專利名稱：高模量聚氨酯和聚氨酯/脲組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有高模量、高強(qiáng)度和高伸長(zhǎng)率的可加工聚氨酯和聚氨酯/脲的組合 物。所述組合物特別適于用作需要保持力學(xué)強(qiáng)度直至組織再生/修復(fù)過(guò)程完成時(shí)的生物可 相容的生物可降解植入物。所述組合物可用在組織工程用支架、矯形固定、血管支架以及骨 替代物或支架中。
背景技術(shù)：
合成的生物醫(yī)學(xué)聚合物可大致分為不可生物降解的和生物可降解的聚合物。不可 生物降解的那些廣泛用在需要醫(yī)用裝置無(wú)限期地在該處固定或在該處固定直至決定不再 需要該裝置并可安全地移除時(shí)，即用在永久固定裝置中。這些聚合物需要在所置的環(huán)境中 是完全不可生物降解的或降解性極小，它們例如廣泛用于如乳房植入物的領(lǐng)域中、矯形應(yīng) 用如骨固定裝置中，并且新近用來(lái)替代重要組織如心瓣膜。聚硅氧烷、聚氨酯和/或其共聚物廣泛用于這樣的應(yīng)用中。其他實(shí)例包括聚酯如 滌綸和聚醚醚酮(PEEK)。另一方面，當(dāng)生物可降解聚合物用在體內(nèi)時(shí)提供力學(xué)支承并用作生物組織再生或 修復(fù)的平臺(tái)，它在一段時(shí)間后會(huì)降解，這取決于生物可降解聚合物的類型和組織環(huán)境。由 此，生物可降解聚合物特別適用于矯形應(yīng)用以及組織工程產(chǎn)品和療法中。所研究的大多數(shù)生物可降解聚合物屬于聚酯家族。其中聚(α-羥基酸)如聚(乙 醇酸)、聚(乳酸)和其一系列共聚物已在歷史上構(gòu)成已發(fā)表的生物可降解聚酯材料的主 體，并且長(zhǎng)期以來(lái)在許多臨床應(yīng)用中用作合成的生物可降解材料。在這些應(yīng)用中，聚(乙醇 酸)、聚(乳酸)及它們的共聚物、聚(對(duì)二氧環(huán)己酮)、以及三亞甲基碳酸酯與乙交酯的共 聚物是使用最廣泛的。其主要應(yīng)用包括可吸收縫合線、藥物傳遞系統(tǒng)和矯形固定裝置(如 銷釘、棒(rod)和螺釘)。在合成聚合物家族中，聚酯在這些應(yīng)用領(lǐng)域的使用具有吸引力，這 是因?yàn)槠湟子谕ㄟ^(guò)其酯鍵的水解而降解以及其降解產(chǎn)物在某些情況下通過(guò)代謝途徑被吸 收且其具有“量身定制”其結(jié)構(gòu)以改變降解速率的潛力。合成聚合物具有根據(jù)預(yù)期用途通過(guò)選擇適宜的單體和單體組合來(lái)“量身定制”所 需力學(xué)性質(zhì)和其他性質(zhì)的優(yōu)勢(shì)。因此已開(kāi)發(fā)出多種共聚方法來(lái)由聚酯家族制備具有寬范圍 力學(xué)性質(zhì)的聚合物。乳酸、乙醇酸和ε-己內(nèi)酯的共聚物為幾個(gè)實(shí)例。大多數(shù)高模量和高強(qiáng)度聚合物通常非常脆，斷裂伸長(zhǎng)率為約10%或更低。實(shí)例包 括聚(乳酸)、聚(乙醇酸)和聚酸酐。同樣，高模量生物穩(wěn)定聚合物如PEEK和ElastEon 4 (美國(guó)專利6，437，073B1)的斷裂伸長(zhǎng)率低于50%。已采用多種策略來(lái)改進(jìn)合成聚合物的韌性。所采用的主要策略之一是橡膠增韌， 向脆的無(wú)定形聚合物中混入微米尺寸的橡膠顆粒[J Appl Polym Sci，76，1074 (2000)]。這 種方法的缺點(diǎn)在于必須引入由于不相容性以及力學(xué)性質(zhì)不匹配所以對(duì)于許多醫(yī)用植入物 應(yīng)用來(lái)說(shuō)不希望的第二聚合物。此外，伸長(zhǎng)率的改進(jìn)伴隨著模量和強(qiáng)度的損失。類似地，無(wú) 機(jī)填料的引入可提高模量但損害伸長(zhǎng)率和強(qiáng)度，故而這樣的材料對(duì)于需要高伸長(zhǎng)率的醫(yī)用
3植入物應(yīng)用來(lái)說(shuō)是不合乎需要的。高強(qiáng)度生物可降解聚合物是應(yīng)用如血管支架、骨折固定植入物和其他矯形應(yīng)用如 椎間融合器(spinal cage)中所需要的。特別需要的是力學(xué)性質(zhì)能保持到直至修復(fù)過(guò)程完 成的高模量但脆性較低的材料。例如，在冠狀動(dòng)脈支架中，在血管患部經(jīng)氣囊擴(kuò)張后，需要 支架提供數(shù)月的力學(xué)支承，從而允許受損血管有足夠的時(shí)間來(lái)修復(fù)。在此過(guò)程中，支架周圍 發(fā)生細(xì)胞生長(zhǎng)以重建受損血管。對(duì)于這類應(yīng)用，需要材料性質(zhì)能在生理?xiàng)l件(37°C，體內(nèi)) 下保持。因此，為使植入物在生物環(huán)境中表現(xiàn)最佳性能，材料具有高模量、高強(qiáng)度和高伸長(zhǎng) 率以防止植入物脆斷是關(guān)鍵性的。聚氨酯作為合成聚合物中的一類在設(shè)計(jì)具有這類性質(zhì)的材料方面比其他類的聚 合物具有優(yōu)勢(shì)。通過(guò)選擇不同比例的試劑的適宜組合可制備出具有從彈性體到剛性材料 的不同性質(zhì)的廣泛聚合物。二異氰酸酯、多元醇和擴(kuò)鏈劑是用來(lái)制備聚氨酯的三種主要試 劑。二異氰酸酯和擴(kuò)鏈劑的比例高通常生成具有高模量和高強(qiáng)度的剛性聚氨酯。通過(guò)僅使 擴(kuò)鏈劑與二異氰酸酯反應(yīng)形成的聚氨酯通常是非常剛性的，具有高模量但非常脆并難以熱 加工。例如，由4，4’_亞甲基二苯基二異氰酸酯(MDI)和1，4_ 丁二醇(BDO)制備的聚氨酯 由于其結(jié)晶度高故非常脆且高于210°C時(shí)熔融[PolyurethanesChemistry，Technology and Applications, Ellis Harwood 118頁(yè)(1993)]。此外，這樣的材料具有高模量但由于脆性 故而應(yīng)用非常有限。聚氨酯文獻(xiàn)中已報(bào)道引入填料、橡膠增韌、聚合物共混作為改進(jìn)韌性的方法[參 見(jiàn)例如 J Appl Polym Sci, 76,1074，(2000) ；Polymer, 39,865, (1998) ；Macromolecules, 30,2876, (1997) ； J ApplPolym Sci,63，1335，(1997) ； J Appl Polym Sci, 63，1865， (1997) ；W02006010278]。這些研究的結(jié)果表明，斷裂伸長(zhǎng)率的提高(韌性的提高)總是伴 隨著彈性模量的降低。在大多數(shù)情況下，斷裂伸長(zhǎng)率低于5%。在醫(yī)用植入物如椎間融合器和血管支架中，材料初始強(qiáng)度的保持對(duì)于植入物恰當(dāng) 發(fā)揮作用是關(guān)鍵性的。脆性材料將因運(yùn)動(dòng)或生物體系中存在的其他力而損壞。同樣，用于 骨折固定裝置中的植入物的材料不僅應(yīng)具有足夠的力學(xué)強(qiáng)度以使固定穩(wěn)定，而且也應(yīng)在數(shù) 周到數(shù)月的時(shí)間段內(nèi)保持強(qiáng)度以便于受損骨的恰當(dāng)愈合。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是開(kāi)發(fā)用于需要承載能力應(yīng)用中的具有高模量、高強(qiáng)度 和高斷裂伸長(zhǎng)率的聚合物組合物。理想的所述組合物是生物可相容的，能在生理?xiàng)l件下保 持初始力學(xué)性質(zhì)直至再生的組織結(jié)構(gòu)能提供足夠的力學(xué)性質(zhì)，并且隨后在不再需要力學(xué)支 承時(shí)所述聚合物降解。

發(fā)明內(nèi)容
為此，本發(fā)明提供一種在O 60°C的溫度下及O% 100%的相對(duì)濕度下拉伸強(qiáng)度 高于lOMPa、彈性模量高于400MPa、斷裂伸長(zhǎng)率高于30%的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物。優(yōu)選所述聚氨酯或聚氨酯/脲組合物在O 60°C的溫度下及0% 100%的相對(duì) 濕度下的斷裂伸長(zhǎng)率高于75%。更優(yōu)選所述聚氨酯或聚氨酯/脲組合物在0 60°C的溫度下及0% 100%的相 對(duì)濕度下的斷裂伸長(zhǎng)率高于150%。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲組合物包含至少兩種具有不同玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)的聚氨酯和/或聚氨酯/脲。這優(yōu)選通過(guò)使用二異氰酸酯的組合 達(dá)到。該聚氨酯或聚氨酯/脲組合物可原位形成或作為替代方案通過(guò)共混所述至少兩種聚 氨酯或聚氨酯/脲形成，這樣可獲得具有該實(shí)施方案的力學(xué)性質(zhì)的聚氨酯或聚氨酯/脲。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲組合物得自至少兩 種二異氰酸酯，其中所述二異氰酸酯中至少之一以不對(duì)稱構(gòu)型含異氰酸酯部分。在本發(fā)明的這一實(shí)施方案的一個(gè)特別優(yōu)選的形式中，所述二異氰酸酯中至少之一 以對(duì)稱構(gòu)型含異氰酸酯部分而所述二異氰酸酯中至少之一以不對(duì)稱構(gòu)型含異氰酸酯部分。術(shù)語(yǔ)“對(duì)稱”指關(guān)于二異氰酸酯結(jié)構(gòu)內(nèi)的兩個(gè)異氰酸酯官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)對(duì)稱性。在 這樣的化合物中存在對(duì)稱線或?qū)ΨQ面并因此具有在聚氨酯或聚氨酯/脲中形成有序的或 結(jié)晶的硬鏈段的潛力。在本發(fā)明的另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲組合物得自至少一 種含與環(huán)狀結(jié)構(gòu)相連的異氰酸酯部分的二異氰酸酯。在本發(fā)明的這一實(shí)施方案的一個(gè)特別優(yōu)選的形式中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲組 合物得自至少一種含與直鏈結(jié)構(gòu)相連的異氰酸酯部分的二異氰酸酯。在本發(fā)明的任何實(shí)施方案中，所述聚氨酯或聚氨酯/脲組合物優(yōu)選包含兩種或更 多種二異氰酸酯、一種或更多種多元醇、以及一種或更多種擴(kuò)鏈劑的混合物。所述擴(kuò)鏈劑中至少之一可為含可水解官能團(tuán)的擴(kuò)鏈劑。根據(jù)本發(fā)明的組合物優(yōu)選是生物可相容的，更優(yōu)選是生物可降解的。已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的組合物特別適用于需要高模量、高強(qiáng)度和高伸長(zhǎng)率的應(yīng)用 中，例如需要高承載能力的應(yīng)用如醫(yī)用裝置中。還已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的組合物在生理?xiàng)l件(37°C，體內(nèi))下保持高模量、高強(qiáng)度 和高伸長(zhǎng)率的性質(zhì)，從而具有用于這類生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)。例如，在提供用作血管支架 的植入物時(shí)，根據(jù)本發(fā)明的組合物在足以允許組織生長(zhǎng)和修復(fù)進(jìn)行的時(shí)間段內(nèi)保持材料性 質(zhì)。此外，在提供身體需求應(yīng)用中的植入物如椎間融合器時(shí)，所述組合物保持力學(xué)強(qiáng)度并還 提供柔性以使脆斷最小化。根據(jù)本發(fā)明的組合物還是生物可降解的，使得在生理?xiàng)l件下在一段時(shí)間后所述組 合物降解成生物可相容的降解產(chǎn)物。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的組合物在0 60°C的溫度下及0% 100%的相對(duì)濕度下的拉 伸強(qiáng)度在10 IOOMPa范圍內(nèi)、彈性模量在400MPa 3000MPa范圍內(nèi)、斷裂伸長(zhǎng)率在30 400%范圍內(nèi)。更優(yōu)選所述聚氨酯或聚氨酯/脲組合物在0 60°C的溫度下及0% 100% 的相對(duì)濕度下的斷裂伸長(zhǎng)率在75% 400%范圍內(nèi)。最優(yōu)選所述聚氨酯或聚氨酯/脲組合 物在0 60°C的溫度下及0% 100%的相對(duì)濕度下的斷裂伸長(zhǎng)率在150%到400%之間。還優(yōu)選所述組合物在生理環(huán)境(37°C，體內(nèi))中初始性質(zhì)保持一周或更長(zhǎng)的時(shí)間。在本發(fā)明的另一方面，提供任一種根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯和聚氨酯/脲組合物在優(yōu) 選生物可降解的生物醫(yī)學(xué)血管支架中的用途。生物活性劑如抗栓劑、抗炎劑或抗增殖劑可 引入作為支架上的包衣或與聚合物共混。生物劑的實(shí)例包括紫杉醇、雷帕霉素和肝素。在本發(fā)明的再一方面，提供任一種根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯和聚氨酯/脲組合物在優(yōu) 選生物可降解的矯形植入物中的用途。實(shí)例包括椎間融合器、骨折固定件包括固定板、螺 釘、銷釘或棒(rod)。
在本發(fā)明的又一方面，提供任一種根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯和聚氨酯/脲組合物在藥 物傳遞包衣中的用途。在本發(fā)明的再一方面，提供任一種根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯和聚氨酯/脲組合物在需 要組織修復(fù)或工程這種治療的患者中的組織修復(fù)或工程中的用途，所述使用包括在所述患 者中插入通過(guò)快速成型技術(shù)如但不限于熔融沉積成型制備的根據(jù)本發(fā)明的生物可相容、生 物可降解的聚氨酯或聚氨酯/脲支架。所述聚氨酯或聚氨酯/脲可優(yōu)選包含生物添加劑 如細(xì)胞、祖細(xì)胞、生長(zhǎng)因子或其他適宜的材料或其他添加劑如用于藥物傳遞中的藥物以輔 助例如受損骨或軟骨的修復(fù)。使用的生物添加劑可優(yōu)選包括成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、成纖維細(xì) 胞、纖維蛋白、膠原蛋白、轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶體系等。本發(fā)明還提供根據(jù)本發(fā)明的生物可相容、生物可降解的聚氨酯和聚氨酯/脲組合 物作為組織工程支架以輔助組織工程應(yīng)用如作為骨和軟骨修復(fù)中的支架的用途。還提供一種由任一種根據(jù)本發(fā)明的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物形成的制品，所述 制品為醫(yī)用裝置、骨固定裝置、支架(stent)、椎間融合器、醫(yī)用植入物或支架(scaffold)。通過(guò)下面對(duì)本發(fā)明的多個(gè)方面的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其他實(shí)施方案將變得明了。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“包含”或“包括”或其語(yǔ)法變型應(yīng)理解為指存在所述特征、 整體(integer)、步驟或組分但不排除存在或添加一個(gè)或更多個(gè)未明確提及的其他特征、整 體、步驟、組分或其組合。
具體實(shí)施例方式適于制備本發(fā)明的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物的異氰酸酯為選自對(duì)稱和不對(duì)稱 二異氰酸酯的那些。適于制備本發(fā)明的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物的對(duì)稱二異氰酸酯為選自未取代 的直鏈或環(huán)狀脂族二異氰酸酯、取代或未取代的芳族二異氰酸酯和受阻二異氰酸酯的那 些。對(duì)稱二異氰酸酯的實(shí)例包括 1. 1,6-六亞甲基二異氰酸酯2.反式-環(huán)己烷二異氰酸酯3. 1，4-丁烷二異氰酸酯4. 1，2-乙烷二異氰酸酯5. 1，3-丙烷二異氰酸酯6.對(duì)-四甲基二甲苯二異氰酸酯7.4,4'-亞甲基二苯基二異氰酸酯8.1，4-萘二異氰酸酯9.對(duì)-亞苯基二異氰酸酯10. 4，4，-亞甲基-雙(環(huán)己基異氰酸酯)11.間-四甲基二甲苯二異氰酸酯12.順式-環(huán)己烷二異氰酸酯相應(yīng)的異硫氰酸酯也是適合的對(duì)稱二異氰酸酯，實(shí)例包括1，4_ 丁烷二異硫氰酸 酯和1，6_己烷二異硫氰酸酯。適于制備本發(fā)明的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物的不對(duì)稱二異氰酸酯為選自取代
6的直鏈或環(huán)狀脂族二異氰酸酯、取代或未取代的芳族二異氰酸酯和受阻二異氰酸酯的那 些。所述二異氰酸酯對(duì)于結(jié)構(gòu)內(nèi)的兩個(gè)異氰酸酯官能團(tuán)不具有結(jié)構(gòu)對(duì)稱性，并因此在聚氨 酯/脲中通常形成無(wú)定形或有序度較低的硬鏈段結(jié)構(gòu)。不對(duì)稱二異氰酸酯的實(shí)例包括1.異氟爾酮二異氰酸酯2.甲苯二異氰酸酯3.賴氨酸乙酯二異氰酸酯4.賴氨酸甲酯二異氰酸酯5. 2，4，4-三甲基1，6-己烷二異氰酸酯還適于制備本發(fā)明的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物的異氰酸酯為其中異氰酸酯部 分與環(huán)狀結(jié)構(gòu)相連的那些。這樣的異氰酸酯可以是對(duì)稱的或不對(duì)稱的。已發(fā)現(xiàn)環(huán)狀和直鏈二異氰酸酯的組合產(chǎn)生具有特別合乎需要性質(zhì)的聚氨酯和聚 氨酯/脲組合物。例如反式-環(huán)己烷二異氰酸酯(對(duì)稱的)或異氟爾酮二異氰酸酯(不對(duì) 稱的)生成玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高的聚氨酯或聚氨酯/脲，而1，6_六亞甲基二異氰酸酯(對(duì)稱 的)產(chǎn)生玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低的聚氨酯或聚氨酯/脲。使用上面提到的二異氰酸酯或其他 適合的二異氰酸酯，通過(guò)共混、或通過(guò)原位生成玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高和低的聚氨酯或聚氨酯/ 脲，產(chǎn)生具有所需力學(xué)性質(zhì)的組合物。在本說(shuō)明書(shū)通篇中，術(shù)語(yǔ)“多元醇”應(yīng)理解為指具有能夠與異氰酸酯基團(tuán)反應(yīng)形成 氨酯基團(tuán)的至少兩個(gè)或更多個(gè)羥基官能團(tuán)的分子。多元醇的實(shí)例包括但不限于二元醇、三 元醇和多元醇如大分子二元醇。多元醇可為羥基酸、羥基酸與二元醇引發(fā)劑、或二羧酸與二 元醇的縮合反應(yīng)產(chǎn)物。多元醇可由例如羥基、硫醇基或羧酸基團(tuán)封端。多元醇的結(jié)構(gòu)優(yōu)選其中h和/或k可等于0或與j 一樣為整數(shù)，R4和R8獨(dú)立地選自氫、羥基烷基、氨 基烷基(伯和仲)和羧基烷基，R6> R5和R7不能為氫但可獨(dú)立地為直鏈或支鏈烷基、烯基、 氨基烷基、烷氧基或芳基。R5和R7可相同或不同并在多元醇結(jié)構(gòu)中交替地、無(wú)規(guī)地或成嵌 段地分布。多元醇的分子量?jī)?yōu)選為350 3000，更優(yōu)選350 1500。例如，多元醇可由羥基酸如乙醇酸和1，4-丁二醇制備
其中R5 和 R7 為-CH2-, R6 為-CH2-CH2-, R4 和 R8 為 H，j = 1，h+k = 5. 4，多元醇的 平均分子量為438. 34。類似地，通過(guò)使ε -己內(nèi)酯、乳酸和乙二醇反應(yīng)可制備含由一個(gè)以上羥基酸得到 的鏈段的多元醇。如下結(jié)構(gòu)示意了平均分子量為620. 68的共聚物多元醇 其中R5和R7分別為(CH-CH3)和(CH2) 5，但在多元醇結(jié)構(gòu)內(nèi)無(wú)規(guī)地分布。R6 為-CH2-CH2-, R4 和 R8 為 H，j = 1，h+k = 6。得自二羧酸如琥珀酸與1，4_ 丁二醇縮合物的多元醇也適用于制備根據(jù)本發(fā)明的 聚氨酯和聚氨酯脲?？勺鳛檐涙湺蔚钠渌嘣嫉膶?shí)例包括聚-(4-羥基丁酸酯)二醇(P4HB 二醇)、 聚-(3-羥基丁酸酯)二醇(P3HB 二醇)、聚丙二醇及其任何共聚物，包括PLGA 二醇、P (LA/ CL) 二醇和 P (3HB/4HB) 二醇。聚醚多元醇如聚(四氫呋喃)、聚碳酸酯多元醇如聚(六亞甲基碳酸酯)二醇也可 用作形成軟鏈段的多元醇。在本說(shuō)明書(shū)通篇中，術(shù)語(yǔ)“擴(kuò)鏈劑”應(yīng)理解為指具有兩個(gè)或更多個(gè)對(duì)異氰酸酯呈活 性的官能團(tuán)且分子量低于350的低分子量化合物?；钚怨倌軋F(tuán)的實(shí)例包括羥基(OH)、氨基 (NH2)、羧基(COOH)和硫醇基(SH)。常規(guī)擴(kuò)鏈劑優(yōu)選雙官能團(tuán)的并可為二醇、二硫醇、二胺、 氨基酸、羥基胺、羥基酸或二羧酸。二醇的實(shí)例包括乙二醇、二甘醇、四甘醇、1，3_丙二醇、 1，4-丁二醇、1，6_己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，9-壬二醇、1，10-癸二醇。二胺和 氨基酸的實(shí)例包括1，4-丁二胺、乙二胺、1，3-丙二胺、1，6-己二胺、異氟爾酮二胺、甘氨酸。 羥基胺的實(shí)例包括乙醇胺、2- 丁基氨基乙醇、丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-烷基二乙醇胺， 二硫醇的實(shí)例包括例如烷基二硫醇如乙二硫醇或丙二硫醇。擴(kuò)鏈劑還可包括三官能團(tuán)的氨 基酸如賴氨酸。擴(kuò)鏈劑還包括具有可降解或可水解的主鏈的功能單體。這樣的擴(kuò)鏈劑可用來(lái)向聚 氨酯或聚氨酯/脲結(jié)構(gòu)中引入易于降解的硬鏈段。引入這樣的擴(kuò)鏈劑可制備出降解產(chǎn)物較 少的易于降解的聚氨酯。例如，基于賴氨酸乙酯二異氰酸酯、基于乙醇酸的多元醇以及基于 乙醇酸和乙二醇的擴(kuò)鏈劑的聚氨酯降解為乙醇酸、賴氨酸、乙二醇、二氧化碳和乙醇。本發(fā)明的可降解擴(kuò)鏈劑在骨架中具有一個(gè)或更多個(gè)可水解的(可降解的)官能 團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“可水解的(可降解的)官能團(tuán)”指可為擴(kuò)鏈劑的一部分的任何分子部分，并優(yōu)選 在由所述擴(kuò)鏈劑形成的生物可相容、生物可降解的聚氨酯或聚氨酯脲在體內(nèi)降解時(shí)是生物 可相容且生物可吸收的。本發(fā)明的可降解擴(kuò)鏈劑基于在骨架中可選地含一個(gè)或更多個(gè)可自由基聚合官能 團(tuán)的α-羥基酸或二羧酸的酯二醇。當(dāng)這些擴(kuò)鏈劑單獨(dú)地或與常規(guī)擴(kuò)鏈劑組合地使用來(lái)形 成聚氨酯或聚氨酯脲時(shí)，該聚氨酯比基于常規(guī)擴(kuò)鏈劑的那些以更快的速率降解。此外，這樣 的聚氨酯或聚氨酯脲降解為低分子量化合物，這是因?yàn)橛杀景l(fā)明擴(kuò)鏈劑形成的硬鏈段以與軟鏈段相當(dāng)?shù)乃俾式到?，從而使降解產(chǎn)物中的低聚硬鏈段物處于最低水平?；诙人岬?酯二醇的擴(kuò)鏈劑在擴(kuò)鏈劑骨架內(nèi)具有兩個(gè)可水解的(可降解的)官能團(tuán)以促進(jìn)硬鏈段結(jié)構(gòu) 甚至更快的分解。骨架中可自由基聚合的官能團(tuán)的存在還促進(jìn)硬鏈段的交聯(lián)?；谶@些擴(kuò) 鏈劑的聚氨酯或聚氨酯脲可被加工并隨后交聯(lián)形成具有改進(jìn)的力學(xué)性質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的可降解擴(kuò)鏈劑具有下面所示的式(Ia)和(Ib) 其中R1、R2和R3獨(dú)立地選自可選取代的Cl_20亞烷基和可選取代的C2-C20亞烯 基，所述亞烷基和亞烯基均可可選地被可選取代的芳基或可選取代的雜環(huán)基、優(yōu)選可選取 代的C1-6亞烷基或可選取代的C2-6亞烯基所中斷。式(Ia)化合物的代表性實(shí)例有如下
羥基-乙酸3-羥基-丙酯(GA-L3-PD)
6-羥基-己酸2-羥基乙酯(CL-EG)6-羥基-己酸4-羥基丁酯(CL-BDO)式(Ib)的化合物的代表性實(shí)例有如下 乙二醇琥珀酸二酯二醇(EG-Suc-EG)(琥珀酸雙_(2-羥基_乙基)酯) 乙二醇富馬酸二酯二醇(EG-Fum-EG)(反式-2-丁烯二酸雙-(2-羥基-乙基)酯)根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選組合物由多元醇、擴(kuò)鏈劑和至少兩種二異氰酸酯制備。更優(yōu)選所述至少兩種二異氰酸酯是不同的。最優(yōu)選所述二異氰酸酯中至少之一以 對(duì)稱構(gòu)型含異氰酸酯部分且所述二異氰酸酯中至少之一以不對(duì)稱構(gòu)型含異氰酸酯部分。作 為替代方案，所述二異氰酸酯中至少之一含與環(huán)狀結(jié)構(gòu)相連的異氰酸酯部分。在此替代實(shí) 施方案中，優(yōu)選所述二異氰酸酯中至少之一含與直鏈結(jié)構(gòu)相連的異氰酸酯部分。根據(jù)本發(fā)明的得自擴(kuò)鏈劑和二異氰酸酯混合物的“硬鏈段”是賦予共聚物機(jī)械強(qiáng) 度的鏈段。當(dāng)硬鏈段占100%重量時(shí)，擴(kuò)鏈劑具有擴(kuò)鏈劑和多元醇的雙重功能。聚氨酯和聚氨酯/脲組合物可用本體聚合和溶液聚合程序制備。本體聚合是優(yōu)選 的選擇，可使用一步、兩步或反應(yīng)擠出法來(lái)合成聚合物。在一步法中，所有成分被混合在一 鍋中，充分混合形成均勻的混合物并隨后固化以完成聚合過(guò)程。在兩步法中，多元醇和/或 部分?jǐn)U鏈劑與二異氰酸酯混合物混合，在第二步中加入余下的擴(kuò)鏈劑，充分混合并固化以 完成聚合。聚氨酯和聚氨酯/脲組合物可使用不同二異氰酸酯的混合物例如對(duì)稱和不對(duì)稱 的二異氰酸酯的混合物或環(huán)狀和直鏈二異氰酸酯的混合物來(lái)制備。二異氰酸酯可預(yù)先混合 并一起加到多元醇中。作為替代方案，可先向多元醇中加入對(duì)稱二異氰酸酯，然后加入不對(duì) 稱二異氰酸酯，或反之亦然。類似的變化方案可使用于使用環(huán)狀和直鏈二異氰酸酯。制備 方法中的這些變化可提供對(duì)“硬鏈段”的性質(zhì)和形態(tài)的控制。硬鏈段可占聚氨酯/聚氨酯/脲的40 100%重量。更優(yōu)選硬鏈段占60 100% 重量。多元醇和擴(kuò)鏈劑可為相同的化合物，這對(duì)應(yīng)于其中硬鏈段對(duì)應(yīng)于聚氨酯/聚氨酯/ 脲的100%重量的實(shí)施方案。還已發(fā)現(xiàn)，必須有適度高比例的硬鏈段以便材料具有適當(dāng)?shù)男?質(zhì)來(lái)滿足預(yù)期應(yīng)用的性質(zhì)要求。聚氨酯和聚氨酯/脲組合物可通過(guò)共混使用不同的二異氰酸酯制得的聚氨酯和 聚氨酯/脲的混合物來(lái)制備。因此，分別使用例如不對(duì)稱和對(duì)稱的二異氰酸酯制備的組合 物可經(jīng)共擠出以提供根據(jù)本發(fā)明的組合物。類似地，可分別用環(huán)狀和直鏈二異氰酸酯制備 聚氨酯或聚氨酯/脲，再通過(guò)共混制備本發(fā)明的組合物。
可選地可引入一種催化劑、或兩種或更多種催化劑的組合以加快聚合反應(yīng)。優(yōu)選 的催化劑包括辛酸亞錫(2-乙基己酸亞錫)、二月桂酸二丁基錫、1，4_ 二氮雜雙環(huán)[2. 2. 2] 辛烷和三乙胺?？墒褂玫钠渌呋瘎┌ㄢ佀崴恼□?、乙酰丙酮鈦、三乙醇胺鈦酸酯、乙 酰乙酸乙酯鈦、鈦酸四乙酯、鈦酸四異丙酯、鈦-乳酸螯合物和可從DuPont以TYZOR系列獲 得的其他催化劑。可對(duì)所述聚氨酯和聚氨酯/脲組合物滅菌而不對(duì)其物理和化學(xué)性質(zhì)帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu) 選使用Y輻射以確保無(wú)菌?？墒褂闷渌Ｒ?jiàn)滅菌方法如環(huán)氧乙烷處理來(lái)對(duì)所述聚合物或 由所述聚合物制得的植入物或其他制品滅菌。所述聚氨酯可用已知的技術(shù)如擠出、注塑和壓塑容易地加工。所述聚氨酯可溶于一系列常見(jiàn)有機(jī)溶劑，包括THF、氯仿、二氯甲烷、N, N-二甲基 甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)。因此，所述聚合物可用來(lái)制備醫(yī)用植入物上的 包衣。例如，所述聚合物可用作支架上的藥物傳遞包衣。所述聚氨酯也可通過(guò)引入不透射線的物質(zhì)如硫酸鋇、碳酸鋇或含鹵化合物或填料 如磷酸三鈣和羥基磷灰石而制成不透射線的。這些化合物可在聚合物合成時(shí)或加工如擠出 過(guò)程中引入聚氨酯中。也可在制造的植入物的不同位置處引入不透射線的標(biāo)記物如金以使 植入物不透射線。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明制備的固化支架在0 60°C的溫度下和0% 100%的相對(duì)濕度 下試驗(yàn)時(shí)的拉伸強(qiáng)度在10 IOOMPa范圍內(nèi)、彈性模量在400MPa 3000MPa范圍內(nèi)、斷裂 伸長(zhǎng)率在30 400%范圍內(nèi)。還優(yōu)選所述支架在生理環(huán)境(37°C，體內(nèi))下其初始物理性質(zhì) 保持一周或更長(zhǎng)時(shí)間。更優(yōu)選固化的支架在0 60°C的溫度下和0% 100%的相對(duì)濕度 下的斷裂伸長(zhǎng)率在75% 400%范圍內(nèi)。最優(yōu)選固化的支架在0 60°C的溫度下和0% 100%的相對(duì)濕度下的斷裂伸長(zhǎng)率在150% 400%之間。在根據(jù)本發(fā)明的一種組合物中，多元醇為分子量1033. 1的乳酸-乙醇酸共聚多元 醇，擴(kuò)鏈劑為1，4_ 丁二醇，異氰酸酯為1，6_六亞甲基二異氰酸酯和異氟爾酮二異氰酸酯的 混合物。在根據(jù)本發(fā)明的另一組合物中，多元醇為分子量1027. 33的聚-DL-乳酸，擴(kuò)鏈劑 為1，4_ 丁二醇，異氰酸酯為1，6_六亞甲基二異氰酸酯和異氟爾酮二異氰酸酯的混合物。下面的實(shí)施例意在說(shuō)明本發(fā)明的范圍和使其能重現(xiàn)和比較，而非意在以任何方式 限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例1本實(shí)施例說(shuō)明使用IPDI和HDI的80/20 (摩爾比)的混合物制備硬鏈段重量百 分?jǐn)?shù)為60、70、80、90和100%的聚氨酯系列。軟鏈段為分子量1033. 1的LLA-GA (摩爾比 90 10)多元醇，擴(kuò)鏈劑為1，4_ 丁二醇(BDO)。步驟1 乳酸-乙醇酸共聚多元醇(LLA-GA)的制備材料乙醇酸(GA)、L-乳酸(LLA)和1，4_ 丁二醇(BDO)按收到的原樣使用。乳酸_乙 醇酸共聚多元醇按如下程序制備。方法
向3L的五頸圓底燒瓶中稱取乙醇酸(142. 17g，70 %的水溶液)、L-乳酸 (1205. 6g，88%的水溶液)和BD0(75. 10g)。燒瓶裝配有冷凝器、氮?dú)馊肟?、溫度?jì)、磁力攪 拌珠，并將該裝置置于油浴中。油浴逐漸加熱至190°C。72h后停止反應(yīng)。分別按方法ASTM D1980-87和ASTM E1899-02測(cè)定該多元醇的酸值和羥值?；?羥值(106. 09)，該多元醇的分子量為1033. 1，酸值為2.516。步驟2 具有不同硬鏈段百分?jǐn)?shù)的聚氨酯系列的制備材料BDO在用于合成之前在真空(0.1托)下于70°C干燥以將水分含量減至低于 200ppm。HDI、IPDI和辛酸亞錫按收到的原樣使用。多元醇(PLLA:GA，MW 1033. 1)在用于 聚合之前在真空(0. 01托)下干燥直至水分含量低于200ppm。方法下面的程序說(shuō)明通過(guò)一步法制備具有80%硬鏈段的聚氨酯。向玻璃燒杯中準(zhǔn)確稱取多元醇(lO.OOOOg)和BD0(11.3409g)。用鋁箔蓋住 燒杯并置于70°C的干燥氮?dú)夂嫦渲?。向?jīng)濕修正的(wet-tared)聚丙烯燒杯中稱取 IPDI (24. IOOlg)和HDI (4. 5590g)，用箔蓋住并置于70°C的干燥氮?dú)夂嫦渲?。一旦燒杯達(dá)到 溫度即向多元醇和BDO混合物中加入異氰酸酯混合物并手動(dòng)攪拌直至混合物變均勻。攪拌 下加入辛酸亞錫(總質(zhì)量的0.05%)。反應(yīng)放熱完全后將粘稠的反應(yīng)混合物倒到聚四氟乙 烯托盤上并在氮?dú)夥障掠?0°C烘箱中放置過(guò)夜。用表1中所示的試劑量按類似程序制備具有60、70、90和100%的硬鏈段的聚氨 將聚合物壓塑成100微米厚的片體以制備拉伸試驗(yàn)的試樣。壓塑用Wabash熔融 壓機(jī)(Wabash Melt Press)在190°C下進(jìn)行。將聚合物片置于0. Imm厚黃銅模板內(nèi)的熔融 鉆石(diamond-fusion)玻璃板之間，并在190°C下施加高達(dá)8噸壓力以形成膜。冷卻后從 模具上取下膜，將其切割成5mmX45mm的矩形試條并在氮?dú)庀掠?0°C退火過(guò)夜。進(jìn)行拉伸 試驗(yàn)前將試樣于37°C下在水中調(diào)節(jié)24小時(shí)。拉伸試驗(yàn)按ASTM 0638用裝配有]^1~1丨11 2002 軟件的 5568 型 Instron Universal Testing System進(jìn)行。標(biāo)距(十字頭距離)為25mm，應(yīng)變速率為12. 5mm/min。除非另有指 出，所有力學(xué)性質(zhì)均用于37°C下預(yù)浸泡24小時(shí)的試樣在37°C的環(huán)境室中進(jìn)行測(cè)試。
實(shí)施例2本實(shí)施例說(shuō)明改變HDI和IPDI的摩爾比而保持硬鏈段重量百分?jǐn)?shù)恒定為60%來(lái) 制備聚氨酯。軟鏈段多元醇為P (LLAGA) 90 10 (MW 1033. 1)，擴(kuò)鏈劑為BD0。材料BDO在用于合成之前在真空(0.1托)下于70°C干燥以將水分含量減至低于 200ppm。HDI、IPDI和辛酸亞錫按收到的原樣使用。多元醇(PLLA:GA，MW 1033. 1，按實(shí)施例 1中所述方法制得)在用于聚合之前在真空(0. 01托)下于90°C干燥4小時(shí)。方法用表3中所示試劑制備四種聚氨酯。用下面的程序制備樣品2-1，用類似程序制備 系列中的其他樣品，不同的是如表3中所示，所用試劑的量不同。聚合方法與實(shí)施例1相同，但用表3中所示的量。 試樣制備和拉伸試驗(yàn)使用實(shí)施例1中所述程序進(jìn)行。 來(lái)自實(shí)施例2的材料2-2用實(shí)施例1中所述的方法壓塑并在環(huán)境溫度和干燥 條件下測(cè)試。聚合物的UTS為53. 2士 1. 8MPa,彈性模量為2261 士 104MPa，斷裂伸長(zhǎng)率為 160 士 98%。實(shí)施例3本實(shí)施例說(shuō)明實(shí)施例1中所述樣品編號(hào)為1-3的聚氨酯樣品(一批產(chǎn)量Ikg)的 兩步聚合以評(píng)價(jià)加工性能。材料BDO在用于合成之前在真空(0. 1托)下于70°C干燥。HDI、IPDI和辛酸亞錫按收 到的原樣使用。多元醇(PLLA:GA，MW 1033. 1)在用于聚合之前在真空(0.01托)下干燥至 水分含量低于200ppm。方法向2L玻璃燒杯中準(zhǔn)確稱取多元醇(200.0g)和BD0(90. 72g，所需的40% )。用 鋁箔蓋住燒杯頂部并將其置于70°C的烘箱中。向單獨(dú)的經(jīng)濕修正的玻璃燒杯中稱取 IPDI (482. Og)和HDI(91.18g)并加熱至70°C。向多元醇和BDO混合物中加入異氰酸酯 混合物并手動(dòng)攪拌直至混合物變均勻。不斷攪拌下向其中加入辛酸亞錫(總混合物的 0.05wt%)催化劑并用熱電偶監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物的溫度。由于反應(yīng)放熱，故溫度升高。使反 應(yīng)混合物在氮?dú)庀吕鋮s至80°C，加入剩余的BDO (136. 08g)并攪拌形成均勻混合物。反應(yīng)放 熱完全后將粘稠的聚合物溶液倒到聚四氟乙烯托盤上并在氮?dú)夥障掠?0°C烘箱中放置過(guò) 夜。通過(guò)凝膠滲透色譜測(cè)得聚合物的分子量(Mn)和多分散度分別為111780和2. 05。使固化的聚合物成粒，在80°C的氮?dú)庋h(huán)烘箱中干燥過(guò)夜并擠出為粒料。通過(guò)差示掃描量熱法(DSC)分析聚合物樣品，DSC曲線在附圖
中示出。玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度的起點(diǎn)和中點(diǎn)分別為70°C和75°C。實(shí)施例4本實(shí)施例說(shuō)明引入可降解擴(kuò)鏈劑制得的聚合物。材料BDO在用于合成之前在真空(0. 1托)下于70°C干燥。HDI、IPDI和辛酸亞錫按收 到的原樣使用。多元醇(PLLA:GA，MW 1033. 1)在用于聚合之前在真空(0.01托)下于90°C干燥4小時(shí)。可降解擴(kuò)鏈劑乳酸-乙二醇酯二醇(LA-EG)使用如下程序制備。方法將L-乳酸(56. 7g)置于裝配有氮?dú)馊肟凇⒗淠骱痛帕嚢璋舻腎L圓底燒瓶中。 將燒瓶置于油浴中并加熱至220°C保持5小時(shí)以蒸出冷凝水。從燒瓶收集呈白色固體的所 得產(chǎn)物聚乳酸。將聚(乳酸)(43g)和乙二醇(283. 6g)在IL圓底燒瓶中于200°C加熱17小 時(shí)。通過(guò)用Kugelrohr裝置于50°C和真空(0. 01 0. 0001托)下蒸餾反應(yīng)產(chǎn)物純化LA-EG 酯二醇。收集LA-EG餾分并重蒸餾以進(jìn)一步純化。經(jīng)純化的LA-EG為澄清液體，反應(yīng)收率 為 53%。聚氨酯合成向玻璃燒杯中稱取PLLA:GA多元醇(9. 8430g,漏1067. 6，按實(shí)施 例1中的方法制備)，并向其中加入BDO(5. 3066g)和LA-EG(7. 8981g)可降解擴(kuò)鏈劑。用 鋁箔蓋上燒杯并升溫至70°C。向單獨(dú)經(jīng)濕修正的聚丙烯燒杯中稱取IPDI (20. 3523g)和 HDI (6. 6000g)并升溫至70°C。向多元醇混合物中加入異氰酸酯混合物并用刮勺攪拌直至 混合物變均勻。向混合物中加入辛酸亞錫(0. 0253，總量的0. 05wt% )并劇烈攪拌，當(dāng)溶液 粘度增大時(shí)，將其倒到聚四氟乙烯托盤上并在80°C和氮?dú)庀鹿袒酝瓿删酆?。?jīng)GPC分析得到數(shù)均分子量和多分散度分別為54120和1.96。使用實(shí)施例1中所述的程序測(cè)定聚合物的力學(xué)性質(zhì)。聚合物的UTS為 34. 4士9. 4MPa，彈性模量為1314士353MPa，屈服應(yīng)力為15. 7士5. 7MPa，斷裂伸長(zhǎng)率為 223 士 50%。實(shí)施例5材料DL-乳酸(DLLA)和丁二醇(BDO)按收到的原樣使用。將多元醇(DLLA，麗 1027. 33)在真空(0. 1托)下于80°C干燥直至水分含量低于200ppm。聚DLLA多元醇按如 下程序制備。方法向5L的五頸圓底燒瓶中稱取DL-乳酸(3854g，90%的水溶液)和BDO (225. 3g)。 燒瓶裝配有頂置式攪拌器、冷凝器、氮?dú)馊肟诤蜏囟扔?jì)并將該裝置置于油浴中。將攪拌器速 度設(shè)置為150士5rpm并將油浴逐漸加熱至180°C。用鋁箔蓋住油表面上方的燒瓶部分以減 少熱損失和保持恒定的水蒸發(fā)速率。攪拌約30分鐘后，反應(yīng)混合物變得澄清、均勻。保持 加熱和攪拌并在反應(yīng)48小時(shí)后監(jiān)測(cè)酸值。當(dāng)反應(yīng)混合物的酸值達(dá)到4. 095時(shí)，停止反應(yīng)并 使產(chǎn)物冷卻至環(huán)境溫度。分別按ASTM方法ASTM D1980-87和ASTM E1899-02測(cè)定該多元醇的酸值和羥值。 基于羥值(105. 3)，該多元醇的分子量為1027. 33，酸值為4. 095。材料BDO在用于合成之前在真空(0. 1托)下于70°C干燥。HDI、IPDI和辛酸亞錫按收 到的原樣使用。多元醇(PDLLA 1027. 33)在用于聚合之前在真空(0. 01托)下于80°C干燥 直至水分含量低于200ppm。方法向150mL Bomex玻璃燒杯中準(zhǔn)確稱取多元醇(9. 8866g)和BDO (11. 2090g)。用鋁 箔蓋住燒杯并在70°C的烘箱中放置15 30分鐘。向單獨(dú)經(jīng)濕修正的玻璃耐熱燒杯中稱取IPDI (24. 3064g)和HDI (4. 5980g)，蓋上鋁箔并加熱至70°C保持10 15分鐘。首先充分?jǐn)?拌和混合多元醇和BDO混合物。然后向多元醇/BDO混合物中加入異氰酸酯混合物并手動(dòng) 攪拌直至混合物變均勻。在不斷攪拌的同時(shí)向其中加入辛酸亞錫(總混合物的0.05wt%) 催化劑直至混合物變得非常粘稠且熱。將該粘稠的聚合物溶液倒到聚四氟乙烯托盤上并在 氮?dú)庀掠?00°C烘箱中放置過(guò)夜。使用實(shí)施例1中所述的程序在37°C下測(cè)定聚合物的力學(xué)性質(zhì)。聚合物的UTS 為39. 8士8. OMPa,彈性模量為1501 士21MPa，屈服應(yīng)力為17. 9士2. 4MPa，斷裂伸長(zhǎng)率為 212 士 154%。實(shí)施例6本實(shí)施例說(shuō)明聚氨酯在加速試驗(yàn)條件下的降解。材料和方法本研究中使用聚氨酯1-3、1-5 (實(shí)施例1中制得)及實(shí)施例4和5中制得的聚氨將全部四種聚氨酯均壓塑成100微米厚的片體以制備本研究的試樣。壓塑 用Wabash熔融壓機(jī)在190°C下進(jìn)行。將聚合物片置于0. Imm厚黃銅模板內(nèi)的熔融鉆石 (diamond-fusion)玻璃板之間并在190°C下施加高達(dá)8噸壓力以形成膜。冷卻后從模具上 取下膜，將其切割成5mmX45mm的矩形試條并在氮?dú)庀掠?0°C退火過(guò)夜。每種聚合物取三個(gè)試條放在單獨(dú)的玻璃小瓶中并加入PBS緩沖溶液(pH 7. 4士0.2)以完全蓋住試條。將封蓋的小瓶置于70°C的培養(yǎng)箱中。兩周后從培養(yǎng)箱中取出 樣品，使其冷卻至室溫并在去離子水中調(diào)節(jié)2-3天以完全除去來(lái)自緩沖溶液的任何鹽。經(jīng) 洗滌的試條于40°C干燥4-5天并準(zhǔn)確稱量以確定質(zhì)量損失。表5示出了在該加速降解試驗(yàn) 條件下的質(zhì)量損失數(shù)據(jù)。 實(shí)施例7本實(shí)驗(yàn)中使用實(shí)施例3中制備的聚氨酯。試樣按實(shí)施例1中所述的程序制備。本 實(shí)施例說(shuō)明當(dāng)在高于正常體溫的溫度下試驗(yàn)時(shí)所述聚氨酯也具有高模量和高伸長(zhǎng)率。聚合物的力學(xué)性質(zhì)用實(shí)施例1中所述的程序測(cè)定；但試驗(yàn)溫度為37°C和40°C。聚 合物性質(zhì)和試驗(yàn)條件在表6中示出。 實(shí)施例8材料BDO在真空(0. 1托)下于70°C干燥，多元醇(LLA-GA 1033. 1)按實(shí)施例1制備并 在使用前于真空下脫氣，IPDI和辛酸亞錫按收到的原樣使用。方法向玻璃燒杯中準(zhǔn)確稱取BDO和多元醇。用鋁箔蓋住燒杯并將其置于70°C的干燥 氮?dú)夂嫦渲?。向?jīng)濕修正的玻璃燒杯中稱取IPDI，使用箔蓋住并置于70°C的干燥氮?dú)夂嫦?中。一旦燒杯達(dá)到溫度即向BDO/多元醇中加入IPDI并手動(dòng)攪拌直至混合物變均勻。攪拌 下加入辛酸亞錫(總量的0.05%)。反應(yīng)放熱完全后將粘稠的反應(yīng)混合物倒到聚四氟乙烯 托盤上并在氮?dú)夥障掠?0°C烘箱中放置過(guò)夜。使用表7中示出的詳細(xì)配方制備一組四種聚 氨酯。
將聚合物熔融壓制成100 μ m的膜，切成條(5mmX 50mm)，然后通過(guò)首先加熱熱風(fēng) 槍、隨后用手拉伸至初始長(zhǎng)度的約100%而取向。量取40mm長(zhǎng)的各個(gè)經(jīng)拉伸的聚合物并將其在37°C的蒸餾水中放置20小時(shí)。20小時(shí)后再測(cè)定試條以估算收縮百分?jǐn)?shù)。 實(shí)施例9本實(shí)施例說(shuō)明兩種聚氨酯的制備和隨后的加速降解。聚合物的組成如下 材料BDO (Aldrich)在真空(0. 1 托)下于 70°C 干燥，IPDI (Aldrich)和辛酸亞錫 (Aldrich)按收到的原樣使用。LA-EG按實(shí)施例4制備并在真空(0. 1托)下于50°C干燥。方法向玻璃燒杯中準(zhǔn)確稱取擴(kuò)鏈劑。用鋁箔蓋住燒杯并置于70°C的干燥氮?dú)夂嫦渲小?向經(jīng)濕修正的玻璃燒杯中稱取IPDI，用箔蓋住并置于70°C的干燥氮?dú)夂嫦渲?。一旦燒杯達(dá) 到溫度即向擴(kuò)鏈劑中加入IPDI并手動(dòng)攪拌直至混合物變均勻。攪拌下加入辛酸亞錫(總 量的0. 05% )。反應(yīng)放熱完全后將粘稠的反應(yīng)混合物倒到聚四氟乙烯托盤上并在氮?dú)夥障?于80°C烘箱中放置過(guò)夜。擠出聚合物9-1的纖維并用裝配有Merlin 2002軟件的5568型Instron Universal Testing System測(cè)定力學(xué)性質(zhì)拉伸模量為2274MPa士308 ；斷裂伸長(zhǎng)率為 163MPa士 13 ；UTS 為 200MPa士 15。纖維的直徑為 117士4 微米。降解將聚合物切割成小片并稱重以進(jìn)行降解試驗(yàn)。將聚合物置于單獨(dú)的圓底燒 瓶中(10-1為5. 0531g, 10-2為4. 9996g)，各燒瓶中加入250ml去離子水且各圓底燒瓶裝配 有立式冷凝器和磁力Teflon 攪拌珠并設(shè)置為在加熱的油浴上回流。在不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)聚合物殘余物取樣并通過(guò)GPC(THF)分析。 實(shí)施例10實(shí)時(shí)降解研究材料和方法本研究中使用聚氨酯1-3、1-5 (實(shí)施例1中制得)及實(shí)施例4和5中制得的聚氨按實(shí)施例6中所述的方法制備研究用試樣。對(duì)于每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每種聚合物取10個(gè)試條(5X4. 5mm)放在單獨(dú)的玻璃小瓶中并 加入PBS緩沖溶液(pH 7. 4士0.2)以完全蓋住試條。將封蓋的小瓶置于37°C的振蕩培養(yǎng)箱 中。于預(yù)定的時(shí)間點(diǎn)從培養(yǎng)箱中取出樣品，使其冷卻至室溫并在去離子水中調(diào)節(jié)2-3天以 完全除去來(lái)自緩沖溶液的任何鹽。經(jīng)洗滌的試條于40°C干燥4 5天，并準(zhǔn)確稱量三個(gè)樣 品以確定質(zhì)量損失，其余的用來(lái)測(cè)試力學(xué)性質(zhì)。表7示出了力學(xué)性質(zhì)隨時(shí)間的變化。
*由于樣品因降解而變脆，故僅測(cè)定了 一個(gè)試樣。實(shí)施例11將實(shí)施例1中制備的聚合物1-3在不同的擠出條件和拉伸比下通過(guò)反應(yīng)擠出重新 制成直徑0. 20 0. 35mm的纖維。將纖維切成100mm長(zhǎng)，置于37°C的水中并測(cè)定不同時(shí)間 下的纖維長(zhǎng)度。6天后纖維收縮0%到最大7% (表13)。 實(shí)施例12將BDO(Aldrich)在真空(0. 1 托)下于 70°C干燥，HDI (Fluka)、反式 _1，4_ 環(huán)己 烷二異氰酸酯(CHDI，德國(guó)Synthon Chemicals)和二月桂酸二丁基錫(DBTL，Aldrich)按 收到的原樣使用。方法向燒杯中稱取CHDI、HDI和DBTL并于80°C充分混合，然后加到經(jīng)預(yù)熱的注射泵中， 該注射泵提供85°C的加熱。BD0在加到第二注射泵中之前于真空下干燥過(guò)夜。將含異氰酸 酯和催化劑的注射泵及含BD0的注射泵以適宜的質(zhì)量流量向反應(yīng)擠出機(jī)中注射，在反應(yīng)擠 出機(jī)中發(fā)生聚合并擠出纖維。
權(quán)利要求
一種聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其在0～60℃的溫度下及0％～100％的相對(duì)濕度下的拉伸強(qiáng)度高于10MPa、彈性模量高于400MPa、斷裂伸長(zhǎng)率高于30％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其在0 60°C的溫度下及0% 100%的相對(duì)濕度下的斷裂伸長(zhǎng)率高于75%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其在0 60°C的溫度下及0% 100%的相對(duì)濕度下的斷裂伸長(zhǎng)率高于150%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其包含至少兩種具有 不同玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚氨酯和/或聚氨酯/脲。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其中所述組合物得自 至少兩種二異氰酸酯，所述二異氰酸酯中至少之一以不對(duì)稱構(gòu)型含異氰酸酯部分。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其中所述二異氰酸酯至少之一以對(duì) 稱構(gòu)型含異氰酸酯部分。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其中所述組合物得自 至少兩種二異氰酸酯，所述二異氰酸酯中至少之一含與環(huán)狀結(jié)構(gòu)相連的異氰酸酯部分。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其中所述二異氰酸酯中至少之一含 與直鏈結(jié)構(gòu)相連的異氰酸酯部分。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，還包含一種或更多種 擴(kuò)鏈劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其中所述擴(kuò)鏈劑中至少之一具有可 水解的連接基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其是生物可相容的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 11中任一項(xiàng)的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其是生物可降解的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)的組合物在醫(yī)用裝置、血管支架、矯形植入物、藥物 傳遞包衣中或組織工程中的用途。
14.一種由根據(jù)權(quán)利要求1 12中任一項(xiàng)的聚氨酯或聚氨酯/脲組合物形成的制品。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的制品，其中所述制品為醫(yī)用裝置、矯形植入物、骨固定裝置、血 管支架、椎間融合器或支架。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種聚氨酯或聚氨酯/脲組合物，其在0℃～60℃的溫度下及0％～100％的相對(duì)濕度下的拉伸強(qiáng)度高于10MPa、彈性模量高于400MPa、斷裂伸長(zhǎng)率高于30％。本發(fā)明還提供了本發(fā)明的組合物在生物醫(yī)學(xué)血管支架、矯形植入物、藥物傳遞包衣中或組織工程中的用途。
文檔編號(hào)A61L27/18GK101896526SQ200880117872
公開(kāi)日2010年11月24日 申請(qǐng)日期2008年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月3日
發(fā)明者帕蒂拉賈·阿拉奇拉格·古納蒂萊克, 拉朱·阿迪卡里, 沙迪·胡什亞爾, 蒂莫西·格雷姆·摩爾 申請(qǐng)人:新型聚合物生物材料有限公司