專利名稱：阿達(dá)色林用于治療神經(jīng)變性疾病的用途的制作方法
背景技術(shù)：
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要的神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)可塑性(neuroplasticity)中起重要作用。因此，過高的細(xì)胞外谷氨酸水平與急性神經(jīng)變性疾病例如中風(fēng)、短暫性腦缺血發(fā)作和脊柱/腦創(chuàng)傷以及慢性神經(jīng)變性疾病例如癲癇、早老性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、艾滋病性癡呆和視網(wǎng)膜疾病有關(guān)(Holt，W.F.等，健康和疾病中的谷氨酸抑制劑的作用。Neuroprotection inCNS Diseases.Bar，P.R.和Beal，M.F.編，Marcel Dekker，Inc.，New York 1997，87-199頁；Engelsen，B.A.等，人類神經(jīng)病學(xué)疾病和神經(jīng)病理學(xué)中的興奮性氨基酸遞質(zhì)的改變。Neurotoxicity ofExcitatory Amino Acids.Guidotti，A.編，Raven Press Ltd.，NewYork 1990，311-332頁；Ince，P.G.等，興奮毒性在神經(jīng)病學(xué)疾病中的作用。Res.Contemp.Pharmacother.1997，8，195-212；Meldrum，B.S.作為治療性靶點的谷氨酸突觸對未來的展望。Prog.Brain.Res.1998，441-458)?？梢砸种乒劝彼後尫诺幕衔镱A(yù)期可用于治療與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的慢性疾病，例如慢性神經(jīng)變性、早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化、癲癇、精神分裂癥、艾滋病性癡呆和視網(wǎng)膜疾病。
可以抑制或減少谷氨酸釋放的化合物也可以作為潛在的神經(jīng)保護(hù)劑用于治療由中風(fēng)引起的局部缺血、短暫性腦缺血發(fā)作和脊柱/腦創(chuàng)傷(Koroshetz，W.J.和Moskowitz，M.A.，人類中風(fēng)的新療法。Trendsin Pharmacol.Sci 1996，17，227-233；Dunn，C.D.R.中風(fēng)趨勢、療法和市場。Scrip Reports，PJB Publications，Richmond1995)。
局部缺血還可由需要將血流停止一段時間的手術(shù)(例如心臟搭橋術(shù))因為所形成的缺氧和低血糖所引起(Arrowsmith，J.E.等，心肺搭橋術(shù)過程中腦的神經(jīng)保護(hù)。Remacemide在171名患者的冠狀動脈搭橋術(shù)過程中的隨機(jī)試驗，Stroke 1998，29，2357-2362和其中引用的參考文獻(xiàn))?？梢砸种苹驕p少谷氨酸釋放的化合物預(yù)期還可以在這些條件下顯示神經(jīng)保護(hù)和抗局部缺血活性。
已發(fā)現(xiàn)過高的谷氨酸水平與慢性神經(jīng)病性或持續(xù)性疼痛有關(guān)，包括纖維肌痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、反射交感性營養(yǎng)不良和糖尿病性外周神經(jīng)病。Meldrum，B.S.，文獻(xiàn)出處同上。
血清素5-HT1A受體位于對局部缺血高度敏感的腦部區(qū)域，例如海馬和大腦皮質(zhì)。這些受體亞型的激活會引起神經(jīng)元的超極化并同時抑制神經(jīng)元的活性(DeVry，J.，5-HT1A激動劑最近的發(fā)展和爭論性的問題，Psychopharmacology，1995，121，1-26)。
已經(jīng)證實，5-HT1A受體激動劑和部分激動劑可以減少谷氨酸的釋放，很可能是通過激活位于谷氨酸能末端上的5-HT1A受體(Matsuyama，S.等，通過NMDA和5-HT1A受體調(diào)節(jié)豚鼠齒狀回的谷氨酸釋放。BrainRes.1996，728，175-180)。雖然已經(jīng)證實某些5-HT1A激動劑或部分激動劑可以在體內(nèi)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用(DeVry，J.等，BAY x 3702，Drugs of the Future 1997，22，341-349以及其中引用的參考文獻(xiàn))，但5HT1A受體激動劑對神經(jīng)元的存活顯示不同的作用(Bode-Greuel，K.M.等，在腦局部缺血中作為神經(jīng)保護(hù)劑的血清素(5-HT1A)受體激動劑。Pharmacology of Cerebfal Ischemia 1990，Krieglstein，J.和Oberpichler，H.編，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmgH，Stuttgart(1990)，485-491頁)。
某些血清素5-HT2拮抗劑也被證實具有神經(jīng)保護(hù)作用?；衔锢?S)-依莫帕米(Lin，B.W.等，(S)-依莫帕米可以保護(hù)大鼠全面的局部缺血性腦損傷。Stroke 1990，21，1734-1739；Nakayuama，H.等，(S)-依莫帕米，一種新型的鈣通道阻滯劑和血清素S2拮抗劑，明顯減少大鼠中腦動脈閉塞后的梗塞大小。Neurology 1989，38，1667-1673)和萘呋胺(Krieglstein，J.等，萘呋胺保護(hù)神經(jīng)元防止局部缺血性損傷。Eur.Neurology.1989，29，224-228；Fujikura，H.等，血清素S2拮抗劑萘呋胺在沙土鼠中顯示對局部缺血性神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用。Brain Res.1989，494，387-390)可以在腦局部缺血動物模型中提供神經(jīng)保護(hù)作用。
DE 4138756教導(dǎo)了5HT1A受體激動劑氨基甲基苯并二氫吡喃衍生物，該衍生物可以增強(qiáng)5-HT2受體拮抗劑例如酮色林、利坦色林和其它4-氟苯基衍生物的神經(jīng)保護(hù)活性(Bode-Greuel，K.，Kombinationmit Neuroprotektiver Wirkung.德國專利DE 4,138,756,5/27/93)。
共同給藥伊沙匹隆(一種具有5HT1A激動劑活性的化合物)和酮色林(一種具有5-HT2拮抗劑活性的化合物)可以在局部缺血動物模型中產(chǎn)生比單獨給藥任一種物質(zhì)更強(qiáng)的神經(jīng)保護(hù)作用(Bode-Greuel，K.M.等，在腦局部缺血中作為神經(jīng)保護(hù)劑的血清素(5-HT1A)受體激動劑。Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990，Krieglstein，J.和Oberpichler，H.編，Wissenschaftliche VerlagsgesellschaftmgH，Stuttgart(1990)，485-491頁)。
化合物的神經(jīng)保護(hù)活性可能歸因于其受體活性的不止一個方面。例如，據(jù)推測對于5HT1A激動劑BAY R 1531，在其神經(jīng)保護(hù)效力中起作用的可能不是其5HT1A活性而是其對5HT2、D2和σ受體的低親和性。Bode-Grueul，文獻(xiàn)出處同上。
約有5-6百萬美國人患有慢性或急性神經(jīng)變性疾病。因此需要有效的化合物來治療和預(yù)防神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明提供了用于治療和預(yù)防神經(jīng)變性疾病的有用的藥物。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及N-[2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基]三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺(或阿達(dá)色林)及其藥物鹽的新的治療用途。本發(fā)明提供了在需要治療的哺乳動物中治療慢性和急性神經(jīng)變性疾病的新方法。
適宜的鹽可以從可藥用的有機(jī)和無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、撲酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、棕櫚酸、衣康酸和苯磺酸形成。
阿達(dá)色林及其藥物鹽還可用于介導(dǎo)或抑制與被認(rèn)為是慢性、神經(jīng)病性或持續(xù)性疼痛的病癥有關(guān)的谷氨酸活性。
美國專利號5,380,725和美國專利號5,482,940涉及N-[2-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]乙基]三環(huán)[3.3.1.13，7]癸烷-1-甲酰胺(或阿達(dá)色林)、其制備方法及其多種用途。所公開的用途是用于治療抑郁、焦慮、精神病例如偏執(zhí)狂和精神分裂癥、減輕過重的體重和減少過多的乙醇消耗。這些專利引入本文作為參考。
機(jī)能障礙性谷氨酸釋放、特別是過多的谷氨酸釋放，與急性和慢性神經(jīng)變性疾病的病理生理學(xué)有關(guān)。已發(fā)現(xiàn)阿達(dá)色林可以抑制谷氨酸的釋放，因此可用于治療和預(yù)防急性和慢性神經(jīng)變性疾病以改善或消除癥狀。本文中所用的治療有效量是足以提供一定程度的神經(jīng)保護(hù)作用或者足以治療、抑制或改善與神經(jīng)變性有關(guān)的癥狀、慢性疼痛或過度或機(jī)能障礙性谷氨酸釋放的量。
慢性神經(jīng)變性疾病是，例如早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、癲癇、肌萎縮性側(cè)索硬化、艾滋病性癡呆和視網(wǎng)膜疾病。
急性神經(jīng)變性疾病包括但不僅限于，中風(fēng)、頭或脊柱創(chuàng)傷和窒息。
中風(fēng)包括急性血栓栓塞性中風(fēng)、病灶和整體的局部缺血、短暫性腦缺血發(fā)作和其它伴有腦局部缺血的腦血管問題。
其它急性神經(jīng)變性病癥與頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷、全身性缺氧、低氧癥(包括胎兒低氧癥)、低血糖、低血壓以及在關(guān)節(jié)復(fù)位、高灌注和低氧癥過程中可以看到的類似損傷有關(guān)。
本發(fā)明還可用于一系列的事件，包括在手術(shù)、特別是心臟手術(shù)過程中的事件、顱內(nèi)出血事件、產(chǎn)期窒息、心臟停跳和癲癇持續(xù)狀態(tài)，特別是當(dāng)流向腦的血流停止一段時間時。
慢性、神經(jīng)病性或持續(xù)性疼痛包括纖維肌痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛、反射交感性營養(yǎng)不良和糖尿病性外周神經(jīng)病。
治療有效量的阿達(dá)色林或其藥物鹽可以通過口服或胃腸外以純化合物的形式給藥或者與常規(guī)的藥物載體混合給藥?？梢圆捎玫墓腆w載體包括一種或多種物質(zhì)，這些物質(zhì)還可以作為矯味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、填充劑、助流劑、壓片助劑、粘合劑、片劑崩解劑或包封材料。在散劑中，載體是細(xì)分散的固體，該固體與細(xì)分散的活性成分混合在一起。在片劑中，活性成分與具有所需壓片特性的載體以適宜的比例混合并被壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑可以含有最多99％的活性成分。適宜的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、低熔點的蠟和離子交換樹脂。液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿和酏劑。可將本發(fā)明的活性成分溶解或懸浮在可藥用的液體載體例如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或可藥用的油或脂肪中。液體載體可以含有其它適宜的藥物調(diào)節(jié)劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、矯味劑、助懸劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。用于口服和胃腸外給藥的適宜液體載體的例子包括水(特別是含有以上添加劑例如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如甘醇)及其衍生物以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對于胃腸外給藥，載體還可以是油性的酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌的液體載體用于胃腸外給藥用的無菌液體形式的組合物中。無菌溶液或混懸液形式的液體藥物組合物可以通過例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來應(yīng)用。無菌溶液還可以靜脈內(nèi)給藥。對于口服給藥，液體或固體組合物形式均可。優(yōu)選含有本發(fā)明化合物的藥物組合物是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在這些形式中，組合物被分成含有適宜量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如包裝的散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充的注射器或含有液體的小藥囊?；蛘?，單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或者可以是包裝形式的適宜數(shù)量的所述組合物。用于治療具體疾病或病癥的治療有效劑量必需由主治醫(yī)師進(jìn)行確定。通常，對人類而言，通?？梢越o藥約100mg至約1,500mg每天的日劑量，優(yōu)選約300mg至約1,200mg每天，更優(yōu)選約500mg至1,000mg每天。在確定適宜劑量中所涉及的變量包括所治療的具體病癥以及患者的體重、年齡和響應(yīng)情況。
阿達(dá)色林及其藥物鹽作為治療和預(yù)防神經(jīng)變性疾病的藥物的用途可以通過常規(guī)的實驗方法證實。
實施例1在大鼠海馬切片中減少谷氨酸的局部缺血性外流在大鼠海馬切片中評估了阿達(dá)色林減少疊氮化物引起的谷氨酸局部缺血性外流的能力。在實驗中使用三種Krebs緩沖液。正常的Krebs緩沖液由含有下列成分的溶液組成(122mM NaCl，3mM KCl，24mMNaHCO3，10mM葡萄糖，0.315mM K2HPO4，1.2mM MgSO4，4mM CaCl2)。缺乏血糖的Krebs緩沖液與正常緩沖液相似，但不加入葡萄糖。局部缺血的Krebs緩沖液是含有不同濃度疊氮化鈉(0-30mM)的缺乏血糖的溶液。
將大鼠海馬在冷的平臺上切割然后懸浮在冰冷的充氧正常Krebs緩沖液中。將組織在McIlwain組織切碎機(jī)上以350微米進(jìn)行橫向切割，然后重新懸浮并用冰冷的正常Krebs緩沖液洗滌3次。將130mL液體中的約80mg組織(一個整的海馬)加入到Brandel超灌注裝置的孔中。將樣品用充氧的正常Krebs緩沖液灌注然后在0.4mL/分鐘的流速下平衡30分鐘。收集3份10分鐘的餾份然后通過加入局部缺血Krebs緩沖液(含有疊氮化鈉)引發(fā)局部缺血。然后再收集3份10分鐘的餾份。對于評價測試化合物的實驗，將溶于缺乏血糖的Krebs緩沖液的藥物在引發(fā)局部缺血的前一個餾份加入。通過在catacholamine柱(Keystone Scinetific，150×3mm)上的反相HPLC來分析氨基酸的濃度，使用0.05M乙酸鹽/甲醇梯度。用α-氨基己二酸作為內(nèi)標(biāo)物。通過用萘-2，3-二甲醛衍生化使氨基酸顯色并進(jìn)行熒光檢測(Dawson，L.A.等，使用毛細(xì)管電泳和激光誘導(dǎo)熒光檢測的谷氨酸和天冬氨酸微透析測定的改進(jìn)的時間分辨率。J.Chromatogr.B 1997，694，1204-1212)。采用通過梯形法得到的各實驗的曲線下面積(AUC)，將最初3個平衡餾份的氨基酸濃度進(jìn)行平均，隨后的所有數(shù)值均用該平均值的百分比表示。結(jié)果如

圖1所示。
如圖1所示，阿達(dá)色林可以明顯減少大鼠海馬切片中由疊氮化物引起的谷氨酸外流。100nM和1μM的濃度分別使谷氨酸的釋放減少了72％和71％。
可以通過其它具體形式來實施本發(fā)明而不超出本發(fā)明的精神和實質(zhì)，因此，應(yīng)當(dāng)參照所附的權(quán)利要求而不是以上的說明書來確定本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.治療神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括，向需要所述治療的患者施用治療有效量的阿達(dá)色林或其藥物鹽。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是慢性的。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是早老性癡呆。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是杭廷頓氏舞蹈病。
5.權(quán)利要求2所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是帕金森氏病。
6.權(quán)利要求2所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是艾滋病性癡呆。
7.權(quán)利要求2所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是肌萎縮性側(cè)索硬化。
8.權(quán)利要求2所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是視網(wǎng)膜疾病。
9.權(quán)利要求2所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是癲癇。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是急性的。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是中風(fēng)。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中的中風(fēng)是急性血栓栓塞性中風(fēng)。
13.權(quán)利要求11所述的方法，其中的中風(fēng)是病灶的局部缺血。
14.權(quán)利要求11所述的方法，其中的中風(fēng)是整體的局部缺血。
15.權(quán)利要求11所述的方法，其中的中風(fēng)是短暫性缺血發(fā)作。
16.權(quán)利要求10所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是由涉及長時間停止流向腦的血流的外科手術(shù)引起的局部缺血。
17.權(quán)利要求10所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是頭部創(chuàng)傷。
18.權(quán)利要求10所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是脊柱創(chuàng)傷。
19.權(quán)利要求10所述的方法，其中的神經(jīng)變性疾病是低氧癥。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中的低氧癥是胎兒低氧癥。
21.治療慢性疼痛的方法，該方法包括，向需要所述治療的患者施用治療有效量的阿達(dá)色林。
22.權(quán)利要求21的方法，其中的疼痛是糖尿病性外周神經(jīng)病。
23.權(quán)利要求21的方法，其中的疼痛選自纖維肌痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛和反射交感性營養(yǎng)不良。
24.神經(jīng)保護(hù)的方法，該方法包括，向需要所述保護(hù)的患者施用治療有效量的阿達(dá)色林。
25.阿達(dá)色林或其藥物鹽在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途。
26.權(quán)利要求25的用途，其中的神經(jīng)變性疾病是慢性的。
27.權(quán)利要求25或權(quán)利要求26的用途，其中的神經(jīng)變性疾病是早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、艾滋病性癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化、視網(wǎng)膜疾病或癲癇。
28.權(quán)利要求25的用途，其中的神經(jīng)變性疾病是急性的。
29.權(quán)利要求28的用途，其中的神經(jīng)變性疾病是中風(fēng)。
30.權(quán)利要求29的用途，其中的中風(fēng)是急性血栓栓塞性中風(fēng)、病灶的局部缺血、整體的局部缺血或短暫性腦缺血發(fā)作。
31.權(quán)利要求28的用途，其中的神經(jīng)變性疾病是由涉及長時間停止流向腦的血流的外科手術(shù)引起的局部缺血。
32.權(quán)利要求28的用途，其中的神經(jīng)變性疾病是頭部創(chuàng)傷、脊柱創(chuàng)傷或低氧癥。
33.權(quán)利要求32的用途，其中的低氧癥是胎兒低氧癥。
34.阿達(dá)色林或其藥物鹽在制備用于治療慢性疼痛的藥物中的用途。
35.權(quán)利要求34的用途，其中的疼痛是糖尿病性外周神經(jīng)病。
36.權(quán)利要求34的用途，其中的疼痛選自纖維肌痛、帶狀皰疹神經(jīng)痛和反射交感性營養(yǎng)不良。
37.阿達(dá)色林或其藥物鹽在制備用于提供神經(jīng)保護(hù)作用的藥物中的用途。
全文摘要
阿達(dá)色林可用于治療神經(jīng)變性疾病、慢性疼痛和其它與機(jī)能障礙性谷氨酸釋放有關(guān)的疾病。治療這些疾病的方法包括,向需要所述治療的患者施用治療有效量的阿達(dá)色林或其藥物鹽。
文檔編號A61P21/00GK1390128SQ00815608
公開日2003年1月8日 申請日期2000年11月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月12日
發(fā)明者M·A·-M·阿布-加比亞, J·E·巴雷特, W·E·小奇爾德斯, J·A·莫耶 申請人:惠氏公司