專利名稱：含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，是一種利用聚合物組裝膠束進行藥物經皮膚或黏膜的給藥技術。
背景技術：
經皮給藥系統(tǒng)使藥物經皮膚恒速、持久地進入體循環(huán)，避免了藥物“首過效應”，提高了藥物的生物利用度且可減小藥物對胃、肝臟的損害，具有長效、緩釋、使用方便等特點。但由于皮膚障礙的局限，目前僅有少數藥物的經皮給藥系統(tǒng)得到了應用。促透劑、離子導入等方法可在一定程度上克服皮膚障礙，但這些技術只適用于部分小分子藥物，長期應用還會出現毒副作用。脂質體技術在促進藥物經皮給藥方面起到一定的作用，但只局限于表皮范圍內增加藥物濃度，而且作用時間短。目前，關于納米藥物的經皮滲透的研究報道較少，但其研究結果表明納米經皮給藥系統(tǒng)可能克服皮膚障礙。
Scherer在1992年報道了聚氰基丙烯酸丁酯納米球能夠促進藥物Captopril的經膜滲透的研究結果，此后，Kreuter(Int.J.Pharm.，1999，178，23)等人發(fā)現負載不同藥物的聚氰基丙烯酸丁酯納米球(100～300nm)的經膜及動物皮膚的滲透性與藥物的性質、濃度及分子量的大小有關，納米球對不同藥物有著促透、緩釋或控釋等不同作用，這與藥物與聚合物、聚合物納米球與皮膚間的相互作用有關。
最近一些研究者發(fā)現負載有藥物的固體脂質納米粒能夠使皮膚對藥物的滲透性提高2～3倍，而且這種納米粒能夠使藥物靶向吸收在表皮部位，保持長時間連續(xù)釋放藥物(J.Pharm.And Biopharm.，2002，53，155；J.Control.Release，2000，66，115；Int.J.Pharm.，2000，196，165)。另有報道(J.Contro.Rel.，2001，75，409)說明負載DNA藥物的殼聚糖納米粒(CSN)(200nm左右)也表現出較高的透皮或黏膜給藥效率，表面覆蓋有DNA的CSN在小鼠皮膚表面給藥后，24小時內皮膚呈現出較高的蟲瑩光素酶表達水平，而且在用藥28天后，血清IgG應答效應也較高。
上述文獻均采用均聚物納米粒包裹或吸附藥物制備經皮給藥系統(tǒng)，還未見采用嵌段或接枝共聚物組裝膠束或納米粒包裹或吸附藥物進行經皮或黏膜給藥的研究及專利報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，該給藥系統(tǒng)是通過聚合物膠束與皮膚或黏膜組織作用，攜帶藥物進入或穿過皮膚進行藥物釋放，或通過聚合物膠束進入或穿過皮膚或黏膜，形成藥物滲透通道，促進藥物經皮膚或黏膜的滲透和釋放。
本發(fā)明是通過下述技術方案加以實現的，是由至少一種粒徑在500nm以下的聚合物組裝膠束與含有或不含藥物的親水性或水性基質混合制備成的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，其中給藥系統(tǒng)中聚合物組裝膠束占0.01％～80％。該給藥系統(tǒng)中可以含有多種不同類型的藥物，藥物負載在聚合物膠束內或表面，也可以獨立存在于給藥系統(tǒng)中。
所述的聚合物組裝膠束可以是載藥膠束或不載藥的聚合物膠束，是聚合物或聚合物與藥物通過分子間作用力包括疏水/親水作用、靜電相互作用、氫鍵作用、絡合、螯合作用組裝形成的膠束或藥物共價鍵接在聚合物上組裝形成的膠束。因此本發(fā)明所述的聚合物組裝膠束也可稱作納米粒、納米球或納米膠囊。
載藥聚合物膠束中，藥物被包裹在聚合物膠束內或吸附在膠束表面，通過聚合物膠束與皮膚或黏膜組織作用，攜帶藥物進入或穿過皮膚進行藥物釋放。
不載藥的聚合物組裝膠束作為一種促透劑，膠束與藥物可分別獨立地存在于制劑中，聚合物膠束進入或穿過皮膚或黏膜組織過程中，形成藥物滲透通道，從而達到促進藥物的經皮或黏膜滲透的目的。
這類給藥系統(tǒng)是由含有或不含有藥物的親水性或水性基質與至少一種載藥或不載藥的聚合物組裝膠束混合，形成的貼片劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、水溶液、水分散或混懸液型制劑；親水性或水性基質包括親水性壓敏膠、軟膏基質、水凝膠、水乳液、水溶液、水分散液或混懸液。這類含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)中可以含有多種藥物或多種載藥或不載藥的聚合物組裝膠束。上述給藥系統(tǒng)中，藥物可負載在膠束內或表面，藥物也可與聚合物膠束相對獨立地存在于制劑中。
所用的聚合物組裝膠束是由具有嵌段或接枝結構的聚合物組裝形成的具有親水表面的膠束，也可以是聚合物與藥物共同組裝形成的膠束；所述的嵌段或接枝結構的聚合物是兩親性或雙親水性的聚合物，即聚合物分子鏈上至少包含一種親水性的鏈段，如嵌段、支鏈或主鏈。
上述具有嵌段或接枝結構的聚合物可以是親水性的聚合物與聚酯、聚氨基酸、聚醚、多糖或纖維素衍生物、含有酸、堿基團的離子型聚合物、聚乙撐亞胺、聚酸酐、聚磷腈形成的嵌段或接枝結構的聚合物。親水性的聚合物可選自聚乙二醇或含有聚乙二醇鏈單元的共聚物、離子型聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇。
所述的嵌段或接枝結構的聚合物優(yōu)選聚乙二醇或單烷基封端的聚乙二醇嵌段或接枝的聚L-乳酸、聚D，L-乳酸、聚己內酯、聚氨基酸、聚乙撐亞胺、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、殼聚糖、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐。
所述的聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)的制備方法是聚合物組裝膠束的凍干粉或其水溶液與含藥物或不含藥物的親水性或水性基質混合，制備成貼片劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、水溶液、水分散液或混懸液型制劑，所用的親水性或水性基質包括親水性壓敏膠、軟膏基質、水凝膠、水乳液、水或水溶液、水分散液或混懸液。
本發(fā)明制備的載藥聚合物組裝膠束經皮給藥系統(tǒng)所用的基質可以是通常的貼劑、軟膏劑、水溶液制劑、水分散或混懸液制劑、霜劑、乳劑、粘膜劑的基質。
本發(fā)明的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)特別適用于疏水性藥物、極性藥物、離子型藥物、金屬化合物類藥物、分子量較高的藥物、多肽、蛋白質、基因類生物大分子藥物的經皮或黏膜給藥。
本發(fā)明的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)的優(yōu)點在于利用聚合物組裝膠束技術克服皮膚或黏膜障礙，有效地促進藥物經皮膚或黏膜的傳遞和吸收，使一些難以經皮或經黏膜滲透的藥物的經皮或黏膜給藥成為可能，有利于多種藥物經皮或黏膜給藥制劑的開發(fā)和應用。本發(fā)明的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)的制備方法簡單，易于實現。


圖1不同載藥量的紫杉醇/聚乙二醇-聚(D，L乳酸)二嵌段共聚物組裝膠束的水溶液的經皮釋放曲線，圖中曲線A的膠束載藥量為3.4％，曲線B為4.9％，曲線C為8.8％。
圖2載藥量8.8％的紫杉醇/聚乙二醇-聚(D，L乳酸)二嵌段共聚物組裝膠束釋放前的電鏡照片。
圖3載藥量8.8％的紫杉醇/聚乙二醇-聚(D，L乳酸)二嵌段共聚物組裝膠束經皮釋放后接受液中聚合物膠束的電鏡照片。
圖4含有聚乙二醇-聚(D，L乳酸)二嵌段共聚物組裝膠束的不同劑型的給藥系統(tǒng)的經鼠皮釋放曲線，A實施例3的軟膏劑；B實施例4的軟膏劑；C實施例5的水凝膠劑型；D實施例6的壓敏膠貼劑。
具體實施例方式
下面再以實施例對本發(fā)明進一步加以說明。
實施例1(聚合物組裝膠束的制備)將95mg聚乙二醇單甲醚-b-聚(D，L-乳酸)嵌段共聚物(嵌段比2000/1500)與5mg紫杉醇一起溶于2mL丙酮，在氮氣保護下，加熱至60℃蒸發(fā)2小時，得到藥物/共聚物固體混合物，室溫真空干燥，藥物/共聚物固體混合物在60℃恒溫水浴中預熱至透明膠狀，在攪拌下加入60℃的雙蒸水或磷酸鹽緩沖液(PBS，pH 7.6)10mL，形成透明的膠束溶液，離心分離，冷凍干燥得載有紫杉醇的聚合物膠束(PMT)凍干粉。高壓液相法測得的PMT的載藥量為4.9％。
采用相同方法制備不同載藥量的PMT，結果列于附表1中。
表1不同載藥量的PMT

注載體材料為聚乙二醇單甲醚-b-聚(D，L-乳酸)，嵌段比為2000/1500，藥物為紫杉醇實施例2稱取0.1g的實施例1方法制備的PMT(載藥量4.9％)凍干粉，分散到1mL蒸餾水中形成PMT的水溶液，在體外用Franz擴散池進行經皮釋放實驗，采用去毛的大鼠腹部皮膚(0.7cm2)，接受液為pH＝7.4的磷酸緩沖液。同樣方法用載藥量為3.4％和8.8％的PMT配置含有相同量紫杉醇的PMT的水溶液1mL，進行經皮釋放實驗，采用HPLC方法檢測接受液中的紫杉醇。結果如圖1所示。
PMT水溶液進行經皮釋放實驗過程中，前12h內，接收液無明顯變化，24h后接收液變成乳白色。釋放前的PMT溶液及24h后的接收液樣品的透射電鏡照片見圖2。
圖1中的經皮釋放曲線表明，在前10h內，PMT釋放量較小，釋放平緩。在24h內釋放速率逐漸變大，且增大趨勢明顯。對于不同載藥量的PMT，前期釋放量隨載藥量增大變化不大，最終累積釋放量隨著載藥量的增大有所變化，載藥量為3.4％和4.9％的PMT累積釋放量較接近且4.9％PMT釋放量大于3.4％的PMT；載藥量為8.8％的PMT的最終累積釋放量小于前兩者。說明載藥量影響PMT的粒徑大小，進而影響PMT的釋放。
由圖2可清晰見到PMT經皮滲透前呈良好的核殼結構，核內為紫杉醇藥物。圖3說明釋放24h后接受液中可觀察到球形的PMT，說明載藥聚合物膠束能夠完整地穿過皮膚。由于藥物部分釋放，透過皮膚的PMT已無明顯的核殼結構，且形成“中空”形態(tài)。
而同樣條件下進行紫杉醇的飽和水溶液的經鼠皮的經皮釋放，25小時后仍沒有檢測到接受液中的紫杉醇，說明無聚合物膠束負載時紫杉醇很難滲透過皮膚。
實施例3裝置與操作同實施例2，用4g的PEG3350和6g的PEG400混合配置成軟膏，并稱取實施例1制備的載藥量為4.9％的PMT凍干粉0.1g與1g軟膏混合，然后涂在鼠皮上進行經皮釋放實驗。結果如圖4所示。
圖4曲線A結果表明，軟膏中的PMT也能夠穿透皮膚，滲透量比PMT的水溶液略低。
實施例4按實施例1所述的方法制備不載藥的聚乙二醇單甲醚-b-聚(D，L-乳酸)嵌段共聚物膠束，即不加入紫杉醇；然后按實施例3方法把0.1g不載藥的聚合物膠束、含4.9mg紫杉醇的乙醇溶液與所配制的軟膏1g混合，揮發(fā)出乙醇后，涂在鼠皮上進行經皮釋放實驗。結果如圖4所示。
圖4的曲線B說明聚合物膠束對紫杉醇的經皮滲透具有促透作用。而同樣條件下，無聚合物膠束的紫杉醇軟膏制劑的經皮釋放幾乎檢測不到接受液中的紫杉醇。
實施例5裝置與操作同實施例2，稱取實施例1制備的0.1g載藥量為4.9％的PMT凍干粉與0.5g交聯聚丙烯酸納干凝膠粉末在水中混合，形成的水凝膠附在鼠皮上進行經皮釋放實驗，結果如圖4的曲線C所示，水凝膠中的PMT也能夠穿透皮膚，滲透量與PMT的水溶液相近。
實施例6裝置與操作同實施例2，稱取0.1g的載藥量4.9％的PMT凍干粉與1g親水性壓敏膠(42％PVPK90，28％PEG400與30％水混合物)混合并涂布在背襯膜上，然后粘在鼠皮上進行經皮釋放實驗，實驗結果如圖4所示。
圖4曲線D說明親水性壓敏膠中的PMT能夠透過皮膚進行釋放，但由于壓敏膠的黏性較大，PMT滲透量低于PMT的水溶液和乳膏劑。
但直接混在水性壓敏膠中的紫杉醇經鼠皮的經皮釋放后，25小時仍未檢測到接受液中有紫杉醇。
權利要求
1.一類含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，所述的聚合物組裝膠束包括載藥或不載藥的聚合物膠束，其特征在于給藥系統(tǒng)是由至少一種粒徑在500nm以下的聚合物組裝膠束與含有或不含藥物的親水性或水性基質混合制備成的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，其中給藥系統(tǒng)中聚合物組裝膠束占0.01％～80％。
2.按權利要求1所述的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于給藥系統(tǒng)包括貼片劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、水溶液、水分散型或混懸型制劑。
3.按權利要求1所述的聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的親水性或水性基質包括親水性壓敏膠、軟膏基質、水凝膠、水乳液、水或水溶液、水分散液或混懸液。
4.按權利要求1所述的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所用的聚合物組裝膠束是由具有嵌段或接枝結構的聚合物組裝形成的具有親水表面的膠束，或是嵌段或接枝結構的聚合物與藥物組裝形成的具有親水表面的膠束；所述的嵌段或接枝結構的聚合物是兩親性或雙親水性的聚合物，即聚合物分子鏈上至少包含一種親水性的嵌段、支鏈或主鏈。
5.按權利要求4所述的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的嵌段或接枝結構的聚合物是親水性的聚合物與聚酯、聚氨基酸、聚醚、多糖或纖維素衍生物、含有酸、堿基團的離子型聚合物、聚乙撐亞胺、聚酸酐、聚磷腈形成的嵌段或接枝結構的聚合物；親水性的聚合物是聚乙二醇或含有聚乙二醇鏈單元的共聚物、離子型聚合物、聚酰胺、聚乙烯醇。
6.按權利要求5所述的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，其特征在于所述的嵌段或接枝結構的聚合物是聚乙二醇或單烷基封端的聚乙二醇嵌段或接枝的聚L-乳酸、聚D，L-乳酸、聚己內酯、聚氨基酸、聚乙撐亞胺、聚丙烯酸及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、殼聚糖、聚氰基丙烯酸酯、聚酸酐。
7.一種按權利要求1所述的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)的制備方法，是聚合物組裝膠束的凍干粉或其水溶液與親水性或水性基質混合制備成的貼片劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、水溶液、水分散型或混懸型制劑，親水性或水性基質包括親水性壓敏膠、軟膏基質、水凝膠、水乳液、水或水溶液、水分散液或混懸液。
8.權利要求1所述的含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)的應用，其特征在于適用于疏水性藥物、極性藥物、離子型藥物、金屬化合物類藥物、分子量較高的藥物、多肽、蛋白質、基因類生物大分子藥物的經皮或黏膜給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類含有聚合物組裝膠束的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，是由至少一種粒徑在500nm以下的聚合物組裝膠束與含有或不含藥物的親水性或水性基質混合制備成的經皮或黏膜給藥系統(tǒng)，包括貼片劑、軟膏劑、凝膠劑、乳劑、水溶液制劑、水分散或混懸液型制劑。優(yōu)點在于利用聚合物組裝膠束技術克服皮膚或黏膜障礙，有效地促進藥物經皮膚或黏膜的傳遞和吸收。該給藥系統(tǒng)特別適用于疏水性藥物、極性藥物、離子型藥物、金屬化合物類藥物、分子量較高的藥物、多肽、蛋白質、基因類生物大分子藥物的經皮膚或黏膜給藥。
文檔編號A61K47/34GK1579552SQ0313052
公開日2005年2月16日 申請日期2003年7月31日 優(yōu)先權日2003年7月31日
發(fā)明者董岸杰, 鄧聯東, 李軍 申請人:天津大學