專利名稱：用于制備阿達(dá)帕林凝膠的方法
用于制備阿達(dá)帕林凝膠的方法本發(fā)明屬于生產(chǎn)方法的領(lǐng)域，涉及以工業(yè)規(guī)模制備阿達(dá)帕林(adapalene)含水凝 膠(aqueous gel)。阿達(dá)帕林是衍生自萘甲酸的維甲酸(retinoid derived from naphthoic acid)。 其為 6- [3- (1-金剛烷基)-4-甲基苯基]-2-萘酸(6- [3- (1-adamantyl) -4-methoxypheny l]-2-naphthanoic acid)，在 EPO 199 636 中已有描述。在 EPO 358 574 中已經(jīng)描述了一 種用于合成該成分的方法。
阿達(dá)帕林以酒精溶液、含水凝膠和乳劑(cream)的形式銷售，重量濃度為0. 1 %。 這些組合物供治療粉刺使用。W003/075908描述了阿達(dá)帕林以0. 3 %重量濃度在含水凝膠中的應(yīng)用，其用于治
療皮膚病癥。已知傳統(tǒng)的制劑工藝需要冷卻混合物，以便實(shí)現(xiàn)所有成分的充分混合，這需要額 外的工業(yè)設(shè)備。因此，需要改進(jìn)的方法，用于以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)阿達(dá)帕林含水凝膠。本發(fā)明人現(xiàn)報(bào)告一種新的、有利的方法用于以工業(yè)規(guī)模制備這樣的阿達(dá)帕林含水 凝膠。因此，本發(fā)明的一個(gè)主題是一種用于制備阿達(dá)帕林含水凝膠的方法，該方法包括 以下步驟i)通過將水與丙二醇混合并加入膠凝化劑(gelling agent)制備膠凝化介質(zhì) A (gelling medium Α)；ii)通過在表面活性劑存在下將阿達(dá)帕林分散在水中制備阿達(dá)帕林介質(zhì)B ；其中， 步驟i)和ii)平行(in parallel)進(jìn)行，或者步驟i)或ii)任何步在另一步之后進(jìn)行；iii)將阿達(dá)帕林介質(zhì)B加到膠凝化介質(zhì)A中；iv)調(diào)整 pH從而形成凝膠。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，步驟i)中凝膠化劑在丙二醇之后加入。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，pH調(diào)節(jié)到約4. 7-5. 3。為了所述的方法，每個(gè)步驟有利地在室溫下進(jìn)行。因此，用本發(fā)明克服了傳統(tǒng)制劑 方法的缺點(diǎn)。另外，介質(zhì)A可進(jìn)一步含有防腐劑，其在室溫下溶于丙二醇。防腐劑優(yōu)選是對(duì)羥基 苯甲酸甲酯。另外，介質(zhì)A可進(jìn)一步包含螯合劑，優(yōu)選EDTA 二鈉鹽(EDTA disodium)，其在加入 丙二醇和凝膠化劑之前溶于水中。凝膠化劑優(yōu)選卡波普980 (Carbopol980)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，表面活性劑是非離子型表面活性劑，優(yōu)選是嵌 段共聚物表面活性劑，更優(yōu)選是泊洛沙姆(poloxamer)，例如泊洛沙姆182、泊洛沙姆124， 特別優(yōu)選泊洛沙姆124 (聚乙二醇-聚丙二醇(polyethylene-polypropylene glycol)，又 名普魯羅尼克(Pluronic) L44)。
阿達(dá)帕林的用量范圍為0.01%到1%，優(yōu)選0. 1%到0. 3%，在阿達(dá)帕林介質(zhì)B中， 阿達(dá)帕林/水的重量比在6% -23%之間，優(yōu)選6% -20%。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述方法包括下述步驟i)制備凝膠化介質(zhì)A (gelling medium A)，將EDTA 二鈉鹽混合并溶化/溶解在水 中，加入丙二醇和對(duì)羥基苯甲酸甲酯，混合然后加入卡波普 980，其中丙二醇/水的比例在 4% -5%之間，優(yōu)選約4. 5% ；另外地，ii)在泊洛沙姆124存在下，將阿達(dá)帕林分散在水中，從而得到阿達(dá)帕林介質(zhì)B，其 中阿達(dá)帕林/活性相的比例，在阿達(dá)帕林介質(zhì)B中阿達(dá)帕林/水的重量比在6%-23%之間， 優(yōu)選6% -20%之間；iii)將阿達(dá)帕林介質(zhì)B加到凝膠化介質(zhì)A中；iv)加氫氧化鈉調(diào)整pH。在所述方法中，氫氧化鈉在步驟(iii)之后加入。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，將pH調(diào)整到約4. 7-5. 3。本發(fā)明的范圍還包括用所述方法得到的阿達(dá)帕林凝膠，以及用前述方法生產(chǎn)的凝 膠。在本說明書的上下文中，“阿達(dá)帕林含水凝膠”指被凝膠化的含水組合物，即，優(yōu)選 單相的，并且含阿達(dá)帕林，優(yōu)選阿達(dá)帕林作為唯一的活性成分，顯示出化妝或者治療效果， 優(yōu)選呈分散狀態(tài)。在凝膠中，阿達(dá)帕林以治療有效量存在?；诤z的總重量，以重量百分比 計(jì)，其范圍在0.001% -5%，優(yōu)選0.01% -1%，典型地是在0. 1% -0.3%之間。在一個(gè)更優(yōu) 選的實(shí)施方案中，優(yōu)選0.3%。在工藝方法的非常早的階段加入丙二醇是本發(fā)明的特殊特征。非常早的階段是指 所述方法的第一步，特別是步驟i)。因此，在一個(gè)具體實(shí)施方案中，在步驟i)中在丙二醇之 后加入凝膠化劑。在一具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明是基于在丙二醇中1_10%、優(yōu)選約4-5%的防腐 劑的增溶作用。所述防腐劑有利地以足以在存儲(chǔ)期間抑制微生物在凝膠中生長(zhǎng)的量存在， 基于含水凝膠的總重量，特別是0.01% -3%。防腐劑選自如下試劑苯扎氯銨(benzalkonium chloride)、溴硝丙二醇 (bronopol)、氯己定(chlorhexidin)、氯甲酚(chlorocresol)和其衍生產(chǎn)品、乙醇 (ethylicalcohol)、苯乙酉享(phenethylic alcohol)、苯氧乙酉享(phenoxyethanol)、山梨酸 鐘(potassium sorbate)、節(jié)酉享(benzylic alcohol)、口比P坐;^基月尿(diazolidinylurea)、對(duì) 羥基苯甲酸酯(paraben)族(family)，或它們的混合物。防腐劑優(yōu)選選自對(duì)羥基苯甲酸酯族(paraben family)。例如，可以是對(duì)羥基苯甲 酸甲酉旨(methylparaben)。所述增溶作用有利地在室溫下用常規(guī)的攪拌設(shè)備在低速或中速獲得。對(duì)于生產(chǎn)過 程這體現(xiàn)了優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)楸苊饬思訜崮z化介質(zhì)A，從而在工業(yè)規(guī)模，本發(fā)明有利地減少了生 產(chǎn)時(shí)間和使用的能量。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，介質(zhì)A可進(jìn)一步含有螯合劑。螯合劑選自如下試劑乙 二胺四乙酸(EDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺-二鄰羥苯基)乙酸(EDDHA)、羥基-2-乙二胺三乙酸(HEDTA)、乙二胺-二(鄰-羥基-對(duì)-甲基苯基)乙酸(EDDHMA)和 乙二胺_ 二(5-羧基-2-羥苯基)乙酸(EDDCHA)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，螯合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)或者它的鹽之一，例如 EDTA 二鈉鹽，作為另外的成分。EDTA或者它的鹽用于螯合可能作為組合物雜質(zhì)的金屬陽(yáng) 離子，這可以避免在一些病人體內(nèi)的副作用。EDTA還抑制在凝膠存儲(chǔ)期間組合物的褐化 (browning)。根據(jù)本發(fā)明方法制備的凝膠有利地含有EDTA或其鹽，優(yōu)選EDTA 二鈉鹽，其含 量為 0. 05-0. 5 %，一般是約 0.1% 0在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，EDTA或EDTA 二鈉鹽在加入丙二醇和凝膠化劑之前溶 于水中。凝膠化劑適合于從含水介質(zhì)制備凝膠。優(yōu)選表現(xiàn)出高親水性的水可分散性聚合 物。該聚合物優(yōu)選含有游離的羧基，其用堿全部或部分地被中和形成羧酸鹽形式。優(yōu)選的 凝膠化劑是具有水可分散性羧酸鹽基團(tuán)的乙烯基聚合物，例如聚丙烯酸凝膠，其被堿中和， 例如被氫氧化鈉中和。還優(yōu)選具有分子量約1250000-4000000的聚合物。還包括交聯(lián)的 聚丙烯酸類，例如具有用聚烯烴聚醚網(wǎng)狀化的聚丙烯酸。例如，合適的凝膠化劑選自以下 列表電解質(zhì)非敏感的卡波姆(carbomer)類，BF Goodrich公司以商品名Ultrez 20 、卡 波普1382或者卡波普ETD2020 出售；聚糖，非限制性的例子是黃原膠，例如由Kelco公司 出售的Xantural 180瓜爾膠、脫乙酰殼多糖、角叉菜膠(carraghenanes)、纖維素和其衍 生物，例如羥丙甲纖維素，特別是Dow化學(xué)公司以商品名稱Methocel E4premium出售的產(chǎn) 品，或羥乙基纖維素，特別是Aqualon公司以商品名稱NatrosolHHX 250⑧出售的產(chǎn)品，硅 酸鋁或硅酸鎂類，例如Vanderbilt公司出售的VeegumK，偶合(coupled)疏水鏈的丙烯酸 類聚合物，例如以商品名稱Aculyn 44出售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物(縮聚物，含有 至少作為成分的聚乙二醇、150mol或180mol的環(huán)氧乙烷、癸酸和亞甲基雙(4-環(huán)己基異氰 酸酯)(SMDI)，在丙二醇(39%)與水(26%)的混合物中為35wt%)，改性淀粉類，如以商 品名稱StructureSolanace出售的馬鈴薯淀粉或其混合物，聚丙烯酰胺類，例如以商品名 稱SimulgeieOO由S印pic公司出售的丙烯酰基二甲基?；撬徕c共聚物/異十六烷/多乙 氧基醚(polysorbate 80)混合物，聚丙烯酰胺/異鏈烷烴C13-14/laureth-7混合物，例如 以商品名稱S印igel 305由S印pic公司出售的產(chǎn)品。適當(dāng)?shù)膬?yōu)選的凝膠化劑是聚合物類，優(yōu)選那些被稱為卡波姆的聚合物，其為交聯(lián) 的聚丙烯酸酯聚合物，例如卡波姆940，即，卡波普(carbopol) 980 (2-丙烯酸與2，2-二 (羥甲基)丙烷-1，3-二醇2-丙烯基醚的聚合物)，來(lái)自Goodrich公司；或者聚丙烯酰胺 類，優(yōu)選被稱為simulgel 600或者s印igel 305的那些。根據(jù)本發(fā)明制備的凝膠優(yōu)選含有約0. 5%到大約2%的凝膠化劑，優(yōu)選約1%，例 如1. 1 %。在介質(zhì)A中，凝膠化劑/水的重量比可以在1 %到1. 5%范圍內(nèi)。有利地平行進(jìn)行制備的阿達(dá)帕林介質(zhì)B代表性地是阿達(dá)帕林分散于其中的介質(zhì)。有利地，在阿達(dá)帕林介質(zhì)B中，阿達(dá)帕林/水的重量比在6%和23%之間，優(yōu)選在 6%和20%之間。介質(zhì)B優(yōu)選含有表面活性劑。表面活性劑可優(yōu)選選自環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙 烷嵌段共聚物和它們的混合物，優(yōu)選，凝膠不含任何除了環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷嵌段共聚物 之外的表面活性劑。可作為表面活性劑用于本發(fā)明納米乳液的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷嵌段共聚物可特別地選自嵌段共聚物式⑴HO (C2H40) x (C3H60) y (C2H40) zH和它們的混合物，其中x、y和z是整 數(shù)，x+z在2-100范圍內(nèi)，y在14-60范圍內(nèi)，更特別地選自具有HLB (親水親酯平衡值)2-16 的上述嵌段共聚物。這些嵌段共聚物可以尤其選自泊洛沙姆，特別是泊洛沙姆231，例如ICI以名稱 Pluronic L81 出售的，式(I)中 x = z = 6，y = 39 (HLB 2)；泊洛沙姆 282，例如 ICI 以 名稱Pluronic L92出售的，式(I)中x = z = 10，y = 47 (HLB 6)；最優(yōu)選泊洛沙姆124， 例如 ICI 以名稱 Pluronic :L44 出售的，式(I)中 x = z = 11，y = 21 (HLB 16)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，適宜的表面活性劑具有的HBL為7-9，或者許多非離子 聚環(huán)氧乙烷和/或聚環(huán)氧丙烷共聚物類型。其必須是液體，從而起可以容易地混合到組合 物中而無(wú)需將其加熱?？筛鶕?jù)表面活性劑的結(jié)構(gòu)將其進(jìn)行按照通稱分類為“離子型的”(陰離子、陽(yáng)離子、 兩性的)或者“非離子型的”。非離子型表面活性劑是那些在水中不解離成離子的，因此，對(duì) 于pH的變化不敏感。在這些表面活性劑中，不受下面列表的限制，優(yōu)選使用那些泊洛沙姆類的，更有選 泊洛沙姆124和/或泊洛沙姆182或例如丙二醇、二丙二醇醚、丙二醇二壬酸酯、1，2_丙 二醇單十二酸酯(lauroglycol)、乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol)和多庫(kù)脂鈉(sodium docussate)。根據(jù)本發(fā)明制備的凝膠劑可含有這樣的表面活性劑約0. 到約0. 5%，優(yōu)選約 0. 2%。在介質(zhì)B中表面活性劑的量相對(duì)于介質(zhì)B的總重量例如可以在0. 01%到0. 4%范 圍內(nèi)。在凝膠化聚合物中的羧基的中和可以通過加入中和劑完成，中和劑選自堿，例如 氨、氫氧化鈉、有機(jī)胺，例如烷基胺或二烷基胺、三烷基胺、烷醇胺或二烷醇胺。所述烷基胺 可選自甲胺、乙胺。最終混合物的PH值，即，將阿達(dá)帕林介質(zhì)B在凝膠化介質(zhì)A中混合后， 調(diào)節(jié)至約4. 7-5. 3。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種方法，包括下述步驟i)制備凝膠化介質(zhì)A，通過將螯合劑例如EDTA 二鈉鹽在水中混合并任選地溶化/ 溶解，加入丙二醇和任選的防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯，混合，然后加入凝膠化劑例如卡 波普 980 (或卡波姆940)，其中丙二醇/水的比例在4 % -5 %之間，優(yōu)選約4. 5 % ；另外地，ii)在表面活性劑例如泊洛沙姆124的存在下，將阿達(dá)帕林分散在水中，從而得到 阿達(dá)帕林介質(zhì)B，其中阿達(dá)帕林/活性相的比例在6% -20%之間；iii)將阿達(dá)帕林介質(zhì)B加到凝膠化介質(zhì)A中；iv)加入中和劑例如氫氧化鈉將pH調(diào)整到大約4. 7-5. 3。本發(fā)明的另一個(gè)主題是通過在此描述的生產(chǎn)方法得到的阿達(dá)帕林凝膠。特別地， 本發(fā)明的主題是用這種方法制備的凝膠。優(yōu)選，凝膠含有0. 3%的阿達(dá)帕林。該凝膠對(duì)于治療炎癥性或者增生性的皮膚疾病(dermatological ailments)特別 有利，這些疾病選自-普通粉刺(尋常痤瘡)、黑頭粉刺、多形性粉刺(polymorphousacne)、結(jié)囊型痤 瘡、聚會(huì)性痤瘡、繼發(fā)型粉刺(secondary acne)，例如與太陽(yáng)光照、藥物有關(guān)的或者職業(yè)性痤瘡；
-泛發(fā)型和/或嚴(yán)重型牛皮癬、魚鱗癬和魚鱗病樣(ichtyo si form)病癥；-毛囊角化病(Darier' s disease)；-光化性角化??；-掌跖角化病和毛發(fā)角化?。?白斑(Ieucoplasias)和白斑樣病癥(Ieucoplasiform)、扁平苔癬；-任何良性的或者惡性的、嚴(yán)重的和泛發(fā)的皮膚科制劑。所述凝膠特別適合于治療粉刺，例如普通粉刺，尤其適用于治療中等到中等嚴(yán)重 程度的普通粉刺。下列實(shí)施例用于具體說明的目的。


ai是流程圖，說明阿達(dá)帕林凝膠的制造過程。 實(shí)施例實(shí)施例1 0. 3%阿達(dá)帕林凝膠的生產(chǎn)方法(2000kg)用于工業(yè)生產(chǎn)0. 3%阿達(dá)帕林凝膠的方法如下所述。并且參見圖1。I .卡波姆介質(zhì)a)在合適尺寸的不銹鋼主混合器中，加入凈化水(88. 92% )；b)將其置于溶解裝置中并混合；c)加入預(yù)先稱重的乙二胺四乙酸二鈉鹽(0. 10% )并混合；d)在不銹鋼容器中，使用溶解裝置，加入預(yù)先稱重的丙二醇(4% )和對(duì)羥基苯甲 酸甲酯(0. 2% )，混合直至完全溶解；e)將丙二醇/對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液加入到主混合器中并混合；f)在混合的同時(shí)，加入預(yù)先稱重的卡波姆940 (卡波普980) (1. 10% )；g)繼續(xù)混合直至介質(zhì)調(diào)均。II .阿達(dá)帕林介質(zhì)a)在另一個(gè)不銹鋼容器中，加入規(guī)定量的凈化水(1% )，混合；b)加入預(yù)先稱量的泊洛沙姆124(0. 2% )和阿達(dá)帕林(0. 3% )；c)保持混合直至阿達(dá)帕林分散；d)將阿達(dá)帕林介質(zhì)用溶解裝置混合。III.主夕昆合才目(compoundinR phase)a)阿達(dá)帕林介質(zhì)被轉(zhuǎn)移到卡波姆介質(zhì)中；b)混合新得到的介質(zhì)。IV.最后的混合相a)將物料移至逆向運(yùn)動(dòng)混合器并混合；b)在分開的容器中將預(yù)先稱重的氫氧化鈉(0. 18% )用凈化水(1% )制備成溶液 并將其加入到主混合相中；c)混合物料；
d)檢查pH并記錄(范圍4. 7-5. 3)；e)如果pH在范圍內(nèi)，加入剩余的凈化水至100%。如果pH在特定范圍之下或之 上，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)整物料至PH5. 0士0. 3。
V .產(chǎn)品測(cè)試、填充和包裝a)使用轉(zhuǎn)運(yùn)泵，產(chǎn)品過80目過濾篩過濾到裝料器；b)將散裝產(chǎn)品填充到特定的管中。在密封管的操作期間將批次碼和產(chǎn)品有效期施 加到管的封端；c)將包裝后產(chǎn)品的代表樣品提交試驗(yàn)；d)進(jìn)行再次包裝，得到最終產(chǎn)品。實(shí)施例2 0. 1 %阿達(dá)帕林凝膠的生產(chǎn)方法(2000kg)用于工業(yè)生產(chǎn)0. 阿達(dá)帕林凝膠的方法如下所述。并且參見圖1。I .卡波姆介質(zhì)a)在合適尺寸的不銹鋼主混合器中，加入凈化水(88. 92% )；b)將其置于溶解裝置中并混合；c)加入預(yù)先稱重的乙二胺四乙酸二鈉鹽(0. 10% )并混合；d)在不銹鋼容器中，使用溶解裝置，加入預(yù)先稱重的丙二醇(4% )；加入苯氧乙醇 和對(duì)羥基苯甲酸甲酯(0. )，混合直至完全溶解；e)將丙二醇/對(duì)羥基苯甲酸甲酯溶液加入到主混合器中并混合；f)在混合的同時(shí)，加入預(yù)先稱重的卡波姆940 (卡波普980) (1. 10% )；g)繼續(xù)混合直至介質(zhì)調(diào)均。II .阿達(dá)帕林介質(zhì)a)在另一個(gè)不銹鋼容器中，加入規(guī)定量的凈化水(1% )，混合；b)加入預(yù)先稱量的泊洛沙姆182(0. 2% )和阿達(dá)帕林(0. )；c)保持混合直至阿達(dá)帕林分散；d)將阿達(dá)帕林介質(zhì)用溶解裝置混合。III.主混合相a)阿達(dá)帕林介質(zhì)被轉(zhuǎn)移到卡波姆介質(zhì)中；b)混合新得到的介質(zhì)。IV.最后的混合相a)將物料移至逆向運(yùn)動(dòng)混合器并混合；b)在分開的容器中將預(yù)先稱重的氫氧化鈉(0. 18% )用凈化水(1% )制備成溶液 并將其加入到主混合相中；c)混合物料；d)檢查pH并記錄(范圍4. 7-5. 3)；e)如果pH在范圍內(nèi)，加入剩余的凈化水至100%。如果pH在特定范圍之下或之 上，用鹽酸溶液或氫氧化鈉溶液調(diào)整物料至PH5. 0士0. 3。V .產(chǎn)品測(cè)試、填充和包裝a)使用轉(zhuǎn)運(yùn)泵，產(chǎn)品過80目過濾篩過濾到裝料器；b)將散裝產(chǎn)品填充到特定的管中。在密封管的操作期間將批次碼和產(chǎn)品有效期施加到管的封端；
c)將包裝后產(chǎn)品的代表樣提交試驗(yàn)；d)進(jìn)行再次包裝，得到最終產(chǎn)品。
權(quán)利要求
用于制備阿達(dá)帕林含水凝膠的方法，該方法包括以下步驟i)通過混合水和丙二醇并加入凝膠化劑制備凝膠化介質(zhì)A；ii)通過在表面活性劑存在下將阿達(dá)帕林分散在水中制備阿達(dá)帕林介質(zhì)B；其中，步驟i)和ii)平行進(jìn)行，或者步驟i)或ii)任何步在另一步之后進(jìn)行；iii)將阿達(dá)帕林介質(zhì)B加到凝膠化介質(zhì)A中；iv)通過加入中和劑調(diào)整pH，從而形成凝膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中凝膠化劑在步驟i)中在丙二醇之后加入。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中pH調(diào)節(jié)到約4.7-5. 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中各個(gè)步驟在室溫下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中介質(zhì)A進(jìn)一步含有防腐劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中防腐劑在室溫下溶于丙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中防腐劑是對(duì)羥基苯甲酸甲酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中介質(zhì)A進(jìn)一步含有螯合劑，優(yōu)選是EDTA二鈉Trrt. o
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中在添加丙二醇和凝膠化劑之前，EDTA二鈉鹽溶于水中。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法，其中凝膠化劑是卡波普 980。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的方法，其中表面活性劑是泊洛沙姆。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆124。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的方法，其中阿達(dá)帕林的量在0.01%至1%、優(yōu)選0.1% 至0. 3%范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中在阿達(dá)帕林介質(zhì)B中，阿達(dá)帕林/水的重量 比在6%至23%之間，優(yōu)選在6%至20%之間。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)所述的方法，其包括下述步驟i)將EDTA二鈉鹽混合并溶解在水中，加入丙二醇和對(duì)羥基苯甲酸甲酯，混合然后加入 卡波普 980以制備凝膠化介質(zhì)A，其中丙二醇/水的比例在4 %至5 %之間，優(yōu)選約4. 5 % ； 另外地，ii)在泊洛沙姆124的存在下，將阿達(dá)帕林分散在水中，從而得到阿達(dá)帕林介質(zhì)B，其中 阿達(dá)帕林/活性相的比例，在帕林介質(zhì)B中阿達(dá)帕林/水的重量比在6% -23%之間，優(yōu)選 在6%至20%之間；iii)將阿達(dá)帕林淤漿介質(zhì)B加到凝膠化介質(zhì)A中；iv)加入氫氧化鈉調(diào)整pH到約4.7-5. 3。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的方法，其中在步驟(iii)之后加入氫氧化鈉。
17.阿達(dá)帕林含水凝膠，其可通過權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法得到。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的凝膠，其是根據(jù)權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所述方法生產(chǎn)的。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備阿達(dá)帕林含水凝膠的方法，該方法包括將水與丙二醇混合并加入膠凝化劑制備膠凝化介質(zhì)A；在表面活性劑存在下將阿達(dá)帕林分散在水中制備阿達(dá)帕林介質(zhì)B；將阿達(dá)帕林介質(zhì)B加到凝膠化介質(zhì)A中；和將pH調(diào)整到大約4.7-5.3。
文檔編號(hào)A61K31/192GK101878022SQ200880117947
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2008年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月27日
發(fā)明者M·埃貝爾, R·杜加特 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司