1995)。
在急性或慢性炎癥的動(dòng)物模型中，通過(guò)同工型選擇性或非選擇性抑制劑阻斷誘導(dǎo)性NO-合酶或基因敲除改善了治療效果。據(jù)報(bào)道，通過(guò)抑制誘導(dǎo)性NO-合酶或在iNOS失效的老鼠中(Kristof等人，Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889，1998)，降低了實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎(Conner等人，Eur.J.Pharmacol.273，15-24，1995)和骨關(guān)節(jié)炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275-1286，1998)、胃腸道的實(shí)驗(yàn)性炎癥(Zingarelli等人，Gut 45，199-209，1999)、實(shí)驗(yàn)性血管球性腎炎(Narita等人，Lab.Invest.72，17-24，1995)、實(shí)驗(yàn)性糖尿病(Corbett等人，PNAS 90，8992-8995，19993)、LPS-誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肺損傷。來(lái)源于NO或O2-的誘導(dǎo)性NO-合酶的病理生理作用也在慢性炎癥疾病例如哮喘、支氣管炎和COPD中論述。
此外，在CNS的神經(jīng)變性疾病例如MPTP-誘導(dǎo)的帕金森癥、淀粉樣肽誘導(dǎo)的阿爾茨海默氏病(Ishii等人，F(xiàn)ASEB J.14，1485-1489，2000)、丙二酸誘導(dǎo)的亨廷頓舞蹈病(Connop等人，Neuropharmacol.35，459-465，1996)、實(shí)驗(yàn)性腦膜炎(Korytko & BojeNeuropharmacol.35，231-237，1996)和實(shí)驗(yàn)性腦炎(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)模型中，已經(jīng)顯示存在NO和誘導(dǎo)性NO-合酶的因果性參與。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在AIDS患者的腦中，iNOS的表達(dá)增加。在與AIDS有關(guān)的癡呆中，有理由設(shè)想iNOS的作用(Bagasra等人，J.Neurovirol.3 153-167，1997)。
其它研究暗示，一氧化一氮是小膠質(zhì)細(xì)胞依賴(lài)性初級(jí)脫髓鞘的潛在中介物，是多發(fā)性硬化癥的標(biāo)志(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174-186，1997)。
在腦缺血和再灌注損傷期間，還發(fā)生炎癥反應(yīng)同時(shí)伴隨著誘導(dǎo)性NO-合酶的表達(dá)(Iadecola等人，STROKE 27 1373-1380，1996)。由滲透性嗜中性白細(xì)胞所產(chǎn)生的NO和O2-被認(rèn)為是造成細(xì)胞和器官損傷的原因。另外，已經(jīng)表明在創(chuàng)傷性腦損傷模型中(Mesenge等人，J.Neurotrauma 13，209-214，1996；Wada等人，Neurosurgery 43，1427-1436，1998)，NO-合酶抑制劑具有保護(hù)作用。誘導(dǎo)性NO-合酶的調(diào)節(jié)作用已經(jīng)在各種腫瘤細(xì)胞系中報(bào)道(Tozer & Everett Clin Oncol.9.357-264，1997)。
由于它們對(duì)誘導(dǎo)性NO-合酶具有抑制性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以在人醫(yī)和獸醫(yī)以及治療上使用，其中涉及由于誘導(dǎo)性NO-合酶活性的增加而產(chǎn)生的過(guò)量的NO或O2-。它們可以用于治療和預(yù)防下面的疾病，沒(méi)有限制急性炎癥敗血性休克、膿毒癥、SIRS、失血性休克、細(xì)胞因子治療引起的休克狀態(tài)(IL-2，TNF)、器官移植和移植排斥、頭部創(chuàng)傷、急性肺損傷、ARDS、炎性皮膚病例如日曬紅斑、炎性眼部疾病例如葡萄膜炎、青光眼和結(jié)膜炎。
周邊器官和CNS的慢性炎癥胃腸炎癥例如節(jié)段性回腸炎、炎癥性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、肺炎癥性疾病例如哮喘和COPD、關(guān)節(jié)疾病例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心臟疾病例如心肌病和心肌炎、動(dòng)脈硬化病、神經(jīng)性炎癥、皮膚病例如牛皮癬、皮炎和濕疹、糖尿病、腎小球腎炎、癡呆例如阿爾茨海默氏型癡呆、血管性癡呆、由常見(jiàn)醫(yī)學(xué)病癥例如AIDS、帕金森氏病造成的癡呆、亨廷頓氏病引起的癡呆、ALS、多硬化?。粔乃佬匝苎桌缍喟l(fā)性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、血清病、Wegener’s肉芽腫病、Kawasaki’s綜合癥；頭痛例如偏頭痛、慢性緊張性頭痛、集束性頭痛和血管性頭痛、外傷后應(yīng)激性疾?。惶弁蠢缟窠?jīng)性疼痛；心肌病和腦缺血/再灌注損傷。
本發(fā)明的化合物還可以用于治療那些表達(dá)一氧化一氮合酶的癌癥。
本發(fā)明還涉及治療遭受上述疾病的哺乳動(dòng)物包括人的方法。該治療方法的特征在于給予患病的哺乳動(dòng)物有治療活性和藥理學(xué)活性的耐受量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在治療和/或預(yù)防疾病，尤其是上面提到的那些疾病中的用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防上述提到的疾病的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防上述提到的疾病的藥物組合物，其含有一種或多種本發(fā)明的化合物。
藥物組合物是根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知和熟悉的方法進(jìn)行制備的。作為藥物組合物，本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)可以原樣使用，或者優(yōu)選與合適的藥用輔助劑和/或賦形劑一起使用，例如以片劑、包衣片劑、膠囊劑、錠劑、栓劑、貼劑(例如以TTS形式)、乳劑、懸浮液、凝膠或溶液的形式使用，活性化合物的含量有利地為0.1-95％，并且其中通過(guò)合適地選擇輔助劑和/或賦形劑，可以獲得準(zhǔn)確地適合所述活性化合物和/或所需的作用起效的藥物給予形式(例如一種緩釋形式或腸溶形式)。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員基于他/她的專(zhuān)業(yè)知識(shí)，知道所需藥物制劑的合適的輔助劑或賦形劑。除了溶劑之外，還可以使用膠凝劑、藥膏基質(zhì)和其它活性化合物的賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、絡(luò)合劑或滲透促進(jìn)劑。
可以以通常本領(lǐng)域可接受的任何給藥方法給予本發(fā)明的藥物組合物。合適的給藥方式的示范性的例子包括靜脈內(nèi)、口、鼻、胃腸外、局部、經(jīng)皮和直腸給藥。經(jīng)口和靜脈內(nèi)給藥是優(yōu)選的。
為了治療呼吸道疾病，本發(fā)明的化合物還優(yōu)選以氣溶膠的形式通過(guò)吸入給藥；固體、液體或混合組合物的氣溶膠顆粒優(yōu)選具有0.5-10μm的直徑，直徑為2-6μm是有利的。
氣溶膠例如可以通過(guò)壓力驅(qū)動(dòng)噴霧器或超聲波噴霧器產(chǎn)生，但是有利地通過(guò)推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)有的計(jì)量的氣溶膠或者從吸入膠囊中無(wú)推進(jìn)劑地給予微粉化的活性化合物。
根據(jù)所使用的吸入器系統(tǒng)的不同，除了活性化合物外，給藥劑型另外還含有所需的賦形劑，例如推進(jìn)劑(例如在計(jì)量氣溶膠中的氟利根)、表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、填料(例如粉末吸入器中的乳糖)或者，如果合適的話，其它的活性化合物。
為了便于吸入，可以使用許多裝置，其可以生成最佳粒徑的氣溶膠而被給藥，并且使用盡可能對(duì)患者合適的吸入技術(shù)。除了使用連接器(間隔器、擴(kuò)張器)和矛型容器(例如Nebulator、Volumatic)和發(fā)射吹氣噴霧劑的自動(dòng)裝置(Autohaler)，對(duì)于計(jì)量氣溶膠，特別是對(duì)于粉末吸入器，可以使用許多專(zhuān)門(mén)的溶液(例如Diskhaler、Rotadisk、Tubohaler或在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0 505 321中描述的吸入器)，其可以達(dá)到活性化合物的最佳給藥。
對(duì)于皮膚病的治療，本發(fā)明的化合物特別是以適合局部應(yīng)用的藥物組合物的形式給藥的。對(duì)于這種藥物組合物的制備，優(yōu)選使本發(fā)明的化合物(＝活性化合物)與合適的藥物輔助劑混合，并進(jìn)一步加工得到合適的藥物制劑。合適的藥物制劑例如是粉劑、乳劑、懸浮液、噴霧劑、油劑、膏劑、脂肪膏劑、霜?jiǎng)⒑齽?、凝膠或溶液。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備?；钚曰衔锏膭┝渴莍NOS抑制劑的常規(guī)數(shù)量級(jí)。因此，治療皮膚病的局部使用劑型(例如膏劑)例如含有0.1-99％的活性化合物。吸入給藥的劑量通常為0.1-10mg/天。全身性治療(p.o.)的常規(guī)劑量為0.3-30mg/kg/天，靜脈內(nèi)給藥的常規(guī)劑量為0.3-30mg/kg/h。
生物測(cè)試誘導(dǎo)性NO-合酶活性的測(cè)定分析是在96孔微量滴定F-板(Greiner，F(xiàn)rickenhausen，F(xiàn)RG)中，在總體積為100μl，在100nM鈣調(diào)蛋白、226μM CaCl2、477μM MgCl2、5μM黃素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黃素單核苷酸(FMN)、0.1mMNADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES存在下，在pH7.2下進(jìn)行的。酶抑制實(shí)驗(yàn)的精氨酸濃度是0.1μM。將150000dpm的[3H]精氨酸加入分析混合物中。通過(guò)加入4μg含有人誘導(dǎo)性NO-合酶的粗胞質(zhì)組分，開(kāi)始進(jìn)行酶反應(yīng)，將反應(yīng)混合物在37℃培養(yǎng)45-60分鐘。通過(guò)加入10μl pH為5.0的2M MES-緩沖液停止酶反應(yīng)，將0.5μl培養(yǎng)混合物轉(zhuǎn)移到已經(jīng)含有50μl AG-50W-X8陰離子交換樹(shù)脂(Biorad，Mǔnchen，F(xiàn)RG)的MADP N65過(guò)濾微量滴定板(Millipore，Eschborn，F(xiàn)RG)中。將Na負(fù)載型的樹(shù)脂用水預(yù)平衡，在重力攪拌下用8通道吸液管吸取70μl(相對(duì)于50μl干珠)。吸取50μl酶反應(yīng)混合物到過(guò)濾板上后，將該板放在過(guò)濾歧管(Porvair Shepperton，UK)上，在皮克閃爍板(Packard Meriden，CT)中收集流過(guò)的組分。將在過(guò)濾板中的樹(shù)脂用75μl水(1×50μl以及1×25μl)進(jìn)行洗滌，其作為樣品也收集在相同的板中。將125μl總的流過(guò)組分與175μlMicroscint-40閃爍混合物(Packard)混合，將閃爍板用TopSeal P-foil(Packard)進(jìn)行密封。在閃爍計(jì)數(shù)器上對(duì)閃爍板進(jìn)行計(jì)數(shù)。
為了測(cè)定化合物對(duì)誘導(dǎo)性NO-合酶的抑制能力，將濃度不斷增加的抑制劑包括在培養(yǎng)混合物中。在給定濃度下，通過(guò)非線性最小平方擬合，由抑制百分比計(jì)算IC50值。
將所測(cè)定的本發(fā)明化合物的抑制值列于表A中，其中化合物號(hào)與表A對(duì)iNOS活性的抑制[以-logIC50(mol/l)測(cè)定]

權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1是C1-4-烷氧基，A是C1-4-亞烷基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中R2是鹵素、羥基、硝基、氨基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基磺?；1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺?；被?、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中R21是氰基、鹵素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基磺?；?或二-C1-4-烷基氨基磺?；?、氨基、單-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺酰基氨基或苯基-C1-4-烷氧基，R211是鹵素、C1-4-烷氧基，R22是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R23是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R24是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R3是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R4是鹵素、氨基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或苯基，R5是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是C1-4-烷氧基，A是C1-4-亞烷基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中R2是氯、溴、氟、羥基、硝基、氨基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基磺?；?、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷基磺?；被⒈交?、被R21取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中R21是氰基、氯、溴、氟、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基磺酰基、或單-或二-C1-4-烷基氨基磺?；琑22是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R23是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R24是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R3是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R4是氯、溴、氟、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或苯基，R5是氯、溴、氟、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基，A是亞乙基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、9H-嘌呤-8-基或被R4和/或R5取代的9H-嘌呤-8-基，其中R2是鹵素、羥基、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7-環(huán)烷基、C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、全部或大部分被氟取代的C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷氧基、C1-4-烷氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4-烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4-烷基、苯基-C1-4-烷氧基、吡啶基、被R23取代的吡啶基、吡啶基-C1-4-烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶基-C1-4-烷基，其中R21是氰基、鹵素、羧基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氨基羰基、單-或二-C1-4-烷基氨基羰基、C1-4-烷基羰基氨基、C1-4-烷氧基羰基、氨基、單-或二-C1-4-烷基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺酰基氨基或苯基-C1-4-烷氧基，R211是鹵素、C1-4-烷氧基，R22是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R23是C1-4-烷基，R24是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R3是鹵素、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基，R4是鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基，R5是鹵素或C1-4-烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基，A是亞乙基，B表示3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、被R2和/或R3取代的3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，其中R2是鹵素、羥基、硝基、C1-7-烷基、三氟甲基、C3-7環(huán)烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、完全或大部分被氟取代的C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、苯基、被R21和/或R211取代的苯基、苯基-C1-4烷基、其中苯基部分被R22取代的苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、吡啶基、吡啶-C1-4烷基、其中吡啶基部分被R24取代的吡啶-C1-4烷基，其中R21是氰基、鹵素、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷氧基羰基、氨基、單-或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基、羥基、苯基磺?；被虮交?C1-4烷氧基，R211是鹵素或C1-4烷基氧基，R22是鹵素或C1-4烷基，R24是C1-4烷氧基，R3是C1-4烷基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
5.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是甲氧基，A是亞乙基，B是3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或9H-嘌呤-8-基，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，選自2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，8-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-9H-嘌呤，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲氧基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-溴-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-碘-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-硝基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-三氟甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-甲基丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-環(huán)己基甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(2-苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-溴芐基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，7-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-苯基乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2，2，2-三氟乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，7-羥基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-對(duì)甲苯基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2，7-二-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-(2-吡啶-2-基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-對(duì)甲苯基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-羥基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-三氟甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(3，4-二甲氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-芐氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-芐氧基-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-6-(4-氰基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯，N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-乙酰胺，N-(4-{2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基}苯基)-苯磺酰胺，2-[2-(4-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)乙基])-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，以及這些化合物的鹽、N-氧化物和N-氧化物的鹽。
7.用于治療疾病的權(quán)利要求1的式I化合物。
8.含有一種或多種權(quán)利要求1的式I化合物以及常規(guī)的藥物輔助劑和/或賦形劑的藥物組合物。
9.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療急性炎癥性疾病的藥物組合物。
10.權(quán)利要求1的式I化合物的用途，用于制備治療周邊器官和CNS的慢性炎癥性疾病的藥物組合物。
11.一種治療患者的急性炎癥性疾病的方法，包括向所述的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物。
12.一種治療患者的周邊器官和CNS的慢性炎癥性疾病的方法，包括向所述的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物。
全文摘要
式(I)的化合物是有效的iNOS抑制劑，其中R1是C
文檔編號(hào)A61P1/04GK1642955SQ03806917
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月27日
發(fā)明者R·貝爾, D·馬克斯, M·埃爾策, T·克萊因, R·納韋, U·格雷德勒, T·福赫斯, J·巴西, W·-R·烏爾里希 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司