專利名稱：一種治療糖尿病,包括與糖尿病有關(guān)的疾病和糖尿病并發(fā)癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療動(dòng)物、特別是人類糖尿病的方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種異源的原發(fā)碳水化合物代謝紊亂，具有多種病因?qū)W因素，通常包括胰島素缺陷或胰島素抵抗或此兩者。I型，或幼年發(fā)作型，或胰島素依賴型糖尿病，在只有很低或沒(méi)有內(nèi)源胰島素分泌能力的患者中發(fā)病。這些患者發(fā)展為嚴(yán)重的高血糖癥(葡萄糖在血流中積累)，其直接存活完全依賴于外源胰島素治療。2型也被稱為成年發(fā)作型，或非胰島素依賴型糖尿病(“NIDDM”)，在保留一定內(nèi)源胰島素分泌能力的患者中發(fā)病，然而，其中大多數(shù)都是胰島素缺陷和胰島素抵抗的。胰島素抵抗可能是由于胰島素受體表達(dá)不足、胰島素結(jié)合親和力降低或胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑中任何步驟的任何異常(1)。
總之，在美國(guó)，糖尿病的發(fā)病率可能為2-4％，I型占所有病例的7-10％。糖尿病的次要并發(fā)癥具有重要的臨床意義。全部晚期腎功能衰竭新病例中約有25％在糖尿病患者中發(fā)生。約20,000例截肢術(shù)(主要是趾、足和腿)在糖尿病患者中施行，約占美國(guó)施行的非創(chuàng)傷截肢術(shù)的一半。而且，糖尿病是新的失明病例的首要原因，每年約發(fā)生5000例新病例。
來(lái)自食物的碳水化合物在腸中分解為葡萄糖和其它單糖。這些糖被吸收到血流中，被攜帶(與其它養(yǎng)分一起)到身體的所有細(xì)胞中。但是為了從血液中吸收葡萄糖，細(xì)胞需要胰島素——胰產(chǎn)生的一種激素。胰是位于胃后面的一個(gè)大腺體，具有多種功能。它產(chǎn)生消化酶——在腸中幫助分解食物的蛋白質(zhì)。它也含有特化的細(xì)胞組，被稱為“胰島”。這些島細(xì)胞有幾種類型，每種類型產(chǎn)生不同的激素。有兩種主要激素調(diào)節(jié)血液葡萄糖水平——胰島素和胰高血糖素。它們都在胰島中產(chǎn)生——胰高血糖素由α細(xì)胞產(chǎn)生，胰島素由β細(xì)胞產(chǎn)生。
當(dāng)餐后葡萄糖進(jìn)入血流時(shí)，升高的血液葡萄糖水平發(fā)出信號(hào)使β細(xì)胞分泌胰島素。胰島素(與葡萄糖一起)被血流帶到全身的細(xì)胞中。不同的身體組織——特別是肌肉、肝臟和脂肪——在其細(xì)胞表面含有特化的分子，稱為胰島素受體。胰島素與這些受體結(jié)合，如同鎖的鑰匙——打開(kāi)使葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的通道。
一旦葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，即能用于能量和生長(zhǎng)。過(guò)量的葡萄糖以被稱為糖原的復(fù)雜碳水化合物的形式貯存在肝臟中。同時(shí)，當(dāng)血液葡萄糖水平降低時(shí)，胰島素分泌減慢。當(dāng)血液葡萄糖水平開(kāi)始降低時(shí)，它發(fā)出信號(hào)使α細(xì)胞分泌胰高血糖素。胰高血糖素隨后發(fā)出信號(hào)，使肝臟將糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖——該過(guò)程被稱為糖原分解。這可以防止血液葡萄糖水平降得太低，以致不能保證體細(xì)胞在餐間穩(wěn)定地供應(yīng)葡萄糖。胰高血糖素也刺激肝臟通過(guò)一種被稱為葡糖異生的過(guò)程，由其它養(yǎng)分，如氨基酸(蛋白質(zhì)的組件)，形成新的葡萄糖，從而確保葡萄糖的備用來(lái)源直到下一次進(jìn)食。
葡萄糖、胰島素和胰高血糖素的相互作用通常確保血液葡萄糖水平處于一定的限度內(nèi)。然而，對(duì)于糖尿病個(gè)體，這種微妙的平衡被打破。
迄今為止，胰島素是所有I型和許多2型糖尿病患者的主要治療方式。根據(jù)每天的注射次數(shù)和使用的胰島素類型，方案的強(qiáng)度可能更高或更低。強(qiáng)度最高的方法包括通過(guò)一種開(kāi)環(huán)輸送裝置向腹壁皮下部位持續(xù)輸送胰島素，基本上每天24小時(shí)，該裝置包括一個(gè)患者必須使用的小胰島素泵?？诜笛撬帲缁酋ｋ孱?，對(duì)II型患者有效，但是約有10-20％的患者沒(méi)有反應(yīng)或者在開(kāi)始治療12-24個(gè)月后停止反應(yīng)。
葡萄糖水平的有效控制難以長(zhǎng)期實(shí)現(xiàn)，甚至對(duì)積極的患者使用最精確的胰島素治療模式同樣如此。正常產(chǎn)生胰島素的胰或胰島細(xì)胞的移植作為一種可能的治療方法持續(xù)進(jìn)行著廣泛的研究。另外，也在繼續(xù)努力研制更新、更好的集成了葡萄糖傳感器的外部或可植入胰島素輸送裝置。
2型糖尿病通常在成年期開(kāi)始(一般在40歲后)，但是也可能在年輕人中發(fā)生。在患有這種疾病的病人中，胰通常產(chǎn)生胰島素，但是體細(xì)胞不能對(duì)它有效地應(yīng)答。這被稱為胰島素抵抗。一個(gè)人可能具有胰島素抵抗而不患糖尿病，只要有足夠的胰島素來(lái)克服這種抵抗。但是如果胰島素抵抗持續(xù)增加，和/或胰島素產(chǎn)生降低到需要補(bǔ)償?shù)牧恳韵拢瑢l(fā)展為糖尿病。
大多數(shù)2型糖尿病能夠用促進(jìn)胰分泌胰島素和/或降低胰島素抵抗的口服藥物治療。但是隨著時(shí)間過(guò)去，在血液葡萄糖水平較高時(shí)，胰β細(xì)胞可能變得反應(yīng)性越來(lái)越低，從而分泌較少的胰島素。最后，此人可能需要注射胰島素來(lái)幫助控制血液葡萄糖水平。
因?yàn)槌掷m(xù)的高血糖癥能夠干擾組織愈合和免疫力，對(duì)于許多人來(lái)說(shuō)，糖尿病的第一個(gè)指征可能是潰瘍愈合緩慢、頻繁感染或牙齦疾病。或者值得注意的第一個(gè)癥狀可能是器官損傷，如心臟病或神經(jīng)病。糖尿病性神經(jīng)病的共同癥狀包括麻刺感、感覺(jué)喪失或者足和腿的燒灼痛。盡管確切的原因還不知道，但是糖尿病似乎是由于基因與生活方式因素之間的相互作用引起的。
糖尿病的最重要的危險(xiǎn)因素之一是過(guò)重(2)。研究表明，過(guò)重和高脂肪飲食與胰島素抵抗有關(guān)(3)。當(dāng)身體上部、腹部周圍含有過(guò)量脂肪組織時(shí)——“蘋(píng)果型”(不同于腰部含有過(guò)量脂肪的“梨型”)，尤其如此。其原因現(xiàn)在還不清楚，但是研究人員認(rèn)為，脂肪細(xì)胞分泌的激素(如leptin和抵抗素)能夠增強(qiáng)胰島素抵抗。
在該領(lǐng)域內(nèi)，繼續(xù)并且正在進(jìn)行研究，以發(fā)展安全、有效的糖尿病治療方法。本發(fā)明的一個(gè)目的是解除或緩解本領(lǐng)域公知的缺點(diǎn)和不足。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種治療動(dòng)物的糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的疾病的方法，該方法包括施用無(wú)毒的、治療有效量的下列一種或多種化合物 其中R是一個(gè)植物甾醇或植物烷醇部分，R2來(lái)源于抗壞血酸，R3是氫或任何金屬、堿土金屬或堿金屬；以及它們的所有鹽。
本發(fā)明也提供這些化合物在調(diào)節(jié)血清葡萄糖水平、提高細(xì)胞胰島素敏感性以及提高胰β細(xì)胞的葡萄糖反應(yīng)性和胰島素分泌水平方面的用途。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物在改善動(dòng)物的葡萄糖耐量方面驚人的有效。直到今天，仍沒(méi)有認(rèn)識(shí)到這些類型的化合物具有此類效果。
就此而言，本發(fā)明的具體化合物的用途的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是它們的水溶性。具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們?cè)谒芤?如水)中的溶解度極好，因此本身就可以口服，而不需要任何進(jìn)一步的增強(qiáng)或修飾。因此，本發(fā)明的化合物能夠這樣制備并使用，或者能夠容易地?fù)饺胧澄?、飲料、藥物和營(yíng)養(yǎng)物(nutraceuticals)中，而無(wú)論這些“載體”是否是以水為基礎(chǔ)的。為了達(dá)到希望的治療或預(yù)防效果，這種提高的溶解度通常轉(zhuǎn)化為較低的化合物施用劑量。
這些效果和其它重要優(yōu)點(diǎn)在下文更詳細(xì)地描述。
附圖簡(jiǎn)述本發(fā)明通過(guò)下列非限制性


，其中圖1是顯示一種制備植物烷醇-磷酸-抗壞血酸及其鈉鹽方法的示意圖。
圖2是顯示一種制備植物烷醇-碳酸-抗壞血酸及其鈉鹽方法的示意圖。
圖3是顯示一種制備植物烷醇-草酸-抗壞血酸及其鈉鹽方法的示意圖。
圖4顯示在瘦小和肥胖Zucker大鼠中，谷甾烷醇-磷?；?抗壞血酸(“FM-VP4”)治療對(duì)體重和清晨血液葡萄糖水平的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，每個(gè)治療組n＝6。*與肥胖組相比，p＜0.05；圖5顯示在瘦小和肥胖Zucker大鼠中，谷甾烷醇-磷酰-抗壞血酸(“FM-VP4”)治療對(duì)清晨血液葡萄糖水平的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，每個(gè)治療組n＝6。*與肥胖組相比，p＜0.05；圖6顯示在瘦小和肥胖Zucker大鼠中，30天治療后FM-VP4對(duì)血漿leptin水平的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，每個(gè)治療組n＝6。*與治療前相比，p＜0.05；圖7顯示在瘦小Zucker大鼠中，30天治療后FM-VP4對(duì)葡萄糖耐量的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，每個(gè)治療組n＝6。*與瘦小對(duì)照相比，p＜0.05；圖8顯示在肥胖Zucker(VDF)大鼠中，30天治療后FM-VP4對(duì)葡萄糖耐量的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，每個(gè)治療組n＝6。*與VDF對(duì)照相比，p＜0.05；圖9顯示在瘦小Zucker大鼠中，30天治療后FM-VP4對(duì)OGTT胰島素的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，每個(gè)治療組n＝6。*與瘦小對(duì)照相比，p＜0.05；和圖10顯示在肥胖Zucker大鼠中，30天治療后FM-VP4對(duì)OGTT胰島素的影響。數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，每個(gè)治療組n＝6。*與肥胖組相比，p＜0.05。
發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案下列詳細(xì)描述旨在幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)施本發(fā)明。然而，此詳細(xì)描述不應(yīng)被視為過(guò)度限制本發(fā)明的范圍。在不背離本發(fā)明的精神或范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以進(jìn)行此處所述實(shí)施方案的修飾和改變。
根據(jù)本發(fā)明，提供了一種治療動(dòng)物的糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的疾病的方法，該方法包括施用無(wú)毒的、治療有效量的下列一種或多種化合物 其中R是一個(gè)植物甾醇或植物烷醇部分，R2來(lái)源于抗壞血酸，R3是氫或任何金屬、堿土金屬或堿金屬；以及它們的所有鹽。
術(shù)語(yǔ)“治療有效的”是指為了達(dá)到下列一個(gè)或多個(gè)目的施用的化合物的量a)治療與糖尿病有關(guān)的疾病，如高血糖癥，和胰島素抵抗，包括獲得的胰島素抵抗；b)治療糖尿病的并發(fā)癥，如胰島素抵抗，包括遺傳性胰島素抵抗、減弱的葡萄糖耐量和高胰島素血癥；c)治療與胰島素抵抗有關(guān)的疾病，包括多囊卵巢綜合征和類固醇誘導(dǎo)的胰島素抵抗和妊娠糖尿??；d)治療與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥，包括腎疾病，特別是與2型糖尿病有關(guān)的腎疾病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。與2型糖尿病有關(guān)的腎疾病包括腎病、腎小球腎炎、腎小球硬化、高血壓腎硬化癥和腎終末期疾病。與2型糖尿病有關(guān)的其它腎疾病包括腎病綜合征；e)改善葡萄糖耐量；f)調(diào)節(jié)血清葡萄糖水平；g)提高細(xì)胞胰島素敏感性；h)提高胰β細(xì)胞的葡萄糖反應(yīng)性和胰島素分泌水平；和i)治療糖尿病前疾病。
糖尿病優(yōu)選地是2型糖尿病。
這些化合物的成分將在下文更詳細(xì)地描述。應(yīng)當(dāng)指出，在本公開(kāi)內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“化合物”、“衍生物”、“結(jié)構(gòu)”和“類似物”可以互換使用，用來(lái)描述上述結(jié)構(gòu)，它們將植物甾醇或植物烷醇與抗壞血酸連接在一起，并且發(fā)現(xiàn)在治療糖尿病、與糖尿病有關(guān)的疾病和與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥方面有效。
植物甾醇/植物烷醇如此處所用的術(shù)語(yǔ)“植物甾醇”沒(méi)有限制地包括所有植物甾醇，例如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、鏈甾醇、海綿甾醇、多孔甾醇、穿貝海綿甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)“植物烷醇”包括所有飽和的或氫化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)植物甾醇和植物烷醇的修飾，即包括側(cè)鏈，也包括于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。也應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)在說(shuō)明書(shū)中懷疑時(shí)，術(shù)語(yǔ)“植物甾醇”包括植物甾醇和植物烷醇，即這些術(shù)語(yǔ)可以互換使用，除非另外說(shuō)明。
用于形成根據(jù)本發(fā)明的衍生物的植物甾醇和植物烷醇可以獲自多種天然來(lái)源。例如，它們可以通過(guò)加工植物油(包括水生植物)如玉米油和其它植物油、麥胚油、大豆提取物、水稻提取物、稻糠、菜籽油、向日葵油、芝麻油和魚(yú)(和其它海產(chǎn)來(lái)源)油獲得。本發(fā)明不限于任何一種植物甾醇來(lái)源。美國(guó)專利系列號(hào)4,420,427描述了使用溶劑(如甲醇)由植物油漿制備甾醇。此外，植物甾醇和植物烷醇也可以由松漿油瀝青或皂、林業(yè)操作的副產(chǎn)物獲得，如美國(guó)專利系列號(hào)5,770,749所述，在此引用作為參考。
在一個(gè)優(yōu)選形式中，本發(fā)明的衍生物用天然衍生或合成的β-谷甾醇、菜油烷醇、谷甾烷醇和菜油甾醇制成，這樣形成的每種衍生物然后可以在以不同比例施用之前混合成一種組合物。在另外一種優(yōu)選形式中，本發(fā)明的衍生物由天然衍生或合成的谷甾烷醇或天然衍生或合成的菜油烷醇或其混合物制成。
在一種優(yōu)選形式中，谷甾烷醇是植物烷醇。在一種最優(yōu)選的形式中，化合物是任何植物烷醇-磷酰-抗壞血酸或其鹽。
R2
R2含有抗壞血酸或其任何衍生物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)要實(shí)現(xiàn)的是產(chǎn)生一種新的結(jié)構(gòu)或化合物，其中植物甾醇或植物烷醇部分與抗壞血酸化學(xué)連接。這種結(jié)合有利于并增強(qiáng)了這種新結(jié)構(gòu)的兩個(gè)部分。植物甾醇部分以前溶解度較差，作為新衍生物的一部分時(shí)，變得更易溶于水及非水介質(zhì)，如油和脂肪。因此，植物甾醇的施用成為可能，而不需要任何進(jìn)一步的增強(qiáng)來(lái)修飾它的輸送。
R3R3可以是氫，或者可以將母體化合物轉(zhuǎn)化為鹽。選擇適合的鹽時(shí)的首要考慮是，它們是藥學(xué)、營(yíng)養(yǎng)學(xué)(nutraceutically)可接受的或者可用于食物、飲料等。這些鹽必須含有可接受的陰離子或陽(yáng)離子。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，適當(dāng)?shù)乃嵝约映甥}包括來(lái)源于無(wú)機(jī)酸的，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，以及來(lái)源于有機(jī)酸的，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙基磺酸、延胡索酸、葡糖酸、醛糖酸、乙醇酸、異硫羰酸、乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸和酒石酸。
合適的堿性鹽包括銨鹽或金屬、堿土金屬或堿金屬的任何鹽。優(yōu)選地，R3選自下列之一鈣、鎂、錳、銅、鋅、鈉、鉀和鋰。最優(yōu)選地，R3是鈉。
在本發(fā)明的一種最優(yōu)選的形式中，該化合物是上述結(jié)構(gòu)1，植物烷醇是谷甾烷醇，R3是鈉。
衍生物的形成a)酯的形成有多種方法能夠形成含有植物甾醇和/或植物烷醇和抗壞血酸的結(jié)構(gòu)。選擇的植物甾醇或烷醇(或其鹵代磷酸、鹵代碳酸或鹵代草酸衍生物)通常在反應(yīng)條件下混合在一起，使得“酸”部分與“醇”(植物甾醇)能夠縮合。這些條件與其它常見(jiàn)酯化反應(yīng)中使用的條件相同，如Fisher酯化法，其中酸成分和醇成分直接反應(yīng)，或者在適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎?如無(wú)機(jī)酸、硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸)存在下反應(yīng)。這些酯化反應(yīng)中常用的有機(jī)溶劑通常是醚，如二乙醚、四氫呋喃，或苯、甲苯或類似的芳香溶劑，溫度可能從室溫到升高的溫度不等，取決于進(jìn)行反應(yīng)的反應(yīng)物的反應(yīng)性。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，形成酯衍生物的方法包括“保護(hù)”抗壞血酸或其衍生物的羥基，作為酯(例如乙酸酯)或醚(例如甲醚)，然后在適當(dāng)反應(yīng)條件下使保護(hù)的抗壞血酸與植物甾醇/植物烷醇、鹵代磷酸、鹵代碳酸或鹵代草酸縮合。這些縮合反應(yīng)通常在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，如二乙醚、四氫呋喃，或苯、甲苯或類似的芳香溶劑。根據(jù)反應(yīng)物的性質(zhì)和反應(yīng)性，反應(yīng)溫度可能從低溫(-15℃)到高溫不等。
圖1的示意圖顯示“保護(hù)的”抗壞血酸的形成(步驟a)，中間體氯磷酸/烷醇衍生物的形成(步驟b)，和縮合反應(yīng)(步驟c或d之一)，產(chǎn)生本發(fā)明的新衍生物之一，基于通式I植物烷醇-磷酸-抗壞血酸(如結(jié)構(gòu)6所示)。
更詳細(xì)地，圖1所示的方法如下最初通過(guò)形成5，6-異丙叉抗壞血酸(結(jié)構(gòu)2)保護(hù)抗壞血酸免受分解。這能夠如下實(shí)現(xiàn)在適當(dāng)反應(yīng)條件下(參見(jiàn)下文實(shí)施例1)將丙酮與抗壞血酸和一種酸催化劑(如硫酸或鹽酸)混合。氯磷酸植物烷醇(結(jié)構(gòu)4)如下制備在甲苯和吡啶中(盡管也可以使用其它氮堿，如脂肪胺和芳香胺)形成植物烷醇溶液，并用一種磷衍生物(如氧氯化磷)處理該溶液。在過(guò)濾并濃縮母液后這樣形成的殘余物是氯磷酸植物烷醇(結(jié)構(gòu)4)。后者然后與5，6-異丙叉抗壞血酸混合，并且在加入適當(dāng)?shù)拇?如乙醇)和HCl后(步驟d)濃縮。此外，也可以添加吡啶/THF(步驟c)，并濃縮產(chǎn)物。最后一次洗滌并干燥后(步驟e)，步驟c或d獲得的新產(chǎn)物都是植物烷醇-磷酸-抗壞血酸(結(jié)構(gòu)6)。
此外，抗壞血酸也可以在羥基位點(diǎn)處被保護(hù)，不是作為5，6-異丙叉抗壞血酸，而是作為酯(例如乙酸酯、磷酸酯等)。后者然后可以與植物甾醇或植物烷醇縮合，如上所述衍生，利用已知的酯化方法最終產(chǎn)生本發(fā)明的結(jié)構(gòu)。抗壞血酸的一磷酸和二磷酸酯的形成在文獻(xiàn)中有充分描述。例如，授予Kato等人的美國(guó)專利系列號(hào)4,939,128，其內(nèi)容在此引用作為參考，描述了抗壞血酸的磷酸酯的形成。類似地，授予Dobler等人的美國(guó)專利系列號(hào)4,999,437，其內(nèi)容也在此全部引用作為參考，也描述了抗壞血酸2-磷酸的制備。在Dobler等人的專利中，通過(guò)向反應(yīng)溶液中添加一種鎂化合物，優(yōu)選地一種鎂化合物水溶液，能夠改善在叔胺存在下用POCI3磷酸化抗壞血酸或抗壞血酸衍生物的核心反應(yīng)(德國(guó)公開(kāi)申請(qǐng)DOS2,719,303中描述)。所有這些已知的抗壞血酸衍生物都能在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用。
圖2的示意圖顯示“保護(hù)的”抗壞血酸的形成(步驟a)，中間體氯碳酸/烷醇衍生物的形成(步驟b)，和縮合反應(yīng)(步驟c或d任選)，其產(chǎn)生結(jié)構(gòu)9(與10相同)，即本發(fā)明的衍生物之一，基于通式II植物烷醇-碳酸-抗壞血酸。這些氯碳酸衍生物可以通過(guò)與以上圖1所詳述的相同的方法制備；然而，氧氯化磷被替換(如圖2步驟b所述)為碳酰氯。
圖3的示意圖顯示“保護(hù)的”抗壞血酸的形成(步驟a)，中間體氯草酸/烷醇衍生物的形成(步驟b)，和縮合反應(yīng)(步驟c或d任選)，其產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)13(與14相同)，即本發(fā)明的衍生物之一，基于通式III植物烷醇-草酸-抗壞血酸(如結(jié)構(gòu)14所述)。這些氯草酸衍生物可以通過(guò)與以上圖1所詳述的相同的方法制備；然而，氧氯化磷被替換(如圖3步驟b所述)為草酰氯。
b)鹽的形成本發(fā)明不僅包括含有植物甾醇或植物烷醇和抗壞血酸的親本結(jié)構(gòu)(例如，如圖1的結(jié)構(gòu)5和6、圖2的結(jié)構(gòu)9和10、圖3的結(jié)構(gòu)13和14所示的優(yōu)選結(jié)構(gòu))而且包括它們的鹽。這些鹽比相應(yīng)的親本化合物水溶性更強(qiáng)，因此它們?cè)隗w外和體內(nèi)的效能和評(píng)價(jià)大大提高。
本發(fā)明的衍生物的鹽形成能夠如下容易地進(jìn)行用一系列堿(例如甲醇鈉或其它金屬醇鹽)處理親本化合物，產(chǎn)生相應(yīng)的堿金屬鹽。鈣、鎂、錳、銅、鋅等的其它金屬鹽能夠通過(guò)親本與適當(dāng)?shù)慕饘俅见}反應(yīng)產(chǎn)生。對(duì)于通式I，R3代表氫(親本化合物)或任何金屬、堿土金屬或堿金屬(鹽)。
c)通過(guò)催化(氫化)和化學(xué)法的還原任選地，本發(fā)明的植物甾醇衍生物或其組成部分(植物甾醇或抗壞血酸)在衍生物形成之前或之后可以氫化或飽和。將雜環(huán)系統(tǒng)氫化為部分或完全還原的類似物是一種眾所周知的方法。例如，將抗壞血酸的環(huán)催化和/或化學(xué)還原為相應(yīng)的二氫類似物在氫環(huán)境和金屬催化劑(如鉑、鈀或阮內(nèi)鎳)存在下容易實(shí)現(xiàn)。這種還原通常在大氣壓或低壓(3-5 psi)和室溫或略微升高的的溫度下在有機(jī)溶劑(如乙醇、乙酸乙酯或類似的介質(zhì))中進(jìn)行。
這些系統(tǒng)的化學(xué)還原包括用“氫化物”試劑家族還原，如硼氫化鈉、氫化鋁鋰及其類似物。這些還原通常在室溫到回流溫度下在無(wú)水惰性介質(zhì)中進(jìn)行，包括乙醚、四氫呋喃、二噁烷或苯、甲苯或類似的芳香溶劑。
類似的催化或化學(xué)方法能夠用于本發(fā)明的所有植物甾醇類似物。因此，在本發(fā)明的方法中使用的化合物包括所有完全或部分還原的衍生物，其中抗壞血酸的環(huán)被部分或完全還原，和/或植物甾醇部分被完全或部分氫化。
衍生物本發(fā)明包括一種治療動(dòng)物的糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的疾病的方法，一種調(diào)節(jié)血清葡萄糖水平并提高細(xì)胞胰島素敏感性的方法，以及一種提高胰β細(xì)胞的葡萄糖反應(yīng)性和胰島素分泌水平的方法，該方法包括施用一種或多種含有植物甾醇和/或植物烷醇和抗壞血酸的衍生物，包括它們的鹽，如下列通式所示 其中R是一個(gè)植物甾醇或植物烷醇部分；R2來(lái)源于抗壞血酸，R3是氫或任何金屬、堿土金屬或堿金屬。最優(yōu)選地，化合物是如圖1-3所示的鹵代磷酸、鹵代碳酸和鹵代草酸/植物烷醇/抗壞血酸衍生物，為結(jié)構(gòu)5、6、7、9、10、11、13、14和15。然而，應(yīng)當(dāng)清楚地理解，這些結(jié)構(gòu)只是屬于通式I、II和III的范圍并且可以根據(jù)本發(fā)明的方法使用的多種新衍生物的一種選擇。也應(yīng)當(dāng)理解，盡管結(jié)構(gòu)7、11和15顯示鈉鹽，但是如上所述，本發(fā)明的范圍內(nèi)也包括其它鹽。
作用機(jī)理不受關(guān)于此處所述化合物的不同治療效能的任何一種理論約束，似乎更多的是依靠這些化合物改善的葡萄糖耐量。
下列實(shí)施例提供的數(shù)據(jù)表明，在顯示糖尿病葡萄糖耐量曲線的肥胖組中葡萄糖耐量極其顯著地改善。盡管在非糖尿病瘦小動(dòng)物中顯示對(duì)口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答沒(méi)有顯著改變，但是肥胖組在用本發(fā)明的化合物治療后，胰島素分泌譜改變。肥胖動(dòng)物是高度胰島素抵抗的，而且患高胰島素血癥?？梢哉J(rèn)為高胰島素血癥是試圖補(bǔ)償胰島素對(duì)其靶組織的有效性的缺乏(胰島素抵抗)。這些動(dòng)物的特征也在于遲鈍的對(duì)葡萄糖的胰島素應(yīng)答。圖5中所見(jiàn)(研究組之前)幾乎平直的對(duì)口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答證實(shí)了這一點(diǎn)。顯然本發(fā)明的化合物改善了肥胖(遺傳)糖尿病大鼠的葡萄糖耐量。
使用方法此處描述的希望的效果可以用多種不同的方法實(shí)現(xiàn)。這些化合物可以通過(guò)可與藥物、營(yíng)養(yǎng)物、食物、飲料等一起使用的任何常規(guī)方法施用。
達(dá)到希望的效果所需的化合物的量當(dāng)然取決于大量因素，如選擇的具體化合物，施用模式和患者的病情。
本發(fā)明的化合物能夠單獨(dú)或者以藥物組合物的形式對(duì)患者施用，在組合物中它們與適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑混合。
藥學(xué)可接受的載體將此處為了實(shí)施本發(fā)明而公開(kāi)的化合物配制為適于全身施用的劑型的用途包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通過(guò)適當(dāng)選擇載體和合適的生產(chǎn)實(shí)踐，本發(fā)明的化合物，特別是配制為溶液的化合物，可以腸胃外施用，如靜脈內(nèi)注射。這些化合物能夠用本領(lǐng)域公知的藥學(xué)可接受的載體容易地配制為適于口服的劑型。這些載體能使本發(fā)明的化合物配制為片劑、丸劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、混懸液、懸液等，適合所治療的患者口服。
含有一種或多種本發(fā)明的化合物的藥物組合物包括為了達(dá)到預(yù)期目的含有有效量的活性成分的組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定有效的量，特別是根據(jù)此處提供的詳細(xì)公開(kāi)內(nèi)容。
除了活性成分之外，這些藥物組合物還可含有適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的載體，包括有利于將活性化合物加工成能夠作為藥物使用的制品的賦形劑和助劑。為了口服配制的制劑可以是片劑、糖衣丸、膠囊或溶液的形式。
本發(fā)明的藥物組合物可以用原本已知的方法生產(chǎn)，例如，通過(guò)常規(guī)混合、溶解、?；?、形成糖衣丸、研磨、乳化、包入膠囊、包埋或凍干方法。
用于腸胃外施用的藥物制劑包括水溶形式的活性化合物水溶液。另外，活性化合物的懸液也可以制成適當(dāng)?shù)挠蜖钭⑸鋺乙骸?br> 合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質(zhì)體。注射水懸液可含有提高懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，懸液也可含有提高化合物溶解度的適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或試劑，以便制備高度濃縮的溶液。
用于口服使用的藥物制劑能夠如下獲得將活性化合物與固體賦形劑混合，任選地研磨獲得的混合物，希望時(shí)在加入適當(dāng)助劑后，加工顆?；旌衔铮@得片劑或糖衣丸核。具體而言，適當(dāng)?shù)馁x形劑包括填料，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍樹(shù)膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。希望時(shí)可以加入崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。
糖衣丸核具有適當(dāng)?shù)陌隆榇?，可以使用濃縮的糖溶液，任選地可以含有阿拉伯樹(shù)膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯膠(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆(lacquer)溶液，和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物。為了鑒定或表征活性化合物劑量的不同組合，可以向片劑或糖衣丸包衣中加入染料或色素。
能夠口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊，以及由明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的封口軟膠囊。推入配合膠囊能夠含有與填料(如乳糖)、粘合劑(淀粉)和/或潤(rùn)滑劑(如滑石或硬脂酸鎂)和任選地穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮于適當(dāng)?shù)囊后w中，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外也可以添加穩(wěn)定劑。
例如，口服液體制劑可以是乳劑、糖漿或酏劑的形式，或者可以作為在使用前用水或其它適當(dāng)載體重建的干產(chǎn)物。這些液體制劑可含有常規(guī)添加劑，如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁膠體、氫化的食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或金合歡膠；非水載體(可能包括食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油酯，如甘油的酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；以及希望時(shí)，常規(guī)增香劑或著色劑。
在本發(fā)明的另一種形式中，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)包括但不限于下列的食物、飲料和營(yíng)養(yǎng)物施用1)乳制品——如乳酪、黃油、牛奶和其它牛奶飲料、涂抹食品和牛奶混合物、冰淇淋和酸乳；2)基于脂肪的產(chǎn)品——如人造奶油、涂抹食品、蛋黃醬、起酥油、烹飪及煎炸用油和調(diào)味品(dressings)；3)基于谷類的產(chǎn)品——包括谷粒(例如面包和意大利面食)，無(wú)論這些物品是烹調(diào)、烘烤還是以其它方式加工；4)甜食——如巧克力、糖塊、口香糖、餐后甜點(diǎn)、非牛奶toppings(例如CoolWhipTM)、果汁凍、糖衣和其它填料；5)飲料——酒精或不含酒精的，包括可樂(lè)和其它軟飲料、果汁飲料、營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化劑和代餐飲料(meal replacement drink)，如商標(biāo)BoostTM和EnsureTM；和6)混雜的產(chǎn)品——包括蛋和蛋制品、加工的食物，如湯、預(yù)制的意大利面食調(diào)料、預(yù)制的食物等。
本發(fā)明的化合物可以利用如混合、輸注、注射、調(diào)合、分散、乳化、浸漬、噴灑和揉捏等技術(shù)，不加進(jìn)一步修飾地直接摻入食物、營(yíng)養(yǎng)物或飲料中。此外，這些化合物也可以在食用前由消費(fèi)者直接加到食物上或飲料中。存在簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的輸送方法。
實(shí)施例本發(fā)明通過(guò)下列非限制性實(shí)施例描述實(shí)施例1——抗壞血酸的保護(hù)向丙酮(50ml)中逐滴加入油(24％，8.3g)。在0℃下將抗壞血酸(12g)加入混合物中，在0℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。在抽吸下濾出獲得的晶體，按壓濾餅干燥，然后用丙酮(30ml)洗滌。獲得產(chǎn)物5，6-異丙叉抗壞血酸(14g)。
實(shí)施例2——與植物烷醇的附著在0℃下，向氧氯化磷(9ml)在甲苯(200ml)中的混合物中逐滴加入植物烷醇混合物(24g)(菜油烷醇36.4％；谷甾烷醇62.3％)在甲苯(500ml)和吡啶(25ml)中的溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。濾出鹽酸吡啶，濃縮母液回收甲苯。殘余物溶解于干THF(100ml)中，在0℃下逐滴加入如上制備的被保護(hù)的抗壞血酸(14g)在干THF(400ml)中的溶液。在室溫下持續(xù)攪拌1小時(shí)。濃縮該溶液除去溶劑。加入乙醇(400ml)和3N HCl(200ml)，混合物加熱到50℃30分鐘，并濃縮。加入乙酸乙酯(600ml)，獲得的溶液用水洗滌(3×300ml)，在硫酸鈉上干燥，濃縮，獲得22g為白色粉末的產(chǎn)物(植物烷醇-磷酸-抗壞血酸)。
實(shí)施例3——轉(zhuǎn)化為鈉鹽如上制備的酸(17g)溶解于乙醇(100ml)中，在室溫和攪拌下加入甲醇鈉(2.7g)乙醇(50ml)溶液。添加后持續(xù)攪拌30分鐘。濾出獲得的白色濾餅，干燥，稱重，獲得20g白色粉末(植物烷醇-磷酸-抗壞血酸鈉)。
實(shí)施例4——利用Zucker(fa/fa)肥胖大鼠的研究在4周處理方案和[3H]-膽固醇胃腸道吸收研究中使用成年雄性Zucker(fa/fa)肥胖和瘦小大鼠(340-410g)。大鼠是研究膽固醇口服后胃腸道(GI)吸收的一種合適的動(dòng)物模型，因?yàn)榇笫笈c人在腸特征(即解剖學(xué)、代謝和生物化學(xué)特性)和腸處理和飲食膽固醇的吸收方面相似。在Zucker大鼠中也發(fā)現(xiàn)類似的飲食膽固醇的處理和吸收葡萄糖胰島素、leptin和血漿脂濃度的測(cè)定。
葡萄糖用Surestep血液葡萄糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(Lifescan，加拿大)測(cè)定。胰島素和leptin水平通過(guò)放射免疫測(cè)定法(RIA試劑盒，LINCO corp)測(cè)定。血漿膽固醇和甘油三酯如前所述用酶試劑盒(Sigma，St.Louis，MO)測(cè)定。
研究設(shè)計(jì)。該研究使用一組12只年齡匹配的雄性肥胖(n＝6)和瘦小(n＝6)VDF大鼠，在施用被稱為“FM-VP4”(谷甾烷醇-磷酸-抗壞血酸)的本發(fā)明的一種化合物之前，對(duì)動(dòng)物稱重，禁食過(guò)夜，采集血樣測(cè)定葡萄糖、胰島素、leptin、膽固醇和甘油三酯。然后通過(guò)經(jīng)口管飼法，用250mg/kg FM-VP4處理動(dòng)物，每天兩次，共30天(使用溶解于飲用水的2％FM-VP4溶液)。每?jī)商靹?dòng)物稱重一次，測(cè)定清晨血液葡萄糖水平。在30天結(jié)束時(shí)，所有動(dòng)物均禁食過(guò)夜，進(jìn)行第二次口服葡萄糖耐量試驗(yàn)。采集所有動(dòng)物的空腹血樣，以進(jìn)行葡萄糖、胰島素和leptin測(cè)定。隨后如前所述對(duì)清醒的未限制的動(dòng)物進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)。通過(guò)經(jīng)口管飼法給予葡萄糖(1g/kg，為40％溶液)，在10、20、30、60和120分鐘時(shí)采集血樣，進(jìn)行葡萄糖和胰島素測(cè)定。
施用FM-VP4后的血漿[3H]膽固醇濃度
FM-VP4-[3H]膽固醇經(jīng)口管飼制劑的研制。該制劑由25μCi[3H]-膽固醇(以110mCi/mg的比活性為基礎(chǔ)，相當(dāng)于227.3ng膽固醇；Amersham，Mississauga，ON，加拿大)、1mg未標(biāo)記的膽固醇(6，7)和含量漸增的FM-VP4(1-20mg)組成。在研究當(dāng)天，該制劑與1mlIntralipid(Clintec Nutritional Company；Deerfield，IL，USA)混合，輕輕振蕩。Intralipid是一種無(wú)菌非熱解脂肪乳劑，用于作為卡路里和必需脂肪酸的來(lái)源施用，并且作為一種載體，在可觸知的口服制劑中溶解并共施用外源[3H]-膽固醇和FM-VP4。如以前發(fā)表的，液相色譜-質(zhì)譜分析顯示，在加入外源膽固醇(標(biāo)記的和未標(biāo)記的)和FM-VP4之前，10％Intralipid內(nèi)含有最少的總膽固醇和植物烷醇含量。
口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和[3H]膽固醇胃腸道吸收之后，處理組與對(duì)照組之間體重、血液葡萄糖、血漿leptin、葡萄糖和胰島素水平的差異用方差分析(PCANOVA；Human Dynamic Systems)檢測(cè)。統(tǒng)計(jì)學(xué)差異用Newman Keuls post-hoc檢驗(yàn)測(cè)定。如果p＜0.05則認(rèn)為差異顯著。所有數(shù)據(jù)均表示為平均值+/-標(biāo)準(zhǔn)差。
結(jié)果體重。30天藥物處理期間的體重譜(圖4)表明處理后瘦小或肥胖組的體重沒(méi)有顯著變化。
清晨血液葡萄糖。30天藥物處理期間的清晨血液葡萄糖譜(圖5)表明處理后瘦小或肥胖組的清晨(進(jìn)食)血液葡萄糖沒(méi)有顯著變化。這些數(shù)據(jù)中總是存在變異性，因?yàn)橄鄬?duì)于葡萄糖測(cè)定時(shí)間(8AM)，動(dòng)物的攝食狀態(tài)可能有變化。然而，在這些研究中，血液葡萄糖水平在整個(gè)研究過(guò)程中保持相對(duì)一致。而且，F(xiàn)M-VP4處理不改變瘦小和肥胖Zucker大鼠的每日飲食和/或水的消耗(數(shù)據(jù)未顯示)。
血漿leptin水平。在每一組中，藥物處理后過(guò)飽激素leptin的水平?jīng)]有顯著改變(圖6)。應(yīng)當(dāng)指出，肥胖Zucker大鼠的主要缺陷是中樞l(wèi)eptin受體突變，導(dǎo)致下丘腦食欲調(diào)節(jié)異常。結(jié)果，fa/fa肥胖動(dòng)物的leptin水平大大升高。提示肥胖動(dòng)物在FM-VP4處理后leptin水平降低，但是差異不顯著。
口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)-葡萄糖數(shù)據(jù)。圖7和圖8分別顯示FM-VP4處理之前和之后，瘦小和肥胖動(dòng)物的OGTT葡萄糖數(shù)據(jù)。非糖尿病、血糖量正常的瘦小組中葡萄糖耐量沒(méi)有改變，而在顯示糖尿病葡萄糖耐量曲線的肥胖組中，葡萄糖耐量極其顯著地改善(圖8)。
口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)-胰島素?cái)?shù)據(jù)。圖9和圖10分別顯示FM-VP4處理之前和之后，瘦小和肥胖動(dòng)物的OGTT胰島素?cái)?shù)據(jù)。非糖尿病瘦小動(dòng)物顯示對(duì)口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答沒(méi)有顯著改變(圖9)，而肥胖組在FM-VP4處理后胰島素分泌譜改變(圖10)。
討論這些研究的目的在于在Zucker(fa/fa)肥胖和瘦小大鼠中檢測(cè)植物烷醇磷?？箟难?FM-VP4)對(duì)胰島素抵抗和高血糖癥的作用。FM-VP4處理不改變體重、清晨葡萄糖和leptin。這些發(fā)現(xiàn)提示，F(xiàn)M-VP4不會(huì)系統(tǒng)和遺傳地改變易患的葡萄糖代謝和激素調(diào)節(jié)的食欲。
另外，非糖尿病、血糖量正常的瘦小組中葡萄糖耐量沒(méi)有改變，而在顯示糖尿病葡萄糖耐量曲線的肥胖組中，葡萄糖耐量極其顯著地改善。然而，盡管非糖尿病瘦小動(dòng)物顯示對(duì)口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答沒(méi)有顯著改變，但是在FM-VP4處理后肥胖組的胰島素分泌譜改變。肥胖動(dòng)物是高度胰島素抵抗的，并且患有高胰島素血癥?？梢哉J(rèn)為，高胰島素血癥是試圖補(bǔ)償胰島素對(duì)其靶組織的有效性的缺乏(胰島素抵抗)。這些動(dòng)物的特征也在于遲鈍的對(duì)葡萄糖的胰島素應(yīng)答。圖8中所見(jiàn)(研究組之前)幾乎平直的對(duì)口服葡萄糖的胰島素應(yīng)答表明了這一點(diǎn)。
有趣的是，這些動(dòng)物在FM-VP4處理后，口服葡萄糖后10分鐘時(shí)胰島素分泌的早期峰伴隨著葡萄糖耐量的改善。這表明由于這種處理，這些動(dòng)物中分泌胰島素的胰β細(xì)胞的葡萄糖反應(yīng)性提高。葡萄糖刺激的早期胰島素分泌的喪失是人類2型(成年發(fā)作型糖尿病)和2型糖尿病動(dòng)物模型(包括我們的肥胖Zucker大鼠群體)的一個(gè)特點(diǎn)。無(wú)論FM-VP4處理改善葡萄糖耐量的機(jī)理如何(不是由于食欲缺乏或體重喪失——見(jiàn)圖4)，高血糖癥的減少可能導(dǎo)致胰島素抵抗的嚴(yán)重程度降低，這又減少了對(duì)胰島素的需求，使胰更具反應(yīng)性。
總之，在肥胖Zucker大鼠中施用FM-VP4顯著改善了葡萄糖耐量，而不改變瘦小和肥胖大鼠的體重和清晨葡萄糖、胰島素和leptin水平。
參考文獻(xiàn)1.Olefsky，1988，《Cecil醫(yī)學(xué)教材》，第18版，21360-81。
2.De Fronzo RA Ferrannini E.胰島素抵抗對(duì)NIDDM、肥胖、高血壓、異常脂血癥和atherolsclerotic心血管疾病的多方面的綜合征反應(yīng).Diabetes Care14173；1991.。
3.Beck-Nielsen，H，Pedersen，O，Sorensen NS飲食改變對(duì)細(xì)胞胰島素結(jié)合和體內(nèi)胰島素敏感性的影響.Metabolism294821994。
權(quán)利要求
1.一種治療動(dòng)物的糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的疾病的方法，該方法包括施用無(wú)毒的、治療有效量的下列一種或多種化合物 其中R是一個(gè)植物甾醇或植物烷醇部分，R2來(lái)源于抗壞血酸，R3是氫或任何金屬、堿土金屬或堿金屬；以及它們的所有鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述植物甾醇選自谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、鏈甾醇、海綿甾醇、多孔甾醇、穿貝海綿甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述植物烷醇選自所有飽和的或氫化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述植物烷醇是谷甾烷醇。
5.權(quán)利要求1的方法，其中R3選自鈣、鎂、錳、銅、鋅、鈉、鉀和鋰。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)1，植物烷醇是谷甾烷醇。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述動(dòng)物是人。
8.一種調(diào)節(jié)動(dòng)物的血清葡萄糖水平的方法，該方法包括施用無(wú)毒的、治療有效量的下列一種或多種化合物 其中R是一個(gè)植物甾醇或植物烷醇部分，R2來(lái)源于抗壞血酸，R3是氫或任何金屬、堿土金屬或堿金屬；以及它們的所有鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述植物甾醇選自谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、鏈甾醇、海綿甾醇、多孔甾醇、穿貝海綿甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求8的方法，其中所述植物烷醇選自所有飽和的或氫化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述植物烷醇是谷甾烷醇。
12.權(quán)利要求8的方法，其中R3選自鈣、鎂、錳、銅、鋅、鈉、鉀和鋰。
13.權(quán)利要求8的方法，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)1，植物烷醇是谷甾烷醇。
14.權(quán)利要求8的方法，其中所述動(dòng)物是人。
15.一種提高動(dòng)物的細(xì)胞胰島素敏感性的方法，該方法包括施用無(wú)毒的、治療有效量的下列一種或多種化合物 其中R是一個(gè)植物甾醇或植物烷醇部分，R2來(lái)源于抗壞血酸，R3是氫或任何金屬、堿土金屬或堿金屬；以及它們的所有鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述植物甾醇選自谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、鏈甾醇、海綿甾醇、多孔甾醇、穿貝海綿甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述植物烷醇選自所有飽和的或氫化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述植物烷醇是谷甾烷醇。
19.權(quán)利要求15的方法，其中R3選自鈣、鎂、錳、銅、鋅、鈉、鉀和鋰。
20.權(quán)利要求15的方法，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)1，植物烷醇是谷甾烷醇。
21.一種提高動(dòng)物胰β細(xì)胞的葡萄糖反應(yīng)性和胰島素分泌水平的方法，該方法包括施用無(wú)毒的、治療有效量的下列一種或多種化合物 其中R是一個(gè)植物甾醇或植物烷醇部分，R2來(lái)源于抗壞血酸，R3是氫或任何金屬、堿土金屬或堿金屬；以及它們的所有鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述植物甾醇選自谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、菜子甾醇、鏈甾醇、海綿甾醇、多孔甾醇、穿貝海綿甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述植物烷醇選自所有飽和的或氫化的植物甾醇及其所有天然或合成形式和衍生物，包括異構(gòu)體。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述植物烷醇是谷甾烷醇。
25.權(quán)利要求21的方法，其中R3選自鈣、鎂、錳、銅、鋅、鈉、鉀和鋰。
26.權(quán)利要求21的方法，其中所述化合物是結(jié)構(gòu)1，植物烷醇是谷甾烷醇。
全文摘要
一種治療動(dòng)物的糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的疾病的方法，該方法包括施用無(wú)毒的、治療有效量的下列一種或多種化合物通式(I、II、III)。其中R是一個(gè)植物甾醇或植物烷醇部分，R2來(lái)源于抗壞血酸，R3是氫或任何金屬、堿土金屬或堿金屬；以及它們的所有鹽。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1681514SQ03805973
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者海登·P·普里查德, 基肖爾·M·瓦桑, 塔特賈納·盧基克 申請(qǐng)人:福布斯梅迪泰克公司