專利名稱：阿達帕林治療皮膚病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸在藥物組合物，特別是皮膚病學組合物中，用于治療伴有炎癥或增生的皮膚病的用途，所述6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的化學結(jié)構(gòu)如下所示 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(以下稱作阿達帕林)是由萘甲酸衍生而來的類維生素A物質(zhì)，具有抗炎功能。該分子已被用于局部治療尋常痤瘡和對類維生素A物質(zhì)敏感的皮膚病。
在EP 0 199 636中申請人對阿達帕林已有描述，并且在EP 0 358574中提供了合成該組分的方法。
該申請人銷售以0.1％重量濃度配制的阿達帕林，為醇洗液、水凝膠和乳膏形式。這些組合物用于治療痤瘡。
最后，阿達帕林被描述為對光損傷皮膚具有有益功能(“阿達帕林0.1和0.3％的凝膠和賦形劑在光損傷皮膚上作用的詳細評價”，M.Goldfarb等人，Clinical Dermatology，Vienna，Austria，2000年5月)。
申請人現(xiàn)已研究開發(fā)出一種新的藥物組合物，含有0.3％重量濃度的阿達帕林，用于治療伴有炎癥或增生的皮膚病。具體地，申請人吃驚地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物，除顯示比已知組合物更好的治療功效外，還具有與已知含有較低濃度活性成分的組合物相當?shù)牧己媚褪苄浴?br> 在本發(fā)明范圍內(nèi)不能使用從平均年齡65歲個體獲得的、在有關(guān)光損傷皮膚(表示“光致?lián)p傷”)試驗中觀察到的耐受性效果。具體的，關(guān)于在年輕個體上應(yīng)用阿達帕林(特別是有關(guān)于青少年或青年成人人群的痤瘡)，皮膚顯示非常不同的病生理特征(出現(xiàn)許多損害，特別是炎性損害，改變皮膚的滲透性，濾泡通道的過度角化，免疫應(yīng)答，皮膚細菌建群(痤瘡丙酸桿菌)，伴有過度皮脂溢的皮脂增生。
因此，本發(fā)明的主題是6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達帕林)或其鹽在制備治療伴有炎癥或增生的皮膚病的藥物組合物中的用途，其特征在于該藥物組合物中含有占組合物總重量0.3重量％的阿達帕林。
術(shù)語“阿達帕林鹽”是指與藥學上可接受的堿，特別是無機堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氨水，或有機堿，如賴氨酸、精氨酸或N-甲基葡糖胺形成的鹽。
術(shù)語“阿達帕林鹽”也指與脂肪胺，如二辛基胺和硬脂胺形成的鹽。
本發(fā)明組合物可以經(jīng)腸道、腸胃外、局部或眼部(occularly)給藥。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選被局部給藥。
對于腸道給藥，本發(fā)明的藥物組合物可以是片劑、明膠膠囊、糖錠劑、糖漿劑、混懸液、溶液、粉末、顆粒、乳劑，或者控釋的微球或納米球或者類脂或聚合物囊泡的混懸液。對于腸胃外給藥，藥物組合物可以采用輸液或注射用溶液或混懸液的形式。
對于局部給藥，本發(fā)明的藥物組合物特別用于治療皮膚和粘膜，可以是軟膏、乳膏、乳劑、香膏劑、粉末、浸漬墊、溶液、凝膠、噴霧劑、洗液或混懸液形式。也可以是控釋的微球或納米球或者類脂或聚合物囊泡的混懸液、或聚合物貼片和水凝膠的形式。這種局部應(yīng)用的組合物可以是無水形式、含水形式或乳液形式。
在本發(fā)明優(yōu)選方案中，本發(fā)明的藥物組合物是凝膠、乳膏或洗液。
特別地，該藥物組合物可以是特別含有一種或多種選自卡波姆940(BF Goodrich，Carbopol 980)和丙二醇的成分的水凝膠，或特別含有一種或多種選自全氫角鯊烯、環(huán)甲基硅酮、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯和甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯的成分的乳膏，或基于聚乙二醇的醇洗液。
本發(fā)明的藥物組合物還可以含有惰性添加劑或這些添加劑的組合，例如-潤濕劑；-增香劑；-防腐劑，如對羥基苯甲酸酯；-穩(wěn)定劑；-濕度調(diào)節(jié)劑；-pH調(diào)節(jié)劑；-滲透壓調(diào)節(jié)劑；-乳化劑；-UV-A和UV-B掩蔽劑；-和抗氧化劑，如α-生育酚、丁基羥基苯甲醚或丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金屬螯合劑。
當然，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會注意以如下方式對任選添加到這些組合物中的化合物進行選擇，即所設(shè)計的添加應(yīng)不會利地影響或者基本上不會不利地影響本發(fā)明內(nèi)在的有益性質(zhì)。
用于制備本發(fā)明藥物組合物的阿達帕林的使用意在用于治療伴有炎癥或增生的皮膚病，選自-尋常痤瘡、黑頭粉刺、多形痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、聚合性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡，如日光性、藥物相關(guān)或職業(yè)性痤瘡，-廣布和/或重型牛皮癬、魚鱗病和魚鱗病樣狀況，-達里埃氏病，-光化性角化病，-掌跖角皮病和毛化角化病，-粘膜白斑病(leucoplasias)和粘膜白斑病樣狀況、扁平苔蘚，-任何良性或惡性的、重度和擴散性皮膚病學標本。
本發(fā)明的組合物特別適合治療痤瘡，如尋常痤瘡，和特別是治療中度至中重度的尋常痤瘡。
為了說明本發(fā)明，現(xiàn)在給出含有0.3％阿達帕林的組合物的各種制劑，但不以任何方式限制本發(fā)明。同時給出顯示本發(fā)明組合物的治療模式和所治患者對其良好耐受性的結(jié)果。
實施例1-局部給藥制劑在本實施例中，舉例說明各種含有0.3％阿達帕林的具體局部用制劑。
本實施例中的阿達帕林由Sylachim，Division Finorga公司提供(產(chǎn)品編號CF9611996)。
(a)乳膏阿達帕林 3mg卡波姆934(BF Goodrich Carbopol 974)4.5mg乙二胺四乙酸二鈉 1mgPEG 20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯 35mg甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯 35mg甘油 30mg對羥基苯甲酸甲酯 2mg環(huán)甲基硅酮 130mg全氫角鯊烯 60mg苯氧乙醇 5mg對羥基苯甲酸丙酯 1mg氫氧化鈉調(diào)至pH6.5+/-0.3所需的量純凈水 足量至1g(b)洗液阿達帕林 3mgPEG 4001700mg乙醇 足量至1g(c)水凝膠阿達帕林 3mg卡波姆940(BF Goodrich Carbapol 980)11mg乙二胺四乙酸二鈉 1mg對羥基苯甲酸甲酯 2mg泊洛沙姆1242mg丙二醇 40mg氫氧化鈉調(diào)至pH5.0+/-0.3所需的量純凈水 足量至1g
實施例2-0.3％阿達帕林凝膠劑的效力和與0.1％阿達帕林凝膠劑的比較試驗在痤瘡患者組成的群體中進行。在該群體中，分成三組第一組接受每日局部給藥0.3％阿達帕林凝膠劑，第二組接受每日局部給藥在同樣賦形劑中的0.1％阿達帕林凝膠劑，第三組是對照組，接受每天局部給藥與前兩種凝膠劑相對應(yīng)但不含活性成分的凝膠劑。
根據(jù)損害性質(zhì)，

圖1至3給出了所得到的損害數(shù)目消退結(jié)果。
從這些觀察結(jié)果得出以下結(jié)論-0.3％阿達帕林凝膠劑比0.1％阿達帕林凝膠劑起效快；具體地，從治療第四周，可以看出0.1％阿達帕林凝膠劑和0.3％阿達帕林凝膠劑效力的區(qū)別；-治療八周后，0.3％阿達帕林凝膠劑明顯表現(xiàn)出更強的治療效果。
實施例3-關(guān)于0.3％阿達帕林凝膠劑的耐受性1、阿達帕林血漿濃度的測定八個中度至中重度尋常痤瘡患者，每天用2g 0.3％阿達帕林凝膠劑涂敷在1000cm2要治療的皮膚(面部、胸部和背部)上進行治療，治療10天。
分別在第1、2、4、6、8和10天取血樣。在第10天中并在最終的涂敷之后，在第1、2、6、8、10、12、16和24小時取樣。
使用以下程序檢測這些試樣中的總阿達帕林(游離和結(jié)合的阿達帕林)的血漿濃度-用β-葡糖醛酸糖苷酶(glucurodinase)和芳基硫酸酯酶的混合物進行酶水解；-液-液萃?。?通過HPLC(高效液相色譜)；-然后進行熒光檢測。
該方法可以檢測的最小濃度是0.15ng/ml，并且可以對最小濃度為0.25ng/ml的阿達帕林定量。
結(jié)論治療10天后，檢測到的阿達帕林的血漿濃度非常低，可以證實每天使用0.3％阿達帕林凝膠劑的安全性。
2a)臨床觀察局部施用0.3％阿達帕林凝膠劑所引起的副作用可以進行兩種類型的觀察-第一，監(jiān)視按本實施例3第1點的方案治療的患者，可以注意到所有患者對0.3％阿達帕林凝膠劑的耐受性都很好。他們?nèi)匡@示皮膚干燥和脫屑的癥狀，峰值出現(xiàn)在治療的第七天，然后這些癥狀減輕直至治療結(jié)束。
2b)此外，還參考進行上述實施例2中描述的試驗。
與效力測定并行，試驗員記錄可能引起的副反應(yīng)，首先是通過局部施用0.3％阿達帕林凝膠劑引起的副反應(yīng)引起的副作用，其次是施用0.1％阿達帕林凝膠劑引起的副反應(yīng)；最后，同樣觀察施用不含活性成分的凝膠劑的對照群體。
在下表中給出觀察結(jié)果
閱讀上表后，發(fā)現(xiàn)對于含兩種不同濃度活性成分的凝膠劑，不良副作用的出現(xiàn)在統(tǒng)計學上是相等的。不良副作用的強度為平均水平，結(jié)論為患者對這兩種凝膠劑都有良好的耐受性。
以這些觀察為基礎(chǔ)，可以得出以下結(jié)論尋常痤瘡患者可以使用0.3％阿達帕林凝膠劑治療，這樣的阿達帕林暴露劑量據(jù)說在臨床條件下是微小的或非常微小的。
因此，基于這些不同的研究推知，含有0.3％阿達帕林的藥物組合物顯示特別適合治療伴有炎癥或增生的皮膚病，特別是尋常痤瘡的獲益/風險比。
權(quán)利要求
1. 6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達帕林)或其鹽在制備治療伴有炎癥或增生的皮膚病的藥物組合物中的用途，所述皮膚病選自尋常痤瘡，黑頭粉刺，多形痤瘡，結(jié)囊性痤瘡，聚合性痤瘡，諸如日光性、藥物相關(guān)或職業(yè)性痤瘡的繼發(fā)性痤瘡，廣布和/或重型牛皮癬，魚鱗病和魚鱗病樣狀況，達里埃氏病，掌跖角皮病和毛化角化病，以及炎癥后色素沉著，其特征在于所述藥物組合物包含占組合物總重量0.3重量％的阿達帕林。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達帕林)或其鹽的用途，用于制備治療尋常痤瘡的藥物組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達帕林)或其鹽的用途，用于制備治療中度至中重度尋常痤瘡的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的用途，其特征在于所述組合物被局部施用。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的用途，其特征在于所述組合物是凝膠劑、洗液或乳膏形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的用途，其特征在于所述組合物是具有如下配方的凝膠劑-阿達帕林 3mg-卡波姆940(BF Goodrich Carbopol 980) 11mg-乙二胺四乙酸二鈉 1mg-對羥基苯甲酸甲酯 2mg-泊洛沙姆124 2mg-丙二醇40mg-氫氧化鈉調(diào)至pH5.0+/-0.3所需的量-純凈水足量至1g
7.一種藥物組合物，其在生理上可接受的介質(zhì)中含有6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(阿達帕林)或其鹽，用于治療伴有炎癥或增生的皮膚病，特征在于所述藥物組合物含有占組合物總重量0.3重量％的阿達帕林。
全文摘要
本發(fā)明涉及6－[3－(1－金剛烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸(阿達帕林)或其鹽在制備治療伴有炎癥或增生的皮膚病的藥物組合物中的用途，所述藥物組合物包含占組合物總重量0.3重量％的阿達帕林。
文檔編號A61P17/10GK1642538SQ03805839
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月12日
發(fā)明者M·格雷伯, J·切爾尼萊夫斯基 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司