專利名稱：咖啡酰萘磺酰胺類化合物及其制備方法與抗hiv整合酶作用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及咖啡酰胺類化合物及其合成與制備方法以及應用，尤其涉及咖啡酰萘磺酰胺類化合物及其制備方法與抗HIV整合酶作用。
背景技術：
人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)是艾滋病(Acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS)的致病因子。HIV是單股核糖核酸(RNA)病毒，逆轉錄酶(Reverse transcriptase)、蛋白酶(Protease)和整合酶(Integrase)是HIV復制過程中的三個關鍵酶。目前用于臨床治療艾滋病的藥物只有逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。經(jīng)過逆轉錄酶、蛋白酶抑制劑單獨或聯(lián)合治療的患者，停藥后血清新病毒載量迅速反跳，并且經(jīng)過化療的病人大多數(shù)都對藥物產(chǎn)生了耐藥性，特別是不能徹底的根除低水平狀態(tài)下病毒持續(xù)進行的復制，HIV仍然存在于如外周血液的單核細胞或者休眠的T-淋巴細胞等組織中，參見《國外醫(yī)學藥學分冊》2002，3157，人免疫缺陷病毒-1整合酶及其抑制劑的研究進展，肖蘇龍。HIV整合酶與逆轉錄酶和蛋白酶一樣，是HIVpol基因產(chǎn)物，在人類細胞中又無整合酶的功能類似物，所以整合酶是一個尋找治療HIV藥物的理想靶點。研究開發(fā)出整合酶抑制劑類新型抗HIV藥物，與目前臨床應用的逆轉錄酶和蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用，不僅可提高療效，也可延緩耐藥性的產(chǎn)生，參見《藥物化學雜志》1995，3415111，庫士曼等，(Cushman M，et al.J Med Chem，1995，3415111)。
咖啡酸苯乙酯，參見《生物化學和藥理學》1994，48(3)595，費森等，(Fessen MR，et al.Biochem Pharmacol，1994，48(3)595)，雙咖啡?？崴?，參見《抗微生物藥物化療》1998，42(1)140，麥克斗葛等，(Mcdougall B，et al.Antimicrob AgentsChemother，1998，42(1)140)及多羥基芳香族化合物，參見《藥學學報》2002，37(4)253，多羥基芳香族化合物對HIV-1整合酶的抑制作用，郭志敏，陳鴻珊，王琳，均具有HIV整合酶抑制活性。但是將咖啡?；洼粱酋；ㄟ^一中間鏈連接起來，設計合成一系列咖啡酰萘磺酰胺類化合物，來增強對HIV整合酶的抑制作用，目前國內外尚未見報道。

發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種咖啡酰萘磺酰胺類化合物及其制備方法與用途。
本發(fā)明的咖啡酰萘磺酰胺類化合物用下述通式(I)表示
其中R’＝氫，乙酰基R＝苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基，對氯苯基，對溴苯基，對甲苯基，間硝基苯基，鄰甲基苯基，二甲基苯基。
其中R’代表氫，乙酰基；R代表苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基，對氯苯基，對溴苯基，對甲苯基。
其中R’代表氫，乙?；?；R代表苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基，對氯苯基。
其中R’代表氫；R代表苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基。
本發(fā)明的咖啡酰萘磺酰胺類化合物的制備方法，步驟如下(1)將氯磺酸加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸鈉中，22～27℃攪拌反應3～4小時，將反應物緩慢滴加到冰水中，攪拌，將沉淀過濾，干燥，得紫色固體；加入胺類化合物，22～27℃反應3～4小時后，加入水，用稀鹽酸調pH至5.7～6.5，有沉淀析出，過濾，用乙醇重結晶，得棕色結晶；將此棕色結晶加入到5mol/L氫氧化鈉和甲醇體積比為5∶3的混合溶液中，70℃攪拌反應16～24小時，冷卻至25～27℃，用1mol/L鹽酸調pH至5.7～6.5，析出沉淀，過濾，抽干，乙醇/水重結晶，得5-(N-苯基氨基)-磺?；?1-萘胺；(2)將5-(N-苯基氨基)-磺?；?1-萘胺溶于丙酮內，加入3，4-二乙?？Х弱Ｂ鹊谋芤?，混合均勻，加入吡啶，22～27℃攪拌40小時，減壓蒸除溶劑，加水攪拌，有沉淀析出，乙醇/水重結晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０?；(3)將N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０芳尤塍w積比為2∶2∶1的甲醇、四氫呋喃和濃鹽酸的混合溶液中，60℃攪拌反應0.5小時，冷卻至25～27℃，加蒸餾水，用乙酸乙酯提取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，石油醚/乙酸乙酯重結晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺。
其中步驟(1)中所述的胺類化合物是指苯胺、芐胺、苯乙胺，對氟苯胺、對氯苯胺、對溴苯胺、對甲苯胺、間硝基苯胺、鄰甲基苯基、二甲基苯基之一。
其中步驟(1)中所述的pH是6.0。
上述通式(I)表示所述化合物化學合成的反應式如下
上述反應式中合成(I)的中間體是5-(N-取代氨基)-磺?；?1-萘胺類化合物，具有如下結構通式 其中R＝苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基，對氯苯基，對溴苯基，對甲苯基，間硝基苯基，鄰甲基苯基，二甲基苯基。
本發(fā)明的咖啡酰萘磺酰胺類化合物作為人免疫缺陷病毒整合酶抑制劑的應用，具有顯著地抗HIV整合酶活性，其中N-[[5-[(N-芐基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺、N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺、N-[[5-[(N-對氟苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺對HIV-1整合酶半數(shù)抑制濃度(IC50)分別為8.6ug/ml、4.5ug/ml、7.9ug/ml。在醫(yī)藥技術領域有極其重要的應用前景。
HIV整合酶在體內具有3’切割的內切酶活性和鏈轉移活性。即先特異性地在病毒的LTR3’末端各切割掉2個核苷酸，暴露出末端3’-CA羥基(3’-end processing)；再隨機切割宿主DNA產(chǎn)生一個交錯切口，然后將病毒DNA的3’端與宿主DNA的5’端連接起來(strand transfer)；宿主細胞酶修補病毒DNA與宿主DNA之間的裂隙，完成整個整合過程，參見《生物化學雜志》2001，276(26)23213，葛瑞基，(Craigie R.HIVintegrase，a brief overview from chemistry to therapeutics.J Biol Chem，2001，276(26)23213)。
抗HIV整合酶活性體外測定化合物對整合酶3’-加工活性(3’-processing)的抑制作用，采用發(fā)表的方法進行，參見《分子細胞》1996，6(1)96-100，展完護等，(Jung-Wan Oh，Cha-Gyun Shin.Purfication and characterization of the humanimmunodeficiency virus type 1 integrase expressed in Escherichia coli.Mol Cells，1996，6(1)96-100)，以互補的二條寡聚核苷酸鏈作為底物5’-TGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3’(K16，U5-LTR，正鏈)和5’-ACTGCTAGAGATTTTCCACA-3’(K17，U5-LTR，負鏈)，其中同位素32P標記K16鏈。在待測化合物存在和不存在時，以電泳和放射自顯影技術(Image Master VDS，Pharmacia Biotech.)檢測基因工程重組HIV-1整合酶(15pmol)的3’加工活性。計算出化合物對HIV-1整合酶活性的抑制程度，得出該待測化合物的半數(shù)抑制濃度(IC50)。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)良效果為首次設計并化學合成了咖啡酰萘磺酰胺類化合物，其制備方法簡單，原料單一，產(chǎn)量大，產(chǎn)率高，成本低，十分有利于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的咖啡酰萘磺酰胺類化合物具有顯著地抗HIV整合酶活性，作為人免疫缺陷病毒整合酶抑制劑，在醫(yī)藥技術領域有極好的應用前景。
具體實施方式
實施例15-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺(III)的制備將氯磺酸3mL(45mmol)加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸鈉(0.55g，2mmol)中，室溫攪拌反應3小時，將反應物緩慢滴加到40mL的冰水中，攪拌，將沉淀過濾，干燥，得紫色固體，加入苯胺3mmol，室溫反應3小時后，加入水40mL，用稀鹽酸調pH至6，有沉淀析出，過濾，用乙醇重結晶，得棕色結晶。將此棕色結晶(1.57mmol)加入到5mol/L氫氧化鈉(5mL)和甲醇(3mL)混合溶液中，70℃攪拌反應過夜，冷卻至室溫，用1mol/L鹽酸調pH至6，析出沉淀，過濾，抽干，乙醇/水重結晶，得5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺，黃色結晶，收率72％，mp170～172℃，Rf＝0.65(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3489，3400，3260，3076，3023，1633，1613，1572，1595，1494，1322，1155，918～695；MS297.75(M+-1)。
同法制得5-(N-芐基-氨基)-磺?；?1-萘胺，黃色固體，收率72％，mp176～178℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3375，3288，3081，3063，3027，1633，1614，1586，1573，1512，1495，1301，1154，924～697；MS311.57(M+-1)。
5-(N-苯乙基-氨基)-磺?；?1-萘胺，棕色結晶，收率90％，mp116～118℃，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3449，3375，3280，3084，3057，1624，1588，1573，1512，1496，1321，1153，933～699；MS325.62(M+-1)。
5-(N-對氟苯基-氨基)-磺?；?1-萘胺，黃色結晶，收率76％，mp168～170℃，Rf＝0.64(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)；3394，3323，3252，3059，3106，1621，1593，1573，1508，1314，1139，937～702；MS315.41(M+-1)。
5-(N-對氯苯基-氨基)-磺?；?1-萘胺，黃色固體，收率75％，mp202～204℃，Rf＝0.65(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3390，3322，3102，3047，1622，1596，1573，1512，1491，1316，1139，934～681；MS331.49(M+-1)。
5-(N-對溴苯基-氨基)-磺?；?1-萘胺，黃色固體，收率34％，mp212～214℃，Rf＝0.7(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3391，3312，3102，3042，1621，1589，1573，1512，1489，1315，1139，935～701；MS375.45(M+-1)。
5-(N-對甲苯基-氨基)-磺?；?1-萘胺，黃色結晶，收率65％，mp194～196℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3447，3393，3272，3104，3025，1632，1589，1573，1510，1298，1153，926～703；MS311.64(M+-1)。
5-(N-間硝基苯基-氨基)-磺?；?1-萘胺，紅色結晶，收率47％，mp196～198℃，Rf＝0.7(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3470，3387，3283，3095，1643，16131583，1570，1529，1343，1160，949～735；MS342.45(M+-1)。
5-(N-鄰甲苯基-氨基)-磺?；?1-萘胺，棕色結晶，收率75％，mp178～180℃，Rf＝0.5(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3447，3374，3272，3059，3024，1634，1616，1587，1573，1513，1492，1303，1150，921～721；MS311.50(M+-1)。
5-[N-(2，3二甲苯基氨基)-磺?；鵠-1-萘胺，黃色固體，收率70％，mp198～200℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3414，3347，3168，1632，1589，1574，1513，1486，1311，1156，936～703；MS325.61(M+-1)。
實施例2.N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺(II)的制備將5-(N-苯基氨基)-磺?；?1-萘胺(0.72mmol)溶于5mL丙酮，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯(0.25g，0.82mmol)的丙酮溶液5mL，混合均勻，加入吡啶1mL，室溫攪拌40小時，減壓蒸除溶劑，加水攪拌，有沉淀析出，乙醇/水重結晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０?，收率63％，mp206～208℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3314，3070，1763，1738，1658，1597，1531，1497，1216，1153，906～693；1H-NMR(DMSO)10.74(s，1H)，10.34(s，1H)8.61(d，1H，J＝8.6Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.26(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(t，1H，J＝6.9Hz)，7.76(t，1H，J＝8.2Hz)，7.68～7.59(m，4H)，737(d，1H，J＝8.2Hz)，7.17～7.02(m，5H)，6.93(t，1H，J＝7.4Hz)，2.31(s，6H)。IC50＞100ug/ml。同法制得N-[[5-[(N-芐基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０罚章?7％，mp188～190℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3288，3031，1770，1665，1622，1595，1527，1500，1207，1151，899～699；1H-NMR(DMSO)10.33(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.3Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.29Hz)，7.74～7.60(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19～7.15(m，6H)，4.04(s，2H)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０?，收率65％，mp212～216℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3318，3061，1771，1668，1629，1596，1532，1499，1205，1150，900～700；1H-NMR(DMSO)10.34(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.5Hz)，8.41(d，1H，J＝9.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.4Hz)，7.87(d，1H，J＝8.3Hz)，7.73～7.61(m，5H)7.39(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20～7.04(m，6H)，3.04(t，2H，J＝7.1Hz)，2.60(t，2H，J＝7.4Hz)，2.32(s，6H)。IC50＝11.9±2.2ug/ml。
N-[[5-[(N-對氟苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率57％，mp186～188℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3311，3035，1173，1667，1625，1572，1530，1506，1213，1152，906～703；1H-NMR(DMSO)10.66(s，1H)，10.32(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(d，1H，J＝6.6Hz)，7.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.76(t，1H，J＝8.8Hz)，7.60～7.59(m，4H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.09～7.00(m，5H)，2.31(s，6H)。IC50＝24.6±6.3ug/ml。
N-[[5-[(N-對氯苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０?，收率72％，mp190-192℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3254，3047，1770，1667，1630，1596，1532，1496，1224，1185，898～715；1H-NMR(DMSO)10.91(s，1H)，10.35(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.8Hz)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，7.97(t，1H，J＝7.5Hz)，7.77(t，1H，J＝8.5Hz)，7.68～7.59(m，4H)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.22(d，2H，J＝4.9Hz)，7.04(t，3H，J＝6.9Hz)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-對溴苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０?，收率80％，mp192～194℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3258，3037，1770，1667，1628，1594，1533，1491，1207，1153，901～709；1H-NMR(DMSO)10.89(s，1H)，10.32(s，1H)，8.58(d，1H J＝8.5Hz)，8.42(s，1H J＝8.5Hz)，8.26(d，1H，J＝7.4Hz)，7.98(t，1H，J＝7.4Hz)，7.77(t，1H，J＝8.5Hz)，7.70～7.66(m，4H)7.39~7.34(m，3H)，7.10～6.98(m，3H)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-對甲基苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０罚章?0％，mp170～174℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3278，3067，1772，1668，1627，1596，1532，1503，1206，1152，902～704；1H-NMR(DMSO)10.55(s，1H)，10.33(s，1H)，8.61(d，1H，J＝8.5Hz)，8.37(d，1H，J＝8.6Hz)，7.97(t，1H，J＝6.8Hz)，7.75(t，1H，J＝8.2Hz)，7.66～7.609(m，4H)，7.37(t，1H，J＝8.2Hz)，7.06(d，1H，J＝15.7Hz)，6.96～6.89(dd，4H J＝9.9，8.5Hz)，2.31(s，6H)，2.11(s，3H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-間硝基苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０罚章蕿?6％，mp138～140℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3266，3067，1771，1666，1622，1531，1501，1206，1154，900～696；1H-NMR(DMSO)11.43(s，1H)，10.35(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.5Hz)，8.36(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.7Hz)，7.88(s，1H，)，7.82～7.59(m，6H)，7.47(d，2H，J＝5.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.06(d，1H，J＝15.7Hz)，2.31(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-鄰甲基苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率55％，mp196～198℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3266，3060，1773，1662，1628，1533，1497，1208，1151，900～712；1H-NMR(DMSO)10.34(s，1H)，9.91(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.5Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝6.6Hz)，7.99(t，1H，J＝7.4Hz)，7.71～7.55(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)7.36～6.99(m，4H)，6.90(m，1H)，2.31(s，6H)，1.91(s，31H)。IC50＞100 ug/m1。
N-[[5-[(N-2，3-二甲基苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０?，收率60％，mp200～204℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3285，3075，1754，1664，1625，1587，1524，1505，1219，1149，901～737；1H-NMR(DMSO)10.35(s，1H)，9.87(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(t，2H，J＝6.4Hz)，7.72～7.60(m，5H)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.10(d，1H，J＝8.5Hz)6.96(d，1H，J＝7.4Hz)，6.87(t，1H，J＝7.4Hz)，6.61(d，1H，J＝7.9Hz)，2.31(s，6H)，2.10(s，3H)，1.86(d，3H)。IC50＞100ug/ml。
實施例3.N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺(I)的制備將N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０?2.0mmol)加入有甲醇(2mL)、四氫呋喃(2mL)和濃鹽酸(1mL)的混合溶液中，60℃攪拌反應0.5小時，冷卻至室溫，加蒸餾水(20mL)，用乙酸乙酯提取(20mL×2)，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，石油醚/乙酸乙酯重結晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp256～258℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚2∶1)；IR(KBr，cm-1)3346，3250，3037，1664，1598，1516，1493，1284，1147，927～687；1H-NMR(DMSO)10.69(s，1H)，10.16(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.8Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz)，7.95(d，1H，J＝6.9Hz)，7.74(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝8.3Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.15(t，2H，J＝6.6Hz)，7.07～6.90(m，5H)，6.80(t，2H，J＝8.2Hz)。IC50＝12.2±1.1ug/ml。同法制得N-[[5-[(N-芐基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率78％，mp242～244℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3476，3373，3288，3053，1667，1626，1600，11516，1493，1262，1150，915～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.1Hz)，7.95(d，1H，J＝7.4Hz)，7.73～7.64(m，4H)，7.50(d，1H，J＝15.7Hz)，7.22～7.16(m，5H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H，J＝6.9Hz)，6.83(m，2H)，4.04(s，2H)。IC50＝8.6±4.8ug/ml。
N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp244～248℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3364，3280，3026，1666，1629，1603，1516，1492，1263，1162，916～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.51(s，1H)，9.22(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.8Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.15(d，1H，J＝7.2Hz)，7.94(d，1H，J＝7.4Hz)，7.71～7.66(dd，2H，J＝7.9，8.3Hz)，7.48(d，1H，J＝15.7Hz)，7.20～6.95(m，8H)，6.82(t，2H，J＝7.9Hz)，3.63(t，2H，J＝7.7Hz)，2.60(t，2H，J＝7.7Hz)。IC50＝4.5±3.4ug/ml。
N-[[5-[(N-對氟苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp146～150℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3410，3342，3043，1659，1599，1506，1285，1148，975～701；1H-NMR(DMSO)10.66(s，1H)，10.18(s，1H)，9.53(s，1H)，9.24(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.6Hz)，8.20(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.75(t，1H，J＝8.3Hz)，7.65(t，1H，J＝8.3Hz)7.48(d，1H，J＝15.7Hz)，7.07～6.96(m，6H)，6.81(t，2H，J＝7.9Hz)。IC50＝7.9±4.9ug/ml。
N-[[5-[(N-對氯苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率77％，mp234～236℃，Rf＝0.35(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3450，3330，3057，1656，1603，1516，1490，1285，1148，926～714；1H-NMR(DMSO)10.91(s，1H)，10.21(s，1H)，9.57(s，1H)，9.27(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.5Hz)，8.40(d，1H，J＝8.2Hz)，8.25(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.4Hz)，7.76(t，1H，J＝7.2Hz)，7.67(t，1H，J＝8.3Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.05(t，3H，J＝6.3Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(t，2H，J＝6.9Hz)。IC50＝20.4±7.9ug/ml。
N-[[5-[(N-對溴苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率62％，mp162～166℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3346，3246，3027，1656，1597，1516，1488，1270，1150，974～709；1H-NMR(DMSO)10.88(s，1H)，10.18(s，1H)，9.52(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.75(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝8.2Hz)，7.47(d，1H，J＝15.6Hz)，7.35(d，2H，J＝7.1Hz)，7.07(s，1H)，6.96(t，3H，J＝10.1Hz)，6.80(t，2H，J＝7.9Hz)。IC50＝19.5±4.5ug/ml。
N-[[5-[(N-對甲基苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率78％，mp156～160℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3400，3249，3047，1659，1599，1513，1496，1283，1148，974～701；1H-NMR(DMSO)10.52(s，1H)，10.16(s，1H)，9.52(s，1H)，9.22(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.5Hz)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(d，1H，J＝7.2Hz)，7.94(t，1H，J＝6.6Hz)，7.73(t，1H，J＝7.7Hz)，7.63(t，1H，J＝7.7Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.06(s，1H)，6.97～6.89(m，5H)，6.80(t，2H，J＝7.7Hz)，2.11(s，3H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-間硝基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率82％，mp166～170℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3346，3237，3057，1659，1597，1529，1491，1272，1152，972～696；1H-NMR(DMSO)11.40(s，1H)，10.19(s，1H)，8.57(d，1H J＝8.5Hz)，8.43(d，1H J＝8.8Hz)，8.36(d，1H，J＝6.6Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.89(s，1H)，7.81～7.70(m，3H)，7.49～7.45(m，3H)，9.07(s，1H)，6.95(d，1H J＝6.3Hz)，6.82～6.80(m，2H)。IC50＝19.3±3.5ug/ml。
N-[[5-[(N-鄰甲基苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率70％，mp172～176℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3331，33057，1655，1596，1522，1494，1270，1151，923～710；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.90(s，1H)，9.52(s，1H)，9.23(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝6.9Hz)，7.69(t，1H，J＝7.7Hz)，7.61(t，1H，J＝7.4Hz)，7.48(d，1H，J＝15.4Hz)，7.07～6.89(m，6H)，6.82(m，2H)1.91(s，3H)。IC50＝20.4±3.7ug/ml。
N-[[5-[(N-2，3-二甲基苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺，收率77％，mp232～235℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3356，3065，1663，1598，1515，1491，1267，1151，935～735；1H-NMR(DMSO)10.22(s，1H)，9.89(s，1H)，9.55(s，1H)，9.26(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01-7.98(m，2H)，7.70(t，1H，J＝7.9Hz)，7.61(t，1H，J＝8.3Hz)，7.48(d，1H，J＝15.4Hz)，7.07(s，1H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，6.89-6.80(m，3H)，6.62(d，1H，J＝7.7Hz)，2.10(s，3H)，1.86(s，3H)。IC50＝19.8±4.5ug/ml。
實施例4.N-[[5-[(N-芐基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺的制備將氯磺酸(8mL，120mmol)加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸鈉(1.5g，5.2mmol)中，室溫攪拌反應3小時，將反應物緩慢滴加到100mL的冰水中，攪拌，將沉淀過濾，干燥，得N-[5-(氯磺酸基)-1-萘基]-乙酰胺(紫色固體1.4g，收率95％，mp120～124℃，IR(KBr，cm-1)3311，3010，1662，1622，1595，1567，1494，886～714.)。
加入芐胺(0.6ml，6.0mmol)，室溫反應3小時后，加入水100mL，用稀鹽酸調pH至6，有沉淀析出，過濾，用乙醇重結晶，得N-[[5-[N-芐基氨基]-磺?；鵠-1-萘基]乙酰胺[紫色結晶1.1g，收率63％，196～198℃，Rf＝0.75(石油醚/乙酸乙酯1∶1)]。
加入5mol/L氫氧化鈉(10mL)和甲醇(6mL)混合溶液中，70℃攪拌反應過夜，冷卻至室溫，用1mol/L鹽酸調pH至6，析出沉淀，過濾，抽干，乙醇/水重結晶，得5-(N-芐基-氨基)-磺?；?1-萘胺[黃色結晶0.7g，收率72％，mp176～178℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3375，3288，3081，3063，3027，1633，1614，1586，1573，1512，1495，1301，1154，924～697；MS311.57(M+-1)]。
加入丙酮10mL溶解后，加入3，4-二乙?？Х弱Ｂ?0.85g，3.0mmol)的丙酮溶液10mL，混合均勻，加入吡啶1mL，室溫攪拌40小時，減壓蒸除溶劑，加水攪拌，有沉淀析出，乙醇/水重結晶，得N-[[5-[(N-芐基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０穂(0.8g，收率67％，mp188～190℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3288，3031，1770，1665，1622，1595，1527，1500，1207，1151，899～6991H-NMR(DMSO)10.33(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.31Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.29Hz)，7.74～7.60(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19～7.15(m，6H)，4.04(s，2H)，2.32(s，6H))。
加入有甲醇(4mL)、四氫呋喃(4mL)和濃鹽酸(2mL)的混合溶液中，60℃攪拌反應0.5小時，冷卻至室溫，加蒸餾水(20mL)，用乙酸乙酯提取(20mL×2)，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，石油醚/乙酸乙酯重結晶，得N-[[5-[(N-芐基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺0.53g，收率78％，mp242～244℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3476，3373，3288，3053，1667，1626，1600，11516，1493，1262，1150，915～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.1Hz)，7.95(d，1H，J＝7.4Hz)，7.73～7.64(m，4H)，7.50(d，1H，J＝15.7Hz)，7.22～7.16(m，5H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H，J＝6.9Hz)，6.83(m，2H)，4.04(s，2H)。IC50＝8.6±4.8ug/ml。
權利要求
1.咖啡酰萘磺酰胺類化合物，其特征在于，具有下列通式(I) 其中R’＝氫，乙?；鵕 ＝苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基，對氯苯基，對溴苯基，對甲苯基，間硝基苯基，鄰甲基苯基，二甲基苯基。
2.按照權利要求1所述的咖啡酰萘磺酰胺類化合物，其中R’代表氫，乙酰基；R代表苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基，對氯苯基，對溴苯基，對甲苯基。
3.按照權利要求2所述的咖啡酰萘磺酰胺類化合物，其中R’代表氫，乙酰基；R代表苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基，對氯苯基。
4.按照權利要求3所述的咖啡酰萘磺酰胺類化合物，其中R’代表氫；R代表苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基。
5.權利要求1～4之一所述的咖啡酰萘磺酰胺類化合物的制備方法，該方法步驟如下(1)將氯磺酸加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸鈉中，22～27℃攪拌反應3～4小時，將反應物緩慢滴加到冰水中，攪拌，將沉淀過濾，干燥，得紫色固體；加入胺類化合物，22～27℃反應3～4小時后，加入水，用稀鹽酸調pH至5.7～6.5，有沉淀析出，過濾，用乙醇重結晶，得棕色結晶；將此棕色結晶加入到5mol/L氫氧化鈉和甲醇體積比為5∶3的混合溶液中，70℃攪拌反應16～24小時，冷卻至25～27℃，用1mol/L鹽酸調pH至5.7～6.5，析出沉淀，過濾，抽干，乙醇/水重結晶，得5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺；(2)將5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺溶于丙酮內，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯的丙酮溶液，混合均勻，加入吡啶，22～27℃攪拌40小時，減壓蒸除溶劑，加水攪拌，有沉淀析出，乙醇/水重結晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０?；(3)將N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺?；鵠-1-萘基]-3，4-二乙?？Х弱０芳尤塍w積比為2∶2∶1的甲醇、四氫呋喃和濃鹽酸的混合溶液中，60℃攪拌反應0.5小時，冷卻至25～27℃，加蒸餾水，用乙酸乙酯提取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，石油醚/乙酸乙酯重結晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺?；鵠-1-萘基]-咖啡酰胺。
6.如權利要求5所述的咖啡酰萘磺酰胺類化合物的制備方法，其中步驟(1)中所述的胺類化合物是指苯胺、芐胺、苯乙胺，對氟苯胺、對氯苯胺、對溴苯胺、對甲苯胺、間硝基苯胺、鄰甲基苯基、二甲基苯基之一。
7.如權利要求5所述的咖啡酰萘磺酰胺類化合物的制備方法，其中步驟(1)中所述的pH是6.0。
8.權利要求1～4之一所述的化合物作為人免疫缺陷病毒整合酶抑制劑的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的咖啡酰萘磺酰胺類化合物。其中R代表氫，乙?；籖代表苯基，芐基，苯乙基，對氟苯基，對氯苯基，對溴苯基，對甲苯基，間硝基苯基，鄰甲基苯基，二甲基苯基。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，即以5－(乙酰氨基)－1－萘磺酸鈉(IV)為原料，與氯磺酸反應后，再與胺類化合物反應，得5－(N－取代氨基)－磺?；?－萘胺，再與3，4－二乙?？Х弱Ｂ确磻?，得N－[[5－[(N－取代)－氨基]－磺?；鵠－1－萘基]－3，4－二乙?？Х弱０?，經(jīng)水解反應，得N－[[5－[(N－取代)－氨基]－磺?；鵠－1－萘基]－咖啡酰胺。本發(fā)明還涉及該化合物作為人免疫缺陷病毒整合酶抑制劑的應用。
文檔編號A61P31/18GK1482116SQ03138909
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月24日 優(yōu)先權日2003年7月24日
發(fā)明者趙桂森, 臧恒昌, 徐玉文, 李永淑, 張林娜, 袁玉梅 申請人:山東大學