專利名稱：治療代謝綜合征相關(guān)疾病的gaba激動劑和治療或預(yù)防i型糖尿病的gaba組合的制作方法
治療代謝綜合征相關(guān)疾病的GABA激動劑和治療或預(yù)防I型糖尿病的GABA組合相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2010年9月28日提交的USSN61/387, 398和2011年I月14日提交的USSN61/433，089的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，二者出于所有目的通過引用全文納入本文。政府資助的聲明本項工作部分受到國立衛(wèi)生研究院授予的第DK075070號基金的資助。政府對本發(fā)明享有一定權(quán)力。
背景技術(shù)：
I型(糖尿病)，或稱胰島素依賴性糖尿病，已知是在人、大鼠和小鼠中自發(fā)產(chǎn)生的(Castao 和 Eisenbarth (1990) Ann.Rev.Tmmunol.8:647-679)。主要組織相容性復(fù)合物(MHC)II類抗原的某些單倍型相關(guān)的I型糖尿病有遺傳易感性，所述抗原即是，人中的HLA-DR3、-DR4 和-DQ3.2 (參見，例如 Platz 等.(1981) Diabetologia21:108-115; Todd等.(1987)Nature329:599-604);生物選育大鼠(Bio-Breeding(BB)rat)中的 RTlu(參見，例如 Colle(1990)Clin.1mmunol.&Immunopathol.57:1-9;Parfrey 等.(1989)Crit.Rev.1mmunol.9:45-65)和非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中的H_2g7 (參見，例如Kikutani 和 Makino 刊于 Adv.1mmunol.(Dixon, F.J.編)，第 285-323 頁，紐約，紐約(州).:學(xué)術(shù)出版社(Academic Press, Inc.) 1992)。I型糖尿病的發(fā)病機理涉及漸進(jìn)的胰島炎性細(xì)胞浸潤(即，胰腺炎)，包括專門靶向分泌胰島素的細(xì)胞的免疫細(xì)胞(參見，例如 Bottazzo 等.(1985) N.Eng.J.Med.313:353-360; Foulis 等.(1991)J.Pathol.165:97-103; Hanenberg 等.(1991) Diabetologia32:126-134)。該病理過程的進(jìn)展時間并不確定(數(shù)月到數(shù)年)。全美有超過150萬人罹患胰島素依賴性糖尿病。1921年之前，患上I型糖尿病的人在確診后預(yù)計活不過I年。由于碳水化合物代謝異常，患病的個體深受慢性高血糖癥的臨床體征之苦(例如，多飲和多尿、體重快速減輕)。隨著胰島素得到純化和應(yīng)用，糖尿病患者的期望壽命極大增加。然而，I型糖尿病是需要終身治療的慢性疾病，以防止急性發(fā)病和降低長期并發(fā)癥的風(fēng)險。限制飲食和每日注射胰島素成為患者的負(fù)擔(dān)，因此會減少(患者的)依從性，并且即使作了治療，諸如白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病變、青光眼、腎病和循環(huán)系統(tǒng)疾病等并發(fā)癥仍是普遍現(xiàn)象。代謝綜合征是以葡萄糖耐受受損、胰島素敏感性降低、高血壓、高脂血癥、肥胖和慢性炎癥為特征的一組風(fēng)險因子。炎癥被認(rèn)為涉及其中，因為許多炎性分子，例如IL-6、TNF α和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein)會增加?；加写x疾病的個體對于心血管疾病、心臟病發(fā)作、中風(fēng)、2型糖尿病(T2D)和非酒精性肝病的風(fēng)險會更高。發(fā)明概述在某些實施方式中， 提供了緩解代謝綜合征相關(guān)的一種或多種癥狀或紊亂的方法。所述方法通常包括給予或促使給予有此需要的哺乳動物緩解所述一種或多種癥狀有效量的GABA和/或GABA受體激動劑和/或GABA增效劑和/或GABA前藥和/或GABA激動劑前藥。在某些實施方式中，所述癥狀或紊亂包括胰島素抵抗，和/或葡萄糖不耐受，和/或高血壓，和/或脂肪肝疾病，和/或巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織，和/或慢性腎病，和/或肥胖癥。在某些實施方式中，提供了減緩或終止哺乳動物從糖尿病前期征兆(pre-diabetic condition),或有II型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物從非糖尿病征兆向II型糖尿病發(fā)展的方法。所述方法通常包括給予所述哺乳動物減緩或終止哺乳動物從糖尿病前或非糖尿病征兆發(fā)展為II型糖尿病有效量的GABA，和/或GABA受體激動劑，和/或GABA增效劑，和/或GABA前藥和/或GABA激動劑前藥。還提供了包含GABA，和/或GABA受體激動劑，和/或GABA增效劑，和/或GABA前藥和/或GABA激動劑前藥受體激動劑的組合物以用于:改善一種或多種代謝綜合征相關(guān)的癥狀或紊亂；和/或減緩或終止哺乳動物從糖尿病前期征兆或有II型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物從非糖尿病征兆向II型糖尿病發(fā)展。在某些實施方式中，在任一上述方法和/或組合物中，所述組合物包含GABA和/或給予的組合物是GABA。在某些實施方式中，在任一上述方法和/或組合物中，所述GABA激動劑是GABAa-特異性激動劑和/或GABAa優(yōu)先的和/或GABAb-特異性的和/或GABAb優(yōu)先的激動劑。在某些實施方式中，在任一上述方法和/或組合物中，所述GABA受體激動劑包括選自下組的化合物:硫噴妥鈉、硫戊比妥鈉、戊巴比妥鈉、司可巴比妥、環(huán)己烯巴比妥、丁巴比妥、異戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、撲米酮、咪達(dá)唑侖、三唑侖、氯甲西泮、氟他唑侖、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美達(dá)西泮、惡唑侖、普拉西泮、托非索泮、利馬扎封、勞拉西泮、替馬西泮、奧沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯惡唑侖、氟托西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、溴西泮、氟西泮、氯卓酸鉀、鹵噁唑侖、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑侖、依替唑侖、嗅替唑侖、氯噻西 泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆和艾司佐匹克隆。在某些實施方式中，在任一上述方法和/或組合物中，所述GABA受體激動劑包括選自下組的化合物:蠅蕈醇、THIP/加波沙朵、異去甲檳榔次堿、曲酸胺、GABA、高?；撬帷⒏邅喤；撬?、反式-氨基環(huán)戊烷-3-羧酸、反式-氨基-4-巴豆酸、β -胍基丙酸、高-β -脯氨酸、4-哌啶甲酸、3_((氨基亞氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ΖΑΡΑ)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。在某些實施方式中，所述GABA受體激動劑不是巴比妥類藥物，和/或不是苯二氮卓，和/或不是噻吩并二氮雜草，和/或不是二烷基苯酚。在某些實施方式中，所述化合物(活性劑)不是GABA。在某些實施方式中，在任一上述方法和/或組合物中，所述哺乳動物是診斷為肥胖癥或前期肥胖癥或具有肥胖癥風(fēng)險的哺乳動物。在某些實施方式中，在任一上述方法和/或組合物中，所述哺乳動物是診斷為糖尿病或糖尿病前期的哺乳動物。在某些實施方式中，在任一上述方法和/或組合物中，所述哺乳動物是診斷為患有II型糖尿病或具有II型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物。在某些實施方式中，所述哺乳動物是人或非人哺乳動物。在某些實施方式中，所述化合物不是GABAb受體的激動劑。在某些實施方式中，所述化合物不是GABAa受體的激動劑。在某些實施方式中，在任一上述方法和/或組合物中，所述哺乳動物不是診斷患有或具有選自下組的一種或多種病癥風(fēng)險的哺乳動物:睡眠障礙或失眠、CNS紊亂(例如，脊柱痙攣狀態(tài)中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃腸動力障礙(例如，腸易激綜合征)、用促胃腸動力藥和/或止咳劑治療的對象、治療嘔吐的對象、診斷為患有或具有自身免疫疾病風(fēng)險(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的對象、診斷為患有或具有神經(jīng)生理性或神經(jīng)精神性疾病風(fēng)險的對象、患有或具有精神病(例如，焦慮癥和/或抑郁癥)風(fēng)險的對象、診斷為患有或具有痙攣/肌肉痙攣風(fēng)險的對象、診斷為患有或具有亨廷頓癥和/或帕金森病風(fēng)險的對象、和/或患有或具有MS風(fēng)險的對象。在某些實施方式中，考慮了涉及共同給予GABA和/或GABA激動劑與第二活性劑的組合的方法。在某些實施方式中，提供了延遲哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作和/或減緩哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展和/或減輕哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中I型糖尿病的方法。該方法通常包括共同給予所述哺乳動物第一化合物(或組合物)和第二化合物(或組合物)，所述第一化合物(或組合物)包括GABA、GABA類似物/激動劑、和/或GABA前藥和/或GABA激動劑前藥；所述第二化合物(或組合物)包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑；其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以延遲所述哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作和/或減緩所述哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展和/或減輕所述哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度和/或逆轉(zhuǎn)所述哺乳動物中的I型糖尿病。在某些實施方式中，提供了延遲哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中高血糖癥的方法。該方法通常包括共同給予所述哺乳動物第一化合物(或組合物)和第二化合物(或組合物)，所述第一化合物(或組合物)包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥，所述第二化合物(或組合物)包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑；其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以延遲所述哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作和/或減緩所述哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展和/或減輕所述哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度和/或逆轉(zhuǎn)所述哺乳動物中的高血糖癥。在某些實施方式中，提供了促進(jìn)哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活的方法，所述哺乳動物患有I型糖尿病或具有I型糖尿病風(fēng)險，并且是所移植胰島細(xì)胞的接受體。該方法通常包括共同給予所述哺乳動物第一化合物(或組合物)和第二化合物(或組合物)，所述第一化合物(或組合物)包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥，所述第二化 合物(或組合物)包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑；其中所述第一化合物(或組合物)和第二化合物(或組合物)的給藥量足以促進(jìn)所述哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活。在某些實施方式中，提供了延遲哺乳動物中免疫反應(yīng)的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中免疫反應(yīng)的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度、和/或抑制哺乳動物中的免疫反應(yīng)的方法。該方法通常包括共同給予所述哺乳動物第一化合物(或組合物)和第二化合物(或組合物)，所述第一化合物(或組合物)包括GABA、GABA類似物、GABA激動齊IJ、GABA或GABA激動劑前藥、和/或GABA增效劑，所述第二化合物(或組合物)包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑；其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以延遲所述哺乳動物中免疫反應(yīng)的發(fā)作、和/或減緩所述哺乳動物中免疫反應(yīng)的進(jìn)展、和/或減輕所述哺乳動物中免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度、和/或抑制所述哺乳動物中的免疫反應(yīng)。在某些實施方式中，提供了保護(hù)哺乳動物的細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡的方法。該方法通常包括共同給予含有所述β-細(xì)胞的哺乳動物第一化合物(或組合物)和第二化合物(或組合物)，所述第一化合物(或組合物)包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、GABA或GABA激動劑前藥、和/或GABA增效劑，所述第二化合物(或組合物)包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑；其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以部分或完全保護(hù)所述細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。在各種實施方式中，提供了化合物的組合以便用于上述(以及下文)的各種情況。因此，在某些實施方式中，提供了第一化合物和第二化合物，所述第一化合物包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥，所述第二化合物包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑，以便彼此聯(lián)用以延遲哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中的I型糖尿??；和/ 或促進(jìn)哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活；和/或延遲哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中高血糖癥；和/或促進(jìn)哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活，所述哺乳動物患有I型糖尿病或具有I型糖尿病風(fēng)險，并且是所移植胰島細(xì)胞的接受體；和/或延遲哺乳動物中免疫反應(yīng)的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中免疫反應(yīng)的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度、和/或抑制哺乳動物中的免疫反應(yīng)；和/或保護(hù)哺乳動物的細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。(本發(fā)明)還提供了具有第一容器和第二容器的試劑盒，所述第一容器裝有第一化合物，所述第一化合物包括GABAjP /或GABA類似物、和/或GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥，所述第二容器裝有治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。此外，提供了 “組合”藥物制劑。在某些實施方式中，該制劑包含GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥；和治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，GABA類似物或GABA激動劑是GABAa受體特異性或優(yōu)先激動劑。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，GABA類似物或GABA激動劑是GABAb受體特異性或優(yōu)先激動劑。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，GABA類似物或GABA激動劑基本上不穿過血腦屏障。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第一化合物是GABA。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第一化合物選自下組:GABA、蠅蕈醇、THIP/加波沙朵、異去甲檳榔次堿、曲酸胺、高?；撬?、高亞?；撬?、反式-氨基環(huán)戊烷-3-羧酸、反式-氨基-4-巴豆酸、β -胍基丙酸、高-β -脯氨酸、4-哌啶甲酸、3-((氨基亞氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ΖΑΡΑ)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第一化合物選自下組:硫噴妥鈉、硫戊比妥鈉、戊巴比妥鈉、司可巴比妥、環(huán)己烯巴比妥、丁巴比妥、異戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、撲米酮、咪達(dá)唑侖、三唑侖、氯甲西泮、氟他唑侖、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美達(dá)西泮、惡唑侖、普拉西泮、托非索泮、利馬扎封、勞拉西泮、替馬西泮、奧沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯惡唑侖、氟托西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、溴西泮、氟西泮、氯卓酸鉀、鹵噁唑侖、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑侖、依替唑侖、嗅替唑侖、氯噻西泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆、和艾司佐匹克隆。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第一化合物不是巴比妥類藥物、和/或不是苯二氮卓、和/或不是噻吩并二氮雜草、和/或不是二烷基苯酚。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第一化合物不是GABA。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物是β-細(xì)胞抗原和/或編碼β-細(xì)胞抗原的核酸和/或免疫細(xì)胞特異性免疫抑制劑。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物包括一種或多種β_細(xì)胞抗原或編碼一種或多種所述抗原的核酸，其中所述抗原包括選自下組的抗原:GAD(GAD65)、GAD67、hsp65或其免疫原性片段、胰島素b_鏈或其免疫原性片段、HSPp277或其免疫原性片段、胰島供體細(xì)胞的MHC分子或其免疫原性片段、前胰島素或其免疫原性片段、前胰島素原或其免疫原性片段、胰島-特異性葡萄糖6磷酸酶催化亞基-相關(guān)蛋白(IGRP)或其免疫原性片段、嗜鉻粒蛋白A或其免疫原性片段、胰島素瘤抗原-2或其免疫原性片段、和ZnTS或其免疫原性片段。在各種實施方式中，所述抗原與佐劑(例如，明礬)組合。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒 或制劑中，所述第二化合物包括選自下組的組合物:對I型糖尿病有治療作用的抗原、抗-CD3抗體、醋酸艾塞那肽(exendin-4)和前胰島素治療劑。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物包括非激活性抗-CD3單克隆抗體。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物包括h0KT3 Y I(Ala-Ala)單克隆抗體或抗-⑶3F (ab’)2。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物包括選自下組的組合物:ct -1抗胰蛋白酶(AAT)、康納單抗(Canakinumab)、迪亞邁得(Diamyd)、易可速林(Exsulin)、LCT、利索茶堿、利妥昔單抗、Xoma052、DiaPep277、普羅卡美(Prochymal)、雷帕克星(Reparixin)、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、伊拉利斯(Ilaris,康納單抗)、捷諾維和普托平、α-抗胰蛋白酶、和阿米維(阿法賽特)。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物包括刺激調(diào)控和/或免疫反應(yīng)的因子(例如，白介素-2或其類似物、TGF β或其類似物、IL-1O或其類似物、IL-6拮抗劑、IL-23拮抗劑、CD25拮抗劑、抗-1L-6抗體、抗-1L-23抗體和抗-CD25抗體)。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物具有抗炎活性和/或是免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物包括選自下組的化合物:抗-⑶3抗體、抗-TNF、抗-1FN、融合于Ig的CTLA-4、抗-胸腺細(xì)胞球蛋白、抗-⑶3抗體(莫羅單抗或奧昔珠單抗)、西羅莫司和霉酚酸酯。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物包括選自下組的化合物:硫唑嘌呤、霉酚酸、來氟米特、特立氟胺、甲氨蝶呤、FKBP/親環(huán)素/鈣神經(jīng)素、他克莫司、環(huán)孢霉素、匹美克莫司、阿貝莫司、古斯利姆、沙利度胺、雷利度胺、西羅莫司、特弗洛利莫司、依維莫司、替西羅莫司、佐他莫司、柏莫司A9和阿那白滯素。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第二化合物包括選自下組的化合物:抗-補體組分5 (伊庫珠單抗)、抗-TNF (英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、阿非莫單抗、戈利木單抗、奈瑞莫單抗)、抗-白介素5 (美泊利單抗)、抗-免疫球蛋白E(奧馬珠單抗)、抗-干擾素(法拉莫單抗)、抗-1L-6 (艾西莫單抗)、抗-1L-12和抗-1L-23 (樂比珠單抗、優(yōu)特克單抗)、抗-CD3 (莫羅單抗-CD3、奧昔珠單抗、特利珠單抗、維西珠單抗)、抗-CD4(克立昔單抗、凱立昔單抗、扎木單抗)、抗-CDl Ia (依法利珠單抗)、抗-CD18 (厄利珠單抗)、抗_CD20(阿福圖珠單抗、利妥昔單抗、奧利珠單抗、帕考珠單抗)、抗-CD23(魯昔單抗)、抗_CD40(替奈昔單抗、托利珠單抗)、抗-CD62L/L-選擇蛋白(阿塞珠單抗)、抗-⑶80 (加利昔單抗)、抗-⑶147/巴斯金(Basigin，加維莫單抗)、抗-⑶154 (盧利珠單抗)、抗-BLyS (貝利木單抗)、CTLA-4(匹利莫單抗、特利莫單抗)、CAT (柏替木單抗、樂德木單抗、美替木單抗)、抗-整聯(lián)蛋白(那他珠單抗)、抗-白介素-6受體(托珠單抗)、抗-LFA-1 (奧度莫單抗)、抗-1L-2受體/CD25 (巴利昔單抗、達(dá)利珠單抗、伊諾莫單抗)、抗-T-淋巴細(xì)胞(阿佐莫單抗)、阿托木單抗、西利珠單抗、多利昔珠單抗、芳妥珠單抗、干特努單抗、高利昔單抗、馬司莫單抗、莫羅木單抗、培克珠單抗、瑞利珠單抗、羅維珠單抗、希普利珠單抗、他利珠單抗、他利莫單抗、伐利昔單抗、維帕莫單抗、抗-胸腺細(xì)胞球蛋白、抗-淋巴細(xì)胞球蛋白、CTLA-4 (阿貝西普、貝拉西普)、TNF抑制劑(依那西普、培那西普)、阿柏西普、阿法賽特和列洛西普。在某些實施方式中，第二化合物對GABA受體(例如，GABAa受體和/或GABAb受體，和/或GABA。受體)沒有激動活性。在某些實施方式中，第二化合物對GABAb受體有激動活性。在某些實施方式中，第二化合物對GABAb受體有激動活性，其選自下組:巴氯芬、(3-氨基-2 (S)-羥丙基)甲基次膦酸(CGP44532)、3-氨基丙基(甲基)次膦酸(SKF97541)、和3-氨基丙基膦酸(3-APA)、(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(2R) - (3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(23)-(3-氨基-2_氟丙基)次膦酸；(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)次膦酸；(3-氨基-2-氧代丙基)次膦酸；(2S) - (3-氨基-2-羥丙基)次膦酸；(R) - (3-氨基-2-羥丙基)次膦酸；和(3-氨基-1-氟-2-羥丙基)次膦酸。式III的示范性種類包括:(3-氨基-2-氟丙基)亞磺酸、(2S) - (3-氨基-2-氟丙基)亞磺酸、(2R) - (3-氨基_2_氟丙基)亞磺酸、(2S)-(3-氨基-2-羥丙基)亞磺酸、和(2幻-(3-氨基-2-羥丙基)亞磺酸和(3-氨基-2-氧代丙基)亞磺酸。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第一化合物在所述第二化合物之前給予；或者第一化合物在所述第二化合物之后給予。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第一化合物與所述第二化合物同時給予(例如，可將所述第一化合物和所述第二化合物組合在單一制劑中，或簡單地基本上同時給予)。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述第一化合物和第二化合物的組合是協(xié)同的。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述哺乳動物是人。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述哺乳動物(例如，人)診斷為患有I型糖尿病或確定具有I型糖尿病的風(fēng)險。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中， 所述哺乳動物(例如，人)被診斷為患有高血糖癥或確定具有高血糖癥的風(fēng)險。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述哺乳動物(例如，人)含有移植的胰島細(xì)胞。在某些實施方式中，在上述(和下文)各種“組合”方法、化合物、試劑盒或制劑中，所述哺乳動物不是被診斷患有或具有選自下組的一種或多種病癥風(fēng)險的哺乳動物:睡眠障礙或失眠、CNS紊亂(例如，脊柱痙攣狀態(tài)中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃腸動力障礙(例如，腸易激綜合征)、用促胃腸動力藥和/或止咳劑治療的對象、治療嘔吐的對象、診斷為患有或具有自身免疫疾病風(fēng)險(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的對象、診斷為患有或具有神經(jīng)生理性或神經(jīng)精神性疾病風(fēng)險的對象、患有或具有精神病(例如，焦慮癥和/或抑郁癥)風(fēng)險的對象、診斷為患有或具有疫牽/肌肉疫攣風(fēng)險的對象、診斷為患有或具有亨廷頓病和/或帕金森病風(fēng)險的對象、和/或患有或具有MS風(fēng)險的對象。定義本文所用的“受體激動劑”指該受體(例如，GABA受體)的天然配體至其類似物，或類似地“激活”該受體的其它配體，和/或該受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。"GABAa受體特異性激動劑”指對GABAa受體具有激動活性，而對GABAb和/或GABAc受體基本上無激動活性的物質(zhì)?！癎ABAa受體優(yōu)先激動劑”指對GABAa受體的激動活性高于對GABAb和/或GABA。受體的物質(zhì)。在某些實施方式中，采用GABA受體激動劑活性的常規(guī)試驗測定到，GABABa受體優(yōu)先激動劑對GABAa受體的活性比對GABAb和/或GABA。受體的高至少1.2-倍，更優(yōu)選至少1.5倍，還要優(yōu)選至少2倍，最優(yōu)選至少3-倍、至少5-倍或至少10-倍。"GABAb受體特異性激動劑”指對GABAb受體具有激動活性，而對GABAa和/或GABAc受體基本上無激動活性的物質(zhì)?！癎ABAb受體優(yōu)先激動劑”指對GABAb受體的激動活性高于對GABAa和/或GABA。受體的物質(zhì)。在某些實施方式中，采用GABA受體激動劑活性的常規(guī)試驗測定到，GABABb受體優(yōu)先激動劑對GABAb受體的活性比對GABAa和/或GABA。受體的高至少1.2-倍，更優(yōu) 選至少1.5倍，還要優(yōu)選至少2倍，最優(yōu)選至少3-倍、至少5-倍或至少10-倍。本文所用的“給予”指局部和全身性給藥，例如，包括經(jīng)腸、胃腸外、肺部和局部/透皮給藥。可用于本文所述方法的化合物(例如GABA、GABA激動劑、β-細(xì)胞自身抗原、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎藥，等等)的給藥途徑包括，例如口服(經(jīng)口( 口))給藥、鼻部或吸入給藥、作為栓劑給藥、局部接觸、透皮遞送(例如，經(jīng)透皮貼劑)、鞘內(nèi)(IT)給藥、靜脈內(nèi)(“iv”)給藥、腹膜內(nèi)(“ip”)給藥、肌肉內(nèi)(“im”)給藥、病灶內(nèi)給藥或皮下(“sc”)給藥，或?qū)⒕忈屟b置，例如微型滲透泵、長效制劑等等植入對象?？赏ㄟ^任何途徑給藥，包括胃腸外和經(jīng)粘膜(例如，口服、鼻部、經(jīng)陰道、直腸或透皮)。胃腸外給藥包括，例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、真皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)、離子電泳作用(ionophoretic)和盧頁內(nèi)。其它遞送方式包括但不限于利用脂質(zhì)體制劑、靜脈內(nèi)輸注、透皮貼劑，等等。術(shù)語“全身性給藥”和“全身性給予”指將化合物或組合物給予哺乳動物的方法，從而所述化合物或組合物經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)而遞送至體內(nèi)的部位，包括藥學(xué)作用的目標(biāo)部位。全身性給藥包括但不限于口服、鼻內(nèi)、直腸和胃腸外(例如，消化道之外的，如肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮和皮下)給藥。短語“待給予的事由”指控制和/或允許將所述的一種或多種藥劑/化合物給予對象的，由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員(例如，醫(yī)師)采取的行為，或該對象的個人控制醫(yī)療看護(hù)。待給予的事由可包括為對象診斷和/或確定合適的治療或預(yù)防方案，和/或開出一種或多種具體藥劑/化合物的處方。此類開處方包括，例如撰寫處方、注釋醫(yī)療記錄，等等。本文所用的術(shù)語“治療的”和“治療”指延遲該術(shù)語所應(yīng)用的疾病或病癥發(fā)作，減緩或逆轉(zhuǎn)所述疾病或病癥的進(jìn)展，減輕所述疾病或病癥的嚴(yán)重程度，或減輕或預(yù)防所述疾病或病癥，或此類疾病或病癥的一種或多種癥狀。術(shù)語“緩解”指降低或消除病理性狀態(tài)或疾病的一種或多種癥狀，和/或降低速度或延遲病理性狀態(tài)或疾病的一種或多種癥狀的發(fā)作或嚴(yán)重程度，和/或預(yù)防該病理性狀態(tài)或疾病。在某些實施方式中，降低或消除病理性狀態(tài)或疾病的一種或多種癥狀可包括但不限于:降低或消除該病理性狀態(tài)的一種或多種特征性標(biāo)志物和/或降低、穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)一種或多種診斷指標(biāo)。 本文所用的短語“基本上由…組成”指方法或組合物中述及的活性藥學(xué)試劑的種屬或種類，還可包括就述及的適應(yīng)癥或目的而言，本身不改變或最好不降低實質(zhì)活性的其它試劑。在一些實施方式中，短語“基本上由…組成”明確表示不包括具有與所述化合物相同或相似活性的一種或多種其它試劑。術(shù)語“對象”、“個體”和“患者”可互換指代哺乳動物，優(yōu)選人或非人靈長類，但還指家養(yǎng)哺乳動物(例如，犬或貓)，實驗室哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、家兔、倉鼠、豚鼠)和農(nóng)業(yè)哺乳動物(例如，馬、牛、豬、羊)。在各種實施方式中，所述對象可以是醫(yī)院中在醫(yī)師或其它衛(wèi)生員看護(hù)下的人(例如，成年男性、成年女性、男性青少年、女性青少年、男性兒童、女性兒童)，例如門診患者或其它臨床情況。在某些實施方式中，所述對象可以不在醫(yī)師或其它衛(wèi)生員看護(hù)下或由他們開處方。肽的“免疫原性片段”指給予哺乳動物時誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的肽片段。免疫原性片段的長度通常大于10個氨基酸、優(yōu)選大于約15或約20個氨基酸。
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當(dāng)術(shù)語“共同給予”或“與…組合給予”或“聯(lián)合用藥”用于指代共同給予第一化合物(例如，GABA或GABA激動劑)和第二化合物(例如，GAD和本文所述的其它第二化合物)時，表明所述第一化合物和所述第二化合物的給藥使得在給予它們的生物體內(nèi)，第一化合物和第二化合物的生物學(xué)活性至少有一些時間上的重疊。共同給藥可以是同時給藥或順次給藥。在順次給藥中，在第一化合物和第二化合物的給藥之間甚至可以有一些實質(zhì)性的延遲(例如，數(shù)分鐘或甚至數(shù)小時)，只要它們的生物學(xué)活性重疊。在某些實施方式中，所述共同給藥在一定時間框架上進(jìn)行，從而第一化合物和第二化合物對生物體產(chǎn)生增強的作用(例如，治療或預(yù)防作用)。在某些實施方式中，所述增強的作用是協(xié)同作用。本文所用的術(shù)語“抗體”(例如，抗-CD3抗體)指基本上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段編碼的一個或多個多肽構(gòu)成的蛋白質(zhì)。公認(rèn)的免疫球蛋白基因包括K、λ、α、Y、△、ε和μ恒定區(qū)基因，以及無數(shù)的免疫球蛋白可變區(qū)基因。輕鏈分類為K或入。重鏈分類為Y、μ、α、Λ，或ε，進(jìn)而分別確定了免疫球蛋白種類，IgG、IgM、IgA、IgD和 IgE0已知典型的免疫球蛋白(抗體)結(jié)構(gòu)單元包括一四聚物。各四聚物由相同的兩對多肽鏈構(gòu)成，各對具有一個〃輕鏈〃(約25kD)和一個〃重鏈〃(約50-70kD)。各鏈的N末端限定出主要負(fù)責(zé)識別抗原的約100至110或更多氨基酸的可變區(qū)。這些術(shù)語可變輕鏈(Vl)和可變重鏈(Vh)分別指這些輕鏈和重鏈。
抗體是完整的免疫球蛋白形式或是用各種肽酶消化產(chǎn)生的若干良好表征的片段形式。因此，例如，胃蛋白酶在絞鏈區(qū)的二硫鍵下消化抗體，從而產(chǎn)生Fab的二聚體-F(ab)’2，其本身是通過二硫鍵結(jié)合于Vh-ChI的輕鏈?？稍跍睾蜅l件下還原F(ab)’2以使絞鏈區(qū)的二硫鍵斷裂，從而將(Fab’)2 二聚體轉(zhuǎn)換成Fab’單體。Fab’單體實質(zhì)上是Fab與一部分絞鏈區(qū)(其它抗體片段的更詳細(xì)描述參見，《基礎(chǔ)免疫學(xué)》(FundamentalImmunology)，W.E.Paul編.，雷文出版社(RavenPress),紐約(1993))。雖然是根據(jù)完整抗體的消化定義了各種抗體片段，但技術(shù)人員應(yīng)知道此類Fab’片段可以通過化學(xué)方法或采用重組DNA方法從頭合成。因此，本文所用的術(shù)語抗體還包括通過修飾完整抗體產(chǎn)生的或采用重組DNA方法從頭合成的抗體片段。優(yōu)選的抗體包括單鏈抗體(以單一多肽鏈存在的抗體)，更優(yōu)選單鏈Fv抗體(sFv或scFv),其中可變重鏈和可變輕鏈結(jié)合在一起(直接或通過肽接頭)形成連續(xù)的多肽。單鏈Fv抗體是共價連接的VH_'異源二聚體，其可從包含Vh-和編碼序列的核酸表達(dá)，所述編碼序列可直接連接或通過肽編碼接頭連接。Huston等，(1988) Proc.Nat.Acad.Sc1.USA, 85:5879-5883。雖然 Vh 和 Vl 彼此連接成單一多肽鏈，但Vh和\結(jié)構(gòu)域是非共價結(jié)合。要在絲狀噬菌體表面表達(dá)的第一個功能抗體分子是單鏈Fv’S(ScFv),然而，其它表達(dá)策略也成功了。例如，如果鏈之一(重鏈或輕鏈)融合于g3衣殼蛋白，F(xiàn)ab分子可以展示在噬菌體上，而互補鏈作為可溶分子輸出至周質(zhì)?？梢栽谕换虿煌瑥?fù)制子上編碼兩條鏈；關(guān)鍵在于各Fab分子中的兩條抗體鏈經(jīng)翻譯后裝配，而二聚體通過其中一條鏈與，例如g3p相連而摻入噬菌體顆粒(參見，例如美國專利第5733743號)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知scFv抗體和許多其它結(jié)構(gòu)，通過化學(xué)方法將抗體V區(qū)的天然凝聚的輕和重多肽鏈分開，轉(zhuǎn)化成某種分子，該分子能折疊成基本上類似于抗原結(jié)合位點的結(jié)構(gòu)的三維結(jié)構(gòu)(參見，例如美國專利號5，091，513,5, 132，405和4，956，778)。特別優(yōu)選的抗體應(yīng)包括已在卩遼菌體上展示的所有抗體(例如，scFv、Fv、Fab和二硫鍵連接的Fv (Reiter等(1995)Protein Eng.8:1323-1331))。
本文所用的術(shù)語“抗體”包括多克隆抗體、單克隆抗體、多特異性抗體、人抗體、人源化抗體(完全或部分人源化)、動物抗體(例如，衍生自哺乳動物，包括非靈長類動物(例如，牛、豬、駱騎、美洲騎、馬、山羊、家兔、綿羊、倉鼠、豚鼠、貓、狗、大鼠、小鼠)，非人靈長類動物(例如，猴，如食蟹猴、黑猩猩等))、重組抗體、嵌合抗體、單鏈Fvs (scFv)、單鏈抗體、單域抗體、Fab片段、F (ab' )2片段、二硫鍵連接的Fv(sdFv)、化學(xué)偶聯(lián)的Fv(ccFv)和抗獨特型(抗-1d)抗體(包括，例如本發(fā)明抗體的抗-1d抗體)和以上任一種功能上具有活性的表位結(jié)合片段。在某些實施方式中，抗體還包括親和抗體(affibody)、納米抗體(nanobody)和一體式抗體(unibody)。在某些具體的實施方式中，抗體包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫學(xué)活性片段，即，含有抗原結(jié)合位點的分子。免疫球蛋白分子可以是任何型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA 和 IgY)、類(例如，IgG1, IgG2, IgG3、IgG4, IgA1 和 IgA2)或亞類。附圖簡述


圖1顯示了 GABA對喂食HFD小鼠的食物攝取的影響。圖2顯示了 GABA對喂食HFD小鼠的水?dāng)z取的影響。圖3顯示了 GABA改善喂食HFD小鼠的糖耐量。圖4顯示了 GABA改善喂食HFD (小鼠)的胰島素敏感性。
圖5顯示了 GABA降低喂食HFD小鼠的空腹血糖水平。圖6顯示了空腹體重與GABA治療HFD (小鼠)的關(guān)系。圖7顯示了 GABA抑制巨噬細(xì)胞浸潤白色脂肪組織(上圖)和GABA治療顯著降低脂肪細(xì)胞體積(下圖)。圖8A-8D顯不了接受:膜島移植后小鼠的血液匍萄糖水平。圖8A:無治療。圖8B:接種GAD的小鼠。圖8C:給予GABA的小鼠。圖8D:給予GABA和GAD的小鼠。圖9A-9C顯示了共同給予GAD和GABA對于逆轉(zhuǎn)新發(fā)糖尿病NOD小鼠中高血糖癥的能力。兩次(測定)血液葡萄糖>250mgs/dL后認(rèn)為小鼠具有糖尿病?；诳乖闹委?，利用GAD，胰島素B鏈或HSPp277的單一療法未逆轉(zhuǎn)新發(fā)糖尿病NOD小鼠的高血糖癥(數(shù)據(jù)未顯示)。顯示的數(shù)據(jù)是未給予治療(圖9A)、僅給予GABA(6mg/ml，飲用水配制)(圖9B)或GABA+GAD/明礬(在第I和14天100 μ g，皮下)(圖9C)的各小鼠的血液葡萄糖水平。小鼠是交錯的，因為它們在不同時間自發(fā)產(chǎn)生糖尿病，我們變換它們所處的治療組，我們還將小鼠加入研究并監(jiān)測它們。
圖10A-10D顯示GABA能防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的β -細(xì)胞凋亡。
圖1OA顯示水配制的GABA(2mg/ml和6mg/ml均如此)和巴氯芬顯著抑制STZ介導(dǎo)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)凋亡。IOB顯示每100個胰島細(xì)胞中表達(dá)胰島素的細(xì)胞數(shù)。
圖1OC顯示胰島總面積中胰島素+細(xì)胞的相對面積。
圖1OD顯示胰島胰島素染色的強度。
圖11顯示用GABA和IL_2聯(lián)合用藥對I型糖尿病的作用，以血液葡萄糖水平表示。詳述

在某些實施方式中，提供了治療和預(yù)防代謝綜合征的新方法。具體地說，在某些實施方式中，考慮了利用GABA、GABA類似物、GABA受體激動劑、和/或GABA前藥、和/或GABA受體激動劑前藥、和/或GABA受體增效劑來緩解代謝綜合征的一種或多種癥狀或病理性狀態(tài)或預(yù)防此類癥狀或病理性狀態(tài)。在某些實施方式中，提供了治療和/或預(yù)防I型糖尿病的新方法。具體地說，在某些實施方式中，GABA和/或GABA激動劑與其它藥劑(例如，化合物/組合物/藥劑，包括治療I型糖尿病的非GABA治療劑，和/或抗炎化合物，和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子，和/或GABAb受體激動劑)的組合用于治療和/或預(yù)防I型糖尿病。在某些實施方式中，可采用這些多組分方法緩解哺乳動物中代謝綜合征相關(guān)的一種或多種癥狀或病癥，和/或延遲哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作，和/或減緩哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展，和/或減輕哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度，和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中的I型糖尿??；和/或促進(jìn)哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活；和/或延遲哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作，和/或減緩哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展，和/或減輕哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度，和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中的高血糖癥；和/或促進(jìn)患有I型糖尿病或具有I型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活，所述哺乳動物是所移植胰島細(xì)胞的接受體；和/或延遲哺乳動物中免疫反應(yīng)的發(fā)作，和/或減緩哺乳動物中免疫反應(yīng)的進(jìn)展，和/或減輕哺乳動物中免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度，和/或抑制哺乳動物中的免疫反應(yīng)；和/或保護(hù)哺乳動物的β -細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。代謝綜合征(例如，II型糖尿病)的治療和/或預(yù)防代謝綜合征是以糖耐量受損、胰島素敏感性降低、高血壓高脂血癥、肥胖癥和慢性炎癥未特征的一組風(fēng)險因子。炎癥被認(rèn)為涉及其中，因為許多炎性分子，例如IL-6、TNFa和C-反應(yīng)蛋白會升高。患有代謝疾病的個體對于心血管疾病、心臟病發(fā)作、中風(fēng)、2型糖尿病(T2D)和非酒精性肝病的風(fēng)險較高。已證實T細(xì)胞表達(dá)GABAa受體，給予GABA能抑制小鼠中自身免疫疾病、I型糖尿病的進(jìn)展并延遲I型超敏反應(yīng)。本文顯示的數(shù)據(jù)(參見，例如實施例1)與GABA能下調(diào)非自身免疫情況中的炎癥相關(guān)。在產(chǎn)生肥胖癥的小鼠飲食中含有GABA顯示能夠降低它們的胰島素抵抗，改善它們的糖耐量，降低免疫細(xì)胞(例如，巨噬細(xì)胞)浸潤它們的脂肪組織，減少脂肪細(xì)胞的體積并減輕肥胖。因此，GABA治療與緩解代謝綜合征、心血管疾病和T2D的風(fēng)險因子有關(guān)。不想受到具體理論的束縛，據(jù)信，該機制可能包括(但不限于):1)GABA與免疫細(xì)胞上的GABAa-受體結(jié)合，限制它們的炎性反應(yīng)，或促進(jìn)它們的抗炎反應(yīng)，和/或2) GABA與β -細(xì)胞上的GABAb-受體結(jié)合并促進(jìn)它們的健康或復(fù)制，和/或3) GABA與脂肪細(xì)胞上的GABA受體結(jié)合，藉此調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝。在喂食通常導(dǎo)致體重增加、肥胖癥、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗和代謝綜合征的“西方飲食”的小鼠中證實，給予GABA能改善糖耐量、提高胰島素敏感性(S卩，降低胰島素抵抗)、降低空腹血糖水平、緩解HFD-誘導(dǎo)的肥胖癥(體重)、抑制巨噬細(xì)胞浸潤白色脂肪組織并顯著減小脂肪細(xì)胞的體積。因此，即便兩組小鼠的食物和水消耗情況相似，兩組之間在糖耐量、胰島素敏感性、脂肪組織中的炎癥和肥胖癥方面依然有非常重要的差異。因此，據(jù)信，給予GABA、其它GABA受體激動劑或部分激動劑、或調(diào)節(jié)細(xì)胞表面上的GABA-受體表達(dá)或時機的藥物是用于治療或預(yù)防代謝綜合征和相關(guān)高血壓、心血管疾病、胰島素抵抗相關(guān)肥胖癥、T2D、非酒精性肝病和其它疾病的優(yōu)秀藥劑。因此，在某些實施方式中，考慮了治療和/或預(yù)防代謝疾病相關(guān)的一種或多種癥狀和/或狀況的方法。在各種實施方式中，所述方法包括給予有此需要的對象治療或預(yù)防有效量的GABAjP /或GABA類 似物(例如，GABA受體激動劑/配體)、GABA受體激動劑前藥、和/或GABA增效劑(例如，GABAa受體增效劑)。在某些實施方式中，GABA，在某些實施方式中，GABA激動劑是GABAa受體特異性或GABAa受體優(yōu)先激動劑。這些方法為胰島素抵抗、和/或葡萄糖不耐受、和/或高血壓、和/或脂肪肝疾病、和/或降低巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織，和/或緩解慢性腎病、和/或肥胖癥提供治療或預(yù)防方法。在某些實施方式中，提供了減緩或終止哺乳動物中糖尿病前期狀態(tài)的進(jìn)展，或減緩具有II型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物從非糖尿病前期狀態(tài)向II型糖尿病進(jìn)展的方法。在某些實施方式中，所述方法包括給予有此需要的對象足以減緩或終止糖尿病前期狀態(tài)進(jìn)展或從非糖尿病前期狀態(tài)向II型糖尿病進(jìn)展用量的GABAjP /或GABA類似物(例如，GABAA受體激動劑/配體)、GABA或GABA受體激動劑前藥、和/或GABA增效劑(例如，GABAa受體增效劑)。治療和/或預(yù)防I型糖尿病的組合療法(本發(fā)明)還檢測了GABA與其它治療性或潛在治療性部分的組合對于糖尿病。特別是I型糖尿病和相關(guān)的病理性狀態(tài)的療效(參見，實施例2-4)。在一個實施方式中，檢驗了包含GAD疫苗與GABA的疫苗的用途，測定到該組合療法具有協(xié)同效應(yīng)。因此，據(jù)信，與單一治療相比，組合使用時各組分劑量較低即可有效，與單用各組分相比，組合給藥能提高療效。因此。在某些實施方式中，提供了治療和/或預(yù)防I型糖尿病的方法。在某些實施方式中，提供了延遲哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作，和/或減緩哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展，和/或減輕哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度，和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中I型糖尿病的方法。該方法通常包括共同給予該哺乳動物第一化合物或組合物和第二化合物或組合物，所述第一化合物或組合物包括GABAjP /或GABA類似物(例如，GABA受體激動劑/配體)、GABA前藥或GABA激動劑前藥、和/或GABA增效劑(例如，GABAa受體增效劑)，所述第二化合物或組合物包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。在某些實施方式中，所述第二化合物或組合物包括治療I型糖尿病的非GABA治療劑，其中所述第一化合物或組合物和所述第二化合物或組合物的給藥量足以延遲所述哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作，和/或減緩所述哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展，和/或減輕所述哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度，和/或逆轉(zhuǎn)所述哺乳動物中的I型糖尿病。在某些實施方式中，所述治療I型糖尿病的非(GABA)治療劑包括免疫細(xì)胞特異性或免疫細(xì)胞優(yōu)先的免疫抑制劑和/或方法、β-細(xì)胞抗原和/或編碼β-細(xì)胞抗原的核酸(例如，本文所述的)。利用胰島移植模型證明，GABA和GAD疫苗接種單一治療均對保護(hù)糖尿病NOD小鼠中的同系胰島移植物產(chǎn)生有益作用。具體地說，GAD/佐劑(例如，GAD/明礬)和GABA單一治療各自顯示能延長糖尿病NOD小鼠 中同系胰島移植物存活數(shù)周。但一起使用，GABA+GAD/明礬治療具有明顯協(xié)同的長期有益作用。糖尿病NOD小鼠中同系胰島的長期保護(hù)作用在某種程度上是顯著的，因為沒用任何強免疫抑制劑。此外，采用胰島移植模型，即便與以前公布的組合療法相比，GABA+GAD/明礬治療的療效依然非常有前景。因此，在某些實施方式中，提供了促進(jìn)患有I型糖尿病或具有I型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活的方法，所述哺乳動物是所移植胰島細(xì)胞的接受體，所述方法包括。所述方法一般包括共同給予所述哺乳動物第一化合物或組合物和第二化合物或組合物，所述第一化合物或組合物包括GABAjP /或GABA類似物(例如，GABA受體激動劑/配體),GABA前藥或GABA受體激動劑前藥、和/或GABA增效劑(例如，GABAa受體增效劑)，所述第二化合物或組合物包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。在某些實施方式中，所述第二化合物或組合物包括治療I型糖尿病的非GABA治療劑(例如，β -細(xì)胞抗原和/或編碼β-細(xì)胞抗原的核酸)。所述第一化合物或組合物和所述第二化合物或組合物的給藥量足以促進(jìn)所述哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活。在某些實施方式中，所述治療I型糖尿病的非(GABA)治療劑包括免疫細(xì)胞特異性或免疫細(xì)胞優(yōu)先的免疫抑制劑和/或方法、β-細(xì)胞抗原和/或編碼β-細(xì)胞抗原的核酸(例如，本文所述的)。(本發(fā)明)還證明了GAD+GABA在新發(fā)糖尿病小鼠中具有協(xié)同作用，能逆轉(zhuǎn)高血糖癥。雖然通常相信基于抗原的療法不能逆轉(zhuǎn)新發(fā)糖尿病NOD小鼠中的高血糖癥，但我們證明GABA+GAD (例如GAD/明礬)具有協(xié)同作用，能有效逆轉(zhuǎn)NOD小鼠中的TlD。GABA+GAD/明礬治療再次令人印象深刻。因此，在某些實施方式中，提供了治療和/或預(yù)防高血糖癥(例如，糖尿病前期或已有的I型糖尿病狀態(tài)相關(guān)的高血糖癥)的方法。在某些實施方式中，提供了延遲哺乳動物中聞血糖癥的發(fā)作，和/或減緩哺乳動物中聞血糖癥的進(jìn)展，和/或減輕哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度，和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中高血糖癥的方法。所述方法一般包括共同給予所述哺乳動物第一化合物或組合物和第二化合物或組合物，所述第一化合物或組合物包括GABAjP /或GABA類似物(例如，GABA受體激動劑/配體)、GABA前藥或GABA受體激動劑前藥、和/或GABA增效劑(例如，GABAa受體增效劑)，所述第二化合物或組合物包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。在某些實施方式中，所述第二化合物或組合物包括治療I型糖尿病的非GABA治療劑。所述第一化合物或組合物和所述第二化合物或組合物的給藥量足以延遲所述哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作，和/或減緩哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展，和/或減輕哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度，和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中的高血糖癥。在某些實施方式中，所述治療I型糖尿病的非(GABA)治療劑包括免疫細(xì)胞特異性或免疫細(xì)胞優(yōu)先的免疫抑制劑和/或方法、β -細(xì)胞抗原和/或編碼β -細(xì)胞抗原的核酸(例如，本文所述的)。此外，(本發(fā)明)還證明了 GABA和巴氯芬(GABA-B受體激動劑)治療能保護(hù)β -細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。我們也在下文示出了該數(shù)據(jù)。因此，在某些實施方式中，提供了保護(hù)β_細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡的方法，所述方法包括向含有所述β_細(xì)胞的哺乳動物進(jìn)行給藥。所述方法一般包括共同給予所述哺乳動物第一化合物或組合物和第二化合物或組合物，所述第一化合物或組合物包括GABAjP /或GABA類似物(例如，GABA受體激動劑/配體)、GABA前藥或GABA受體激動劑前藥、和/或GABA增效劑(例如，GABAa受體增效劑)，所述第二化合物或組合物包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào) 控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。在某些實施方式中，所述第二化合物或組合物包括對GABAb受體具有激動活性的化合物(例如，巴氯芬)。所述第一化合物或組合物與所述第二化合物或組合物的給藥量足以部分或完全保護(hù)所述哺乳動物中細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。(本發(fā)明)還檢測了GABA和GABA激動劑以及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑的組合。確定此類組合也可用于治療或預(yù)防高血糖癥(例如，糖尿病前期或已有的I型糖尿病狀態(tài)相關(guān)的高血糖癥)。在某些實施方式中，提供了延遲哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作，和/或減緩哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展，和/或減輕哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度，和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中高血糖癥的方法。所述方法一般包括共同給予所述哺乳動物第一化合物或組合物和第二化合物或組合物，所述第一化合物或組合物包括GABAjP /或GABA類似物(例如，GABA受體激動劑/配體)、GABA前藥或GABA受體激動劑前藥、和/或GABA增效劑(例如，GABAa受體增效劑)，所述第二化合物或組合物包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。在某些實施方式中，所述第二化合物或組合物包括刺激調(diào)控和/或免疫反應(yīng)的因子(例如，白介素-2或其類似物，TGF^或其類似物，IL-10或其類似物，IL-6拮抗劑，IL-23拮抗劑，⑶25拮抗劑，抗-1L-6抗體，抗-1L-23抗體，和抗-CD25抗體，等等)。在某些實施方式中，提供了延遲哺乳動物中免疫反應(yīng)的發(fā)作，和/或減緩哺乳動物中免疫反應(yīng)的進(jìn)展，和/或減輕哺乳動物中免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度，和/或抑制哺乳動物中免疫反應(yīng)的方法。所述方法一般包括共同給予所述哺乳動物第一化合物或組合物和第一化合物及第二化合物或組合物，所述第一化合物或組合物包括GABAjP /或GABA類似物(例如，GABA受體激動劑/配體)、GABA前藥或GABA受體激動劑前藥、和/或GABA增效劑(例如，GABAa受體增效劑)，所述第一化合物包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、GABA或GABA激動劑前藥、和/或GABA增效劑，所述第二化合物或組合物包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。在某些實施方式中，所述第二化合物或組合物具有抗炎活性(例如，抗-CD3抗體、抗-TNF、抗-1FN、融合于Ig的CTLA-4、抗-胸腺細(xì)胞球蛋白、抗-⑶3抗體(莫羅單抗或奧昔珠單抗)、西羅莫司和霉酚酸酯)。注意到GABA治療不僅能通過作用于免疫細(xì)胞上的GABA-A受體來抑制自身免疫反應(yīng),還能通過β -細(xì)胞的GABA-B受體促進(jìn)它們存活。我們還具有GABA能促進(jìn)Treg反應(yīng)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)(在體外培養(yǎng)系統(tǒng)中利用IL-2和抗-CD3)。鑒于這些數(shù)據(jù)，據(jù)信，基于GABA (例如，基于GABA受體激動劑)的療法具有轉(zhuǎn)化至臨床的優(yōu)秀潛能。GABA治療不限于和GAD/明礬組合，它還可與基于胰島素原的療法、抗-⑶3、醋酸艾塞那肽(exendin-4)或其它候選治療劑組合。由于GABA治療的多種有益效果及其對人的安全性，組合GABA治療非常令人感興趣。就此而言，應(yīng)該注意到醫(yī)藥公司投入大量精力開發(fā)能穿過血腦屏障來調(diào)節(jié)CNS神經(jīng)元上GABA受體的GABA-受體配體，而忽略了不穿過血腦屏障的配體。不想受具體理論的束縛，據(jù)信，就調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和細(xì)胞GABA-受體(例如，本文所述方法中)而不產(chǎn)生CNS影響而言，停留在外圍的此類藥物是優(yōu)秀的。應(yīng)該注意，在各種實施方式中，本文所述的組合藥劑產(chǎn)生協(xié)同活性。GABA和GABA等體激動劑、增效劑和前藥在各種實施方式中，本文所述的方法包括給予哺乳動物(例如，診斷具有一種或多種本文所述病理性狀態(tài)或具有一種或多種本文所述病理性狀態(tài)的風(fēng)險的人)GABAjP /或GABA類似物，和/或GABA受體激動劑 (或部分激動劑)，和/或GABA增效劑，和/或GABA前藥。在某些實施方式中，所述GABA受體激動劑同時作用于GABAa和GABAb受體。在某些實施方式中，所述GABA受體激動劑優(yōu)先或排他地作用于GABAa和GABAb受體。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知GABA受體激動劑。示范性的GABA受體激動劑包括但不限于某些巴比妥類藥物(例如，硫噴妥鈉、硫戊比妥鈉、戊巴比妥鈉、司可巴比妥、環(huán)己烯巴比妥、丁巴比妥、異戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、撲米酮等)、某些苯二氮卓(例如，咪達(dá)唑侖、三唑侖、氯甲西泮、氟他唑侖、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美達(dá)西泮、惡唑侖、普拉西泮、托非索泮、利馬扎封、勞拉西泮、替馬西泮、奧沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯惡唑侖、氟托西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、溴西泮、氟西泮、氯卓酸鉀、鹵噁唑侖、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑侖等)、某些噻吩并二氮卓(例如，依替唑侖、嗅替唑侖、氯噻西泮等)、某些二烷基苯酚(例如，丙泊酚、磷丙泊酚，等等)、某些非-苯二氮卓類(例如，唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆等)，等等。GABA和某些GABA激動劑穿過血腦屏障(參加，例如表I)，而其它不是如此。據(jù)信，任一種均可用于本文所述的方法。表1.穿過BBB的示范性GABAa受體激動劑
權(quán)利要求
1.一種緩解代謝綜合征相關(guān)的一種或多種癥狀或疾病的方法，所述方法包括: 給予有此需要的哺乳動物緩解所述一種或多種癥狀有效量的GABA和/或GABA受體激動劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種癥狀或疾病包括胰島素抵抗，糖耐量差，高血壓，脂肪肝疾病，巨噬細(xì)胞浸潤脂肪組織，慢性腎病，和肥胖癥。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種癥狀或疾病包括胰島素抵抗。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種癥狀或疾病包括糖耐量差。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述一種或多種癥狀或疾病包括II型糖尿病。
6.一種減緩或終止哺乳動物從糖尿病前期狀態(tài)，或有II型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物從非糖尿病狀態(tài)向II型糖尿病發(fā)展的方法，所述方法包括: 給予所述哺乳動物減緩或終止所述哺乳動物向II型糖尿病發(fā)展有效量的GABA，或GABA受體激動劑。
7.一種包含GABA，或GABA受體激動劑的組合物以便用于: 緩解一種或多種代謝綜合征相關(guān)的癥狀或疾病；和/或 減緩或終止哺乳動物從糖尿.病前期狀態(tài)或有II型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物從非糖尿病狀態(tài)向II型糖尿病發(fā)展。
8.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，或如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，給予所述哺乳動物GABAb-特異性或GABAb優(yōu)先激動劑。
9.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的方法，或如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，給予所述哺乳動物GABAa-特異性或GABAa優(yōu)先激動劑。
10.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA或GABA受體激動劑是GABA。
11.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA激動劑是基本上不穿過血腦屏障的GABA激動劑。
12.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA受體激動劑包括選自下組的化合物:硫噴妥鈉、硫戊比妥鈉、戊巴比妥鈉、司可巴比妥、環(huán)己烯巴比妥、丁巴比妥、異戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、撲米酮、咪達(dá)唑侖、三唑侖、氯甲西泮、氟他唑侖、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美達(dá)西泮、惡唑侖、普拉西泮、托非索泮、利馬扎封、勞拉西泮、替馬西泮、奧沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯惡唑侖、氟托西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、溴西泮、氟西泮、氯卓酸鉀、鹵噁唑侖、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑侖、依替唑侖、嗅替唑侖、氯噻西泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆和艾司佐匹克隆。
13.如權(quán)利要求1-9中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA受體激動劑包括選自下組的化合物:蠅蕈醇、THIP/加波沙朵、異去甲檳榔次堿、曲酸胺、GABA、高?；撬?、高亞牛磺酸、反式-氨基環(huán)戊烷-3-羧酸、反式-4-氨基巴豆酸、β-胍基丙酸、高-β-脯氨酸、4-哌啶甲酸、3-((氨基亞氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ΖΑΡΑ)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。
14.如權(quán)利要求1-13中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA受體激動劑不是巴比妥類藥物，和/或不是苯二氮卓，和/或不是噻吩并二氮卓，和/或不是二烷基苯酚。
15.如權(quán)利要求1-14中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA受體激動劑不是GABA。
16.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳動物是診斷為肥胖癥或前期肥胖癥或具有肥胖癥風(fēng)險的哺乳動物。
17.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳動物是診斷為糖尿病或糖尿病前期的哺乳動物。
18.如權(quán)利要求1-15中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳動物是診斷為患有II型糖尿病或具有II型糖尿病風(fēng)險的哺乳動物。
19.如權(quán)利要求1-18中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳動物是人。
20.如權(quán)利要求1-19中任一項所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳動物不給予 GABA。
21.如權(quán)利要求1-20中任一項所述的方法或組合物，其特征在于，所述哺乳動物不給予GABAb受體激動劑。
22.如權(quán)利要求1-21中任一項所述的方法或組合物，其特征在于，所述哺乳動物不是診斷患有或具有選自下組的一種或多種病癥風(fēng)險的哺乳動物:睡眠障礙或失眠、CNS紊亂(例如，脊柱痙攣狀態(tài)中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃腸動力障礙(例如，腸易激綜合征)、用促胃腸動力藥和/或止咳劑治療的對象、治療嘔吐的對象、診斷為患有或具有自身免疫疾病風(fēng)險(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的對象、診斷為患有或具有神經(jīng)生理性或神經(jīng)精神性疾病風(fēng)險的對象、患有或具 有精神病(例如，焦慮癥和/或抑郁癥)風(fēng)險的對象、診斷為患有或具有痙攣/肌肉痙攣風(fēng)險的對象、診斷為患有或具有亨廷頓癥和/或帕金森病風(fēng)險的對象、和/或患有或具有MS風(fēng)險的對象。
23.一種延遲哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中I型糖尿病的方法，所述方法包括: 共同給予所述哺乳動物: 第一化合物，包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥；和 第二化合物，包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑； 其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以延遲所述哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作、和/或減緩所述哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展、和/或減輕所述哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)所述哺乳動物中的I型糖尿病。
24.一種延遲哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中高血糖癥的方法，所述方法包括: 共同給予所述哺乳動物:第一化合物，包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥；和 第二化合物，包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑； 其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以延遲所述哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作、和/或減緩所述哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展、和/或減輕所述哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)所述哺乳動物中的高血糖癥。
25.一種促進(jìn)哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活的方法，所述哺乳動物患有I型糖尿病或具有I型糖尿病風(fēng)險，并且是所移植胰島細(xì)胞的接受體，所述方法包括: 共同給予所述哺乳動物: 第一化合物，包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥；和 第二化合物，包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑； 其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以促進(jìn)所述哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活。
26.一種延遲哺乳動物中免疫反應(yīng)的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中免疫反應(yīng)的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度、和/或抑制哺乳動物中的免疫反應(yīng)的方法，所述方法包括: 共同給予所述哺乳動物: 第一化合物，包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、GABA或GABA激動劑前藥、和/或GABA增效劑；和 第二化合物，包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑； 其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以延遲所述哺乳動物中免疫反應(yīng)的發(fā)作、和/或減緩所述哺乳動物中免疫反應(yīng)的進(jìn)展、和/或減輕所述哺乳動物中免疫反應(yīng)的嚴(yán)重程度、和/或抑制所述哺乳動物中的免疫反應(yīng)。
27.一種保護(hù) 哺乳動物的β_細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡的方法，所述方法包括: 共同給予含有所述細(xì)胞的哺乳動物: 第一化合物，包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、GABA或GABA激動劑前藥、和/或GABA增效劑；和 第二化合物，包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑； 其中所述第一化合物和第二化合物的給藥量足以部分或完全保護(hù)所述β-細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。
28.第一化合物和第二化合物，所述第一化合物包括GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥；所述第二化合物包括用于治療I型糖尿病的非GABA治療齊U、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑，所述第一化合物和第二化合物彼此聯(lián)用以便用于:以延遲哺乳動物中I型糖尿病的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中I型糖尿病的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中I型糖尿病的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中的I型糖尿病；和/或 促進(jìn)哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活；和/或 延遲哺乳動物中高血糖癥的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中高血糖癥的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中高血糖癥的嚴(yán)重程度、和/或逆轉(zhuǎn)哺乳動物中高血糖癥；和/或 促進(jìn)哺乳動物中移植的胰島細(xì)胞存活，所述哺乳動物患有I型糖尿病或具有I型糖尿病風(fēng)險，并且是所移植胰島細(xì)胞的接受體；和/或 延遲哺乳動物中免疫反應(yīng)的發(fā)作、和/或減緩哺乳動物中免疫反應(yīng)的進(jìn)展、和/或減輕哺乳動物中免疫反應(yīng) 的嚴(yán)重程度、和/或抑制哺乳動物中的免疫反應(yīng)；和/或 保護(hù)哺乳動物的β-細(xì)胞免于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡。
29.一種試劑盒，其具有: 第一容器，所述第一容器裝有第一化合物，所述第一化合物包括GABA、和/或GABA類似物、和/或GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥；和 第二容器，所述第二容器裝有治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。
30.一種藥物制劑，所述制劑包含: GABA、GABA類似物、GABA激動劑、和/或GABA或GABA激動劑前藥；和 治療I型糖尿病的非GABA治療劑、和/或抗炎化合物、和/或刺激調(diào)控或免疫反應(yīng)的因子、和/或GABAb受體激動劑。
31.如權(quán)利要求23-27所述的方法，權(quán)利要求28所述的化合物，權(quán)利要求29所述的試劑盒或權(quán)利要求30所述的制劑，其特征在于，所述GABA類似物或GABA激動劑是基本上不穿過血腦屏障的。
32.如權(quán)利要求23-27所述的方法，權(quán)利要求28所述的化合物，權(quán)利要求29所述的試劑盒或權(quán)利要求30所述的制劑，其特征在于，所述GABA類似物或GABA激動劑是GABAa受體特異性或優(yōu)先激動劑。
33.如權(quán)利要求23-27所述的方法，權(quán)利要求28所述的化合物，權(quán)利要求29所述的試劑盒或權(quán)利要求30所述的制劑，其特征在于，所述GABA類似物或GABA激動劑是GABAa受體特異性或優(yōu)先激動劑。
34.如權(quán)利要求23-27所述的方法，權(quán)利要求28所述的化合物，權(quán)利要求29所述的試劑盒或權(quán)利要求30所述的制劑，其特征在于，所述第一化合物選自下組:GABA、蠅蕈醇、THIP/加波沙朵、異去甲檳榔次堿、曲酸胺、高?；撬?、高亞牛磺酸、反式-氨基環(huán)戊烷-3-羧酸、反式-4-氨基巴豆酸、β -胍基丙酸、高-β -脯氨酸、4-哌啶甲酸、3-((氨基亞氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ZAPA)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。
35.如權(quán)利要求23-27所述的方法，權(quán)利要求28所述的化合物，權(quán)利要求29所述的試劑盒或權(quán)利要求30所述的制劑，其特征在于，所述第一化合物選自下組:硫噴妥鈉、硫戊比妥鈉、戊巴比妥鈉、司可巴比妥、環(huán)己烯巴比妥、丁巴比妥、異戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、撲米酮、咪達(dá)唑侖、三唑侖、氯甲西泮、氟他唑侖、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美達(dá)西泮、惡唑侖、普拉西泮、托非索泮、利馬扎封、勞拉西泮、替馬西泮、奧沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯惡唑侖、氟托西泮、阿普唑侖、艾司唑侖、溴西泮、氟西泮、氯卓酸鉀、鹵噁唑侖、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑侖、依替唑侖、嗅替唑侖、氯噻西泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆、和艾司佐匹克隆。
36.如權(quán)利要求23-34所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第一化合物不是巴比妥類藥物，和/或不是苯二氮卓，和/或不是噻吩并二氮卓，和/或不是二烷基苯酚。
37.如權(quán)利要求23-36所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第一化合物不是GABA。
38.如權(quán)利要求23-37中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物是β-細(xì)胞抗原和/或編碼β-細(xì)胞抗原的核酸和/或免疫細(xì)胞特異性免疫抑制劑。
39.如權(quán)利要求38所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括一種或多種β_細(xì)胞抗原或編碼一種或多種所述抗原的核酸，其中所述抗原包括選自下組的抗原:GAD(GAD65)、GAD67、hsp65或其免疫原性片段、胰島素b_鏈或其免疫原性片段、HSPp277或其免疫原性片段、胰島供體細(xì)胞的MHC分子或其免疫原性片段、前胰島素或其免疫原性片段、前胰島素原或其免疫原性片段、胰島-特異性葡萄糖6磷酸酶催化亞基-相關(guān)蛋白(IGRP)或其免疫原性片段、嗜鉻粒蛋白A或其免疫原性片段、胰島素瘤抗原-2或其免疫原性片段、和ZnTS或其免疫原性片段。
40.如權(quán)利要求38-39中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述抗原與佐劑組合。
41.如權(quán)利要求40所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述佐劑包括明帆。
42.如權(quán)利要求23-37中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括選自下組的組合物:對I型糖尿病有治療作用的抗原、抗-CD3抗體、醋酸艾塞那肽和前胰島素治療劑。
43.如權(quán)利要求42所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括非激活性抗-CD3單克隆抗體。
44.如權(quán)利要求43所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括 hOKT3 Y I (Ala-Ala)單克隆抗體或抗 _CD3F(ab’)2。
45.如權(quán)利要求23-37中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括選自下組的組合物:α -1抗胰蛋白酶(AAT)、康納單抗、迪亞邁得、易可速林、LCT、利索茶堿、利妥昔單抗、Xoma052、DiaP印277、普羅卡美、雷帕克星、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、伊拉利斯(康納單抗)、捷諾維和普托平、α-抗胰蛋白酶、和阿米維(阿法賽特)。
46.如權(quán)利要求23-37中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括刺激調(diào)控和/或免疫反應(yīng)的因子。
47.如權(quán)利要求46所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括白介素-2或其類似物、TGF^或其類似物、IL-10或其類似物、IL-6拮抗劑、IL-23拮抗劑、⑶25拮抗劑、抗-1L-6抗體、抗-1L-23抗體和抗-⑶25抗體。
48.如權(quán)利要求23-37中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物具有抗炎活性和/或是免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑。
49.如權(quán)利要求48所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括選自下組的化合物:抗-⑶3抗體、抗-TNF、抗-1FN、融合于Ig的CTLA-4、抗-胸腺細(xì)胞球蛋白、抗-CD3抗體(莫羅單抗或奧昔珠單抗)、西羅莫司和霉酚酸酯。
50.如權(quán)利要求48所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括選自下組的化合物:硫唑嘌呤、霉酚酸、來氟米特、特立氟胺、甲氨蝶呤、FKBP/親環(huán)素/鈣神經(jīng)素、他克莫司、環(huán)孢霉素、匹美克莫司、阿貝莫司、古斯利姆、沙利度胺、雷利度胺、西羅莫司、特弗洛利莫司、依維莫司、替西羅莫司、佐他莫司、柏莫司A9和阿那白滯素。
51.如權(quán)利要求48所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物包括選自下組的化合物:抗-補體組分5(伊庫珠單抗)、抗-TNF(英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗、阿非莫單抗、戈利木單抗、奈瑞莫單抗)、抗-白介素5 (美泊利單抗)、抗-免疫球蛋白E (奧馬珠單抗)、抗-干擾素(法拉莫單抗)、抗-1L-6 (艾西莫單抗)、抗-1L-12和抗-1L-23 (樂比珠單抗、優(yōu)特克單抗)、抗-CD3 (莫羅單抗-CD3、奧昔珠單抗、特利珠單抗、維西珠單抗)、抗-CD4 (克立昔單抗、凱立昔單抗、扎木單抗)、抗-CDlla (依法利珠單抗)、抗-CD18 (厄利珠單抗)、抗-CD20 (阿福圖珠單抗、利妥昔單抗、奧利珠單抗、帕考珠單抗)、抗-CD23 (魯昔單抗)、抗-CD40 (替奈昔單抗、托利珠單抗)、抗-CD62L/L-選擇蛋白(阿塞珠單抗)、抗-⑶80 (加利昔單抗)、抗-⑶147/巴斯金(加維莫單抗)、抗-⑶154 (盧利珠單抗)、抗-BLyS (貝利木單抗)、CTLA-4 (匹利莫單抗、特利莫單抗)、CAT (柏替木單抗、樂德木單抗、美替木單抗)、抗-整聯(lián)蛋白(那他珠單抗)、抗-白介素-6受體(托珠單抗)、抗-LFA-1 (奧度莫單抗)、抗-1L-2受體/CD25 (巴利昔單抗、達(dá)利珠單抗、伊諾莫單抗)、抗-T-淋巴細(xì)胞(阿佐莫單抗)、阿托木單抗、西利珠單抗、多利昔珠單抗、芳妥珠單抗、干特努單抗、高利昔單抗、馬司莫單抗、莫羅木單抗、培克珠單抗、瑞利珠單抗、羅維珠單抗、希普利珠單抗、他利珠單抗、他利莫單抗、伐利昔單抗、維帕莫單抗、抗-胸腺細(xì)胞球蛋白、抗-淋巴細(xì)胞球蛋白、CTLA-4 (阿貝西普、貝拉西普)、TNF抑制劑(依那西普、培那西普)、阿柏西普、阿法賽特和列洛西普。
52.如權(quán)利要求23-37中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物對GABA受體沒有激動活性。
53.如權(quán)利要求23-37中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物對GABAb受體有激動活性。
54.如權(quán)利要求53所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第二化合物選自下組:巴氯芬、(3-氨基_2(S)_羥丙基)甲基次膦酸(CGP44532)、3-氨基丙基(甲基)次膦酸(SKF97541)、和3-氨基丙基膦酸(3-APA)、(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(2R) - (3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(2S) - (3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)次膦酸；(3-氨基-2-氧代丙基)次膦酸；(2S) -(3-氨基-2-輕丙基)次膦酸；(R) - (3-氨基-2-輕丙基)次膦酸；和(3-氨基-1-氟-2-輕丙基)次膦酸。式III的示范性種類包括:(3-氨基-2-氟丙基)亞磺酸、(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)亞磺酸、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)亞磺酸、(2S)-(3-氨基-2-輕丙基)亞磺酸、和(2R)-(3_氨基-2-羥丙基)亞磺酸和(3-氨基-2-氧代丙基)亞磺酸。
55.如權(quán)利要求23-54中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于， 所述第一化合物在所述第二化合物之前給予；或者所述第一化合物在所述第二化合物之后給予。
56.如權(quán)利要求23-54中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第一化合物與所述第二化合物基本上同時給予。
57.如權(quán)利要求56所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第一化合物和所述第二化合物組合在單一制劑中。
58.如權(quán)利要求23-54中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述第一化合物和所述第二化合物的組合是協(xié)同的。
59.如權(quán)利要求23-58中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述哺乳動物是人。
60.如權(quán)利要求23-59中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述哺乳動物被診斷為患有I型糖尿病或確定具有I型糖尿病的風(fēng)險。
61.如權(quán)利要求23-59中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述哺乳動物診斷為患有聞血糖癥或具有聞血糖癥的風(fēng)險。
62.如權(quán)利要求23-59中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述哺乳動物含有移植的胰島細(xì)胞。
63.如權(quán)利要求23-62中任一項所述的方法、化合物、試劑盒或制劑，其特征在于，所述哺乳動物不是診斷患有或具有選自下組的一種或多種病癥風(fēng)險的哺乳動物:睡眠障礙或失目民、CNS紊亂(例如，脊柱痙攣狀態(tài)中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃動力障礙(例如，腸易激綜合征)、用促胃腸動力藥和/或止咳劑治療的對象、治療嘔吐的對象、診斷為患有或具有自身免疫疾病風(fēng)險(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的對象、診斷為患有或具有神經(jīng)生理性或神經(jīng)精神性疾 病風(fēng)險的對象、患有或具有精神病(例如，焦慮癥和/或抑郁癥)風(fēng)險的對象、診斷為患有或具有痙攣/肌肉痙攣風(fēng)險的對象、診斷為患有或具有亨廷頓癥和/或帕金森病風(fēng)險的對象、和/或患有或具有MS風(fēng)險的對象。
全文摘要
在某些實施方式中，提供了緩解代謝綜合征相關(guān)的一種或多種癥狀或紊亂的治療或預(yù)防方法。在各種實施方式中，所述方法包括給予有此需要的對象緩解所述一種或多種癥狀有效量的GABA受體激動劑。在某些實施方式中，提供了預(yù)防或治療I型糖尿病和相關(guān)病理性狀態(tài)的方法，所述方法包括聯(lián)用GABA或GABA激動劑與某些其它化合物(例如，對I型糖尿病具有治療作用的一種或多種抗原(例如，GAD)和/或抗-CD3抗體、抗-CD20抗體、醋酸艾塞那肽和/或胰島素原治療劑)。
文檔編號A01N57/00GK103228142SQ201180057204
公開日2013年7月31日 申請日期2011年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者D·考夫曼, 田季德 申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會