專利名稱：用于醫(yī)療應用的兩親型聚合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于藥物和醫(yī)療應用的可生物吸收和生物相容的聚合物。
天然聚合物可包括腸線、纖維素衍生物和膠原。在體內(nèi)，天然聚合物典型地通過酶降解過程吸收。
合成聚合物可包括脂族聚酯、聚酐和聚原酸酯。合成的可吸收聚合物典型地通過水解機理來降解。這樣的合成可吸收聚合物包括均聚物如聚(乙交酯)、聚(丙交酯)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(碳酸亞丙基酯)和聚(對二噁烷內(nèi)酯)(poly(p-dioxanone))；和共聚物如聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(ε-己內(nèi)酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯-共-碳酸亞丙酯)、聚(二甘醇酸亞烷基酯)和聚噁酯(polyoxaesters)。這些聚合物可以是統(tǒng)計學上的無規(guī)共聚物、多嵌斷共聚物、嵌斷共聚物或接枝共聚物。
通過將多元醇、多酸和脂肪酸縮聚制備的醇酸樹脂型聚酯在涂料工業(yè)中用于各種產(chǎn)品(包括化學樹脂、瓷漆、清漆和油漆)中。這些聚酯也被用在食品工業(yè)中，以制得用于作為脂肪替代物的稠化油和乳液。
通過將聚乙二醇和醇酸樹脂反應獲得的水溶性和水可稀釋的涂料已經(jīng)在油漆工業(yè)中有所記載。
對用于藥物釋放和醫(yī)療裝置的聚合物有很大的需求，其中該聚合物在熔化時既具有低熔融溫度，又具有低粘度，于是容許在醫(yī)療裝置和組合物的制備中使用無溶劑加工技術，該聚合物能快速結(jié)晶并且在6個月里可生物降解。對在水介質(zhì)中自組裝形成用于釋放疏水性藥物的微膠粒的兩親聚合物也有很大的需求，和對能形成用于釋放親水性藥物如蛋白質(zhì)的可注射微分散體的聚合物也有很大的需求。而且，對通過與水接觸將形成用于術后防粘的凝膠的聚合物有需求。
在本發(fā)明中使用的合成的、生物可吸收的、生物相容的聚合物是多元酸或它的衍生物、單酸甘油酯和聚醚的反應產(chǎn)物，可以被列為聚醚醇酸樹脂。本發(fā)明的聚合物優(yōu)選通過縮聚多元酸或它的衍生物、單酸甘油酯和聚醚來制備，其中單酸甘油酯包含反應性羥基和脂肪酸基?？深A料的水解副產(chǎn)物是甘油、水溶性聚醚、二羧酸和脂肪酸，它們?nèi)际巧锵嗳莸?。聚合物包括帶有?cè)鏈的脂肪酸酯基的脂族聚醚/聚酯主鏈。長鏈飽和脂肪酸得到的聚合物是聚合物蠟，其快速結(jié)晶和顯示出較低的熔點，例如，約25℃～70℃。這里所用的蠟是指固態(tài)、低熔點的物質(zhì)，它被加熱時是塑性的，因為它相對低的分子量，當它被熔融時是流體?；蛘撸褂貌伙柡椭舅峄蚨替溨舅岬玫揭簯B(tài)聚合物。這里所用的液態(tài)聚合物是指室溫下為液體的聚合物，其熔融溫度低于約25℃，優(yōu)選低于20℃。
聚合物蠟和液態(tài)聚合物能被共混，以形成可注射的微分散體。能通過機械共混本發(fā)明的液態(tài)聚合物和本發(fā)明的細磨過的聚合物蠟，或通過使用液態(tài)聚合物作為潤滑劑研磨大塊聚合物蠟的懸浮液，直到獲得所需粒子尺寸分布，形成微分散體。
通常，聚合物蠟有小于約500微米的平均粒子直徑，優(yōu)選小于50微米。混合細磨的聚合物蠟和液態(tài)聚合物，和提高混合物的溫度到足以熔融聚合物蠟的溫度(熔融共混)是目前優(yōu)選的。優(yōu)選熔融共混是因為它簡化了生產(chǎn)微分散體所涉及到的混合操作。在熔融共混過程中，需要避免過熱，以避免聚合物的酯交換。
可以被用于制備在本發(fā)明中使用的聚合物的單酸甘油酯非限制性地包括單硬脂酸甘油酯、單十六酸甘油酯、單十四酸甘油酯、單己酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單油酸甘油酯和它們的混合物。優(yōu)選的單酸甘油酯包括單硬脂酸甘油酯、單十六酸甘油酯和單十四酸甘油酯。
能使用的多元酸包括天然的多官能團羧酸如琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和癸二酸；羥酸如二甘醇酸、蘋果酸、酒石酸和檸檬酸；和不飽和酸如富馬酸和馬來酸。多元酸衍生物包括酸酐如琥珀酸酐、二甘醇酸酐、戊二酸酐和馬來酸酐，混合酸酐，酯，活化酯和鹵化酰。優(yōu)選上述所列的多官能團羧酸。
聚醚可以是任何一種常用的現(xiàn)有技術中已知的水溶性線形或支化環(huán)氧烷，優(yōu)選是聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)或聚(環(huán)氧丁烷)。以各種結(jié)合方式含有環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷或環(huán)氧丁烷單元的聚(環(huán)氧烷)嵌斷物也是屬于本發(fā)明范圍的可能的組分。
聚醚最優(yōu)選是線形或支化聚(環(huán)氧乙烷)或聚(環(huán)氧丙烷)或聚(環(huán)氧乙烷)和聚(環(huán)氧丙烷)的共聚物，公知為Pluronics，其分子量為200～20000。當使用分子量為約200～約20000g/mol的聚環(huán)氧乙烷嵌斷物時獲得更優(yōu)選的實施方式。
在制備本發(fā)明中使用的聚合物中，必須考慮用于特殊用途的該聚合物所要求的特殊化學和機械性能。例如，改變化學組成能改變物理和機械性能，包括吸收時間。能通過使用二酸、不同的單烷基酸甘油酯和不同的聚醚制備出共聚物，以符合所需的一組性能。同樣的，兩種或多種聚醚醇酸樹脂的共混物可以被制備以符合用于各種應用的性能。
也可合成除了含有酯鍵，又含有其它鍵的共聚物。舉幾個例子，例如酯-酰胺、酯-碳酸酯、酯-酸酐和酯-氨酯也可以被使用。
多官能團單體可以被用于生產(chǎn)交聯(lián)的聚合網(wǎng)絡?；蛘?，雙鍵可以通過使用含有至少一個雙鍵的單酸甘油酯或二酸來被引入，以允許光交聯(lián)。若聚合物是足夠水溶的或水溶脹的，則使用這種方式可以制備出水凝膠。
通過合適選擇單體能制備多官能化聚合物。在合成中使用羥基酸如蘋果酸或酒石酸能合成有羥基側(cè)基的聚合物。帶有胺、羧基或其它官能團側(cè)基的聚合物也可以被合成出來。
許多生物活性物質(zhì)(其后稱為生物活性試劑)能通過已知的偶聯(lián)化學過程被共價連接到這些官能聚合物上，以獲得生物活性試劑的持續(xù)釋放。這里所用的生物活性試劑意在包括那些在哺乳動物上有治療作用的物質(zhì)或材料，例如藥物化合物。
在另一個實施方式中，本發(fā)明的聚合物可以用各種方式封端，以獲得所需的性能。封端反應將羥基端基和側(cè)基和羧基端基轉(zhuǎn)換成其它形式的化學部分。典型的封端反應包括但不限于使用常用的試劑如烷基、鏈烯基或炔基鹵化物和磺酸酯，?；?，酸酐，混合酸酐，烷基和芳基異氰酸酯，烷基和芳基異硫氰酸酯的烷基化作用和?；饔谩７舛朔磻芤胄碌墓倌軋F到本發(fā)明的聚合物中。例如，當丙烯酰基氯或甲基丙烯?；缺挥糜诜舛诉@些聚合物時，分別產(chǎn)生丙烯酸酯基或甲基丙烯酸酯基，它們隨后能被聚合以形成交聯(lián)網(wǎng)絡。一旦有這里公開的內(nèi)容的幫助，本領域的普通技術人員能確定特殊目的所要求的液態(tài)聚合物的特殊性能，并且能容易地制備提供這些性能的液態(tài)聚合物。
在有機金屬催化劑的存在下、在高溫下，聚醚醇酸樹脂的聚合優(yōu)選在熔融縮聚反應的條件下進行。優(yōu)選有機金屬催化劑是錫基催化劑，例如辛酸亞錫。催化劑優(yōu)選存在于混合物中，其中多元醇和多元羧酸與催化劑的摩爾比在約15000/1～80000/1的范圍內(nèi)。反應優(yōu)選在不低于約120℃的溫度下進行。更高的聚合溫度會導致共聚物分子量的進一步增加，這會是很多應用所需要的。所選擇的精確的反應條件取決于各種因素，包括所需聚合物的性能、反應混合物的粘度和聚合物的熔融溫度。優(yōu)選的反應條件-溫度、時間和壓力能通過估計這些和其它的因素而被很容易地確定。
通常，反應混合物保持在約180℃下。在這樣的溫度下，能使聚合反應進行，直到獲得共聚物所需分子量和轉(zhuǎn)化百分率，聚合典型地用時約15分鐘～24小時。增加反應溫度通常減少獲得特殊分子量所需的反應時間。
在另一個實施方式中，聚醚醇酸樹脂共聚物能通過以下方式制備形成在熔融縮聚條件下聚合的聚醚醇酸樹脂預聚物；然后添加至少一種內(nèi)酯單體或內(nèi)酯預聚物。然后使該混合物處于所需的溫度和時間條件下，以共聚合預聚物和內(nèi)酯單體。
預聚物的分子量以及它的組成根據(jù)預聚物賦予共聚物的所需特性而變化。本領域技術人員熟知，這些所述的聚醚醇酸樹脂預聚物也能由不止一種單酸甘油酯、二羥基羧酸或聚醚的混合物制得。
本發(fā)明的聚合物、共聚物和共混物能被交聯(lián)以影響機械性能。交聯(lián)能通過添加交聯(lián)增強劑、輻射例如γ-輻射或兩者結(jié)合來完成。特別是，能使用交聯(lián)來控制本發(fā)明的材料在水中要經(jīng)歷的溶脹的量。
本發(fā)明的聚醚醇酸樹脂的有益性能之一是在醇酸樹脂嵌斷中的酯鍵是水解不穩(wěn)定的，因此聚合物能生物吸收，因為當暴露于濕體組織時，它容易被分解成小碎片。在這點上，雖然預計共反應物能被加入到多元酸和二元醇的反應混合物中，用于形成聚醚醇酸樹脂，但反應混合物優(yōu)選不含有任何濃度將導致隨后制備的聚合物不可吸收的共反應物。如果要使得所得的聚合物是不可吸收的，則反應混合物優(yōu)選基本上沒有任何這樣的共反應物。
在本發(fā)明一個實施方式中，本發(fā)明的聚醚醇酸樹脂可被用作在藥釋放基質(zhì)中的藥物載體。固態(tài)聚醚醇酸樹脂蠟可用于涂布或包囊生物活性試劑。或者，有效量的生物活性試劑能同聚合物蠟和液態(tài)聚合物的可注射的微分散體混合。這樣的微分散體特別適合用于不穩(wěn)定的藥物如蛋白質(zhì)。
在本發(fā)明的又一個實施方式中，在水介質(zhì)中使用聚合物蠟或液態(tài)聚合物能形成微乳液或微膠粒。這樣的微乳液或微膠粒適合微溶的有較差的生物可利用性的生物活性試劑的釋放。
能同本發(fā)明的聚合物一同使用的各種生物活性試劑有很多。通常，可以通過本發(fā)明的藥物組合物施用的生物活性試劑非限制性地包括抗感染藥，如抗生素和抗病毒劑；止痛劑和組合止痛劑；減食欲劑；抗蠕蟲藥；抗關節(jié)炎劑；抗哮喘劑；抗驚厥劑；抗抑郁藥；抗利尿劑；止瀉劑；抗組胺劑；消炎藥；抗偏頭痛制劑；止惡心藥；抗腫瘤藥；抗帕金森氏病藥；抗癢劑；抗精神病藥；退熱劑；抗痙攣藥；抗膽鹼能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻滯劑和β-受體阻滯劑如心得靜，和抗心律不齊藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管舒張藥，包括常用的冠狀的、周邊的、腦的血管舒張藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；咳嗽和感冒制劑，包括減充血劑；激素，如雌二醇和其它的甾族化合物(包括皮質(zhì)類固醇)；安眠藥；免疫抑制藥；骨骼肌松弛藥；抗副交感神經(jīng)藥；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；鎮(zhèn)定藥；天然衍生或基因工程蛋白質(zhì)，生長因子，多糖，糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗體；抗原；膽堿能藥；化學治療劑；止血劑；溶血劑；放射性試劑；和cystostatics。
雷怕霉素、利哌酮和紅細胞生成素是幾種可以被用在本發(fā)明的藥物釋放載體上的生物活性試劑。
藥物釋放基質(zhì)可以以任何合適的劑型被給藥，如口服、非經(jīng)腸給藥、經(jīng)肺、經(jīng)面頰、滴鼻、滴眼、局部給藥、經(jīng)陰道或作為栓劑給藥。也可以配制可生物腐蝕(bioerodible)的顆粒、軟膏、凝膠、乳膏和其它類似的軟劑型，這些適合通過上述途徑給藥。給藥的其它模式，例如經(jīng)皮和組合給藥的形式，例如更精確的經(jīng)皮給藥的形式，也落入到本發(fā)明的范圍里。
能通過皮下或肌內(nèi)注射進行本發(fā)明的可生物腐蝕組合物的非經(jīng)腸給藥。生物活性試劑被包囊在由固體聚合物制得的顆粒中?；蛘撸梢酝ㄟ^將一種或多種藥劑同液態(tài)共聚物或微分散體混合而配制共聚物的非經(jīng)腸配制劑。其它合適的非經(jīng)腸添加劑可以和共聚物和藥活性物質(zhì)一起配制。然而，如果要使用水，它應當在給藥前才加入?？缮锔g的軟膏、凝膠或乳膏也可以以本身或以通過與一種或多種合適的下面所描述的輔助組分結(jié)合的形式被注射。對于蛋白質(zhì)藥物如生長因子、生長激素等等的給藥來說，非經(jīng)腸釋放是優(yōu)選的。
本發(fā)明的可生物腐蝕的軟膏、凝膠或乳膏包括軟膏、凝膠或乳膏基質(zhì)，其包含一種或多種這里所述的共聚物和選擇的生物活性試劑。將無論其是作為液體、細粉碎的固體還是任何其它外形的生物活性試劑分散在軟膏、凝膠或乳膏基體中。典型地，但任選地，組合物包含一種或多種其它的組分，例如，無毒的輔助物質(zhì)如著色劑、稀釋劑、增香劑、載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等等。
摻入到非經(jīng)腸用軟膏、凝膠或乳膏等等中的共聚物的量和種類是可變化的。對于更粘的組合物來說，使用了更高分子量的聚合物。如果需要低粘性組合物，則可使用較低分子量的聚合物。產(chǎn)品可以含有液態(tài)或低熔點的共聚物的共混物，以為給定的配制劑提供所需的釋放曲線或連續(xù)性。
雖然在一些情況下，對許多藥物的局部或經(jīng)皮給藥來說這不是必需的，但優(yōu)選皮膚滲透增強劑同藥物一起共同給藥。許多現(xiàn)有技術已知的皮膚滲透增強劑的任一個都可以使用。合適的增強劑實例包括二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二苯乙酮基甲基亞砜(deslymethylsulfoxide)、乙醇、桉油醇、卵磷脂和1-N-月桂基環(huán)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(1-N-dodecylcyclazacycloheptan-2-ones)。
根據(jù)劑型的不同，本發(fā)明的藥物組合物可以以不同的方式被給藥，即非經(jīng)腸給藥、局部給藥等等。優(yōu)選劑形是能非經(jīng)腸給藥的液態(tài)劑型。
生物活性試劑的量取決于所使用的特定藥物和所治療的病癥。藥物的量典型的為基質(zhì)的約0.001重量％～約70重量％，更典型地為約0.001重量％～約50重量％，最典型地為約0.001重量％～約20重量％被摻入到非經(jīng)腸用的藥中的聚醚醇酸樹脂的量和類型根據(jù)所需的釋放曲線和所使用的藥物的量的改變而變化的。產(chǎn)品可以含有聚合物的共混物，以為所得藥物提供所需釋放曲線或連續(xù)性。
當接觸到體液包括血液等時，聚醚醇酸樹脂主要通過水解逐漸降解，與此同時，相對于從等滲鹽水溶液中釋放來說，分散的藥物經(jīng)持續(xù)期或延長時間段釋放。這能產(chǎn)生有效量藥物的延長釋放，例如在約1～約2000小時中，優(yōu)選約2～約800小時，或例如0.0001mg/kg/小時～10mg/kg/小時。取決于治療的對象、痛苦的劇烈程度、處方醫(yī)生的判斷等等，可視需要施用這種劑型。
可以在適當?shù)捏w外和活體內(nèi)模型里測試藥物和聚醚醇酸樹脂的獨立配方，以獲得所需的藥物釋放曲線。例如，藥物同聚醚醇酸樹脂配制在一起，并口服給動物。藥物釋放曲線然后通過適當?shù)姆绞奖O(jiān)控，如在特定的時間取血樣，分析試樣的藥物濃度。按照這樣的或類似這樣的步驟，本領域技術人員能配制各種配方。
在本發(fā)明的另一實施方式中，聚合物和它的共混物能在組織工程應用中使用，例如用作細胞的載體或用作細胞的釋放媒介物。合適的組織支撐結(jié)構(gòu)是現(xiàn)有技術中已知的，如US專利No.5306311中描述的假體關節(jié)軟骨，WO94/25079中描述的多孔可生物降解的支撐，和在WO93/08850中描述的預血管化(prevascularized)植入物(這里參考引用所有內(nèi)容)。在組織支撐上植入和/或培養(yǎng)細胞的方法也是現(xiàn)有技術中已知的，如在EPO422209B1、WO88/03785、WO90/12604和WO95/33821中公開的那些方法，這里參考引用所有內(nèi)容，如同它們?nèi)脑诖肆谐鲆粯印?br> 本發(fā)明的聚合物能通過各種方法熔融加工，以制備大量有用的設備。這些聚合物能被注塑或壓模，以制成可植入的醫(yī)療和手術裝置，特別是傷口閉合裝置。優(yōu)選的傷口閉合裝置是手術夾、釘和縫線。
或者，聚醚醇酸樹脂能被擠出以制成單絲。這樣制備的單絲可以通過已知的技術被紡制成縫線或結(jié)扎線，連接到手術針上，進行包裝和消毒。本發(fā)明的聚合物可以被紡絲成單絲或復絲紗，并被紡織或編織形成海綿或紗布，或同其它模壓結(jié)構(gòu)如假體裝置在人類或動物的體內(nèi)一起被使用，在需要結(jié)構(gòu)體有高的拉伸強度和所需程度的柔順性和延展性的場合中使用。如上所述，也可以制備和使用無紡織片材。有用的實施方式包括動脈、靜脈或腸內(nèi)的修復、神經(jīng)結(jié)合、腱結(jié)合用的管(包括支管)；和包扎和支持受損的表面擦傷，特別是大擦傷的，或皮膚和其下面的組織被損傷或被手術切除部分用的片材。
而且，聚合物能被模塑以形成膜，當被消毒時，其用作防粘隔離物。另一種用于本發(fā)明聚合物的替代的加工技術包括溶劑流延，特別是對于需要藥物釋放載體的那些應用來說。更詳細地說，本發(fā)明的絲、膜和模制品的手術和醫(yī)療應用包括，但不限于，編織品、紡織或非紡織物和模制品，其包括但不限于燒傷敷料(burn dressings)、疝氣紗布、網(wǎng)線、藥制敷料、筋膜替代物、紗布、織物、片材、用于肝止血的氈或海綿、紗布繃帶、動脈移植物或替代物、用于皮膚表面的繃帶、線打結(jié)夾、整形針、鉗子、螺釘、板、例如用于靜脈腔的夾子等、鉤環(huán)、鉤、扣、摁扣(snaps)、骨骼替代物例如顎假體、子宮內(nèi)的器件例如殺精器件、引流管或測試管或毛細管、手術工具、血管植入物或支持物例如支撐片或移植片或它們的結(jié)合、椎骨盤、腎臟用的體外管和心肺機，人造皮膚和在組織工程應用中的細胞支持物。
在另一個實施方案中，聚醚醇酸樹脂聚合物被用于涂布醫(yī)療裝置的表面以增強所涂布的表面的光滑度。使用常規(guī)技術，可以以涂料形式施用聚合物。例如，聚合物可以被溶解在揮發(fā)性有機溶劑如丙酮、甲醇、乙酸乙酯或甲苯的稀釋溶液中，然后將制品浸在溶液中以涂布它的表面。一旦表面被涂布，手術器材可從溶液中移出，將它在高溫度下干燥，直到溶劑和其它剩余的反應物質(zhì)被除去。
雖然認為到許多手術制品，包括但不限于內(nèi)窺鏡，能用本發(fā)明的聚合物涂布，以改進器械的表面性能，但優(yōu)選的手術制品是手術縫線和針。最優(yōu)選的手術制品是縫線，最優(yōu)選連接到針上的手術縫線?？p線優(yōu)選是合成的可吸收縫線。這些縫線得自例如內(nèi)酯單體的均聚物和共聚物，內(nèi)酯如乙交酯、丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯和外消旋(rac)丙交酯、□-己內(nèi)酯、對二噁烷內(nèi)酯(dioxanone)、1，4-二噁烷內(nèi)酯、1，4-二噁庚環(huán)-2-酮(1，4-dioxepan-2-one)、1，5-二噁庚環(huán)-2-酮和碳酸亞丙酯。優(yōu)選的縫線是由聚乙交酯或聚(乙交酯-共-丙交酯)組成的編織復絲縫線。
被涂布到編織縫線表面上的涂料聚合物的量能很容易地根據(jù)經(jīng)驗測定，并且取決于所選擇的特殊聚合物和縫線。理想的是，涂布到編織縫線表面上的涂料共聚物的量可以為所涂布的縫線的約0.5～約30重量％，更優(yōu)選為約1.0～約20重量％，最優(yōu)選為1～約5重量％。如果在縫線上的涂料的量大于約30重量％，當縫線通過組織時，它會增加涂料剝落的危險。
用本發(fā)明的聚合物涂布的縫線是需要的，因為它們有更光滑的感覺，這樣對于外科醫(yī)生來說，使得在手術的傷口處的縫線上打結(jié)更容易。而且，縫線更柔軟，并且，因此對于外科醫(yī)生來說，在使用中更容易操作。在同表面沒有涂布本發(fā)明的聚合物的縫線的比較中，顯示出這些優(yōu)勢。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，當制品是手術針時，涂布在器械表面上的涂料的量是在針上產(chǎn)生厚度優(yōu)選為約2～約20微米的層的量，更優(yōu)選為約4～8微米。如果在針上的涂料的量使涂層的厚度大于約20微米，或如果厚度小于約2微米，則當針經(jīng)過組織時，不能獲得針的所需性能。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，由聚醚醇酸樹脂得到的固體蠟被用于覆蓋包裹著生物活性試劑的微粒。這能幫助提供用于藥物持續(xù)釋放的附加的隔離物。
在本發(fā)明的又一實施方案中，醫(yī)療裝置包括骨骼替代材料，該材料包含聚合物蠟或液態(tài)聚合物或微分散體和無機填料。無機填料可以選自α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、碳酸鈣、碳酸鋇、硫酸鈣、硫酸鋇、羥磷灰石和它們的混合物。在某些實施方案中，無機填料包括磷酸鈣的多形體。無機填料優(yōu)選是羥磷灰石。骨骼替換材料可以進一步包含治療有效量的生物活性試劑，如生長因子，以促進骨骼組織的生長。而且，骨骼替換材料可以包含生物衍生物質(zhì)，其選自軟化骨骼、富含血小板的血漿、骨髓抽取物和骨骼碎片。本領域技術人員利用本發(fā)明的公開內(nèi)容，通過常規(guī)的試驗很容易測出聚合物蠟和無機填料的相對量。
本發(fā)明的液態(tài)聚醚醇酸樹脂包括這樣的聚合物，其滿足了對用于在水介質(zhì)中自組裝形成微膠粒的疏水性藥物釋放的生物相容聚合物表面活性劑的需要。通過調(diào)節(jié)在主鏈上聚醚的分子量和摩爾比例，可以獲得形成微乳液的聚合物。這樣的微乳液在釋放有差的溶解性和生物可利用性的藥物中非常有用?？赡艿膽冒诜?、非經(jīng)腸和經(jīng)皮藥物輸送。
本發(fā)明的一些液體聚合物同水接觸形成凝膠。根據(jù)組成的不同，這樣的凝膠適合應用于如防止手術后粘連，或在某一組織工程應用中用于體內(nèi)細胞的輸送。
可注射的微分散體能被用于各種軟組織修復和增長過程。例如，微分散體能被用在面部組織修復或增長中，包括但不限于掩飾傷痕、填充下陷處、使不平整處平滑、在面部單側(cè)萎縮中修正不對稱、第二鰓弓綜合癥狀、面部脂肪代謝障礙和掩飾與年齡有關的皺紋以及增加面部隆起如唇、額頭等等。而且，這些可注射的微分散體能被用于恢復或改進括約肌的功能，如治療壓迫性尿失禁。這些可注射微分散體的其它用途也可以包括在人體中通過將這些微分散體作為通常目的的填充料應用和尿道下注射，來治療膀胱輸尿管的回流(小孩輸尿管入口功能不全)。
可注射的、生物降解的微分散體的手術應用包括但不限于面部外形修復，例如皺眉或眉間的皺紋、粉刺疤痕、面頰下陷、垂直或口周圍的唇紋、木偶線(marionette line)、或口的縫合、焦慮或前額的皺紋、眼睛外角旁的皺紋或眶周的皺紋、大笑皺紋或鼻唇的折皺、笑皺紋、面部傷疤、唇等等；尿道周圍的注射，包括在連接到外括約肌的尿道的膀胱處或其周圍，沿尿道注射到尿道的粘膜下層；防止尿回流的尿道注射；注射到胃腸道的組織里以膨脹組織防止回流；幫助括約肌接合(內(nèi)或外括約肌)和為了擴大的腔的接合；對視網(wǎng)膜脫離來說，眼球內(nèi)注射以代替玻璃體或保持眼內(nèi)壓；注射到組織導管里，暫時塞住出口，以防止回流或感染傳播；手術或萎縮后的喉修復；和任何其它的軟組織，能增加它們用于美容或治療的作用。使用這些產(chǎn)品的外科專家，包括但不限于，整形和再造外科醫(yī)師、皮膚科醫(yī)師、面部整形外科醫(yī)師、整容外科醫(yī)師、耳鼻喉醫(yī)師、泌尿科醫(yī)師、婦科醫(yī)生、胃腸病學家、眼科醫(yī)師和其它有資格使用這樣的產(chǎn)品的醫(yī)師。
而且，為使本發(fā)明的微分散體對病人的給藥和處理變得容易，藥物活性化合物或輔助藥可一起給藥?？梢酝景l(fā)明的微分散體一起給藥的藥物活性試劑包括但不限于，例如利多卡因；和抗炎藥，例如可的松。
微分散體能用注射器和針或各種裝置給藥。也預計微分散體以這樣的形式被售出包含裝有微分散體的裝置的藥劑盒。該裝置有該微分散體的出口、排出微分散體的噴射器和配合出口的用于將微分散體施用給動物的中空管狀元件。
本發(fā)明的微分散體的劑型是持續(xù)釋放的非經(jīng)腸制劑、可生物腐蝕的軟膏、凝膠、藥膏和相似的軟劑型。
下面說明的實施例只是出于解釋的目的，但無論如何并不限制本發(fā)明的保護范圍。在本發(fā)明的保護范圍和發(fā)明思想里的各種其它的實施方式對本領域技術人員是顯而易見的。
實施例1具有10％PEG 600的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成22.50g(0.066摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和4.18g(0.007摩爾)聚乙二醇(Mw＝600)被加入到干燥的100ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入6.98g(0.069摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。用熱帶(heat tape)纏繞反應器的頂部。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，并冷卻。一旦聚合物結(jié)晶，反應器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是淺褐色固體。
實施例2具有10％PEG 1000的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成22.49g(0.062摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和7.01g(0.007摩爾)聚乙二醇(Mw＝1000)被加入到干燥的100ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入6.98g(0.069摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。用熱帶纏繞反應器的頂部。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。一旦聚合物結(jié)晶，反應器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是淺褐色固體。
實施例3具有20％PEG 1000的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成34.43g(0.096摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和64.0g(0.064摩爾)聚乙二醇(Mw＝1000)被加入到干燥的100ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入16.0g(0.16摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。用熱帶纏繞反應器的頂部。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。一旦聚合物結(jié)晶，反應器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是淺褐色固體。
實施例4具有20％PEG 2000的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成34.43g(0.096摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和128g(0.064摩爾)聚乙二醇(Mw＝2000)被加入到干燥的250ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入16.98g(0.16摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。反用熱帶纏繞應器的頂部。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。一旦聚合物結(jié)晶，反應器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是淺褐色固體。
實施例5具有20％PEG 4600的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成34.43g(0.096摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和294.40g(0.064摩爾)聚乙二醇(Mw＝4600)被加入到干燥的500ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入16.01g(0.16摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。用熱帶纏繞反應器的頂部。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。一旦聚合物結(jié)晶，反應器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是淺褐色固體。
實施例6具有40％PEG 1000的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成
9.0g(0.025摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和100g(0.1摩爾)聚乙二醇(Mw＝1000)被加入到干燥的100ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入12.5g(0.125摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。用熱帶纏繞反應器的頂部。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。一旦聚合物結(jié)晶，反應器被打碎，清除所有的玻璃片。聚合物是淺褐色固體。
實施例7具有25％PEG 400的液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成62.4g(0.175摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和70g(0.175摩爾)聚乙二醇(Mw＝400)被加入到干燥的250ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入35g(0.35摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。用熱帶纏繞反應器的頂部。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。聚合物是淺褐色液體。
實施例8具有45％PEG 400的液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成13.1g(0.037摩爾)單油酸-外消旋-甘油酯和132g(0.33摩爾)聚乙二醇(Mw＝400)被加入到干燥的250ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入36.7g(0.367摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。用熱帶纏繞反應器的頂部。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。聚合物是淺褐色液體。
實施例9具有20％PEG 600的液體聚(單硬油甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成224.62g(630.0毫摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和28.05g(70.0毫摩爾)聚乙二醇(Mw＝600)被加入到干燥的500ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，并連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，并打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入75.05g(70.0毫摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至200℃。用熱帶纏繞反應器的頂部。反應在200℃下持續(xù)2小時。反應器從油浴中移出，冷卻。聚合物是淺褐色液體。
實施例10具有20％PEG 1000的液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成34.2g(0.096摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和64g(0.064摩爾)聚乙二醇(Mw＝1000)被加入到干燥的250ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，連接氮氣入口接管。燒瓶被放置在室溫油浴中，打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入16g(0.16摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。反應器的頂部用熱帶包起來。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。聚合物是淺褐色液體。
實施例11具有20％PEG 2000的液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成34.23g(0.096摩爾)單硬脂酸-外消旋-甘油酯和128g(0.064摩爾)聚乙二醇(Mw＝2000)被加入到干燥的250ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，連接氮氣進口管。燒瓶被放置在室溫油浴中，打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入16.01g(0.16摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。反應器的頂部用熱帶包起來。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。聚合物是淺褐色液體。
實施例12具有20％PEG 4600的液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的合成34.23g(0.096摩爾)單油酸-外消旋-甘油酯和294.4g(0.064摩爾)聚乙二醇(Mw＝4600)被加入到干燥的500ml單頸圓底燒瓶中。加入攪拌棒，連接氮氣進口管。燒瓶被放置在室溫油浴中，打開氮氣流。溫度升至140℃。一旦達到140℃，加入16.01g(0.16摩爾)琥珀酸酐，溫度升高至180℃。反應器的頂部用熱帶包起來。反應在180℃下持續(xù)24小時。反應器從油浴中移出，冷卻。聚合物是淺褐色液體。
實施例13制備包括含有25摩爾％PEG 400的液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)和含有10摩爾％PEG 1000的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的微分散體7g實施例7中描述的含有25摩爾％PEG 400的液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)，3g實施例2中描述的含有10摩爾％PEG 1000的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)和磁攪拌棒被轉(zhuǎn)移到裝有進氣管的50ml干燥圓底燒瓶中。燒瓶放在已經(jīng)設置為55℃下的油浴中，在氮隔離下放置直到固體聚合物熔融。然后，混合物在攪拌下冷卻到室溫。通過用刮刀刮出的方式，從燒瓶中分離出共混物，并在氮氣環(huán)境下儲存在玻璃瓶中。
實施例14制備包括含有45摩爾％PEG 400液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)和含有10摩爾％PEG 1000的固體聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)的微分散體7g實施例8中描述的含有45摩爾％PEG 400的液體聚(單油酸甘油酯-共-琥珀酸酯)，3g實施例2中描述的含有10摩爾％PEG 1000的固本聚(單硬脂酸甘油酯-共-琥珀酸酯)和磁攪拌棒被轉(zhuǎn)移到裝有進氣管的50ml干燥圓底燒瓶中。燒瓶放在已經(jīng)設置為55℃下的油浴中，在氮隔離下放置直到固體聚合物熔融。然后，混合物在攪拌下冷卻到室溫。通過用刮刀刮出的方式，從燒瓶中分離出共混物，并在氮氣環(huán)境下儲存在玻璃瓶中。
實施例1 5在體外來自血小板的生長因子從微分散體中的持續(xù)釋放PDGF-BB原液(8mg/ml)在20mM、pH為5.0和含有0.5％明膠塊的醋酸鈉中被稀釋到1mg/ml。為了制備工作溶液(0.5mg/ml PDGF-BB)，PDGF-BB(50μl的/mg/ml PDGF-BB)被進一步與同等體積的20mMM、pH為5.0和含有0.5％明膠塊醋酸鈉混合。實施例13和14描述的微分散體被加熱到45℃，熔融。液體微分散體(800μl)被等分成兩份，裝入玻璃小瓶。PDGF-BB工作溶液(160μl)被加到每個玻璃小瓶中，并通過移液管端部的循環(huán)轉(zhuǎn)動使其同微分散體立即混合。
釋放動力學接種培養(yǎng)基(含有1％BSA的PBS，2ml)被加到含有PDGF-BB微分散體的每個小瓶中。每天，接種培養(yǎng)基(500μl)被取出并在設置為12000xg下的Eppendorf Model 5415離心機(Brinkman Instruments Inc.，Westbury，NY)中進行5分鐘離心。在每個小瓶中新鮮的接種培養(yǎng)基(500μl)被置換進。釋放動力學研究的持續(xù)時間是7天，間隔時間為24小時。
對于實施例12和13描述的微分散體來說，在7天里PDGF-BB釋放的總量分別為25μg(31％)和76μg(95％)。這些結(jié)果表明PEG含量越大，PDGF-BB釋放的量越多。
權利要求
1.一種醫(yī)療裝置，其包括合成的、生物可吸收、生物相容的聚合物，該聚合物包含多元酸或它的衍生物、單酸甘油酯和聚醚的反應產(chǎn)物。
2.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述多元酸或它的衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、馬來酸酐、混合酸酐、酯、活化酯和鹵化酰。
3.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述單酸甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、單十六酸甘油酯、單十四酸甘油酯、單己酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和單油酸甘油酯。
4.根據(jù)權利要求3所述的醫(yī)療裝置，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
5.根據(jù)權利要求3所述的醫(yī)療裝置，其中所述多元酸是琥珀酸。
6.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述聚醚選自聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)和聚(環(huán)氧丁烷)。
7.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物是支化的。
8.根據(jù)權利要求1所述的醫(yī)療裝置，其中所述聚合物包括共聚物。
9.根據(jù)權利要求8所述的醫(yī)療裝置，其中所述共聚物包括所述單酸甘油酯、所述聚醚和至少兩種所述多元酸或它的衍生物的反應產(chǎn)物，其中多元酸及其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐。
10.根據(jù)權利要求8所述的醫(yī)療裝置，其中所述共聚物包括所述多元酸或它的衍生物、所述聚醚和至少兩種單酸甘油酯的反應產(chǎn)物，所述單酸甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、單十六酸甘油酯、單十四酸甘油酯、單己酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和單油酸甘油酯。
11.根據(jù)權利要求8所述的醫(yī)療裝置，其中所述共聚物包括所述單酸甘油酯、所述多元酸或它的衍生物和至少兩種聚醚的反應產(chǎn)物，所述聚醚選自聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)和聚(環(huán)氧丁烷)。
12.根據(jù)權利要求1的醫(yī)療裝置，進一步包括有效量的生物活性試劑。
13.根據(jù)權利要求1的醫(yī)療裝置，進一步包括封端部分，其選自烷基、鏈烯基、炔基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、胺、異氰酸酯和異硫氰酸酯。
14.根據(jù)權利要求1的醫(yī)療裝置，進一步包括由選自下列的單體制備的脂族聚酯乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、外消旋丙交酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸亞丙基酯、對二噁烷內(nèi)酯、1，4-二噁烷內(nèi)酯、1，4-二噁庚環(huán)-2-酮、1，5-二噁庚環(huán)-2-酮和它們的取代衍生物。
15.根據(jù)權利要求1的醫(yī)療裝置，其包括所述聚合物的涂層。
16.根據(jù)權利要求15的醫(yī)療裝置，進一步包括由選自下列的單體制備的脂肪族聚酯乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、外消旋丙交酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸亞丙基酯、對二噁烷內(nèi)酯、1，4-二噁烷內(nèi)酯、1，4-二噁庚環(huán)-2-酮、1，5-二噁庚環(huán)-2-酮和它們的取代衍生物。
17.根據(jù)權利要求1的醫(yī)療裝置，包括骨骼代替材料，該材料包含所述的聚合物和無機填料。
18.根據(jù)權利要求17的醫(yī)療裝置，其中所述的無機填料選自α-磷酸三鈣、β-磷酸三鈣、碳酸鈣、碳酸鋇、硫酸鈣、硫酸鋇和羥磷灰石。
19.根據(jù)權利要求17的醫(yī)療裝置，其中所述的無機填料包括磷酸鈣的多形體。
20.根據(jù)權利要求17的醫(yī)療裝置，進一步包括有效量的生物活性試劑。
21.根據(jù)權利要求1的醫(yī)療裝置，選自縫線、支架、血管移植片、支架移植片結(jié)合物、網(wǎng)線、組織工程支撐、釘子、夾子、鉤環(huán)、薄膜、片材、泡沫、固定器、螺釘和板。
22.一種組合物，其包含有效量的生物活性試劑和包含多元酸或它的衍生物、單酸甘油酯和聚醚的反應產(chǎn)物的聚合物。
23.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中所述多元酸或它們的衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸和它們的衍生物。
24.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中所述單酸甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、單十六酸甘油酯、單十四酸甘油酯、單己酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和單油酸甘油酯。
25.根據(jù)權利要求24所述的組合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
26.根據(jù)權利要求24所述的組合物，其中所述多元酸是琥珀酸。
27.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中所述聚合物蠟是支化的。
28.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中所述聚合物蠟包括共聚物。
29.根據(jù)權利要求28所述的組合物，其中所述共聚物包括所述單酸甘油酯、所述聚醚和至少兩種所述多元酸或它的衍生物的反應產(chǎn)物，多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸和二甘醇酸酐。
30.根據(jù)權利要求28所述的組合物，其中所述共聚物包括所述多元酸或它的衍生物、所述聚醚和至少兩種單酸甘油酯的反應產(chǎn)物，單酸甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、單十六酸甘油酯、單十四酸甘油酯、單己酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和單油酸甘油酯。
31.根據(jù)權利要求28所述的組合物，其中所述共聚物包括所述單酸甘油酯、所述多元酸或它的衍生物和至少兩種聚醚的反應產(chǎn)物，聚醚選自聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)和聚(環(huán)氧丁烷)。
32.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中所述的生物活性試劑選自抗感染藥；止痛劑；減食欲劑；抗蠕蟲藥；抗關節(jié)炎劑；抗哮喘劑；抗驚厥劑；抗抑郁藥；抗利尿劑；止瀉劑；抗組胺劑；抗炎藥；抗偏頭痛制劑；抗惡心藥；抗腫瘤藥；抗帕金森氏病藥；抗癢劑；抗精神病藥；退熱劑；抗痙攣藥；抗膽鹼能藥；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；鈣通道阻滯劑；β-受體阻滯劑；抗心律不齊藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管舒張藥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；減充血劑；激素；甾族化合物；安眠藥；免疫抑制藥；肌松藥；抗副交感神經(jīng)藥；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；鎮(zhèn)定藥；天然衍生或基因工程蛋白質(zhì)，生長因子，多糖，糖蛋白，或脂蛋白；低聚核苷酸；抗體；抗原；膽堿能藥；化學治療劑；止血劑；溶血劑；放射性試劑和cystostatics。
33.根據(jù)權利要求22所述的組合物，進一步包括由選自下列的單體制備的脂族聚酯乙交酯、L-丙交酯、D-丙交酯、內(nèi)消旋丙交酯、外消旋丙交酯、ε-己內(nèi)酯、碳酸亞丙酯、對二噁烷內(nèi)酯、1，4-二噁烷內(nèi)酯、1，4-二噁庚環(huán)-2-酮、1，5-二噁庚環(huán)-2-酮和它們的取代衍生物。
34.根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中所述聚合物是聚合物蠟，它的熔點為約25～約70℃。
35.根據(jù)權利要求1所述的裝置，其中所述聚合物是液體聚合物，它的熔點為低于約25℃。
36.根據(jù)權利要求22所述的組合物，其中所述聚合物是聚合物蠟，它的熔點為約25～約70℃。
37.根據(jù)權利要求22所述的裝置，其中所述聚合物是液體聚合物，它的熔點為低于約25℃。
38.一種微分散體，包含聚合物蠟和液體聚合物的共混物，其中所述的聚合物蠟和所述液體聚合物包括多元酸或它的衍生物、單酸甘油酯和聚醚的反應產(chǎn)物，其中所述聚合物蠟的熔點為約25～約70℃，其中所述液體聚合物的熔點為低于約25℃。
39.根據(jù)權利要求38所述的微分散體，其中所述多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、二甘醇酸、二甘醇酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、馬來酸酐、混合酸酐、酯、活化酯和鹵化酰。
40.根據(jù)權利要求38所述的微分散體，其中所述單酸甘油酯選自單硬脂酸甘油酯、單十六酸甘油酯、單十四酸甘油酯、單己酸甘油酯、單癸酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單亞油酸甘油酯和單油酸甘油酯。
41.根據(jù)權利要求40所述的微分散體，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
42.根據(jù)權利要求40所述的微分散體，其中所述多元酸是琥珀酸。
43.根據(jù)權利要求38所述的微分散體，其中所述聚醚選自聚(環(huán)氧乙烷)、聚(環(huán)氧丙烷)和聚(環(huán)氧丁烷)。
44.根據(jù)權利要求38所述的微分散體，進一步包括有效量的生物活性試劑。
全文摘要
本發(fā)明目的在于提供一種醫(yī)療裝置或藥物組合物，它們每一個都包括合成的、生物可吸收、生物相容的聚合物，該聚合物是多元酸或它的衍生物、單酸甘油酯和聚醚的反應產(chǎn)物。
文檔編號A61L27/18GK1470292SQ0314721
公開日2004年1月28日 申請日期2003年6月5日 優(yōu)先權日2002年6月5日
發(fā)明者A·納坦, A 納坦 申請人:伊西康公司