專利名稱：作為組胺受體拮抗劑的氧哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型氧哌啶衍生物、包含該氧哌啶衍生物的藥物組合物和該氧哌啶 衍生物用于治療或預(yù)防過敏癥、過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)、充血、低血壓、心血管病、腸胃 失調(diào)、肥胖癥、睡眠障礙、疼痛、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖耐量低減(impaired glucose tolerance)、空腹血糖受損(impaired fasting glucose)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的用 途。
背景技術(shù)：
組胺受體HpH2和H3是充分識(shí)別的形式。H1受體是介導(dǎo)被常規(guī)抗組胺劑拮抗的反 應(yīng)的受體。H1受體存在于例如人和其它哺乳動(dòng)物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。通過H2 受體介導(dǎo)的反應(yīng)，組胺刺激哺乳動(dòng)物的胃酸分泌和分離的哺乳動(dòng)物心房中的變時(shí)性作用。H3受體位點(diǎn)存在于交感神經(jīng)上，在此它們?cè)诮桓猩窠?jīng)系統(tǒng)控制下調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳 遞并衰減多種終器響應(yīng)(end organ response) 0具體而言，由組胺引起的H3受體活化會(huì)衰 減流出到阻力血管和容量血管中的去甲腎上腺素，導(dǎo)致血管舒張。咪唑H3受體拮抗劑是本領(lǐng)域公知的。最近，在2001年10月15日提交的PCT US01/32151和2001年3月13日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/275，417中已經(jīng)公開了非咪唑H3 受體拮抗劑。US 5，869，479公開了利用至少一種組胺H1受體拮抗劑和至少一種組胺H3受體拮 抗劑的組合治療過敏性鼻炎癥狀用的組合物。糖尿病是指由多種病因因素引起的疾病過程并以在空腹?fàn)顟B(tài)或口服葡萄糖耐量 試驗(yàn)中給予葡萄糖后升高的血糖水平或高血糖為特征。持久或不受控的高血糖與提高和過 早的發(fā)病率和死亡率聯(lián)系在一起。異常葡萄糖體內(nèi)平衡與脂質(zhì)、脂蛋白和載脂蛋白代謝的 變化以及其它代謝和血液動(dòng)力病聯(lián)系在一起。因此，糖尿病患者尤其具有提高的大血管和 微血管并發(fā)癥危險(xiǎn)，包括冠心病、中風(fēng)、周圍性血管疾病、高血壓、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。 相應(yīng)地，葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝和高血壓的治療控制在糖尿病的臨床管理和治療中至 關(guān)重要。有兩種公認(rèn)的糖尿病形式。在1型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)中，患者 幾乎或完全不生成胰島素——調(diào)節(jié)葡萄糖利用率的激素。在2型糖尿病或非胰島素依賴型 糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有與非糖尿病對(duì)象相同或甚至更高的血漿胰島素水平；但 是，這些患者對(duì)胰島素對(duì)主要胰島素敏感組織(肌肉、肝和脂肪組織)中的葡萄糖和脂質(zhì)代 謝的刺激作用產(chǎn)生抵抗，血漿胰島素水平盡管升高，但不足以克服該顯著的胰島素抵抗。胰島素抵抗與胰島素受體數(shù)量的減少無關(guān)，而是與未充分理解的后胰島素受體結(jié) 合缺陷相關(guān)。這種對(duì)胰島素反應(yīng)的抵抗造成肌肉內(nèi)的葡萄糖吸收、氧化和儲(chǔ)存的胰島素活 化不足以及脂肪組織中的脂解和肝臟中的葡萄糖生成和分泌的胰島素阻遏不足。多年來基本不變的2型糖尿病可用療法具有公認(rèn)的局限。盡管體育鍛煉和減少飲 食的熱量攝入顯著改善糖尿病狀況，但由于非常難改的固定生活方式和過度食物攝取，尤其是含有大量飽和脂肪的食物，這種療法的依從性極差。通過給予磺酰脲(例如甲苯磺丁 脲和格列吡嗪)或美各里替尼(它們刺激胰腺[β ]細(xì)胞分泌更多胰島素)和/或在磺酰 脲或美各里替尼無效時(shí)通過注射胰島素來提高血漿胰島素水平，可以使胰島素濃度高到足 以刺激極其胰島素抵抗性的組織。但是，胰島素或胰島素促分泌素(磺酰脲或美各里替尼) 的給藥會(huì)造成危險(xiǎn)的低血漿葡萄糖水平，并且會(huì)發(fā)生由更高的血漿胰島素水平引起的提高 的胰島素抵抗程度。雙胍是可以提高胰島素敏感性和實(shí)現(xiàn)一定程度的高血糖校正的一類藥 齊U。但是，雙胍會(huì)誘發(fā)乳酸酸中毒和惡心/腹瀉。格列酮(即5-芐基噻唑烷-2，4-二酮)是具有治療2型糖尿病潛力的單獨(dú)的一類 化合物。這些藥劑在若干2型糖尿病動(dòng)物模型中提高肌肉、肝和脂肪組織中的胰島素敏感 性，從而在不發(fā)生低血糖的情況下部分或完全校正升高的血漿葡萄糖水平。目前銷售的格 列酮是過氧化物酶體增殖因子活化受體(PPAR)(主要為PPAR-γ亞型)的激動(dòng)劑。PPAR-γ 激動(dòng)通常被認(rèn)為是使用格列酮時(shí)觀察到的改進(jìn)的胰島素敏化的原因。正被測(cè)試用于治療 II型糖尿病的更新的PPAR激動(dòng)劑是α、Y或δ亞型的激動(dòng)劑，或這些的組合，在許多情 況下在化學(xué)上不同于格列酮(即，它們不是噻唑烷二酮)。在用格列酮藥物，如曲格列酮 (troglitazone)治療的一些患者中觀察到嚴(yán)重的副作用(例如肝毒性)。治療該疾病的其它方法目前正在研究中。新的生物化學(xué)方法包括用α -葡糖苷酶 抑制劑(例如阿卡波糖)和蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑治療。也在研究二肽基肽酶-IV酶抑制劑化合物作為可能可用于治療糖尿病，特別是2 型糖尿病的藥物。盡管與組胺受體調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)和使用相關(guān)的知識(shí)范圍擴(kuò)寬，但本領(lǐng)域中仍然需要 具有提高的安全性和/或改進(jìn)的效力的小分子組胺拮抗劑。本發(fā)明致力于解決這一需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有下式的化合物 及其可藥用鹽、溶劑合物、酯和前藥，其中Y 是鍵、-亞烷基-、-C (0) _、-OC (0)-或-NHC (0)-；R1是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基，其中芳基、環(huán)烷基、環(huán) 烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可任選被最多3個(gè)取代基取代，這些取代基可以相同 或不同并選自烷基、-0-烷基、鹵素、鹵烷基、-0-鹵烷基、-CN、-C(O) OR3、-N(R4)2, -C(O) N (R4) 2、-C (0) R5、-NHC (0) R5、-NHS (0) 2R3 或-S (0) 2N (R4) 2，且其中 R1 是環(huán)烷基，該環(huán)烷基可任 選稠合到芳基或雜芳基環(huán)上；
R2是芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基，其中芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜 芳基可任選被最多3個(gè)取代基取代，這些取代基可以相同或不同并選自烷基、環(huán)烷基、 雜環(huán)烷基、雜芳基、-0-烷基、-0-芳基、鹵素、鹵烷基、-0-鹵烷基、-CN、-0C(0)R5、-C(0) OR3、-N (R4) 2、-C (0) N (R4) 2、-C (0) R5、-NHC (0) R5、-NHS (0) 2R3 或 _S (0) 2N (R4) 2 ；每一次出現(xiàn)的R3獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基；每一次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基；每一次出現(xiàn)的R5獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜 芳基、-0-烷基、-NE-烷基、-0-芳基或-NH-芳基；p是0至2的整數(shù)；q是0至2的整數(shù)；r是0至2的整數(shù)；且s是0至2的整數(shù)。式(I)的化合物(“氧哌啶衍生物”)及其可藥用鹽、溶劑合物、酯和前藥可用于 治療或預(yù)防患者的過敏癥、過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)、充血、低血壓、心血管病、腸胃失調(diào)、肥 胖癥、睡眠障礙、疼痛、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖耐量低減、空腹血糖受損或中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)障礙(各自是“病癥(Condition)”)。本發(fā)明還提供包含有效量的至少一種氧哌啶衍生物和可藥用載體的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療或預(yù)防患者病癥的方法，包括向患者施用有效量的一種或 多種氧哌啶衍生物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥。發(fā)明詳述除非另行指明，上文和本公開中通篇所用的下列術(shù)語應(yīng)被理解為具有下列含義“患者”是人或非人哺乳動(dòng)物。在一個(gè)實(shí)施方案中，患者是人。在另一實(shí)施方案中， 患者是非人哺乳動(dòng)物，包括但不限于，猴子、狗、狒狒、獼猴、小鼠、大鼠、馬、貓或兔子。在另 一實(shí)施方案中，患者是寵物，包括但不限于，狗、貓、兔子、馬或雪貂。在一個(gè)實(shí)施方案中，患 者是狗。在另一實(shí)施方案中，患者是貓。本文所用的術(shù)語“肥胖癥”是指超重和體重指數(shù)(BMI)為25或更大的患者。在一 個(gè)實(shí)施方案中，肥胖患者具有25或更大的BMI。在另一實(shí)施方案中，肥胖患者具有25至30 的BMI。在另一實(shí)施方案中，肥胖患者具有大于30的BMI。在再一實(shí)施方案中，肥胖患者具 有大于40的BMI。本文所用的術(shù)語“糖耐量低減”是指使用75-g 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)測(cè)得的140至 199mg/dL(7. 8至11. 0毫摩爾)的2小時(shí)葡萄糖水平?；颊咴?小時(shí)后具有中等升高的葡 萄糖水平(其中該水平小于2型糖尿病的確認(rèn)水平)時(shí)，該患者被說成處于糖耐量低減狀 況下。本文所用的術(shù)語“空腹血糖受損”是指100至125mg/dL的空腹血糖水平；正常空 腹血糖值低于100mg/dL。本文所用的術(shù)語“上氣道”是指上呼吸系統(tǒng)-即鼻、咽和相關(guān)結(jié)構(gòu)。本文所用的術(shù)語“有效量”是指在施用于病癥的患者時(shí)有效產(chǎn)生所需治療、改善、 抑制或預(yù)防作用的氧哌啶衍生物和/或附加治療劑或它們的組合物的量。在本發(fā)明的聯(lián)合 治療中，有效量可以是指各獨(dú)立藥劑，或是指整個(gè)組合，其中施用的所有藥劑的量合在一起有效，但其中該組合的組成藥劑可能不逐一以有效量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以是組胺H3受體的配體。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物也可以被描述為H3受體的拮抗劑，或"H3拮抗劑”。本文所用的“烷基”是指可以是直鏈或支鏈并含有大約1至大約20個(gè)碳原子的 脂族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基含有大約1至大約12個(gè)碳原子。在另一實(shí)施方案中， 烷基含有大約1至大約6個(gè)碳原子。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基和新己基。烷 基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵 素、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、-ο-烷基、-0-芳基、-亞烷基-0-烷基、烷基硫 代、-NH2、-NH (烷基)、-N (烷基)2、-NH (環(huán)烷基)、-0-C (0)-烷基、-0-C (0)-芳基、-O-C (0)-環(huán) 烷基、-C (O)OH和-C (0)0-烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烷基是未取代的。在另一實(shí)施方案中， 烷基是直鏈的。在另一實(shí)施方案中，烷基是支鏈的。本文所用的術(shù)語“鏈烯基”是指含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且可以是直鏈或支鏈 并含有大約2至大約15個(gè)碳原子的脂族烴基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，鏈烯基含有大約2至 大約12個(gè)碳原子。在另一實(shí)施方案中，鏈烯基含有大約2至大約6個(gè)碳原子。鏈烯基的 非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁 -2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯 基。鏈烯基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立 地選自鹵素、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥基、-ο-烷基、-0-芳基、-亞烷基-0-烷 基、烷基硫代、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環(huán)烷基)、-O-C (0)-烷基、-O-C (0)-芳 基、-O-C (0)-環(huán)烷基、-C (0) OH和-C (0) 0-烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，鏈烯基是未取代的。本文所用的術(shù)語“炔基”是指含有至少一個(gè)碳-碳三鍵并且可以是直鏈或支鏈并 含有大約2至大約15個(gè)碳原子的脂族烴基。在一個(gè)實(shí)施方案中，炔基含有大約2至大約12 個(gè)碳原子。在另一實(shí)施方案中，炔基含有大約2至大約6個(gè)碳原子。炔基的非限制性實(shí)例包 括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。炔基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)可以 相同或不同的取代基取代，各取代基獨(dú)立地選自鹵素、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、氰基、羥 基、-0-烷基、-0-芳基、-亞烷基-0-烷基、烷基硫代、-NH2、-NH (烷基)、-N (烷基)2、-NH (環(huán) 烷基)、-O-C (0)-烷基、-O-C (0)-芳基、-O-C (0)-環(huán)烷基、-C (0) OH 和-C (0) 0-烷基。在一 個(gè)實(shí)施方案中，炔基是未取代的。本文所用的術(shù)語“亞烷基”是指其中烷基的氫原子之一已被鍵替代的如上定義的 烷基。亞烷基的非限制性實(shí)例包括-CH2-、-CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3) CH2CH2-、-CH(CH3)-和-CH2CH(CH3)CH2-O在一個(gè)實(shí)施方案中，亞烷基具有1至大約6個(gè)碳原 子。在另一實(shí)施方案中，亞烷基是支鏈的。在另一實(shí)施方案中，亞烷基是直鏈的。本文所用的術(shù)語“芳基”是指包含大約6至大約14個(gè)碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)的 環(huán)體系。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基含有大約6至大約10個(gè)碳原子。芳基可任選被一個(gè)或多 個(gè)可以相同或不同并如下文定義的“環(huán)體系取代基”取代。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基和萘基。在一個(gè)實(shí)施方案中，芳基是未取代的。在另一實(shí)施方案中，芳基是苯基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含大約3至大約10個(gè)環(huán)碳原子的非芳族單環(huán)或 多環(huán)的環(huán)體系。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基含有大約5至大約10個(gè)環(huán)碳原子。在另一實(shí)施方案中，環(huán)烷基含有大約5至大約7個(gè)環(huán)原子。術(shù)語“環(huán)烷基”還包括稠合到芳基(例如 苯)或雜芳基環(huán)上的如上定義的環(huán)烷基。單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片基 和金剛烷基。環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同并如下文定義的“環(huán)體系取代基” 取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基是未取代的。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指包含大約3至大約10個(gè)環(huán)碳原子并含有至少一個(gè) 橋環(huán)雙鍵的非芳族單_或多環(huán)的環(huán)體系。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烯基含有大約5至大約10 個(gè)環(huán)碳原子。在另一實(shí)施方案中，環(huán)烯基含有5或6個(gè)環(huán)原子。單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實(shí) 例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚-1，3-二烯基等。環(huán)烯基可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或 不同并如下文定義的“環(huán)體系取代基”取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烯基是未取代的。在另 一實(shí)施方案中，環(huán)烯基是5-元環(huán)烯基。本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指包含大約5至大約14個(gè)環(huán)原子的芳族單環(huán)或多環(huán) 的環(huán)體系，其中1至4個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地為0、N或S，其余環(huán)原子是碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案 中，雜芳基具有5至10個(gè)環(huán)原子。在另一實(shí)施方案中，雜芳基是單環(huán)的并具有5或6個(gè)環(huán)原 子。雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同并如下文定義的“環(huán)體系取代基“取代。雜 芳基經(jīng)由環(huán)碳原子連接，且雜芳基的任何氮原子可任選氧化成相應(yīng)的N-氧化物。術(shù)語“雜 芳基”也包括稠合到苯環(huán)上的如上定義的雜芳基。雜芳基的非限制性實(shí)例包括吡啶基、批 嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑 基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、 酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、咪唑并[2，l-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮 雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶 基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4_三嗪基、苯并噻唑基 等。術(shù)語“雜芳基”也指部分飽和的雜芳基部分，例如四氫異喹啉基、四氫喹啉基等。在一 個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基是未取代的。在另一實(shí)施方案中，雜芳基是5-元雜芳基。在另一實(shí) 施方案中，雜芳基是6-元雜芳基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指包含3至大約10個(gè)環(huán)原子的非芳族的飽和單環(huán) 或多環(huán)的環(huán)體系，其中1至4個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地為0、S或N，且其余環(huán)原子是碳原子。在一個(gè) 實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有大約5至大約10個(gè)環(huán)原子。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基具有5 或6個(gè)環(huán)原子。在環(huán)體系中不存在相鄰氧和/或硫原子。雜環(huán)烷基環(huán)中的任何-NH基團(tuán)可 以被保護(hù)，例如，作為-N(BOC)、-N(Cbz)、-N(Tos)基團(tuán)等；這類被保護(hù)的雜環(huán)烷基被視為本 發(fā)明的一部分。術(shù)語“雜環(huán)烷基”也包括稠合到芳基(例如苯)或雜芳基環(huán)上的如上定義 的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)可以相同或不同并如下文定義的“環(huán)體系取代 基”取代。該雜環(huán)烷基的氮或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S-S- 二 氧化物。單環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)的非限制性實(shí)例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、噻唑烷基、1，4-二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、內(nèi)酰胺、內(nèi)酯等。雜環(huán)烷基的 環(huán)碳原子可以作為羰基官能化。這類雜環(huán)烷基的實(shí)例是吡咯烷酮基 在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是未取代的。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是5-元 雜環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基是6-元雜環(huán)烷基。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指其中該雜環(huán)烷基含有3至10個(gè)環(huán)原子和至少一 個(gè)內(nèi)環(huán)碳-碳或碳_氮雙鍵的如上定義的雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基具有5 至10個(gè)環(huán)原子。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基是單環(huán)的并具有5或6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)烯基 可任選被一個(gè)或多個(gè)環(huán)體系取代基取代，其中“環(huán)體系取代基”如上定義。該雜環(huán)烯基的氮 或硫原子可任選被氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S- 二氧化物。雜環(huán)烯基的非限 制性實(shí)例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1，2- 二氫吡啶基、1，4- 二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡 啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑 基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3，4- 二氫-2H-吡喃基、二氫呋喃基、氟取代的 二氫呋喃基、7-氧雜雙環(huán)[2.2. 1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代吡喃基等。雜環(huán)烯基的環(huán) 碳原子可以作為羰基官能化。這類雜環(huán)烯基的實(shí)例是 在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基是未取代的。在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)烯基是5-元 雜環(huán)烯基。本文所用的術(shù)語“5-元雜環(huán)烯基”是指具有5個(gè)環(huán)原子的如上定義的雜環(huán)烯基。還應(yīng)指出，互變異構(gòu)形式，如下列部分 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中被認(rèn)為同等。本文所用的術(shù)語“環(huán)體系取代基”是指連接到芳族或非芳族環(huán)體系上的取代基， 其例如替代該環(huán)體系上可得的氫。環(huán)體系取代基可以相同或不同，各自獨(dú)立地選自烷 基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、_烷基-芳基、_芳基-烷基、"亞烷基_雜芳基、"亞烯 基-雜芳基、-亞炔基-雜芳基、羥基、羥基烷基、鹵烷基、-0-烷基、-0-鹵烷基、-亞烷 基-0-烷基、-0-芳基、芳烷氧基、?；⒎减；?、鹵素、硝基、氰基、羧基、-c(o)o-烷基、-c(o) 0-芳基、-c (0) 0-alkelene-芳基、_S (0)-烷基、_S (0)2_ 烷基、_S (0)-芳基、_S (0) 2_ 芳 基、-s(o)-雜芳基、-S(0)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-亞烷基-芳 基、-s-亞烷基-雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-o-c(o)-烷基、-o-c(o)-芳基、-o-c(o)-環(huán)烷基、-C ( = N-CN) -NH2, -C ( = NH) -NH2, -C ( = NH) -NH(烷基)、Y1Y2N-, Y1Y2N-烷基-、 Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同并獨(dú)立地選自氫、烷基、芳 基、環(huán)烷基和_亞烷基_芳基。“環(huán)體系取代基”也可以是指同時(shí)替代環(huán)體系上的兩個(gè)相鄰 碳原子上的兩個(gè)可得氫(一個(gè)碳上一個(gè)H)的單一部分。這類部分的實(shí)例是亞甲二氧基、亞 乙二氧基、-C (CH3)2-等，其形成如下部分
“商素”是指-F、-Cl、-Br或-I。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹵素是指-F、-Cl或-Br。本文所用的術(shù)語“鹵烷基”是指烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被鹵素替代的如上定 義的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹵烷基具有1至6個(gè)碳原子。在另一實(shí)施方案中，鹵烷基被 1至3個(gè)F原子取代。鹵烷基的非限制性實(shí)例包括_CH2F、-CHF2, -CF3、-CH2Cl和_CC13。本文所用的術(shù)語“羥烷基”是指烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子已被-OH基團(tuán)替代的如 上定義的烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，羥烷基具有1至6個(gè)碳原子。羥烷基的非限制性實(shí)例 包括-CH20H、-CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH 和-CH2CH(OH) CH3。本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指-0-烷基，其中該烷基如上定義。烷氧基的非限制 性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基經(jīng)由其氧原 子鍵合。術(shù)語“取代的”是指指定原子(designated atom)上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指明 基團(tuán)(indicated group)的基團(tuán)替代，條件是不超過指定原子在現(xiàn)有情況下的正常價(jià)且該 取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合只有在該組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才被允許 使用?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指化合物足夠穩(wěn)固以承受從反應(yīng)混合物中分離至可 用的純度和配制成有效的治療劑。用于化合物的術(shù)語“純化的”、“純化形式”或“分離和純化形式”是指從合成過程 (例如從反應(yīng)混合物)或天然來源或其組合中分離后，所述化合物的物理狀態(tài)。因此，用于 化合物的術(shù)語“純化的”、“純化形式”或“分離和純化形式”是指由本文所述或技術(shù)人員公 知的一種或多種提純法(例如色譜法、重結(jié)晶等)獲取之后，所述化合物的物理狀態(tài)，其純 度足以通過本文所述或技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)表征。還應(yīng)指出，本文的文本、流程圖、實(shí)施例和表格中的任何具有不飽和價(jià)的碳及雜原 子被假定具有足夠數(shù)量的氫原子以滿足其化合價(jià)。當(dāng)化合物中的官能團(tuán)被稱作“被保護(hù)的”時(shí)，這是指該基團(tuán)呈改性形式以在化合物 經(jīng)受反應(yīng)時(shí)在被保護(hù)位點(diǎn)處排除不想要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以及通過參考標(biāo)準(zhǔn) 教禾斗書(例如 T. W. Greene 等人，Protective Groups in Organic Synthesis (1991) ,Wiley, New York)可以確定合適的保護(hù)基。當(dāng)任何變量(例如芳基、雜環(huán)、R2等)在任何成分或在式(I)中出現(xiàn)多于一次時(shí)， 其在每一次出現(xiàn)的定義獨(dú)立于其在其它每處的定義。本文所用的術(shù)語“組合物”旨在涵蓋包含指定量的指定成分的產(chǎn)物，以及由指定量 的指定成分的組合直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)物。
本文也涵蓋本發(fā)明的化合物的前藥和溶劑合物。有關(guān)前藥的論述可參見 T. Higuchi 禾口 V. Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems, A. C. S. Symposium Series 白勺(1987)14,以及 Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987), Edward B. Roche 編著，American Pharmaceutical Association andPergamon Press。術(shù)語‘‘前藥，， 是指體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生氧哌啶衍生物或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例 如藥物前體)。該轉(zhuǎn)化可通過多種機(jī)制發(fā)生(例如通過代謝或化學(xué)過程)，例如通過在血 液中水解。有關(guān)前藥用途的論述可參見T. Higuchi和W. Stella，“ Pro-drugsas Novel Delivery Systems“ , A. C. S. Symposium Series.第 14 卷，以及 Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B. Roche 編 著，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。例如，如果氧哌啶衍生物或該化合物的可藥用鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官 能團(tuán)，則前藥可包含通過用如下基團(tuán)替代酸基的氫原子而形成的酯和-②烷基、(c2-c12) 烷酰氧基甲基、具有4至9個(gè)碳原子的1_(烷酰氧基)乙基、具有5至10個(gè)碳原子的1-甲 基_1-(烷酰氧基)“乙基、具有3至6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4至7個(gè)碳原子 的1_(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具 有3至9個(gè)碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10個(gè)碳原子的1- (N-(烷氧基羰 基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基(crotonolactonyl)、y - 丁內(nèi)酯-4-基、二 -N， N-(CrC2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如二甲氨基乙基)、氨甲?；鵢(CrC2)烷基、N， N-二(CrC2)烷基氨甲?；?(CrC2)烷基和哌啶子基_、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基等。類似地，如果氧哌啶衍生物含有醇官能團(tuán)，則可通過用如下基團(tuán)替代醇基的氫原 子而形成前藥和-②烷酰氧基甲基、i-((c「c6)烷酰氧基)-乙基、1-甲基-1-((C「C6) 烷酰氧基)乙基、(Ci-Ce)烷氧基羰氧基甲基、N-Ki-Ce)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、 (C「C6)烷酰基、a-氨基(c「c4)烷基、a-氨基(C「C4)亞烷基-芳基、芳基?；蚢-氨 基酰基或a -氨基?；?a -氨基?；?其中各a -氨基?；?dú)立地選自天然存在的L_氨 基酸)、P(0) (0H)2、-P(0) (0(CrC6)烷基)2或糖基(該基團(tuán)通過除去碳水化合物的半縮醛 形式中的羥基而產(chǎn)生)等。如果氧哌啶衍生物包含胺官能團(tuán)，則可通過用如下基團(tuán)替代胺基團(tuán)中的氫原子 而形成前藥R-羰基、R0-羰基、NRR'-羰基(其中R和R'各自獨(dú)立地為沁-(1(|)烷基、 (C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基是天然a -氨基?；?、-C (OH) C (0) 0Y1 (其中Y1是H、 (C「C6)烷基或芐基)、-C(0Y2)Y3 (其中Y2是(C「C4)烷基，Y3是(C「C6)烷基、羧基(C「C6) 烷基、氨基(Ci-C；)烷基或單-N-或二-Nj-Ki-C；)烷基氨基烷基)、_C(Y4)Y5 (其中Y4是H 或甲基，Y5是單-N-或二-Nj-^-C；)烷基氨基嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。一種或多種本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化以及與可藥用溶劑，如水、乙醇等溶 劑化的形式存在，本發(fā)明旨在涵蓋溶劑化和未溶劑化形式?！叭軇┖衔?，，是指本發(fā)明的化合 物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵合和共價(jià)鍵 合，包括氫鍵合。在某些情況下，該溶劑合物能夠離析，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子并入結(jié) 晶固體的晶格中時(shí)。“溶劑合物”包括溶液相和可離析的溶劑合物。溶劑合物的非限制性實(shí) 例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲腥軇┓肿訛閴?的溶劑合物。
一種或多種本發(fā)明的化合物可任選轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備是公知 的。因此，例如，M. Caira 等人，J. Pharmaceutical Sci. , 93 (3), 601-611 (2004)描述了 在乙酸乙酯中以及由水制備抗真菌的氟康唑的溶劑合物。E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTechours. ,5(1), article 12(2004)；禾口 A.L.Bingham 等人’ Chem. Commun., 603-604(2001)描述了溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備。典型的非限制性方法 包括在高于環(huán)境溫度下將本發(fā)明的化合物溶解在所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或其 混合物)中并以足以形成晶體的速率冷卻該溶液，隨后通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離該晶體。分析技 術(shù)，例如紅外光譜法表明該溶劑(或水)以溶劑合物(或水合物)形式存在于該晶體中。該氧哌啶衍生物可形成也在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。除非另外指明，當(dāng)本文提及氧哌 啶衍生物時(shí)，應(yīng)理解為包括提及其鹽。本文所用的術(shù)語“鹽”是指與無機(jī)和/或有機(jī)酸形成 的酸式鹽、以及與無機(jī)和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)氧哌啶衍生物同時(shí)含有堿性 部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)時(shí)，可形成兩性離子 (“內(nèi)鹽”)并包括在本文所用的術(shù)語“鹽”之內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該鹽是可藥用(即無 毒、生理上可接受)的鹽。在另一實(shí)施方案中，該鹽不是可藥用鹽。例如，可以通過使氧哌 啶衍生物與一定量(如當(dāng)量)的酸或堿在介質(zhì)(例如鹽在其中沉淀的介質(zhì))或水性介質(zhì)中 反應(yīng)并隨后凍干來形成式I的化合物的鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、 硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸 鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、 琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱作tosylate)等。另外，例如 在下列文獻(xiàn)中論述了通常被認(rèn)為適用于由堿性藥物化合物形成可藥用鹽的酸P. Stahl 等人，Camille G.(編輯)Handbook of PharmaceuticalSalts. Properties, Selection and Use. (2002)Zurich :Wiley-VCH ；S. Berge 等 人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66 (1) 1-19 ；P. Gould，International J. of Pharmaceutics (1986)33 201-217 ;Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry (1996)，Academic Press， New York ；以及 The Orange Book(Food&Drug Administration，Washington, D. C.，在其網(wǎng) 站上)。這些公開經(jīng)此引用并入本文。示例性堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和 鎂鹽；與如二環(huán)己胺、叔丁胺之類的有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)的鹽；和與如精氨酸、賴氨酸之 類的氨基酸的鹽。堿性含氮基團(tuán)可以用如低碳烷基鹵(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴 化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、長(zhǎng)鏈鹵化物 (例如癸基、十二烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵(例如芐基溴和苯 乙基溴)之類的試劑季銨化。所有這些酸式鹽和堿式鹽都是本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，而且對(duì)本發(fā)明而言，所 有酸式鹽和堿式鹽都被認(rèn)為等同于相應(yīng)化合物的游離形式。本發(fā)明的化合物的可藥用酯包括下列類別(1)通過羥基化合物的羧基的酯化獲 得的羧酸酯，其中該酯類的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如，甲基、乙 基、正丙基、異丙基、叔丁基、仲丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基 (例如，芐基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任選被例如鹵素、Ci_4烷基或Ci_4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，如烷基-或芳烷基-磺?；?例如，甲磺酰 基)；(3)氨基酸酯(例如，L-纈氨?；騆-異亮氨?；?；(4)膦酸酯和(5)單_、二-或 三磷酸酯。磷酸酯可以被例如，CV2tl醇或其反應(yīng)性衍生物，或被2，3-二(C6_24)?；视瓦M(jìn) 一步酯化。 非對(duì)映體混合物可根據(jù)它們的物理化學(xué)差異通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例 如通過色譜法和/或分餾結(jié)晶法分成其獨(dú)立的非對(duì)映體?？扇缦路蛛x對(duì)映體通過與適當(dāng) 的旋光化合物(例如手性助劑，如手性醇或Mosher’ s酰基氯)反應(yīng)來將對(duì)映體混合物轉(zhuǎn) 化成非對(duì)映體混合物、分離非對(duì)映體并將獨(dú)立的非對(duì)映體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對(duì) 映體。也可以使用手性原材料或使用鹽拆分技術(shù)制備立體化學(xué)純的化合物。一些氧哌啶衍 生物也可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代聯(lián)芳基)并被視為本發(fā)明的一部分。也可以使用手性 HPLC柱分離對(duì)映體。該氧哌啶衍生物也可以以不同互變異構(gòu)形式存在，所有這樣的形式都涵蓋在本發(fā) 明的范圍內(nèi)。此外，例如，該化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式也都包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體(例如幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)(包括所 述化合物的鹽、溶劑合物、水合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯的所有立體異構(gòu) 體)，例如由于各種取代基上的不對(duì)稱碳而可能存在的那些立體異構(gòu)體，包括對(duì)映異構(gòu)形式 (即使不存在不對(duì)稱碳，其也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)形式均 包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，位置異構(gòu)體(例如4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本發(fā)明的范圍 內(nèi)。(例如，如果氧哌啶衍生物包含雙鍵或稠環(huán)，順式_和反式_形式以及混合物都涵蓋在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，該化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式也包括在本發(fā)明中)。本發(fā)明的化合物的各立體異構(gòu)體例如可基本不含其它異構(gòu)體或例如可作為外消 旋體混合或與所有其它立體異構(gòu)體或其它所選的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具 有如IUPAC 1974Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“前藥” 等的使用同樣適用于本發(fā)明的化合物的對(duì)映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位 置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，除一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì) 量數(shù)不同于天然常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代的事實(shí)外，其等同于本文敘述的那 些?？刹⑷氡景l(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別 例如 2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32p、35S、18F 和 36Cl0某些同位素標(biāo)記的氧哌啶衍生物(例如用3H和14C標(biāo)記的那些)可用在化合物 和/或底物組織分布化驗(yàn)法中。在一個(gè)實(shí)施方案中，由于它們易制備和可檢測(cè)，使用氚化 (ritiated)(即，3H)和碳_14(即14C)同位素。在另一實(shí)施方案中，換成更重的同位素，如 氘(即2H)可提供由更高的代謝穩(wěn)定性(例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求)帶來 的某些治療優(yōu)點(diǎn)。同位素標(biāo)記的氧哌啶衍生物的合成化學(xué)程序類似于本文公開的用于制造氧哌啶 衍生物的那些，用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的原材料或試劑代替未同位素標(biāo)記的原材料或試劑。氧哌啶衍生物以及氧哌啶衍生物的鹽、溶劑合物、水合物、酯和前藥的多晶型形式 包括在本發(fā)明中。下面使用下列縮寫并具有下列含義Ac是乙?；珺oc或BOC是-C(O)0-(t-丁基)，t- 丁基是叔丁基，DIAD是二異丙基偶氮二羧酸鹽，DMF是N，N- 二甲基甲酰胺，DMS0是 二甲亞砜，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，LCMS是液相色譜-質(zhì)譜法，MeOH是甲醇，NaOEt 是乙醇鈉，NaOtBu是叔丁醇鈉，NMR是核磁共振，Ph是苯基，Ph3P是三苯膦，TFA是四氟乙 酸，THF是四氫呋喃，TLC是薄層色譜法，且TsOH是對(duì)甲苯磺酸。式(I)的氧哌啶衍牛物在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)的氧哌啶衍生物 及其可藥用鹽和溶劑合物，其中R1、R2、p、q、r和s如上文對(duì)式(I)的化合物所定 義。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是鍵。在另一實(shí)施方案中，Y是亞烷基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-。在再一實(shí)施方案中，-0C (0) _。在又一實(shí)施方案中，Y是-NHC(0)-。在另一實(shí)施方案中，Y是鍵、_012或-((0)-。在另一實(shí)施方案中，Y是-CH2_。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烯基。在再一實(shí)施方案中，R1是雜環(huán)烷基。在又一實(shí)施方案中，R1是雜環(huán)烯基。在另一實(shí)施方案中，R1是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基、芳基或雜芳基。在再一實(shí)施方案中，R1是6-元雜芳基。在又一實(shí)施方案中，R1是吡啶基。在另一實(shí)施方案中，R1是嘧啶基。在另一實(shí)施方案中，R1是苯基。在另一實(shí)施方案中，R1是稠合到雜芳基上的環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，R1是稠合到吡啶基上的環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，R1是稠合到苯基上的環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是
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0119]在一個(gè)實(shí)施方案中，
0120]在另一實(shí)施方案中，
0121]在另一實(shí)施方案中，
0122]在再一實(shí)施方案中，
0123]在另一實(shí)施方案中，
0124]在另一實(shí)施方案中，
0125]在又一實(shí)施方案中，
0126]在一個(gè)實(shí)施方案中，
0127]在另一實(shí)施方案中，
0128]在另一實(shí)施方案中，
0129]在又一實(shí)施方案中，
0130]在一個(gè)實(shí)施方案中，
0131]在另一實(shí)施方案中，
0132]在另一實(shí)施方案中，
0133]在另一實(shí)施方案中，
0134]在再一實(shí)施方案中，
0135]在又一實(shí)施方案中，
0136]在另一實(shí)施方案中，
0137]在另一實(shí)施方案中，
0138]在一個(gè)實(shí)施方案中，
0139]
R2是芳基。
R2是雜環(huán)烷基。
R2是雜環(huán)烯基。
R2是雜芳基。
R2是雜芳基或雜環(huán)烷基。
R2是5-元雜芳基。
R2是6-元雜芳基。
R2是5-或6-元雜芳基。
R2是4-元雜環(huán)烷基。
R2是5-元雜環(huán)烷基。
R2是6-元雜環(huán)烷基。
R2是吡啶基。
R2是吡啶-4-基。
R2是_則1 4)2取代的吡啶基。
R2是_NH2取代的吡啶基。
R2是噻唑基。
R2是-則爐)2取代的噻唑基。 R2是_NH2取代的噻唑基。 R2是4-元雜環(huán)烷基。 R2是: 在一個(gè)實(shí)施方案中，ρ和q的總和是1。在另一實(shí)施方案中，ρ和q的總和是2。在另一實(shí)施方案中，ρ和q的總和是3。在再一實(shí)施方案中，ρ是1。
在另一實(shí)施方案中，q是1。在再一實(shí)施方案中，ρ是2。在另一實(shí)施方案中，q是2。在又一實(shí)施方案中，ρ和q各自是1。在一個(gè)實(shí)施方案中，r和s的總和是1。在另一實(shí)施方案中，r和s的總和是2。在另一實(shí)施方案中，r和s的總和是3。在再一實(shí)施方案中，r是1。在另一實(shí)施方案中，s是1。在再一實(shí)施方案中，r是2。在另一實(shí)施方案中，s是2。在又一實(shí)施方案中，r和s各自是1。在另一實(shí)施方案中，p、q、r和s各自是1。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且R2是雜芳基或雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基、芳基或雜芳基，且R2是雜芳基或雜環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，R1是雜芳基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是_亞烷基_，R1是雜芳基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-，R1是雜芳基且R2是雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-NHC (0)-，R1是雜芳基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是_亞烷基_，R1是芳基且R2是雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是雜芳基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是吡啶基且R2是雜芳基。在又一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是芳基且R2是雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是苯基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烯基且R2是雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是雜芳基且R2是5-或6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是亞烷基，R1是雜芳基且R2是5-或6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-，R1是雜芳基且R2是5-或6-元雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-NHC (0) _，R1是雜芳基且R2是5_或6_元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基且R2是5-或6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是亞烷基，R1是芳基且R2是5-或6-元雜芳基。
P是0至2的整數(shù)；且
q是0至2的整數(shù)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是鍵。
在另一實(shí)施方案中，Y是亞烷基。
在另一實(shí)施方案中，Y 是-C(0)-。
在又一實(shí)施方案中，Y-NHC (0)-。
在另一實(shí)施方案中，Y 是鍵、_012或-((0)-。
在另一實(shí)施方案中，Y 是-CH2-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是芳基。
在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基。
在再一實(shí)施方案中，R1是雜環(huán)烷基。
在另一實(shí)施方案中，R1是雜芳基。
在再一實(shí)施方案中，R1是6-元雜芳基。
在又一實(shí)施方案中，R1是吡啶基。
在另一實(shí)施方案中，R1是嘧啶基。
在另一實(shí)施方案中，R1是苯基。
在另一實(shí)施方案中，R1是稠合到雜芳基上的環(huán)烷基。
在另一實(shí)施方案中，R1是稠合到吡啶基上的環(huán)烷基。
在另一實(shí)施方案中，R1是稠合到苯基團(tuán)上的環(huán)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是雜環(huán)烷基。在再一實(shí)施方案中，R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R2是5-元雜芳基。在又一實(shí)施方案中，R2是6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R2是4-元雜環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，R2是5-元雜環(huán)烷基。在又一實(shí)施方案中，R2是6-元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是吡啶基。在另一實(shí)施方案中，R2是吡啶-4-基。在另一實(shí)施方案中，R2是-N(R4)2取代的吡啶基。在另一實(shí)施方案中，R2是-NH2取代的吡啶基。在再一實(shí)施方案中，R2是噻唑基。在又一實(shí)施方案中，R2是-N(R4)2取代的噻唑基。在另一實(shí)施方案中，R2是-NH2取代的噻唑基。在另一實(shí)施方案中，R2是4-元雜環(huán)烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是 在一個(gè)實(shí)施方案中，ρ和q的總和是1。在另一實(shí)施方案中，ρ和q的總和是2。
在另一實(shí)施方案中，ρ和q的總和是3.在再一實(shí)施方案中，ρ是1。在另一實(shí)施方案中，q是1。在再一實(shí)施方案中，ρ是2。
在另一實(shí)施方案中，q是2。在又一實(shí)施方案中，ρ和q各自是1。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是雜芳基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是_亞烷基_，R1是雜芳基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-，R1是雜芳基且R2是雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-NHC (0)-，R1是雜芳基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是_亞烷基_，R1是芳基且R2是雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是雜芳基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是吡啶基且R2是雜芳基。在又一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是芳基且R2是雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是苯基且R2是雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烯基且R2是雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是雜芳基且R2是5-或6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是亞烷基，R1是雜芳基且R2是5-或6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-，R1是雜芳基且R2是5-或6_元雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-NHC (0) -，R1是雜芳基且R2是5_或6_元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基且R2是5-或6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是亞烷基，R1是芳基且R2是5-或6-元雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是雜芳基且R2是5-或6_元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烯基且R2是5-或6-元雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是吡啶基且R2是5-或6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是吡啶基且R2是5-或6_元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-，R1是吡啶基且R2是5-或6_元雜芳基。在再一實(shí)施方案中，Y是-NHC (0)-，R1是吡啶基且R2是5_或6_元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)己基且R2是5-或6-元雜芳基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是雜芳基且R2是吡啶基或噻唑基。在另一實(shí)施方案中，Y是亞烷基，R1是雜芳基且R2是5-或6-元雜芳基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-，R1是雜芳基且R2是吡啶基或噻唑基。在再一實(shí)施方案中，Y是-NHC (0)-，R1是雜芳基且R2是吡啶基或噻唑基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烷基且R2是吡啶基或噻唑基。在另一實(shí)施方案中，Y是亞烷基，R1是芳基且R2是吡啶基或噻唑基。在再一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是芳基且R2是吡啶基或噻唑基。在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)烯基且R2是吡啶基或噻唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1是吡啶基且R2是吡啶基或噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是吡啶基且R2是吡啶基或噻唑基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-，R1是吡啶基且R2是吡啶基或噻唑基。在再一實(shí)施方案中，Y是-NHC (0)-，R1是吡啶基且R2是吡啶基或噻唑基。
在另一實(shí)施方案中，R1是環(huán)己基且R2是吡啶基或噻唑基。在另一實(shí)施方案中，Y是-CH2-, R1是苯基且R2是吡啶基或噻唑基。在另一實(shí)施方案中，R1是稠合到雜芳基上的環(huán)烷基且R2是吡啶基或噻唑基。在另一實(shí)施方案中，Y是-C(0)-，R1是苯基且R2是吡啶基或噻唑基。在再一實(shí)施方案中，Y是-NHC (0)-，R1是吡啶基且R2是吡啶基或噻唑基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是雜芳基或雜環(huán)烷基且R1是 在另一實(shí)施方案中，R1是
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y是鍵、-CH2或-c(0)-，且R1是環(huán)烷基、芳基或雜芳基。 在另一實(shí)施方案中，Y是鍵、-CH2或-C(O)^R1是環(huán)烷基、芳基或雜芳基；且R2是
雜芳基或雜環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，Y是鍵、-CH2或-C(O)-;! 1是 R2是雜芳基或雜環(huán)烷基。在另一實(shí)施方案中，Y是鍵、-CH2或-C(O)-A1是 且R2 是 在再一實(shí)施方案中，ρ是1 ;q是1 ;Υ是鍵、-CH2或-C(O)^R1是環(huán)烷基、芳基或雜 芳基；且R2是雜芳基或雜環(huán)烷基。在又一實(shí)施方案中，ρ是1 ;q是1 ;Υ是鍵、-(^或氣⑶-政是 且R2 是 在一個(gè)實(shí)施方案中，式(II)的化合物是純化形式。式(I)的氧哌啶衍生物的非限 制性實(shí)例包括下表中的化合物 及其可藥用鹽、溶劑合物、酯和前藥。制造該氧哌啶衍牛物的方法可用于制造氧哌啶衍生物的方法闡述在下列實(shí)施例中并概括在流程

圖1-7中。其 它合成途徑和類似結(jié)構(gòu)是有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。流程圖1顯示如何制造式iv的化合物，其是用于制造該氧哌啶衍生物的有用的中 間體。流程圖1 其中r和S如上文對(duì)式(I)的化合物所定義。4-羥基吡啶(i)可以與式ii的羥基哌啶化合物經(jīng)由Mitsimobu反應(yīng)偶聯(lián)以提供 式iii的氧吡啶化合物。式iii的化合物的吡啶基部分可隨后使用流程圖1中略述的條件 還原以提供相應(yīng)的式iv的氧哌啶化合物。流程圖2顯示可用于將式iv的中間體轉(zhuǎn)化成其中Y是亞烷基的氧哌啶衍生物的 方法。流程圖2 其中R1、! 2、!·* s如上文對(duì)式⑴的化合物所定義，Y是亞烷基，且X是良好離去 基，如-Cl、-Br、-I、-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺?；?O-三氟甲磺?；?。可以使式iv的化合物與式R1-Y-X的化合物在溫和堿性條件下反應(yīng)以提供式ν的化合物。可以隨后使用例如TFA除去式v的化合物的Boc保護(hù)基以提供式vi的化合物，其 可隨后(1)與合適的醛或酮經(jīng)由還原胺化法反應(yīng)，或(2)與烷基化劑經(jīng)由烷基化法反應(yīng)以 提供式vii的化合物，其相當(dāng)于其中Y是亞烷基的式(I)的氧哌啶衍生物。流程圖3顯示可用于將式iv的中間體轉(zhuǎn)化成其中Y是-C(0)_的氧哌啶衍生物的方法。流程圖3 其中R1、R2、r和s如上文對(duì)式(I)的化合物所定義。可以使式iv的化合物與式的?；然衔镌跍睾蛪A性條件下反應(yīng)以 提供式viii的化合物?？呻S后使用例如TFA除去式viii的化合物的Boc保護(hù)基以提供式 ix的化合物，其可隨后(1)與合適的醛或酮經(jīng)由還原胺化法反應(yīng)，或(2)與烷基化劑經(jīng)由 烷基化法反應(yīng)以提供式x的化合物，其相當(dāng)于其中Y是-C(0)_的式(I)的氧哌啶衍生物。流程圖4顯示可用于將式iv的中間體轉(zhuǎn)化成其中Y是-NHC (0)-的氧哌啶衍生物 的方法。流程圖4 其中#、1 2、1~和8如上文對(duì)式(I)的化合物所定義?？梢允故絠v的化合物與式RiNCO的異氰酸酯化合物反應(yīng)以提供式xi的化合物。 可隨后使用例如TFA將式xi的化合物的Boc保護(hù)基脫保護(hù)以提供式xii的化合物，其可隨 后(1)與合適的醛或酮經(jīng)由還原胺化法反應(yīng)，或(2)與烷基化劑經(jīng)由烷基化法反應(yīng)以提供
式
X111
的化合物，其相當(dāng)于其中Y是-NHC(0)_的式⑴的氧哌啶衍生物c 流程圖5顯示可用于將式iv的中間體轉(zhuǎn)化成其中Y是鍵且R1是芳基或雜芳基的氧哌啶衍生物的方法。流程圖5
還原性胺化 或烷基化 其中R1、! 2、！·* s如上文對(duì)式⑴的化合物所定義，且X是良好離去基， 如-Cl、-Br、-1,-0-甲磺酰基、-O"甲苯磺?；?0-三氟甲磺?；?。式iv的化合物可以與式R1-X的化合物進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)以提供式xiv的化合物。 這種偶聯(lián)反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的?？呻S后使用例如TFA將式xiv的化合物的Boc保護(hù)基脫保 護(hù)以提供式XV的化合物，其可隨后(1)與合適的醛或酮經(jīng)由還原胺化法反應(yīng)，或(2)與烷 基化劑經(jīng)由烷基化法反應(yīng)以提供式xvi的化合物，其相當(dāng)于其中Y是鍵且R1是芳基或雜芳 基的式(I)的氧哌啶衍生物。流程圖6顯示可用于將式iv的中間體轉(zhuǎn)化成其中Y是鍵且R1是環(huán)烷基、環(huán)亞烷 基或雜環(huán)烷基的氧哌啶衍生物的方法。流程圖6 其中R1、! 2、!·* s如上文對(duì)式(I)的化合物所定義?？梢允故絠v的化合物與式R1CHO的化合物反應(yīng)或經(jīng)由還原胺化法反應(yīng)以提供式 xvii的化合物。可隨后使用例如TFA除去式xvii的化合物的Boc保護(hù)基以提供式xviii 的化合物，其可隨后(1)與合適的醛或酮經(jīng)由還原胺化法反應(yīng)，或(2)與烷基化劑經(jīng)由烷 基化法反應(yīng)以提供式xix的化合物，其相當(dāng)于其中Y是鍵且R1是環(huán)烷基、環(huán)亞烷基或雜環(huán) 烷基的式(I)的氧哌啶衍生物。流程圖7顯示可用于制造氧哌啶衍生物的另一方法。流程圖7 式(I)的氧哌啶衍生物也可以由式iv的化合物通過首先使用烷基化法或還原胺 化法用-CH2-R2基團(tuán)衍化iv的哌啶氮原子以提供式XX的化合物來制備。可隨后使用例如 三氟乙酸或碘三甲基硅烷除去式xx的化合物的Boc保護(hù)基以提供式xxi的化合物?？呻S 后如上文在流程圖2-6任一中所述衍化式xxi的化合物的游離胺基以提供式xxii的化合 物，其相當(dāng)于式(I)的氧哌啶衍生物。流程圖1-7中所繪的原材料和試劑可獲自商業(yè)供應(yīng)商，如Sigma-Aldrich(St. Louis, M0)和Acros Organics Co. (Fair Lawn, NJ)或可以使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員公 知的方法制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，氧哌啶衍生物的合成可能需要保護(hù)某些官能團(tuán)(即 為了與特定反應(yīng)條件化學(xué)相容，進(jìn)行衍化)。適用于氧哌啶衍生物的各種官能團(tuán)的保護(hù)基 及其裝配禾口除去方法可見于 Greene 等人.，Protective Groups in Organic Synthesis, ffiley-Interscience, New York, (1999)。
實(shí)施例下列實(shí)施例舉例說明本發(fā)明的化合物的實(shí)例，不視為限制本公開的范圍。在本發(fā) 明范圍內(nèi)的備選機(jī)械途徑和類似結(jié)構(gòu)是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。通用方法用于制備所述化合物的原材料和試劑可獲自商業(yè)供應(yīng)商，如AldrichChemical Co. (Wisconsin, USA)和 Acros Organics Co. (New Jersey, USA)或使用有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù) 人員公知的方法制備。所有市售溶劑和試劑原樣使用。使用配有Shimadzu SCL-10A LC柱 的 Applied BiosystemsAPI-100 質(zhì)譜儀進(jìn)行 LCMS 分析Altech 鉬 C18，3um，33mmX7mmID ；梯 度流0 分鐘，10% CH3CN ；5 分鐘，95% CH3CN ；7 分鐘，95% CH3CN ；7. 5 分鐘，10% CH3CN ；9 分 鐘，停止。使用Selecto Scientific快速硅膠，32-63目進(jìn)行快速柱色譜法。使用Analtech 硅膠GF板進(jìn)行分析和制備TLC。使用配有Chiralpak 0D柱(Chiral Technologies)的 VarianPrepStar 系統(tǒng)進(jìn)行手性 HPLC。實(shí)施例1化合物4的制備 步驟A在室溫下向4-羥基吡啶(2克，21. 03毫摩爾)在70毫升無水THF中的攪拌溶液 中加入4-羥基哌啶(5. 29克，26. 28毫摩爾)。隨后加入三苯膦(6. 9克，26. 31毫摩爾)，接 著逐滴加入二異丙基偶氮二羧酸酯(5. 2毫升，26. 41毫摩爾)。將該反應(yīng)加熱至55°C并使 其在此溫度下攪拌大約15小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。用1.0M HCl 水溶液(30毫升)處理所得油性殘留物，并用CH2Cl2 (30毫升x2)洗滌該酸性溶液。合并的 CH2Cl2洗液用1. OM HCl水溶液(10毫升)和H20(20毫升)再萃取，隨后棄置。合并水性餾 分，使用1. OM NaOH水溶液堿化至pH 12，該堿性溶液用CH2Cl2 (50毫升x4)萃取。合并 的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2SO4干燥，隨后真空濃縮以提供粗殘留物，其使用快速 柱色譜法提純，用EtOAc-己烷-MeOH(5 1 0. 1，ν/ν/ν)洗脫以提供3. 92克吡啶基醚 IA(67%, MH+ = 279. 2)。步驟B將吡啶基醚IA (1克，3. 6毫摩爾)溶解在20毫升無水乙醇中。該溶液在真空下 脫氣，并置于氮?dú)夥障隆＜尤胙趸f(0. 25克，0. 25重量當(dāng)量)，并將所得混合物再脫氣，隨 后置于氮?dú)夥障?。加入濃硫?0. 19毫升，3. 6毫摩爾)，將該反應(yīng)第三次脫氣，隨后使用充 氣氣囊置于H2氣氛下。使該反應(yīng)在室溫下攪拌大約14小時(shí)，隨后倒入50毫升冰冷1. OM NaOH水溶液中。所得溶液用小體積的CH2Cl2漂洗并經(jīng)Celite 墊過濾。真空除去有機(jī)溶 齊U，剩余水溶液用CH2Cl2萃取(50毫升χ3)。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥， 并真空濃縮以提供油性殘留物，其使用快速柱色譜法提純，用CH2Cl2-Me0H(10 1、5 1和 1 1，ν/ν)洗脫以提供0.61克雙-N-雜環(huán)烷基醚IB (60%，MH+ = 285. 21)。步驟C向化合物IB (180毫克，0. 633毫摩爾)在7毫升CH2Cl2中的攪拌溶液中加入三乙 胺(0.31毫升，2. 22毫摩爾)，接著加入吡啶甲酰氯鹽酸鹽(141毫克，0.792毫摩爾)。使 該反應(yīng)在室溫下攪拌大約60小時(shí)，隨后用CH2Cl2 (60毫升)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液、隨 后鹽水相繼洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。所得油性殘留物使用制備TLC(CH2C12-7N NH3 在 MeOH 中=30 1，ν/ν)提純以提供 167 毫克酰胺 IC (68%，MH+ = 390. 2)。步驟D將酰胺IC(166毫克，0. 426毫摩爾)溶解在3毫升CH2Cl2中，并向所得溶液中加入三氟乙酸(0. 5毫升)。使該反應(yīng)在室溫下攪拌2. 5小時(shí)，隨后加入1. OM NaOH水溶液(15 毫升)。所得混合物用CH2Cl2 (25毫升x2)萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干 燥，并真空濃縮以提供87毫克哌啶基哌啶中間體1D(71%，MH+ = 290. 11)。步驟E將哌啶基哌啶中間體ID (42毫克，0. 143毫摩爾)溶解在2毫升CH2Cl2中。隨后 加入2-Boc-氨基-4-縮甲醛吡啶(42毫克，0. 189毫摩爾)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉 (40毫克，0. 189毫摩爾)和催化量的乙酸。使該反應(yīng)在室溫下攪拌大約15小時(shí)，隨后加入 H2O,該水性混合物用CH2Cl2 (20毫升x3)萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干 燥并真空濃縮以提供85. 6毫克產(chǎn)物1E(粗制，MH+ = 496. 21)。步驟F將化合物IE (85. 6毫克)溶解在2毫升CH2Cl2和0. 5毫升三氟乙酸的混合物中。 將該混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，隨后加入1. OM NaOH水溶液。該水性混合物用CH2Cl2 (30 毫升x3)萃取，合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮以提供粗制油，其 使用制備TLC (CH2Cl2-7N NH3在MeOH中=30 1，ν/ν)提純以提供37毫克化合物4 (65%， MH+ = 396. 2)。實(shí)施例2中間化合物2Β的制備 步驟A使用實(shí)施例1步驟C中所述的方法，將雙-N-雜環(huán)烷基醚IB (196毫克，0. 689毫摩 爾)轉(zhuǎn)化成化合物2A(155毫克，58% )。步驟B使用實(shí)施例1步驟D中所述的方法，將酰胺2A (155毫克)轉(zhuǎn)化成化合物2B (96. 4 毫克，86. 5% )。實(shí)施例3和4中間化合物3A和4A的制備使用實(shí)施例2中所述的方法，只是使用下表中指定的酸，將化合物IB轉(zhuǎn)化成中間 化合物3A和4A。
步驟A將化合物IB (200毫克，0.704毫摩爾)溶解在10毫升CH2C12中。加入三乙胺(213 毫克，2. 112毫摩爾)，接著加入2，5- 二氟苯基異氰酸酯(328毫克，2. 112毫摩爾)并將所 得反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后用012(12稀釋，用IN NaOH水溶液洗滌，有 機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘留物使用快速柱色譜法(EtOAc/己烷，1 2)提純 以提供黃色油狀的化合物5A。步驟B將化合物5A在三氟乙酸(5毫升)和CH2C12(5毫升)中的溶液攪拌30分鐘，隨后 真空濃縮。將所得殘留物溶解在012(12中，加入INNaOH水溶液(5毫升)。將所得混合物 攪拌10分鐘，隨后分離有機(jī)層，經(jīng)18304干燥，過濾并真空濃縮以提供化合物5B(70毫克， 30% )。實(shí)施例6中間化合物6B的制備 步驟A將化合物1B (200毫克，0. 704毫摩爾)溶解在10毫升CH2C12中。隨后加入2，4， 6-三氟苯甲醛(225毫克，1. 408毫摩爾)和乙酸(0. 1毫升)并使該反應(yīng)攪拌10分鐘。隨 后加入Na(0Ac)3BH(313毫克，1. 408毫摩爾)并使所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，隨后 用CH2C12稀釋，用INNaOH水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾并真空濃縮。所得殘留物使用在硅膠上的快速柱色譜法(MeOH-CH2Cl2,1 10)提純以提供黃色油狀的化合物6A。步驟B將化合物6A在三氟乙酸(5毫升)和CH2Cl2 (5毫升)中的溶液攪拌30分鐘，隨后 真空濃縮。將所得殘留物溶解在CH2Cl2中并加入INNaOH水溶液。將所得混合物攪拌10分 鐘，隨后分離有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮以提供化合物6B (60毫克，26% )0實(shí)施例7中間化合物7B的制備 步驟A將5，6，7，8-四氫喹啉-5-醇(110毫克，0. 743毫摩爾)溶解在6毫升CH2Cl2中， 并將所得溶液冷卻至0°c。隨后加入三乙胺(0. 26毫升，1. 87毫摩爾)，接著加入甲磺酰氯 (72微升，0. 926毫摩爾)并使該反應(yīng)在0°C下攪拌大約2小時(shí)，隨后在室溫下再攪拌2小時(shí)。 隨后將反應(yīng)混合物逐滴添加到化合物IB (200毫克，0. 703毫摩爾，可獲自實(shí)施例1步驟B) 和三乙胺(0.3毫升，2. 15毫摩爾)在5毫升CH2Cl2中的攪拌的混合物中。將該反應(yīng)加熱至 回流并使其在此溫度下攪拌大約15小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋， 有機(jī)層用H2O和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并真空濃縮以提供粗制黃色油。該粗制油使用制 備TLC(CH2Cl2-MeC)H = 25 1，ν/ν)提純以提供46毫克接近無色油狀的化合物7Α(15% )。步驟B將化合物7Α (46毫克，0. 111毫摩爾)在2毫升CH2Cl2和0. 5毫升三氟乙酸中的溶 液在室溫下攪拌大約15小時(shí)。隨后向反應(yīng)混合物中加入1. OM NaOH水溶液，并用CH2Cl2 (60 毫升)萃取所得溶液。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮以提供33毫克黃色油 狀的化合物7Β (MH+ = 316. 25)。實(shí)施例8中間化合物8Β的制備 步驟A向化合物IB (270毫克，0.95毫摩爾)在2毫升CH2CljP 3毫升甲苯中的攪拌溶液 中加入2-氯-5-氟-嘧啶(0. 1克，0. 755毫摩爾)，接著加入二異丙基乙基胺(0. 2毫升， 1.148毫摩爾)。將該反應(yīng)加熱至90°C并使其在此溫度下攪拌大約48小時(shí)。隨后將該反 應(yīng)冷卻至室溫并真空濃縮以提供油性殘留物，其使用制備TLC(CH2Cl2-MeC)H =50 l,v/v) 提純以提供56毫克接近無色油狀的化合物8A(19. 5%, MH+ = 381. 2)，其在靜置時(shí)凝固。步驟B
使用實(shí)施例7步驟B中所述的方法，將化合物8A轉(zhuǎn)化成黃色油狀的化合物8B (46 毫克，粗制)。實(shí)施例9中間化合物9B的制備 步驟A向2-溴-5-氟吡啶(259毫克，2. 84毫摩爾)和化合物1B (350毫克，1.23毫摩 爾)在甲苯(15毫升)中的溶液中加入無水妝0力11(165毫克，1.72毫摩爾)、？(1((^)2(28 毫克，0.123毫摩爾)和2-( 二-叔丁基膦基)聯(lián)苯(33毫克，0.111毫摩爾)。將該反應(yīng) 加熱至100°C并使其在此溫度下在N2氣氛下攪拌4小時(shí)。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫， 經(jīng)Celite 墊過濾并真空濃縮。所得殘留物使用快速柱色譜法(EtOAc/己烷，1 9，隨后 1 4)提純以提供黃色油狀的化合物9A。步驟B將化合物9A在三氟乙酸(5毫升)和CH2C12(5毫升)中的溶液攪拌30分鐘，隨后 真空濃縮。將所得殘留物溶解在CH2C12中，并向所得溶液中加入IN NaOH水溶液。將該混 合物攪拌10分鐘，隨后分離有機(jī)層，經(jīng)MgS04干燥，過濾并真空濃縮以提供化合物9B (160毫 克，47% )。實(shí)施例10中間化合物10B的制備 使用實(shí)施例9中所述的方法，將化合物1B (450毫克，1. 58毫摩爾)轉(zhuǎn)化成化合物 10B(170 毫克，38% )。實(shí)施例11中間化合物11B的制備 使用實(shí)施例1步驟E中所述的方法，使化合物1B (288毫克，1. 01毫摩爾)與2_茚 酮(57毫克，0.43毫摩爾)反應(yīng)以提供化合物11A。使用實(shí)施例10，步驟B中所述的方法除 去Boc保護(hù)基，提供化合物11B(56毫克，32%，Mir = 301.27)。
實(shí)施例12-23化合物1、5_7、10-15、23 和 24 的制備使用實(shí)施例1，步驟E和F中所述的方法，使下表中規(guī)定的哌啶基中間體和醛中間 體相互反應(yīng)以提供化合物1、5-7、10-15、23和24。
實(shí)施例24中間化合物24B的制備 步驟A在室溫下向化合物IB (284毫克，1. O毫摩爾)在6毫升CH2Cl2中的攪拌溶液中加 入N-boc-2-氨基噻唑-4-甲醛(296毫克，1. 297毫摩爾)。然后用三乙酰氧基硼氫化鈉 (275毫克，1. 298毫摩爾)和催化量的乙酸處理該混合物。使該反應(yīng)攪拌大約15小時(shí)，隨 后加入H2O,該水性混合物用CH2Cl2萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃 縮以提供粗制黃色固體。該粗制固體使用制備TLC(CH2C12-7N冊(cè)3在臨0!1中=30 Lv/ ν)提純以提供271毫克淺黃色固體狀的化合物24A(55%，MH+ = 497. 22)。步驟B將化合物24(271毫克)在5毫升CH2Cl2和1毫升三氟乙酸中的溶液在室溫下攪 拌大約15小時(shí)。隨后加入1. OM NaOH水溶液(15ml)，所得混合物用CH2Cl2 (60毫升，20毫 升)萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮以提供106毫克淺黃色固體 狀的化合物 24B(66%, MH+ = 297. 19)。實(shí)施例25-27化合物2、3和8的制備 將化合物24B(1摩爾當(dāng)量)溶解在2毫升甲醇中，并向所得溶液中加入三乙胺(3 摩爾當(dāng)量)，接著加入如下表中規(guī)定的式25A的吡啶基甲基溴氫溴酸鹽(1. 1摩爾當(dāng)量)。將 該混合物攪拌3至5小時(shí)，真空濃縮，并使所得粗制材料在CH2Cl2 (50毫升)和飽和NaHCO3 水溶液(15毫升)之間分相。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，且所得殘留物 使用制備TLC(CH2C12-7N冊(cè)3在臨0!1中=25 1，ν/ν)提純以提供如下表中所示的相應(yīng)產(chǎn) 物2、3和8。
使用實(shí)施例27-29中所述的方法，使化合物24B(23毫克，0. 079毫摩爾，可獲自實(shí) 施例24)與2-氯甲基苯并咪唑(15毫克，0. 09毫摩爾)反應(yīng)以提供淺黃色固體狀的化合物 17(3. 8 毫克，11. 2%, MH+ = 427. 2)。實(shí)施例29化合物19的制備 將化合物24B (23毫克，0.079毫摩爾)和1-氮雜-2-甲氧基-1-環(huán)庚烯置于2-打 蘭小瓶中。加入甲苯(1毫升)和乙醇(0.5毫升)，蓋上該小瓶，并將該反應(yīng)加熱至85°C并 使其在此溫度下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，隨后真空濃縮，所有油性殘留物 使用制備TLC(CH2C12-7N朋3在臨011中=20 1,10 1，v/v)提純以提供粘性油狀的化 合物 19(43%，MH+ = 392. 17)。實(shí)施例30化合物22的制備 向5，6，7，8-四氫異喹啉-5-醇(42毫克，0. 282毫摩爾，通過市售酮前體的NaBH4 還原獲得)在2毫升CH2C12中的攪拌溶液中于室溫加入三乙胺(90微升，0. 646毫摩爾)，接 著加入甲磺酸酐(50毫克，0. 287毫摩爾)。使該反應(yīng)攪拌1小時(shí)，隨后加入化合物24B (55毫 克，0. 186毫摩爾，可獲自實(shí)施例24)在2毫升012(12中的溶液。追加三乙胺(50微升，0. 359 毫摩爾)并使該反應(yīng)攪拌大約60小時(shí)，隨后真空濃縮。將所得殘留物溶解在CH2C12(50毫 升)中，有機(jī)層用H20和鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮以提供油性殘留物。該殘留物 隨后使用制備TLC(CH2C12-7N朋3在臨011中=15 l，v/v)提純以提供6. 8毫克黃色固體 狀的化合物 22(9%, MH+ = 428. 2)。實(shí)施例31中間化合物31B的制備 使用實(shí)施例24中所述的方法，將化合物1B (248毫克，0. 87毫摩爾)轉(zhuǎn)化成黃色固 體狀的化合物31B(118毫克，經(jīng)2步驟47%，MH+ = 291. 24)。實(shí)施例32-33化合物9和18的制備 使用實(shí)施例25-27中所述的方法，使化合物31B與如下表中規(guī)定的式25A的吡啶 基甲基溴氫溴酸鹽反應(yīng)以提供化合物9和18。 實(shí)施例34化合物21的制備
使用實(shí)施例30中所述的方法，使化合物31B(40毫克，0. 138毫摩爾)與5，6，7， 8_四氫異喹啉-5-醇的甲磺酸鹽(30毫克，0. 201毫摩爾)反應(yīng)以提供淺黃色固體狀的化 合物 21(8%，MH+ = 422. 2)。實(shí)施例35中間化合物30的制備 步驟A使用實(shí)施例1步驟E中所述的方法使可獲自實(shí)施例8的化合物8B (105毫克，0. 37 毫摩爾)與1-boc-氮雜環(huán)丁烷-3-甲醛(85毫克，0.46毫摩爾)反應(yīng)以提供中間化合物 35A(130 毫克，78%，MH+ = 450. 13)。步驟B將化合物35A(130毫克，0. 29毫摩爾)溶解在4毫升CH2C12中并將所得溶液冷卻 至-78V。加入碘代三甲基硅烷(0. 12毫升，0. 87毫摩爾)并使該反應(yīng)攪拌4小時(shí)，在此期 間，使反應(yīng)緩慢升溫至0°C。向該反應(yīng)混合物中加入1.0M NaOH水溶液(20毫升)，所得水 性混合物用CH2C12萃取。有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾并真空濃縮以提供 127毫克化合物35B(粗制，MH+ = 350. 17)。步驟C將化合物35B(127毫克)溶解在5毫升CH2C12中，并向所得溶液中加入甲醛水溶 液(37%在吐0中，0.2毫升，0.87毫摩爾)，接著加入三乙酰氧基硼氫化鈉(184毫克，0.87 毫摩爾)和催化量的乙酸。使該反應(yīng)攪拌大約60小時(shí)，隨后加入飽和NaHCOyK溶液。該 水性混合物用CH2C12萃取，且有機(jī)萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥并真空濃縮以提供粗制 油。該粗制油使用制備TLC提純，用CH2C12-7N朋3在臨011中(92 8,v/v)洗脫以提供48 毫克黃色油性固體狀的化合物30(46%，MH+ = 364. 2)。實(shí)施例36
化合物28的制備 步驟A向5，6，7，8-四氫異喹啉-5-醇(165毫克，1. 106毫摩爾)在5毫升CH2Cl2中的攪 拌的第一溶液中加入三乙胺(0. 25毫升，1.794毫摩爾)和甲磺酰氯(0. 14毫升，1. 182毫摩 爾)。使該反應(yīng)在室溫下攪拌45分鐘。在另一燒瓶中，將氫化鈉(45毫克，1.125毫摩爾， 60%在礦物油中)添加到化合物IB (292毫克，1.026毫摩爾)在5毫升DMF中的溶液中。 將該第二溶液攪拌30分鐘，隨后添加到第一溶液中，并將所得反應(yīng)攪拌大約36小時(shí)。隨后 向該反應(yīng)混合物中加入水，并將所得水性混合物用CH2Cl2 (50毫升χ3)萃取。合并的有機(jī)萃 取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮以提供油性殘留物，其使用制備TLC(CH2C12-7N 朋3在]^0!1中=30 1 ν/ν)提純以提供128毫克化合物36A (30%，MH+ = 416. 2)。步驟B使用實(shí)施例24，步驟B中所述的方法，將化合物36Α(126毫克，0. 303毫摩爾)轉(zhuǎn) 化成化合物 36Β (88. 5 毫克，92%，MH+ = 316. 22)。步驟C&D根據(jù)實(shí)施例1，步驟E和F中所述的程序，使化合物36Β(88毫克，0. 278毫摩爾) 與N-Boc-2-氨基-4-甲縮醛吡啶(83毫克，0. 374毫摩爾)偶聯(lián)以提供中間體36C，其在進(jìn) 一步脫保護(hù)后轉(zhuǎn)化成化合物28 (61毫克，52%，MH+ = 422. 2)。實(shí)施例37化合物27的制備 步驟A使用實(shí)施例1，步驟A中所述的方法，使4-羥基吡啶(1.0克，10. 51毫摩爾)與 (S)-l-Boc-3-羥基吡咯烷(2. 46克，13. 14毫摩爾)偶聯(lián)以提供化合物37A (1. 98克，71 %，MH+ = 265. 1)。步驟B使用實(shí)施例1，步驟B中所述的方法，將化合物37A(1克，3. 78毫摩爾)轉(zhuǎn)化成化 合物 37B(0. 786 克，77%，MH+ = 271. 1)。步驟C使用實(shí)施例24，步驟A中所述的方法，使化合物37B (256毫克，0. 947毫摩爾)與 N-boc-2-氨基-4-甲縮醛吡啶(273毫克，1.23毫摩爾)反應(yīng)以提供中間體37C (339毫克， 75%, MH+ = 477. 24)。步驟D使用實(shí)施例24，步驟B中所述的方法，將化合物37C(0. 33克，0. 69毫摩爾)轉(zhuǎn)化 成化合物 37D(74%, MH+ = 277. 17)。步驟E使用實(shí)施例30中所述的方法，使化合物37D(140毫克，0. 53毫摩爾)與5，6，7， 8-四氫異喹啉-5-醇的甲磺酸鹽(52毫克，0. 35毫摩爾)偶聯(lián)以提供化合物27(33毫克， 24%, MH+ = 408. 2)。實(shí)施例38化合物26的制備 步驟A使用實(shí)施例1，步驟A中所述的方法，使4-羥基吡啶(1.0克，10. 51毫摩爾)與 Boc-4-羥基-氮雜環(huán)庚烷(2. 83克，13. 145毫摩爾)偶聯(lián)以提供化合物38A(2. 13克，69%， MH+ = 293. 2)。步驟B使用實(shí)施例1，步驟B中所述的方法，將化合物38A(1克，3. 42毫摩爾)轉(zhuǎn)化成化 合物 38B (0. 34 克，34 %，MH+ = 299. 24)。步驟C使用實(shí)施例24，步驟A中所述的方法，使化合物38B(244毫克，0. 814毫摩爾)與 N-boc-2-氨基-4-甲縮醛吡啶(273毫克，1.23毫摩爾)反應(yīng)以提供化合物38C (345毫克， 84%, MH+ = 505. 30)。步驟D使用實(shí)施例24，步驟B中所述的方法，將化合物38C(340毫克，0. 674毫摩爾)轉(zhuǎn) 化成化合物 38D(160 毫克，80%，MH+ = 305. 18)。
步驟E使用實(shí)施例30中所述的方法，使化合物38D(160毫克，0. 53毫摩爾)與5，6，7， 8-四氫異喹啉-5-醇的甲磺酸鹽(52毫克，0. 35毫摩爾)偶聯(lián)以提供化合物26 (10毫克， 7%, MH+ = 436. 2)。實(shí)施例39化合物29的制備 步驟A使用實(shí)施例1，步驟A中所述的方法，使4-羥基吡啶(2.0克，21. 03毫摩爾)與 l-boc-3-羥基-氮雜環(huán)丁烷(4. 55克，26. 27毫摩爾)偶聯(lián)以提供化合物39A(4. 10克， 78%, MH+ = 251. 1)。步驟B使用實(shí)施例1，步驟B中所述的方法，將化合物39A(1克，3. 78毫摩爾)轉(zhuǎn)化成化 合物 39B (0. 62 克，61 %，MH+ = 257. 23)。步驟C至E根據(jù)實(shí)施例37，步驟C至E中所述的程序，將化合物39B轉(zhuǎn)化成化合物29。實(shí)施例40化合物20的制備 將化合物15(42毫克，0. 10毫摩爾)溶解在2毫升THF中并冷卻至0°C。加入 硼_甲基硫絡(luò)合物在THF中的2. 0M溶液，并將所得反應(yīng)在0°C下攪拌30分鐘，隨后加熱至 回流并使其在此溫度下攪拌30分鐘。隨后將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，在此溫度下攪拌30分 鐘，隨后加熱至回流，并使其在此溫度下攪拌30分鐘。再次將反應(yīng)混合物冷卻至0°C并加入 6M HC1水溶液(0. 1毫升)。將所得溶液加熱至回流，然后真空濃縮。所得固體殘留物用1 毫升4M NaOH水溶液處理，隨后加入碳酸鉀直至該溶液變飽和。所得飽和溶液用乙酸乙酯 萃取，且有機(jī)萃取物經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗中的碳酸鉀薄層過濾并將濾液真空濃縮。所得油性殘 留物使用制備TLC用在MeOH中的CH2C12-7N NH3(97 3，v/v)提純以提供28毫克化合物 20(51%, MH+ = 400. 2)。
實(shí)施例41化合物16的制備 步驟A使用實(shí)施例7步驟B中所述的方法，將化合物1B (96毫克，0. 34毫摩爾)轉(zhuǎn)化成化 合物41A(140毫克，粗制)。步驟B使用實(shí)施例27中所述的方法，用4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(196毫克，0. 78毫摩爾) 將化合物41A(粗材料140毫克)烷基化以提供化合物16 (16毫克，經(jīng)2個(gè)步驟13%，MH+ = 367. 2)。實(shí)施例42H,-警體結(jié)合測(cè)定H3受體來源為在HEK-293 (人胚腎)細(xì)胞中表達(dá)的重組人受體。將待測(cè)試的所有本發(fā)明的示例性氧哌啶衍生物溶于DMS0，然后用0. 1 % DMS0稀釋 成結(jié)合緩沖液(50mM Tris,pH7. 5)以使最終濃度為2微克/毫升。然后將膜(在重組人受 體的情況下為5微克)加入反應(yīng)管中。通過加入3nM[3H]R-a -甲基組胺(8. 8Ci/mmol)或 3nM[3H]Na-甲基組胺(80Ci/mmol)，引發(fā)反應(yīng)，并在30°C繼續(xù)培育30分鐘。通過過濾，將結(jié) 合配體與未結(jié)合配體分離，并通過液體閃爍光譜法量化與膜結(jié)合的放射性配體的量。所有 培育都一式兩份地進(jìn)行，標(biāo)準(zhǔn)誤差總是小于10%。將對(duì)放射性配體與受體的特異性結(jié)合抑 制超過70 %的化合物連續(xù)稀釋以確定& (nM)。本發(fā)明的所選氧哌啶衍生物在該測(cè)定中測(cè)試時(shí)表現(xiàn)出在大約InM至大約10yM范 圍內(nèi)的&值。實(shí)施例43本發(fā)明的化合物對(duì)糖尿病小鼠的葡萄糖水平的體內(nèi)作用在此測(cè)定中使用五周大的雄性ICR小鼠(可購自例如Taconic Farm(Germantown, NY))，將其置于含有45% (kcal)來自豬油的脂肪和0. 12% (w/w)膽固醇的“西式飲食”上。 在喂飼3周后，用低劑量的鏈脲霉素(STZ，ip 75-100mg/kg)注射小鼠一次以引發(fā)部分胰島 素缺乏。接受STZ注射后兩周，評(píng)測(cè)STZ處理過的小鼠，并選擇已產(chǎn)生2型糖尿病和表現(xiàn)出 高血糖、胰島素抵抗和葡萄糖不耐受的那些小鼠，分入三組之一中(1)未治療的對(duì)照組， (2)用羅格列酮(飲食中5mg/kg/天)治療四周的組；和(3)用本發(fā)明的氧哌啶衍生物(飲 食中10mg/kg)治療四周的組。在4周后，評(píng)測(cè)各組中小鼠的葡萄糖水平，并隨后將治療組 與羅格列酮組和與對(duì)照組進(jìn)行比較以評(píng)測(cè)受試化合物的作用。實(shí)施例44本發(fā)明的化合物對(duì)糖尿病大鼠的葡萄糖水平的體內(nèi)作用使用成年、糖尿病的Goto-Kakizaki大鼠(14周大)，首先使用血糖儀測(cè)試非空腹 葡萄糖水平。隨后將葡萄糖水平為130至370mg/dl的大鼠隨機(jī)分成治療組(N = 10)和對(duì)照組(N = 10)。治療組中的動(dòng)物在其食物中被給予10mg/kg/天劑量的本發(fā)明的氧哌啶衍 生物。在治療1周后，可以剪尾收集血液，并可以使用血糖儀測(cè)量非空腹葡萄糖水平。氧哌啶衍牛物的用涂該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的病癥。相應(yīng)地，本發(fā)明提供治療或預(yù)防 患者病癥的方法，包括向患者施用有效量的一種或多種式(I)的化合物。治療或預(yù)防疼痛的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的疼痛。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的疼痛的方法，包括向患者施用 有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。使用本方法可治療或可預(yù)防的疼痛的實(shí)例包括但不限于急性疼痛、慢性疼痛、神 經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛、皮膚痛、軀體痛、內(nèi)臟痛、幻肢痛、癌癥疼痛(包括爆發(fā)性疼痛)、藥 物治療(比如癌癥化療)造成的疼痛、頭痛(包括偏頭痛、緊張性頭痛、叢集性頭痛)、關(guān)節(jié) 炎造成的疼痛、外傷造成的疼痛、牙痛或醫(yī)療程序(如外科手術(shù)、理療或放射療法)造成的疼痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，該疼痛是神經(jīng)性疼痛。在另一實(shí)施方案中，該疼痛是癌癥疼痛。在另一實(shí)施方案中，該疼痛是頭痛。治療或預(yù)防糖尿病的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的糖尿病。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本 發(fā)明提供治療患者的糖尿病的方法，包括向患者施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。使用該氧哌啶衍生物可治療或可預(yù)防的糖尿病的實(shí)例包括但不限于，I型糖尿病 (胰島素依賴型糖尿病)、11型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病)、妊娠期糖尿病、自身免疫 性糖尿病、胰島素病(insulinopathies)、先天I型糖尿病(lb型)、成人隱匿性自身免疫性 糖尿病、早發(fā)2型糖尿病(E0D)、青年型(youth-onset)非典型糖尿病(Y0AD)、青年的成年 發(fā)病型糖尿病(M0DY)、營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病、胰病引起的糖尿病、與其它內(nèi)分泌病(如庫 欣綜合征、肢端肥大癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰升血糖素瘤、原發(fā)性醛固酮癥或生長(zhǎng)抑制素瘤)相 關(guān)的糖尿病、A型胰島素抵抗綜合征、B型胰島素抵抗綜合征、lipatrophic糖尿病、0 -細(xì) 胞毒素誘發(fā)的糖尿病，和藥物治療誘發(fā)的糖尿病(如抗精神病藥誘發(fā)的糖尿病)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該糖尿病是I型糖尿病。在另一實(shí)施方案中，該糖尿病是II型糖尿病。治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的糖尿病并發(fā)癥。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方 案中，本發(fā)明提供治療患者的糖尿病并發(fā)癥的方法，包括向患者施用有效量的一種或多種 氧哌啶衍生物。使用該氧哌啶衍生物可治療或可預(yù)防的糖尿病并發(fā)癥的實(shí)例包括但不限于糖尿 病白內(nèi)障、青光眼、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病(如糖尿病神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、單神經(jīng)病、自主 神經(jīng)病變、microaluminuria和進(jìn)行性糖尿病神經(jīng)病變)、腎病、足壞疽、immune-complex vasculitis^ systemiclupsus erythematosus (SLE)、動(dòng)脈粥樣硬化性冠狀動(dòng)脈病、夕卜周 動(dòng)脈病、非酮癥高血糖高滲性昏迷、足潰瘍、關(guān)節(jié)問題、皮膚或粘膜并發(fā)癥(如感染、shin
54spot、念珠菌感染或糖尿病性類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死肥胖癥)、高血脂、高血壓、胰島素抵抗綜合征、冠狀動(dòng)脈病、真菌感染、細(xì)菌感染和心肌病。治療或預(yù)防吧胖癥的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的肥胖癥。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本 發(fā)明提供治療患者的肥胖癥的方法，包括向患者施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。治療或預(yù)防糖耐量低減的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的糖耐量低減。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的糖耐量低減的方法，包括向患 者施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。治療或預(yù)防空腹血糖警損的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的空腹血糖受損。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的空腹血糖受損的方法，包括向 患者施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。治療心血管病的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的心血管病。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的心血管病的方法，包括向患者 施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。使用本方法可治療或可預(yù)防的心血管病的實(shí)例包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化、充血 性心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、循環(huán)休克、左心室肥大、室性 心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速、冠狀動(dòng)脈病、心絞痛、感染性心內(nèi)膜炎、非感染性心內(nèi)膜炎、心 肌病、外周動(dòng)脈病、Reynaud' s phenomenon、深靜脈血栓形成、主動(dòng)脈狹窄、二尖瓣狹窄、肺 動(dòng)脈狹窄和三尖瓣狹窄。在一個(gè)實(shí)施方案中，該心血管病是動(dòng)脈粥樣硬化。在另一實(shí)施方案中，該心血管病是充血性心力衰竭。在另一實(shí)施方案中，該心血管病是冠狀動(dòng)脈病。治療腸胃失調(diào)的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的腸胃失調(diào)。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的腸胃失調(diào)的方法，包括向患者 施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。使用本方法可治療或可預(yù)防的腸胃失調(diào)的實(shí)例包括但不限于胃食管反流(GERD)、 gas-related complaint、與胃腸道運(yùn)動(dòng)過度相關(guān)的失調(diào)、與胃腸道運(yùn)動(dòng)不足相關(guān)的失調(diào)、 慢性腹瀉、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、消化不良、乳糜瀉、胰腺炎、 憩室炎、胃炎、碳水化合物不耐癥、吞咽困難和食管賁門粘膜撕裂綜合征(Mallory-Weiss syndrome)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該腸胃失調(diào)是GERD。在另一實(shí)施方案中，該腸胃失調(diào)是與胃腸道運(yùn)動(dòng)過度相關(guān)的失調(diào)。在另一實(shí)施方案中，該腸胃失調(diào)是與胃腸道運(yùn)動(dòng)不足相關(guān)的失調(diào)。治療CNS障礙的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的中樞神經(jīng)(CNS)系統(tǒng)障礙。
相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的CNS障礙的方法，包括向患者 施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。使用本方法可治療或可預(yù)防的CNS障礙的實(shí)例包括但不限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng) 減退、中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)、神經(jīng)退行性疾病、阿爾茨海默氏癥、ALS、CreutZfeldt-Jak0b 病、亨廷頓病、多發(fā)性硬化、Lewy bodydisorder、抽動(dòng)障礙、Tourette’ s綜合征、帕金森癥、 皮克病、朊病毒病或精神分裂癥、癲癇、偏頭痛、焦慮、雙相型障礙、抑郁、注意缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)和癡呆。在一個(gè)實(shí)施方案中，該CNS障礙是ADHD。在另一實(shí)施方案中，該CNS障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)減退。在另一實(shí)施方案中，該CNS障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能亢進(jìn)。在再一實(shí)施方案中，該CNS障礙是阿爾茨海默氏癥。在又一實(shí)施方案中，該CNS障礙是抑郁。治療睡眠障礙的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的睡眠障礙。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的睡眠障礙的方法，包括向患者 施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。使用本方法可治療或可預(yù)防的睡眠障礙的實(shí)例包括但不限于失眠、下肢不寧綜合 征、磨牙癥、睡眠時(shí)相延遲綜合、呼吸不足綜合征、發(fā)作性睡病、睡中異常(parasomnia)或 睡眠窒息。在一個(gè)實(shí)施方案中，該睡眠障礙是失眠。在另一實(shí)施方案中，該睡眠障礙是下肢不寧綜合征。治療過敏癥的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的過敏癥。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的過敏癥的方法，包括向患者施 用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。治療過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)的方 法，包括向患者施用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。治療低血壓的方法該氧哌啶衍生物可用于治療或預(yù)防患者的低血壓。相應(yīng)地，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者的低血壓的方法，包括向患者施 用有效量的一種或多種氧哌啶衍生物。聯(lián)合治療在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者病癥的方法，該方法包括向患者施用一 種或多種氧哌啶衍生物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥和至少一種不是氧哌啶衍生物 的附加治療劑，其中施用量合起來有效地治療或預(yù)防病癥。本方法中可用的附加治療劑包括但不限于減肥藥、抗糖尿病藥、可用于治療心血 管病的藥劑、可用于治療腸胃失調(diào)的藥劑、可用于治療過敏癥或過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)的藥劑、可用于治療充血的藥劑、可用于治療CNS障礙的藥劑、可用于治療低血壓的藥劑、止 痛藥、可用于治療睡眠障礙的藥劑、或兩種或多種這些治療劑的任何組合。在另一實(shí)施方案中，所述其它治療劑是可用于減輕氧哌啶衍生物的任何潛在副作 用的藥劑。這類潛在副作用包括但不限于，惡心、嘔吐、頭痛、發(fā)燒、嗜睡、肌肉痛、腹瀉、一般 疼痛和注射點(diǎn)疼痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，該附加治療劑是抗糖尿病藥。本方法中可用于治療病癥的抗糖尿病藥的非限制性實(shí)例包括胰島素增敏劑、 a-葡糖苷酶抑制劑、DPP-IV抑制劑、胰島素促泌素、肝葡萄糖輸出降低化合物、抗高血壓 藥、鈉葡萄糖攝入轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT_2)抑制劑、胰島素和含胰島素的組合物和如上所述的減 肥藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗糖尿病藥是胰島素促泌素。在一個(gè)實(shí)施方案中，該胰島素 促泌素是磺酰脲。 本方法中可用的磺酰脲的非限制性實(shí)例包括格列吡嗪(glipizide)、甲苯 磺丁脲(tolbutamide)、優(yōu)降糖(glyburide)、格列美脲(glim印iride)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、乙?；黔h(huán)己脲(acetohexamide)、格列胺脲(gliamilide)、格列齊 特(gliclazide)、格列喹酮(gliquidone)、格列本脲(glibenclamide)和妥拉磺脲 (tolazamide)。在另一實(shí)施方案中，該胰島素促泌素是美各里替尼。本方法中可用于治療病癥的美各里替尼的非限制性實(shí)例包括瑞格列奈 (r印aglinide)、米格列奈(mitiglinide)和那格列奈(nateglinide)。在再一實(shí)施方案中，該胰島素促泌素是GLP-1或模擬GLP-1。本方法中可用的模擬GLP-1的非限制性實(shí)例包括Byetta-Exanatide、 Liraglutinide、CJC-1131 (ConjuChem)、Exanatide-LAR (Amy 1 in) > BIM-51077 (Ipsen/ LaRoche)、ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals)和國際公開 No. W0 00/07617 中公開的化合 物。本方法中可用的胰島素促泌素的其它非限制性實(shí)例包括exendiruGIP和分泌素。在另一實(shí)施方案中，該抗糖尿病藥是胰島素增敏劑。本方法中可用的胰島素增敏劑的非限制性實(shí)例包括PPAR活化劑或激動(dòng)劑，如曲 格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)和英格列 酮(englitazone)；雙胍類，如甲福明和苯乙雙胍；PTP-1B抑制劑；和葡糖激酶活化劑。在另一實(shí)施方案中，該抗糖尿病藥是a-葡糖苷酶抑制劑。本方法中可用的a -葡糖苷酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括米格列醇(miglitol)、 阿卡波糖(acarbose)和伏格列波糖(voglibose)。在另一實(shí)施方案中，該抗糖尿病藥是肝葡萄糖輸出降低劑。本方法中可用的肝葡萄糖輸出降低劑的非限制性實(shí)例包括格華止(Glucophage) 和格華止XR。在又一實(shí)施方案中，該抗糖尿病藥是胰島素，包括所有胰島素制劑，如長(zhǎng)效和短效 形式的胰島素?？煽诜囊葝u素和含胰島素的組合物的非限制性實(shí)例包括來自Autoimmune的AL-401、和美國專利 Nos. 4，579，730 ；4，849，405 ；4，963，526 ；5，642，868 ；5，763，396 ； 5, 824, 638 ；5，843，866 ；6，153，632 ；6，191，105 ；和國際公開 No. WO 85/05029 中公開的組合物，這些文獻(xiàn)經(jīng)此弓I用并入本文。在另一實(shí)施方案中，該抗糖尿病藥是DPP-IV抑制劑。本方法中可用的DPP-IV抑制劑的非限制性實(shí)例包括西他列汀、 saxagliptin(Januvia ， Merck)、denagliptin、維達(dá)列汀(Galvus ，Novartis)、 alogliptin、alogliptin benzoate、ABT—279 和ABT—341(Abbott)、ALS-2_0426(Alantos)、 ARI-2243 (Arisaph)、BI-A 和 BI-B (BoehringerIngelheim)、SYR-322 (Takeda)、 MP-513 (Mitsubishi)、DP_893 (Pf izer)、R0_0730699 (Roche)或西他列汀 / 二 甲雙胍 HCl 的 組合 Janumet ，Merck)。在另一實(shí)施方案中，該抗糖尿病藥是SGLT-2抑制劑。本方法中可用的SGLT-2抑制劑的非限制性實(shí)例包括dapagliflozin和舍格列凈、 AVE2268(Sanofi-Aventis)和 T-1095 (Tanabe Seiyaku)。本方法中可用于治療病癥的抗高血壓藥的非限制性實(shí)例包括阻斷劑和鈣 通道阻斷劑(例如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、amlopidine和mybefradil)、ACE抑 制劑(例如卡托普利、賴諾普利、依那普利、螺普利、ceranopril、zefenopril、福辛普利、 cilazopril和喹那普利)、AT-I受體拮抗劑(例如氯沙坦、依貝沙坦和纈沙坦)、腎素抑制 劑和內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑(例如sitaxsentan)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該抗糖尿病藥是減緩或阻斷淀粉和某些糖的分解的藥劑。減緩或阻斷淀粉和某些糖的分解并適用在本發(fā)明的組合物和方法中的抗糖尿病 藥的非限制性實(shí)例包括α-葡糖苷酶抑制劑和用于增加胰島素生產(chǎn)的某些肽。α-葡糖苷 酶抑制劑通過延遲攝入的碳水化合物的消化來幫助身體降低血糖，由此造成飯后血糖濃度 的較低的升高。合適的α-葡糖苷酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括阿卡波糖；米格列醇；卡 格列波糖；如WO 01/47528中公開的某些聚胺(經(jīng)此引用并入本文)；伏格列波糖。合適 的用于增加胰島素生產(chǎn)的肽的非限制性實(shí)例包括amlintide(CAS Reg. No. 122384-88-7，來 自Amylin)；普蘭林肽、exendin、如國際公開No. WO 00/07617中公開的具有胰高血糖素樣 肽-I(GLP-I)興奮活性的某些化合物。本方法中可用于治療或預(yù)防病癥的其它具體的附加治療劑包括但不限于，利莫那 班、2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶、3[(2_甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、美拉諾 坦-II (Melanotan-II)、右芬氟拉明、氟西汀、帕羅西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪 嗪、地昔帕明、他舒普侖、諾米芬辛、瘦蛋白、納美芬、3-甲氧基納曲酮、納洛酮、納屈酮、布他 濱地、阿索開、西布曲明、托吡酯、植物藥化合物57、淺藍(lán)菌素、茶堿、己酮可可堿、扎普司特、 西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯利普蘭、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四 甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸、視黃酸、油?；鵢雌酮、奧利司他、泥泊司他汀、奧利司 他(tetrahydrolipstatin)、茶皂苷和磷酸二乙基傘形酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，該附加治療劑是減肥藥。本方法中可用于治療或預(yù)防病癥的減肥藥的非限制性實(shí)例包括食欲抑制劑、代謝 率增強(qiáng)劑和營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑。本聯(lián)合治療中可用的食欲抑制劑的非限制性實(shí)例包括大麻素受體1 (CB1)拮抗劑或反向激動(dòng)劑(例如利莫那班)；神經(jīng)肽Y(NPY1、NPY2、NPY4和NPY5)拮抗劑；代謝型谷氨 酸亞型5受體(mGluR5)拮抗劑(例如2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶和3-[(2-甲基_1， 4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)；黑素濃縮激素受體(MCH1R和MCH2R)拮抗劑；黑皮質(zhì)素受 體激動(dòng)劑(例如美拉諾坦-II和Mc4r激動(dòng)劑)；5-羥色胺攝取抑制劑(例如右芬氟拉明和 氟西汀)；5-羥色胺(5HT)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(例如帕羅西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲 林和丙咪嗪)；去甲腎上腺素(NE)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑(例如地昔帕明、他舒普侖和諾米芬辛)；生 長(zhǎng)素釋放肽拮抗劑；瘦蛋白或其衍生物；阿片類拮抗劑(例如納美芬、3-甲氧基納曲酮、納 洛酮和納屈酮)；食欲肽拮抗劑；鈴蟾肽受體亞型3(BRS3)激動(dòng)劑；縮膽囊素-A(CCK-A)激 動(dòng)劑；睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF)或其衍生物(例如布他濱地和阿索開)；單胺重?cái)z取抑制 劑(例如西布曲明)；胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)激動(dòng)劑；托吡酯；和植物藥(phytopharm) 化合物57。本聯(lián)合治療中可用的代謝率增強(qiáng)劑的非限制性實(shí) 例包括乙酰-CoA羧化 酶-2(ACC2)抑制劑；β腎上腺素能受體3(β3)激動(dòng)劑；二?；视王；D(zhuǎn)移酶抑制 劑(DGAT1和DGAT2)；脂肪酸合酶(FAS)抑制劑(例如淺藍(lán)菌素)；磷酸二酯酶(PDE)抑 制劑(例如茶堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯利普蘭 和西洛司特)；甲狀腺激素β激動(dòng)劑；解偶聯(lián)蛋白活化劑(UCP-1、2或3)(例如植烷酸、 4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1_丙烯基]苯甲酸和視黃酸)；?；?雌激素(例 如油酰基-雌酮)；糖皮質(zhì)激素拮抗劑；ll-β羥基甾體脫氫酶1型(IlPHSD-I)抑制劑； 黑皮質(zhì)素_3受體(Mc3r)激動(dòng)劑；以及硬脂酰-CoA去飽和酶_1 (SOT-I)化合物。本聯(lián)合治療中可用的營(yíng)養(yǎng)吸收抑制劑的非限制性實(shí)例包括脂肪酶抑制劑(例如 奧利司他、泥泊司他汀、奧利司他(tetrahydrolipstatin)、茶皂苷和磷酸二乙基傘形酯)； 脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；二羧酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；和磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑。本聯(lián)合治療中可用的減肥藥的具體實(shí)例包括利莫那班、2-甲基-6_(苯基乙炔 基)_吡啶、3[(2_甲基-1，4-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶、美拉諾坦-II、右芬氟拉明、氟 西汀、帕羅西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪、地昔帕明、他舒普侖、諾米芬辛、瘦蛋 白、納美芬、3_甲氧基納曲酮、納洛酮、納屈酮、布他濱地、阿索開、西布曲明、托吡酯、植物藥 化合物57、淺藍(lán)菌素、茶堿、己酮可可堿、扎普司特、西地那非、氨力農(nóng)、米力農(nóng)、西洛酰胺、咯 利普蘭、西洛司特、植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四甲基-2-萘基)-1_丙烯基]苯甲酸、視 黃酸、油?；鵢雌酮、奧利司他、泥泊司他汀、奧利司他(tetrahydrolipstatin)、茶皂苷和 磷酸二乙基傘形酯。在一個(gè)實(shí)施方案中，可用的減肥藥包括利莫那班、右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、 瘦蛋白、納美芬、阿索開、西布曲明、托吡酯、植物藥化合物57、油酰基-雌酮和奧利司他。本 方法中可用于治療糖尿病的減肥藥的非限制性實(shí)例包括5-HT2C激動(dòng)劑，如lorcaserin ；神 經(jīng)肽Y拮抗劑；MCR4激動(dòng)劑；MCH受體拮抗劑；蛋白激素，如瘦蛋白或脂聯(lián)素；AMP激酶活化 劑；和脂肪酶抑制劑，如奧利司他。食欲抑制劑不被視為在本方法中可用的減肥藥的范圍 內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防糖尿病的本聯(lián)合治療包括施用式(I)的化合 物、抗糖尿病藥和/或減肥藥。在另一實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防糖尿病的本聯(lián)合治療包括施用式(I)的化合物和抗糖尿病藥。在另一實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防糖尿病的本聯(lián)合治療包括施用式(I)的化合 物和減肥藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防肥胖癥的本聯(lián)合治療包括施用式(I)的化合 物、抗糖尿病藥和/或減肥藥。在另一實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防肥胖癥的本聯(lián)合治療包括施用式(I)的化合 物和抗糖尿病藥。在另一實(shí)施方案中，用于治療或預(yù)防肥胖癥的本聯(lián)合治療包括施用式(I)的化合 物和減肥藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述其它治療劑是止痛藥。本方法中可用于治療疼痛的止痛藥的非限制性實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、NSAID、鴉 片劑或三環(huán)抗抑郁藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述其它止痛藥是對(duì)乙酰氨基酚或NSAID。本方法中可用于治療疼痛的NSAIDS的非限制性實(shí)例包括水楊酸鹽，如阿司匹林、 amoxiprin、貝諾酯或二氟尼柳；芳基鏈烷酸，如雙氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、ketorolac、 萘丁美酮、舒林酸或托美丁 ；2-芳基丙酸(“普魯芬”)，如布洛芬、卡洛芬、非諾洛芬、氟比洛 芬、洛索洛芬、萘普生、噻洛芬酸或舒洛芬；芬那酸，如甲滅酸或甲氯滅酸；吡唑烷衍生物， 如保泰松、阿扎丙酮、安乃近或羥保松；coxib，如celecoxib、etoricoxib、羅美昔布或帕瑞 昔布；昔康類，如吡羅昔康、氯諾昔康、美洛昔康或替諾昔康；或磺酰苯胺，如尼美舒利。在另一實(shí)施方案中，所述其它止痛藥是鴉片劑。本方法中可用于治療疼痛的鴉片劑的非限制性實(shí)例包括anilidopiperidine、 苯基哌啶、二苯基丙胺衍生物、苯并嗎喃衍生物、oripavine衍生物和嗎啡烷衍生物。鴉 片劑的其它實(shí)例包括嗎啡、二乙酰嗎啡、海洛因、丁丙諾啡、地匹哌酮、哌替啶、右嗎拉胺、 阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼、美沙酮、可待因、二氫可待因、tramadol、鎮(zhèn)痛新、vicodin, oxycodone、氧可麗、percocet、percodan、norco、dilaudid、darvocet 或 lorcet。在另一實(shí)施方案中，所述其它止痛藥是三環(huán)抗抑郁藥。本方法中可用于治療疼痛的三環(huán)抗抑郁的非限制性實(shí)例包括amitryptyline、卡 馬西平、加巴噴丁或普瑞巴林。在另一實(shí)施方案中，所述其它治療劑是抗高血壓藥。本方法中可用于治療病癥的抗高血壓藥的非限制性實(shí)例包括阻斷劑和鈣 通道阻斷劑(例如地爾硫卓、維拉帕米、硝苯地平、amlopidine和mybefradil)、ACE抑 制劑(例如卡托普利、賴諾普利、依那普利、螺普利、ceranopril、zefenopril、福辛普利、 cilazopril和喹那普利)、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、依貝沙坦和纈沙坦)、腎素抑制 劑和內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑(例如sitaxsentan)。該氧哌啶衍生物可以與&受體拮抗劑聯(lián)合(即氧哌啶衍生物可以與氏受體拮抗 劑合并在藥物組合物中，或氧哌啶衍生物可以與一種或多種&受體拮抗劑一起施用)。許多化學(xué)物質(zhì)已知具有組胺&受體拮抗劑活性，并因此可用在本發(fā)明的方法中。 本發(fā)明的方法中可用的許多&受體拮抗劑可分類為乙醇胺、乙二胺、烷基胺、吩噻嗪或哌 唳。代表性的氏受體拮抗劑包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克力嗪、卡瑞斯汀、賽庚啶、卡比沙明、迪卡波乙氧 洛拉他定(descarboethoxyloratadine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯 汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯汀、美喹 他嗪、米安色林、諾柏斯汀、諾司咪唑、哌香豆司特、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲吡那敏、 替美斯汀、阿利馬嗪和曲普利啶?？赏ㄟ^已知方法容易地評(píng)定其它化合物以確定對(duì)H1受體 的活性，包括對(duì)分離的豚鼠回腸組胺的收縮性反應(yīng)的特異性阻斷。參見例如1998年2月19 日公開的WO 98/06394。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，H1受體拮抗劑以其已知治療有效劑量使用，或氏受體 拮抗劑以其常規(guī)處方劑量使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，該H1受體拮抗劑選自阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯 汀、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、賽克力嗪、卡瑞斯汀、賽庚啶、卡比沙明、迪卡 波乙氧洛拉他定(descarboethoxyloratadine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、 依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羥嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、美克洛嗪、咪唑斯 汀、美喹他嗪、米安色林、諾柏斯汀、諾司咪唑、哌香豆司特、美吡拉敏、異丙嗪、特非那定、曲 吡那敏、替美斯汀、阿利馬嗪或曲普利啶。在另一實(shí)施方案中，該H1受體拮抗劑選自阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、溴苯那 敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、卡瑞斯汀、迪卡波乙氧洛拉他定、苯海拉明、多西拉敏、 依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、諾司咪唑或特非那定。在另一實(shí)施方案中，該H1受體拮抗劑選自阿扎他定、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那 敏、卡瑞斯汀、迪卡波乙氧洛拉他定、苯海拉明、依巴斯汀、非索非那定、氯雷他定或諾司咪 唑。在再一實(shí)施方案中，該H1拮抗劑選自氯雷他定、迪卡波乙氧洛拉他定、非索非那定 或西替利嗪。在另一實(shí)施方案中，該&拮抗劑是氯雷他定或迪卡波乙氧洛拉他定。在一個(gè)實(shí)施方案中，該H1受體拮抗劑是氯雷他定(loratadine)。在另一實(shí)施方案中，該&受體拮抗劑是迪卡波乙氧洛拉他定。在再一實(shí)施方案中，該&受體拮抗劑是非索非那定。在又一實(shí)施方案中，該H1受體拮抗劑是西替利嗪。在一個(gè)實(shí)施方案中，治療患者的過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)的本方法進(jìn)一步包括向患 者施用H1受體拮抗劑。在另一實(shí)施方案中，治療患者的過敏癥的本方法進(jìn)一步包括向患者施用H1受體拮 抗劑。在另一實(shí)施方案中，治療患者的充血的本方法進(jìn)一步包括向患者施用H1受體拮抗 齊U。在一個(gè)實(shí)施方案中，該充血是鼻充血。在本發(fā)明的氧哌啶衍生物(式I的化合物)與H1拮抗劑聯(lián)合給藥的本發(fā)明的方 法中，這些拮抗劑可以同時(shí)或相繼給藥(先給予一種，過一段時(shí)間再給予另一種)。通常，當(dāng) 拮抗劑相繼給藥時(shí)，先給予本發(fā)明的H3拮抗劑(式I的化合物)。當(dāng)向需要這類給藥的患者施以聯(lián)合治療時(shí)，該聯(lián)合治療中的治療劑或包含治療劑 的組合物(一種或多種)可以以任何次序給藥，例如相繼、并行、一起、同時(shí)等。這類聯(lián)合治 療中各種活性劑的量可以是不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種氧哌啶衍生物在附加治療劑(一種或多種) 發(fā)揮其預(yù)防或治療作用的期間施用，或反之亦然。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)這類藥劑用作治療病癥的單療法時(shí)，所述一種或多種氧哌 啶衍生物和附加治療劑(一種或多種)以常用劑量給藥。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)這類藥劑用作治療病癥的單療法時(shí)，所述一種或多種氧哌 啶衍生物和附加治療劑(一種或多種)以低于常用劑量的劑量給藥。在再一實(shí)施方案中，當(dāng)這類藥劑用作治療病癥的單療法時(shí)，所述一種或多種氧哌 啶衍生物和附加治療劑(一種或多種)協(xié)同作用并以低于常用劑量的劑量給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述一種或多種氧哌啶衍生物和附加治療劑(一種或多種) 存在于相同組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物適合口服給藥。在另一實(shí)施方案中，該 組合物適合靜脈給藥。所述一種或多種氧哌啶衍生物和附加治療劑(一種或多種)可以累加或協(xié)同作 用。協(xié)同聯(lián)合可能允許使用較低劑量的一種或多種藥劑和/或頻率較低地施用聯(lián)合治療的 一種或多種藥劑。一種或多種藥劑的較低劑量或頻率較低的施用可以在不降低該療法效力 的情況下降低該療法的毒性。在一個(gè)實(shí)施方案中，一種或多種氧哌啶衍生物和附加治療劑(一種或多種)的給 藥可以抑制病癥對(duì)一種或多種這些藥劑的耐受性。在一個(gè)實(shí)施方案中，該附加治療劑以其已知的治療有效劑量使用。在另一實(shí)施方 案中，該附加治療劑以其正常處方劑量使用。在另一實(shí)施方案中，該附加治療劑以小于其正 常處方劑量或其已知治療有效劑量的量使用。主治醫(yī)師可以考慮包裝說明書中的核準(zhǔn)劑量和劑量方案；患者年齡、性別和一般 健康狀況；以及病毒感染或相關(guān)疾病或失調(diào)癥的類型和嚴(yán)重程度來確定用于治療或預(yù)防病 癥的本發(fā)明的聯(lián)合治療中所用的其它藥劑的劑量和劑量方案。在聯(lián)合給藥時(shí)，該氧哌啶衍 生物(一種或多種)和用于治療上列疾病或病癥的其它藥劑(一種或多種)可以同時(shí)或相 繼給藥。當(dāng)該聯(lián)合治療的組分以不同給藥安排給藥(例如一種組分每天一次給藥，另一組 分每6小時(shí)給藥)時(shí)或當(dāng)組合物不同(例如一種是片劑，一種是膠囊)時(shí)，這特別有用。包 含分開的劑型的試劑盒因此是有利的。通常，在以聯(lián)合治療形式給藥時(shí)，所述一種或多種氧哌啶衍生物和附加治療劑 (一種或多種)的總?cè)談┝靠梢詾榇蠹s0. 1至大約2000毫克/天，盡管必定隨治療靶、患者 和給藥途徑發(fā)生變動(dòng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該劑量是大約0. 2至大約100毫克/天，以單劑 或2-4個(gè)分劑量給藥。在另一實(shí)施方案中，該劑量是大約1至大約500毫克/天，以單劑或 2-4個(gè)分劑量給藥。在另一實(shí)施方案中，該劑量是大約1至大約200毫克/天，以單劑或2-4 個(gè)分劑量給藥。在再一實(shí)施方案中，該劑量是大約1至大約100毫克/天，以單劑或2-4個(gè) 分劑量給藥。在又一實(shí)施方案中，該劑量是大約1至大約50毫克/天，以單劑或2-4個(gè)分 劑量給藥。在另一實(shí)施方案中，該劑量是大約1至大約20毫克/天，以單劑或2-4個(gè)分劑 量給藥。組合物和給藥在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含有效量的一種或多種氧哌啶衍生物或其可藥 用鹽、溶劑合物、酯或前藥和可藥用載體的組合物。
為了制備包含一種或多種氧哌啶衍生物的組合物，惰性可藥用載體可以是固體 或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片 劑可包含大約5%至大約95%的活性成份。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸 鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服給藥的固體劑 型。可藥用載體的實(shí)例和制造各種組合物的方法可見于A.Germaro (編著)，Remington' s Pharmaceutical Sciences,18 片反，(1990)，MackPublishing Co.，Easton, PA。液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。作為實(shí)例，可提到用于腸道外注射的水 或水_丙二醇溶液劑，或向口服溶液劑、混懸劑和乳劑添加甜味劑和遮光劑。液體形式制劑 也可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液劑。適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，其可以與可藥用載體，如 惰性壓縮氣體，例如氮?dú)饴?lián)用。也包括要在臨用前不久轉(zhuǎn)化成口服或腸道外給藥用的液體形式制劑的固體形式 制劑。這類液體形式包括溶液劑、混懸劑和乳劑。本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮給藥。經(jīng)皮組合物可呈現(xiàn)霜?jiǎng)?、洗劑、氣溶膠和/或乳劑 形式，并且可包含在本領(lǐng)域常用于此的基質(zhì)型或貯庫型的經(jīng)皮貼劑中。在一個(gè)實(shí)施方案中，氧哌啶衍生物口服給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，該藥物制劑為單位劑型。在這種形式中，將制劑再分成含有適 量(例如實(shí)現(xiàn)所需目的的有效量)活性組分的、大小合適的單位劑量。單位劑量制劑中活性化合物的量為大約0. 1至大約2000毫克。必定隨治療靶、患 者和給藥途徑發(fā)生變動(dòng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該單位劑量為大約0.2至大約1000毫克。在 另一實(shí)施方案中，該單位劑量為大約1至大約500毫克。在另一實(shí)施方案中，該單位劑量為 大約1至大約100毫克/天。在再一實(shí)施方案中，該單位劑量為大約1至大約50毫克。在 又一實(shí)施方案中，該單位劑量為大約1至大約10毫克。所用實(shí)際劑量可隨患者的要求和要治療病癥的嚴(yán)重程度而變。適用于具體情況的 給藥方案的確定在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，總?cè)談┝靠煞指畈葱枰谝惶熘蟹?份給藥。根據(jù)主治醫(yī)生在考慮如患者年齡、健康狀況和體型以及要治療癥狀的嚴(yán)重程度之 類因素后作出的判斷，調(diào)節(jié)本發(fā)明的化合物和/或其可藥用鹽的給藥量和給藥頻率。用于 口服給藥的典型推薦日劑量方案能夠?yàn)榇蠹s1毫克/天至大約1000毫克/天，1毫克/天 至大約500毫克/天，1毫克/天至大約300毫克/天，1毫克/天至大約75毫克/天，1毫 克/天至大約50毫克/天，或1毫克/天至大約20毫克/天，以一個(gè)劑量或以二至四個(gè)分 劑量給藥。當(dāng)本發(fā)明包含一種或多種氧哌啶衍生物和附加治療劑的組合時(shí)，這兩種活性組分 可以同時(shí)或相繼共給藥，或可施用在可藥用載體中包含一種或多種氧哌啶衍生物和附加治 療劑的單一組合物?？梢砸匀魏纬Ｒ?guī)劑型，如膠囊劑、片劑、粉劑、扁囊劑、混懸劑、溶液劑、 栓劑、噴鼻劑等，單獨(dú)或一起施用該組合的組分?？捎晒_資料確定附加治療劑的劑量，并 可以為大約1至大約1000毫克/劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，由于該聯(lián)合的有 利作用，各個(gè)組分的劑量水平低于推薦的各個(gè)劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，聯(lián)合治療方案的組分要同時(shí)給藥，它們可以在含可藥用載體的單一組合物中給藥。在另一實(shí)施方案中，當(dāng)聯(lián)合治療方案的組分要單獨(dú)或相繼給藥時(shí)，它們可以在各 自含有可藥用載體的獨(dú)立組合物中給藥。試劑盒在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供包含有效量的一種或多種氧哌啶衍生物或其可藥用 鹽、溶劑合物、酯或前藥和可藥用載體的試劑盒。另一方面，本發(fā)明提供包含一定量的一種或多種氧哌啶衍生物或其可藥用鹽、溶 劑合物、酯或前藥和一定量的至少一種上列附加治療劑的試劑盒，其中總量有效治療或預(yù) 防患者病癥。當(dāng)聯(lián)合治療方案的組分要在多于一種組合物中給藥時(shí)，它們可以在包含含有一個(gè) 或多個(gè)容器的單包裝的試劑盒中提供，其中一個(gè)容器含有在可藥用載體中的一種或多種氧 哌啶衍生物，第二個(gè)獨(dú)立的容器包含在可藥用載體中的附加治療劑，各組合物中的活性組 分以使該組合在治療上有效的量存在。本發(fā)明不受實(shí)施例中公開的用于例示本發(fā)明的一些方面的具體實(shí)施方案的限制， 在功能上相當(dāng)?shù)娜魏螌?shí)施方案都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實(shí)際上，除了本文所示和所述的那些 外，本發(fā)明的各種修改是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的并落在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。本文中已經(jīng)引用了許多參考文獻(xiàn)，它們的整個(gè)公開內(nèi)容經(jīng)此引用并入本文。
權(quán)利要求
具有下列結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥，其中Y是鍵、-亞烷基-、-C(O)-、-OC(O)-或-NHC(O)-；R1是芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基，其中芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可任選被最多3個(gè)取代基取代，這些取代基可以相同或不同并選自烷基、-O-烷基、鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-CN、-C(O)OR3、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHS(O)2R3或-S(O)2N(R4)2，且其中R1是環(huán)烷基，該環(huán)烷基可任選稠合到芳基或雜芳基環(huán)上；R2是芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基，其中芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基或雜芳基可任選被最多3個(gè)取代基取代，這些取代基可以相同或不同并選自烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基、-O-烷基、-O-芳基、鹵素、鹵烷基、-O-鹵烷基、-CN、-OC(O)R5、-C(O)OR3、-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-C(O)R5、-NHC(O)R5、-NHS(O)2R3或-S(O)2N(R4)2；每一次出現(xiàn)的R3獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基；每一次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基；每一次出現(xiàn)的R5獨(dú)立地為H、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基、雜芳基、-O-烷基、-NH-烷基、-O-芳基或-NH-芳基；p是0至2的整數(shù)；q是0至2的整數(shù)；r是0至2的整數(shù)；且s是0至2的整數(shù)。FPA00001141810200011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中r和s各自是1。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中p和q各自是1。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中p和q的總和是1。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中p和q的總和是3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是鍵、-CH2或-C(0)-。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1是
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是雜芳基或雜環(huán)烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R2是
11.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是雜芳基或雜環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1是
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R2是
14.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R2是雜芳基或雜環(huán)烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物，具有下式 或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥， 其中Y 是鍵、-亞烷基-、-C (0)-或-NHC (0)-；R1是芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基，其中芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基可任 選被最多3個(gè)取代基取代，這些取代基可以相同或不同并選自烷基、鹵素、鹵烷基、-CN 和-N(R4)2 ；R2是雜環(huán)烷基或雜芳基、各自可任選被最多3個(gè)取代基取代，這些取代基可以相同或不 同并選自烷基、鹵素、鹵烷基、-CN和-N(R4)2 ；每一次出現(xiàn)的R4獨(dú)立地為H或烷基； P是0至2的整數(shù)；且 q是0至2的整數(shù)。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中Y是鍵、-CH2_或-C(0)-。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中R1是環(huán)烷基、芳基或雜芳基。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中R1是 或
20.權(quán)利要求19的化合物，其中R2是
21.權(quán)利要求16的化合物，其中p和q各自是1
22.權(quán)利要求20的化合物，其中p和q各自是1
23. 具有下列結(jié)構(gòu)的化合物 或或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或前藥。
24.包含有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的組合物。
25.包含有效量的一種或多種權(quán)利要求23的化合物和可藥用載體的組合物。
26.權(quán)利要求24的組合物，進(jìn)一步包含至少一種不是權(quán)利要求1的化合物的附加治 療劑，且其中所述至少一種附加治療劑選自減肥藥、抗糖尿病藥、可用于治療心血管病的藥 劑、可用于治療腸胃失調(diào)的藥劑、可用于治療過敏癥或過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)的藥劑、可用 于治療充血的藥劑、可用于治療CNS障礙的藥劑、可用于治療低血壓的藥劑、止痛藥或可用 于治療睡眠障礙的藥劑.
27.權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種附加治療劑選自減肥藥和抗糖尿病藥。
28.治療患者的過敏癥、過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)、充血、低血壓、心血管病、腸胃失調(diào)、肥 胖癥、睡眠障礙、疼痛、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖耐量低減、空腹血糖受損或中樞神經(jīng)系統(tǒng) 障礙的方法，包括向患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯或 前藥。
29.權(quán)利要求28的方法，進(jìn)一步包括向患者施用至少一種不是權(quán)利要求1的化合物的 附加治療劑，且其中所述至少一種附加治療劑選自減肥藥、抗糖尿病藥、可用于治療心血管 病的藥劑、可用于治療腸胃失調(diào)的藥劑、可用于治療過敏癥或過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)的藥 劑、可用于治療充血的藥劑、可用于治療CNS障礙的藥劑、可用于治療低血壓的藥劑、止痛 藥或可用于治療睡眠障礙的藥劑。
30.治療患者的過敏癥、過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)、充血、低血壓、心血管病、腸胃失調(diào)、肥胖癥、睡眠障礙、疼痛、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖耐量低減、空腹血糖受損或中樞神經(jīng)系統(tǒng) 障礙的方法，包括向患者施用有效量的權(quán)利要求23的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、酯 或前藥。
31.權(quán)利要求30的方法，進(jìn)一步包括向患者施用至少一種不是權(quán)利要求1的化合物的 附加治療劑，且其中所述至少一種附加治療劑選自減肥藥、抗糖尿病藥、可用于治療心血管 病的藥劑、可用于治療腸胃失調(diào)的藥劑、可用于治療過敏癥或過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)的藥 劑、可用于治療充血的藥劑、可用于治療CNS障礙的藥劑、可用于治療低血壓的藥劑、止痛 藥或可用于治療睡眠障礙的藥劑。
32.權(quán)利要求28的方法，其中該治療是針對(duì)糖尿病。
33.權(quán)利要求28的方法，其中該治療是針對(duì)肥胖癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型氧哌啶衍生物、包含氧哌啶衍生物的藥物組合物和該氧哌啶衍生物用于治療或預(yù)防過敏癥、過敏癥誘發(fā)的氣道反應(yīng)、充血、低血壓、心血管病、腸胃失調(diào)、肥胖癥、睡眠障礙、疼痛、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖耐量低減、空腹血糖受損或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的用途。
文檔編號(hào)A61P1/00GK101878209SQ200880117964
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2008年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月28日
發(fā)明者J·朝, J·鄭, R·G·亞斯蘭尼安 申請(qǐng)人:先靈公司