專利名稱：含有阿達(dá)帕林和至少一種去色素劑的皮膚去色素組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于皮膚的去色素組合物，該組合物含有在生理學(xué)上可接受介質(zhì)中的阿達(dá)帕林(adapalene)(6-[3-(l-金剛烷基(adamantyl))-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(naphthanoic acid))和至少一種去色素劑，本發(fā)明還涉及它的藥學(xué)或化妝用途。本發(fā)明的組合物還可以含有防曬劑。
A.M.Kligman在US 3 856 934中描述了一種含有氫醌、視黃酸和皮質(zhì)甾類的去色素組合物。這類組合可使皮膚達(dá)到良好的去色素作用，但也會(huì)產(chǎn)生許多不良的作用，例如刺激作用和瘙癢感。
人們知道視黃酸(維甲酸)自身具有皮膚去色素活性(Guevara I.A.和Pandya A.G.Int.《J.Dermatol.》40，210-215(2001))，而阿達(dá)帕林則不同，如下面實(shí)施例6所表明的，它不具有任何的皮膚去色素活性。尤其由于它缺乏去色素活性，所以在含有或沒有含有防曬劑的去色素組合物中，沒有任何東西值得本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員將阿達(dá)帕林與去色素劑結(jié)合起來。
但是，本申請(qǐng)人卻意外地發(fā)現(xiàn)了，阿達(dá)帕林與去色素劑結(jié)合所達(dá)到的去色素反應(yīng)有可能比只是使用去色素劑所達(dá)到的要快得多。
因此，本發(fā)明涉及一種用于皮膚的去色素組合物，該組合物含有在生理學(xué)上可接受介質(zhì)中的阿達(dá)帕林和至少一種去色素劑。
措辭“生理學(xué)上可接受的介質(zhì)”應(yīng)理解是與皮膚、粘膜和/或體表生長(zhǎng)(superficial body growth)相容的介質(zhì)。
措辭“去色素劑”應(yīng)理解是具有皮膚去色素活性的任何活性劑。這種活性有可能減少皮膚已經(jīng)存在的色素沉著，還可以預(yù)防在自然色素沉著上有任何附加的色素沉著。
作為非限制性的去色素劑實(shí)例，可以提到苯酚衍生物，例如氫醌、氫醌單乙醚、氫醌單苯甲醚或4-羥基茴香醚；曲酸及其衍生物；壬二酸及其衍生物；亞油酸；間苯二酚及其衍生物；鞣花酸；羥基酸，例如甘醇酸；抗壞血酸及其衍生物，特別地抗壞血酸葡糖苷；過氧化鋅；氯化汞，熊果苷及其衍生物，例如在申請(qǐng)EP-895 779和EP-524 109中描述的那些熊果苷及其衍生物；氨基酚衍生物，例如在申請(qǐng)WO99/10318和WO 99/32077中描述的那些氨基酚衍生物，特別是N-膽甾烯氧基-羰基-對(duì)-氨基酚和N-乙氧基羰基-對(duì)-氨基酚；亞氨基酚衍生物，特別地在申請(qǐng)WO 99/22707中描述的那些亞氨基酚衍生物；L-2-氧代噻唑烷-4-甲酸或丙磺司坦(procysteine)以及其鹽和酯；植物提取物，特別地甘草、桑和黃芩的提取物。
特別地，該用于皮膚的去色素組合物可以含有苯酚衍生物，特別地氫醌或4-羥基茴香醚作為去色素劑。
本發(fā)明還涉及一種用于皮膚的去色素組合物，該組合物含有在生理學(xué)上可接受介質(zhì)中的阿達(dá)帕林、至少一種去色素劑和至少一種防曬劑。
為了給出數(shù)量級(jí)，本發(fā)明的組合物有利地含有以該組合物總重量計(jì)0.0001-20重量％阿達(dá)帕林，和以該組合物總重量計(jì)0.0001-20重量％去色劑，優(yōu)選地，分別地是以該組合物總重量計(jì)0.001-10重量％阿達(dá)帕林，和以該組合物總重量計(jì)0.025-10重量％去色劑。
該組合物還可以含有至少一種防曬劑，其優(yōu)選濃度是以該組合物總重量計(jì)0.001-30.00重量％。
在這些防曬劑中，作為非限制性的實(shí)例，可以提到物理防曬劑，例如二氧化鈦、氧化鋅，以及化學(xué)防曬劑，例如氰雙苯丙烯酸辛酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、水楊酸辛酯、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷(Avobenzone)、羥苯并噁唑、依莰舒(ecamsule)或三唑甲酚三硅氧烷或其混合物。加入的每種防曬劑濃度可以是以該組合物總重量計(jì)0.001-20重量％。
本發(fā)明的組合物還可以含有在化妝或藥物領(lǐng)域中通常使用的任何添加劑，例如多價(jià)螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、填料、電解質(zhì)、濕潤(rùn)劑、著色劑、通常的無機(jī)或有機(jī)堿或酸、香料、精油、化妝活性劑、保濕劑、維生素、必需脂肪酸、神經(jīng)鞘脂類、自行變黑化合物、潤(rùn)膚劑和護(hù)膚劑，例如尿囊素。當(dāng)然，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該仔細(xì)選擇這種或這些任選的附加化合物和/或它們的量，以便本發(fā)明組合物的有利性能沒有或基本沒有受到損害。
該組合物中存在的這些添加劑的量可以是以該組合物總重量計(jì)0.001-20重量％。
可以提及下述的多價(jià)螯合劑實(shí)例乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物或其鹽，二羥基乙基甘氨酸、檸檬酸和酒石酸。
可以提及下述的防腐劑實(shí)例苯扎氯銨、苯氧基乙醇、苯甲醇、二偶氮利定脲和對(duì)羥基苯甲酸酯。
可以提及下述的濕潤(rùn)劑實(shí)例甘油和山梨糖醇。
本發(fā)明的主題還是如上所述的本發(fā)明組合物作為藥品。
本發(fā)明還涉及如上所述的本發(fā)明組合物在藥物或化妝領(lǐng)域中的用途。
本發(fā)明的組合物特別適合于治療和預(yù)防過度色素沉著病，例如黑斑病、黃褐斑、痣、老年痣、白斑、雀斑、因摩擦而發(fā)生的發(fā)炎后過度色素沉著、燒傷、疤痕、皮膚病、接觸性過敏癥；痣，有遺傳決定論(determinism)的過度色素沉著、新陳代謝或藥物源的過度色素沉著、黑素瘤或任何其它過度色素沉著損害。
還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物在化妝品領(lǐng)域中的應(yīng)用，特別在防止太陽有害作用，預(yù)防和/或防止光誘發(fā)或隨年齡增長(zhǎng)的(chronologic)皮膚和體表生長(zhǎng)老化的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及一種美化皮膚和/或改善皮膚表面外觀的非治療化妝處理方法，其特征在于將含有阿達(dá)帕林和至少一種去色素劑的組合物涂敷到皮膚和/或其體表生長(zhǎng)上。
下面配方實(shí)施例有可能說明本發(fā)明的組合物，而不限制其保護(hù)范圍。還描述了說明本發(fā)明各種組合物去色素活性的實(shí)施例。
在下面組合物(實(shí)施例1-5)中，各種組分的比例是以該組合物的總重量計(jì)以重量百分?jǐn)?shù)表示的。
實(shí)施例1
這種組合物應(yīng)該每天涂?jī)纱危钡教幚淼酿脒_(dá)到完全去色素。
實(shí)施例2
這種組合物應(yīng)該每天涂一次，直到處理的黑斑病達(dá)到完全去色素。
實(shí)施例3
這種組合物應(yīng)該每天涂?jī)纱?，直到處理的黑斑病達(dá)到完全去色素。
實(shí)施例4
這種組合物應(yīng)該每天涂?jī)纱?，直到處理的黑斑病達(dá)到完全去色素。膠囊劑(1)成分
(2)制備方法取上述成分并稱重，按照日本藥典制劑總則“顆粒劑”項(xiàng)的內(nèi)容制備顆粒劑后，填充在膠囊中，制備硬膠囊劑。
在8個(gè)星期內(nèi)，每星期都以劑量90mJ/cm2UVB輻照這些動(dòng)物3次(星期一、星期三、星期五)。
用不同的臨床觀察結(jié)果進(jìn)行了評(píng)價(jià)輻照前每星期一次，根據(jù)等級(jí)0-4記分評(píng)價(jià)這種色素沉著。分的分配如下0自然色素沉著去色素沉著等級(jí)記分-1至-4-1輕微去色素沉著-2中等去色素沉著-3顯著去色素沉著-4完全去色素沉著色素沉著等級(jí)記分1至41輕微色素沉著2中等色素沉著3顯著色素沉著4強(qiáng)色素沉著

圖1和2列出這些結(jié)果。
圖1表示有或沒有紫外光B輻照(直到處理8星期)時(shí)，小鼠皮膚色素沉著記分隨著處理時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)，(◆)UVB+丙酮；()UVB+阿達(dá)帕林；()UVB+氫醌；(●)UVB+氫醌+阿達(dá)帕林；(□)非輻照的皮膚+丙酮；(△)非輻照的皮膚+阿達(dá)帕林；(○)非輻照的皮膚+氫醌；()非輻照的皮膚+氫醌+阿達(dá)帕林。
圖2表示有或沒有紫外光B輻照時(shí)，用(□)丙酮、 氫醌、(■)阿達(dá)帕林、 阿達(dá)帕林+氫醌研究(D57)后色素沉著分。
去色素活性從處理的第6個(gè)星期(D43)起，3％單一氫醌在臨床上能導(dǎo)致可見的去色素作用，在其研究結(jié)束時(shí)導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)上顯著的去色素作用。單一阿達(dá)帕林并不改變自然的色素沉著。阿達(dá)帕林與氫醌結(jié)合時(shí)，可增強(qiáng)其去色素活性。
抗-去色素活性對(duì)于經(jīng)輻照并結(jié)合處理的動(dòng)物，氫醌在第6星期和在第7星期(D50)顯示出抗去色素作用，而在研究結(jié)束時(shí)，這種抗去色素作用變得不顯著。另一方面，從由UVB輻照引起的色素沉著出現(xiàn)到這種研究結(jié)束，阿達(dá)帕林+氫醌結(jié)合可抑制其色素沉著，其差異在統(tǒng)計(jì)上是顯著的(**，p＜0.01)。
結(jié)論應(yīng)指出，SKH:HR2小鼠尾進(jìn)行局部處理8星期后，氫醌+阿達(dá)帕林結(jié)合具有高的抗去色素活性，并且從由UVB輻照引起色素沉著出現(xiàn)到這種研究結(jié)束，阿達(dá)帕林+氫醌結(jié)合顯著抑制其色素沉著。氫醌+阿達(dá)帕林結(jié)合作為去色素劑相對(duì)于單一氫醌有非常顯著的優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.在生理學(xué)上可接受賦形劑中的用于皮膚的去色素組合物，除乙醇酸和壬二酸外，它還含有阿達(dá)帕林和至少一種去色素劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于去色素劑是苯酚衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于去色素劑是氫醌或4-羥基茴香醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于它還含有至少一種防曬劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其特征在于它還含有至少一種化妝或藥物的添加劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一權(quán)利要求所述的組合物作為藥物。
7.含有在生理學(xué)上可接受賦形劑中的阿達(dá)帕林和至少一種去色素劑的用于皮膚的去色素組合物在生產(chǎn)藥物制劑中的用途，這種藥物制劑打算用于預(yù)防或處理過度色素沉著病，例如黑斑病、黃褐斑、痣、、白斑、雀斑、因摩擦而發(fā)生的發(fā)炎后過度色素沉著、燒傷、疤痕、皮膚病、接觸性過敏癥；痣，有遺傳決定論的過度色素沉著、新陳代謝或藥物源的過度色素沉著、黑素瘤或任何其它過度色素沉著損害。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的在生產(chǎn)打算用于預(yù)防或處理黑斑病的藥物制劑中的用途。
9.含有在生理學(xué)上可接受賦形劑中的阿達(dá)帕林和至少一種去色素劑的皮膚去色素組合物的化妝用途，用于防止太陽的有害作用，預(yù)防和/或防止光誘發(fā)或隨年齡增長(zhǎng)的皮膚和體表生長(zhǎng)老化的應(yīng)用。
10.一種美化皮膚和/或改善皮膚表面外觀的非治療化妝處理方法，其特征在于將含有阿達(dá)帕林和至少一種去色素劑的組合物涂敷到皮膚和/或其體表生長(zhǎng)上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種皮膚去色素組合物，它含有在生理學(xué)上可接受介質(zhì)中的阿達(dá)帕林和至少一種去色素劑，還涉及它的藥學(xué)和化妝用途。
文檔編號(hào)A61K31/19GK1681473SQ03821244
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月5日
發(fā)明者I·佩利森, A·若馬爾 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司